CN102846589A - 长期体重维持 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及体重维持的领域,更具体地涉及人长期体重维持的领域。本发明涉及甘油三酯油与乳化剂的混合物用于在体重减轻后维持体重的功能,所述甘油三酯油在环境温度到体温下具有固体脂肪含量。本发明还涉及甘油三酯油和乳化剂的混合物用于提高能量消耗(例如静止能量消耗)的用途,所述甘油三酯油在环境温度到体温下具有固体脂肪含量。
Description
本发明是申请日为2006年12月19日、申请号为200680049118.7、题为“长期体重维持”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及体重维持的领域,更具体地涉及人长期体重维持的领域。
背景技术
逐渐提高的肥胖症发病率是发达国家中公认的医疗问题。肥胖症是大量疾病的主要因素,所述疾病包括冠心病、高血压、非胰岛素依赖型糖尿病、肺功能障碍(pulmonary dysfunction)、骨关节炎和某些类型的癌症。肥胖症发生于能量摄入和能量消耗之间的平衡朝向正能量平衡迁移时。
肥胖症可以被分类为轻度(超重20-30%)、中度(超重30-60%)或严重(超重>60%)病症。肥胖症伴随着大量健康危害。其可损伤心和肺二者的功能,扰乱内分泌功能并引起情绪问题。高血压、葡萄糖耐量降低型和非胰岛素依赖型糖尿病以及高胆固醇血症,是在超重个体中比正常体重个体中更常见的病症。因此,肥胖症可助长在患有例如高血压、中风、II型糖尿病、一些类型的癌症、胆囊疾病和缺血性心脏病的个体中的发病率和死亡率。已知中度和严重肥胖会提高死亡率。结肠和直肠癌是频繁发生于肥胖男性中的疾病,而肥胖女性常患有子宫内膜癌或胆囊癌。另外,人们已经意识到超重的增加几乎总会导致心理问题和社会问题的增加。
肥胖症的治疗是有益的,因为体重减少降低了死亡率和发病率的风险。即便是适度的体重减轻也已经导致有益的健康效应。已知通过减少能量摄入和/或提高能量消耗,或促进脂肪氧化来达成体重减轻。(Clinicalguidelines on the identification,evaluation and treatment of overweight andobesity in adults-The evidence report.NIH.Obes.Res.1998;6(suppl):51S-209S)。
用于减轻体重的第一个有效方法是减少能量摄入,即食物摄入。这事实上只有通过饮食治疗才是可能的,因为不能通过药物或手术安全地获得食物吸收不良。饮食治疗必须由减重食谱和维持食谱组成。在令人满意的体重减轻后,能量供应必须被缓慢提高,直到体重在对患者是有营养的和可接受的食物供应水平上被稳定为止。长期食谱的重要性可从下述事实中看到:只有10-20%的患者能够维持他们所获得的降低的体重。
其次,体力活动的增加会导致增加的能量消耗并因此导致负能量平衡。然而,为了获得显著的体重减轻,需要每天数小时的体力活动。因此,单独的体力活动在肥胖症治疗中作用较小,尽管它是其它种类治疗的非常重要的补充。体力活动也能够导致缩小饮食治疗(其包含能量限制)伴随的能量消耗的减少。
药物可以单独或与饮食治疗和/或增加的体力活动组合用于肥胖症的治疗中。肥胖症治疗中使用的药物主要是降低食欲的药物和/或生热药物。降低食欲的药物主要通过减少能量摄入显示它们的作用。食物消耗的减少是药物作用于涉及食欲调节的大脑递质系统的结果。这些药物的作用被假定为是通过下丘脑在多个位点介导的。所述作用可以通过肾上腺素途径或5-羟色胺途径或血清素途径或其组合来显示。无论涉及哪种系统,最后的结果是饱满感中心的刺激,最后是进食中心(feeding centre)活性的同时降低,这导致了受抑制的食欲。已知的降低食欲的试剂的例子为例如麻黄碱、苯丙醇胺、苯异丙胺和芬氟拉明(fenfluramine)。
肥胖症治疗中的生热药物目前被广泛认为具有有效的治疗价值,并且在最近数年间,对探索新的生热化合物存在越来越多的兴趣。所述兴趣主要涉及被广泛接受的下述建议:肥胖症可以被遗传确定。负责可能发生肥胖症的遗传缺陷涉及肥胖人类的生热缺陷(即代谢系统中的缺陷)(Dulloo,A.and D.S.Miller(1989)Nutrition 5:7-9)。尽管生热缺陷的本质尚未完全阐明,但是存在值得注意的证据,所述证据指向交感神经肾上腺系统(sympatoadrenal system)的有缺陷的反应性(Astrup,A.V.(1989).Nutrition 5:703)。Dulloo&Miller(1989)Nutrition 5:7-9)提出肥胖人类的生热缺陷涉及降低的去甲肾上腺素释放而不是对神经递质的不敏感。因此模拟交感神经系统活性并提高代谢速率的药物提供了用于肥胖症治疗的可观的治疗潜力。
本文使用术语“生热”旨在表示热的生产,特别是通过生理过程。于是生热药物是能够诱导人或动物体内生理产热和/或脂肪氧化的药物。
尽管能够获得大量成功的体重减轻方法,但是长期体重维持仍然是个问题。Elfhag and Rossner(Obesity Reviews(2005)6,67-85)综述了大量与体重减轻后成功的体重维持相关的因素并做出结论:减轻体重的内部动机、社会支持、更好的心理应对策略和把握生活压力的能力、自我效能(self-efficacy)、自主性、生活中的承担责任能力和总体心理强度和稳定性是确定患者能否在故意的体重减轻后维持其体重的主要因素。鼓励患者发现他们非常独特的个人解决方案和内部能力。
难以维持想要的体重的原因通常是由于下述事实:在人受试者中,基础代谢率(BMR)在体重减轻期间降低,这可能是由于无脂肪重量、脂肪重量的减少和更低的交感神经系统活性。该作用在肥胖症患者中可尤其重要。基础代谢率的meta分析显示从前的肥胖症患者具有与无肥胖症者相比3-5%显著更低的BMR和高出五倍的具有低BMR的风险(Astrup et al.,(1999)Am.J.Clin.Nutr.55:14-21)。
药物研究已经致力于该问题,最近发现药物西布曲明(Sibutramine)不仅对食欲降低提供作用,而且能够成功地在故意的体重减轻后提高能量消耗。使用更高计量的西布曲明时,在正常体重的男性受试者中观察到急性的生热作用(Hansen et al.(1998)Am.J.Clin.Nutr.68:1180-1186),而更低的慢性剂量的西布曲明不提高能量消耗,而是对于降低的能量摄入和体重减轻时所观察到的能量代谢正常降低具有解脱抑制的作用(Hansen et al.,(1999)Int.J.Obes.23:1016-1024)。
西布曲明是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,并被National Institute of Clinical Excellence(NICE)推荐用于在下述患者中治疗肥胖症,所述患者具有超过30kg/m2的BMI或存在肥胖症相关疾病且有超过27kg/m2的BMI(NICE.(2001)Guidance of the use of Sibutramine for theTreatment of Obesity in Adults.Technology Appraisal Guidance-No 31.National Institute for Clinical Excellence,London)。
在最近的欧洲试验(James et al.,(2000)Lancet,356:2119-2125)中,在使用西布曲明的6个月连续周期后,将达到5%体重减轻的患者随机化,以继续使用西布曲明或接受安慰剂。在18个月后,与42%的对照相比,69%的使用西布曲明的患者维持了该适度的5%减轻。
然而,西布曲明可引起血压和脉搏的增加(作为拟交感神经药作用)并因此不适用于高血压患者。在血压正常的患者中,用西布曲明治疗至少可在有限的周期达到适度的体重减轻。西布曲明也引起大量副作用,所述副作用包括便秘、口干燥、血压升高、头疼、心率提高和失眠(http://www.meridia.net/index.cfm?act=consumer_safety)。
大量的其它药物已经被建议用于解决体重减轻后的体重维持问题。通过刺激5-HT分泌以及抑制5-HT再摄取来起作用的药物芬氟拉明(fenfluramine)和地塞米松芬氟拉明(dex-fenfluramine)在发现它们的使用与心脏瓣膜异常相关后被撤回(Connolly et al.,(1997)New England Journal ofMedicine,337:581-588)。
奥利斯特(Orlistat)通过与胃肠酯酶结合而局部作用于肠,以抑制脂肪吸收。进餐时或进餐后1小时使用奥利斯特的患者在其粪便中排泄出他们消化的膳食脂肪的约三分之一,从而降低了卡路里摄入。因此,他们可能在油腻的进餐后具有肠胃气胀和讨厌的粪便。试验显示与安慰剂的5%相比,奥利斯特也能够在1年达到9%的轻度体重减轻,并可在使用的第二年减缓体重的恢复(Yanovski&Yanovski(2002),New England Journal ofMedicine,346:591-602)。然而,奥利斯特仅被许可使用2年,并且在第二年效率更低。
总而言之,仍然存在对生热活性组合物的需要,所述生热活性组合物能够增强人体的能量消耗,从而帮助在体重减轻后维持体重。不具有上述副作用的药物活性组合物会是尤其有益的。
发明内容
令人惊奇的是,我们发现甘油三酯油(其在环境温度到体温下具有固体脂肪含量)和乳化剂(优选食物乳化剂)的混合物能够有效地被用于在体重减轻后维持体重。这类组合物显示在体重减轻后提高静止能量消耗,有助于减轻脂肪重量和提高无脂肪重量。
因此本发明涉及包含甘油三酯油(其在环境温度到体温下具有固体脂肪含量)和乳化剂的混合物制备用于提高能量消耗(例如静止能量消耗)的药物活性组合物的用途。
本发明还涉及主要由甘油三酯油(其在环境温度到体温下具有固体脂肪含量)和乳化剂组成的混合物制备用于提高能量消耗(例如静止能量消耗)的药物活性组合物的用途。这类混合物当然可额外地含有着色剂、抗氧化剂等。
本发明还涉及甘油三酯油(其在环境温度到体温下具有固体脂肪含量)和乳化剂的混合物制备用于获得生热效应的药物活性组合物的用途。
这类用途对在体重减轻周期后维持体重是尤其有利的。
本发明因此涉及甘油三酯油(其在环境温度到体温下具有固体脂肪含量)和乳化剂的混合物制备用于在体重减轻后维持体重的药物活性组合物的用途。
发明详述
术语“体重维持”或“维持体重减轻”意味着将近似的体重减轻的结果维持至少18周的周期,所述体重减轻的结果可由治疗介入或通过个人自身的努力完成。更特别地,术语“体重减轻”是指达到占最初体重或基线体重至少2%(例如3%、4%、5%、7%、10%或甚至15%)的体重减轻。当体重减轻周期结束后18周时体重恢复(作为体重减轻的百分比)不超过35%(例如30%、25%、20%或甚至15%或更少)时,可以认为维持了体重减轻。
或者,体重减轻也可以被表达为减少了2个或更多的体重指数(BMI)点,而当体重减轻周期结束后18周时BMI的恢复(作为BMI减少的百分比)少于35%(例如30%、25%、20%或甚至15%或更少)时,可以认为维持了体重。
可用于本发明的混合物有利地是水包油乳液。在该申请中,术语“水包油乳液”表示液体油分散体以及固体脂肪分散体,其为悬浮液。甘油三酯油的量(wt%)可根据预期的应用和本文中教导的甘油三酯油的本性和特征而变化。可以预期根据本发明的组合物含有5wt%、10wt%、15wt%、20wt%、30wt%、40wt%或甚至60wt%或更多的甘油三酯油直到最大的分散度,即仍然有水连续相时。
短语“在环境温度到体温下具有固体脂肪含量”表示在环境温度到体温的整个区间内应当有固体含量。“固体脂肪含量”的意义是技术人员已知的,并可使用例如由www.minispec.com/applications/solid_fat_content.html提供的标准方法测定。换言之,该术语表示在体温下应当至少存在残余的并可检测的固体脂肪含量。残余的并可检测的固体脂肪含量可以在多于0.1%(例如0.5%、1%、2%、3%、5%、10%或更多)的范围内。固体脂肪含量可以通过Benchtop NMR使用ISO 8292或IUPAC 2.150方法测定。这些方法产生熔融曲线,从所述熔融曲线能够容易地确定给定的甘油三酯油在环境温度到体温的范围内是否具有固体脂肪含量。
环境温度被用于表示根据本发明使用组合物时温度约为室温。通常其为约20℃,例如18、19、20、21或22℃。
体温在物种和物种间有轻微差异;本文中该术语被用于表示待治疗的人个体的体温。通常其为约37℃,例如36、36.5、37、37.5、38、38.5或39℃。
本发明尤其适用于在超重或肥胖个体中维持体重减轻。就实践目的而言,被普遍认可的是如果体重超出“理想体重”则存在超重,而如果体重超出“理想体重”20%或更多则存在肥胖症。人的理想体重可以根据Metropolitan Height and Weight Table作为适中骨架个体(medium-frameindividual)范围的中点来定义。
本文使用术语“甘油三酯”表示三酰基甘油,其为被三个脂肪酸酯化的甘油。
所述混合物或水包油乳液的甘油三酯油可以是在环境温度到体温下具有固体脂肪含量的任何甘油三酯材料。甘油三酯油由固体脂肪含量百分比定义,所述固体脂肪含量百分比由IUPAC method no.2.150,7th edition中所述的NMR系列测量测定。
甘油三酯油优选地是糖果用脂肪,例如棕榈油、可可脂或其它。合适的甘油三酯油的其它例子为雾冰草脂(illipe butter)、乳木果油(shea butter)、烛果油(kokum butter)、婆罗双树油(sal butter)或具有类似固体脂肪含量或熔融范围的其它天然油或其级分。这类油的其它例子为经氢化或部分氢化的豆油、菜籽油、棉籽油和葵花子油或其级分。甘油三酯油也可以是合成的或半合成的。
术语“糖果用脂肪(confectionary fat)”是指用于糖果应用的特殊脂肪并且是本领域已知的。可可脂是该种类已知的最佳代表,糖果用脂肪通常也被称作可可脂备选物(alternative)或可可脂等价物(equivalent),有时也被称作可可脂替代物(replacer)或可可脂取代物(substitute)。
术语合成或半合成表示不是完全天然的和/或通过化学合成获得的物质。
本发明特别涉及下述组合物的用途,其中所述组合物中甘油三酯油包含棕榈油的级分。该棕榈油级分可得自商业棕榈油,其可以被分馏为合适甘油三酯的特定混合物,其以主要是分别为甘油的棕榈酸酯、油酸酯、亚油酸酯和硬脂酸酯的组合为基础。
因此,用于本发明中的优选的脂肪酸选自由棕榈酸、油酸、亚油酸和硬脂酸组成的组。进一步更优选的组合物包括选自由棕榈酸、油酸、亚油酸和硬脂酸组成的组的至少两种脂肪酸。当使用20-80%(例如30-70%)的选自棕榈酸和硬脂酸的脂肪酸,和使用80-20%(例如70-30%)的选自油酸和亚油酸的脂肪酸时,达到尤其好的结果。应当注意的是这些量不必须相加为100%,即它们不必须排除其它脂肪酸(如月桂酸)的存在。
甘油三酯油可含有按重量计至少90%的甘油三酯,例如按重量计多于95%。棕榈油级分中甘油三酯的含量可以是按重量计99%或更多。纯度可以通过常规色谱方法检测,例如薄层色谱或高效液相色谱。就药物目的使用时,优选乳液中使用的甘油三酯油是纯净的并且不含不想要的污染物。
任何乳化剂可以用于本发明中;然而,优选食物乳化剂。食物乳化剂是通常用于食物应用的乳化剂,并通常是由亲水和亲脂部分组成的酯。一般而言,亲脂部分包含硬脂酸、棕榈酸、油酸或亚油酸或所述脂肪酸的组合。亲水部分通常包含羟基、羧基或氧乙烯基。
食品级乳化剂家族的例子为卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、丙二醇单酯、乳酰化的酯、多聚甘油酯、山梨糖醇酯、乙氧基化酯、琥珀酰化的酯、果酸酯、乙酰化的甘油单酯和甘油二酯、磷酸化的甘油单酯和甘油二酯和蔗糖酯。将油与合适的食物或食物制品混合时也可以获得甘油三酯油的乳液,这利用了所述食物或食物制品的固有乳化作用特性。根据本发明的食物乳液可能能够乳化按重量计20%的甘油三酯油,优选按重量计多于40%的甘油三酯油,得到仍然是液体的乳液,从而便于加工食物制品,所述食物制品中可掺入所述乳液。
本发明优选的乳化剂是卵磷脂,例如从蛋黄、乳、豆油、葵花子油和菜籽油中生产的凝集素,其由主要为磷脂类(例如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺)的混合物组成。卵磷脂在本文上下文中是指所述磷脂的粗混合物,其通过对起始材料脱胶(degumming)获得并可作为食物乳化剂从商业途径获得。
尤其优选的乳化剂是基于半乳糖脂的乳化剂。半乳糖脂属于糖脂类,其公知为植物细胞膜的组成成分。其中最重要的种类含有与甘油二酯通过糖苷键连接的一个到四个糖。两个最丰富的种类分别含有一个和两个半乳糖单元,其最常用的名称和缩写是单半乳糖甘油二酯和双半乳糖甘油二酯(MGDC和DGDG),有时称作半乳糖脂。半乳糖脂(主要是DGDG和富含DGDG的原料)已经被研究和发现是在工业应用(例如食物、化妆品和药物制品)中感兴趣的表面活性材料。半乳糖脂乳化剂描述于WO95/20943和WO 97/11141中。半乳糖脂优选的来源是谷物食品(cereal)和谷类作物(grain),尤其是燕麦。
本发明优选的方案是下述组合物的用途,所述组合物中本发明的甘油三酯油与棕榈仁油或椰子油组合。
当使用分馏的燕麦油作为基于半乳糖脂的乳化剂时,获得尤其好的结果。因此,本发明也涉及下述组合物的用途,所述组合物中基于半乳糖脂的乳化剂是经分馏的燕麦油。
可以通过单独使用乳化剂或与其它两亲化合物(例如辅助表面活性剂)组合使用乳化剂来制备水包油乳液。水包油乳液也可包含本领域已知的可选的添加剂以改进组合物的不同方面,所述添加剂例如调味剂、甜味剂、着色剂、增稠剂、防腐剂、抗氧化剂等。
水包油乳液可以通过常规方法制备。例如,通过将乳化剂添加进液体甘油三酯中制备30wt%的甘油三酯水包油乳液。连续相可以是纯净的水或含有水溶性添加剂(例如等渗剂、甜味剂、香料和防腐剂)的水性溶液。如果必须的话,随后调节水相的pH。将油相和水相预加热,然后在高剪力混合下将油相添加至水相。然后对于制备的预制乳液进行高压匀化。
本文所述的组合物可以以肠道或口服剂型施用,从而在体重减轻后获得生热效应和/或体重维持效应。优选地,以食物物质的形式施用组合物。
因此,包含甘油三酯油以及乳化剂的混合物可以被添加进固体或半固体食物,所述固体或半固体食物随后在暴露于胃肠道流体时被天然地乳化为水包油乳液。混合物也可含有油溶性添加剂,例如抗氧化剂和香料。混合物也可以被制造为即用型(ready-prepared)乳液,其可被添加至液体或半液体的食物和饮品。
本发明尤其涉及食物组合物,其中乳液的甘油三酯油和乳化剂混合物包含按重量计80-99%的甘油三酯和按重量计1-20%的乳化剂。
应当强调的是乳化剂的乳化能力取决于乳化剂的本质或特性。上文提到的分馏的燕麦油能够不经进一步纯化地、以占总组合物重量的1-20%的量用作乳化剂,用于制备按重量计5-60%甘油三酯的水包油乳液。WO95/20943的半乳糖脂乳化剂应当以占总组合物重量0.1-5.0%被用于制备按重量计5-80%甘油三酯的水包油乳液。
该混合物可以被用在乳制品配方中,例如酸乳、冰激凌、人造黄油、涂抹物(spreads)、沙拉油和敷料(dressing)、经加工的肉制品、糖果、填料、酱、汤、水果饮品、点心、婴儿食品,但也可用于营养和药物补充物中。特别是油性混合物可用在固体或半固体的食物(例如巧克力、其它糖果、烘培商品)和任何其它适当的食物中。
本发明还涉及下述乳制品,所述乳制品包含按重量计1-30%、优选按重量计2-15%的所述水包油乳液。优选的乳制品(例如酸乳)可含有按重量计4-10%的乳液,所述乳液是棕榈油的甘油三酯级分和分馏的燕麦油。
为了获得想要的体重维持作用,每份或每餐可含有1-200ml用量的40wt%乳液,或者5-100ml或10-30ml。单独的油成分(即油性混合物)可以以成比例的更小的量使用。
本发明还涉及甘油三酯油(其在环境温度到体温下具有固体脂肪含量)和乳化剂的水包油乳液用于制备药物活性组合物的用途,所述药物活性组合物用于提高能量消耗,例如静止能量消耗。这尤其适用于故意的体重减轻周期之后。
在药物组合物中使用时,该组合物除水包油乳液外可包含除根据本发明的本发明成分外的治疗活性成分。可添加的治疗活性成分包括维生素、矿物和处方药。
在下面的实施例和测试中,不同的脂质和乳化剂已经被配制为混合物和乳液,并测试其对体重减轻后体重维持的作用。已经使用了以下的脂肪和油:通过分馏的Akofrite(来自Karlshamns AB,Karlshamn,Sweden的棕榈油的商品名)得到的分馏的棕榈油(CPL-Palm Oil,LTP LipidTechnologies Provider AB,Karlshamn,Sweden)。
因为已经使用了乳化剂,所以经分馏的燕麦油(Scotia LipidTeknik,Stockholm,Sweden)含有约20%的DGDG并根据WO 97/11141从燕麦制备;半乳糖脂(CPL-Galactolipids,Scotia LipidTeknik,Stockholm,Sweden)含有约60%的DGDG,并根据WO 95/20943从燕麦制备。
使用的经分馏的棕榈油具有以下脂肪酸组成(其在碱性甲醇分解后借助于气-液色谱法测定):40-45wt%棕榈酸、38-42wt%油酸、8-10wt%亚油酸和4-5wt%硬脂酸,剩余部分选自由月桂酸、肉豆蔻酸、花生酸和棕榈油酸组成的组。
经分馏的棕榈油可具有99.8-100.0wt%的甘油三酯(TG)含量、在20℃和35℃(N和N35)分别为31和6的固体脂肪含量。
当上述组合物被用作人个体体重减轻周期后的食物补充剂时,观察到接受本发明组合物的个体(测试个体)的静止能量消耗显著高于未接受任何所述组合物的个体(对照个体)。测试个体的无脂肪重量也显著更高,而脂肪重量更低(表5和图6和7)。
不期望受任何理论的束缚,观察到的Olibra的作用可以是“回肠制动器(ileal brake)”机制的结果,所述机制是由回肠中未吸收的养分的存在引发的对上胃肠道功能的抑制(Spiller et al,1984)。“回肠制动器”看起来与一种或多种来自肠道末端的饱满感激素的释放相关(Aponte et al,1985;Jin etal,1993)。看起来其还在能量消耗的调节中起作用。
附图概述
图1是研究设计的图示。
图2显示研究中两组的体重变化。
三角形是Olibra组的体重,方形是对照(安慰剂)组的体重。
图3显示测试中26周后的体重恢复百分比,即通过食谱诱导体重减轻的周期后18周。
图4显示两组中REE的比较。
图5显示两组中的饥饿分值。
图6显示其中Olibra组的REE针对FFM作图的图形。
图7显示其中对照组的REE针对FFM作图的图形。
实施例
实施例1
Olibra乳液
用经分馏的棕榈油(批量300g)制备40wt%的乳液。
在50℃将棕榈油熔融并与经分馏的燕麦油混合。将油相和水相预加热到65-70℃,然后在4分钟的15,000rpm高剪力混合下向水中添加油相。然后将预制乳液分为两部分;一部分在400bar下匀化,另一部分在800bar下匀化,均在60℃进行6个循环(Rannie匀化器,Model Mini-Lab 8.30H,APV Rannie,Denmark)。
两部分制剂均得到具有类似的奶油样稠度的乳液。平均颗粒尺寸(Z平均)在两种情况下均在480nm左右(Zetasizer 4,Malvern Instruments,UK)。
如上制备的乳液(下文中称作Olibra,并被LTP Lipid TechnologiesProvider AB,Karlshamn,Sweden投放市场)可以储存于2-8℃直到被用作产品制备中的成分。Olibra乳液可以被用作酸乳产品制造中的成分。
实施例2
其它水包油制剂
乳液A
在50℃将棕榈油熔融并与半乳糖脂混合。将油相和水相预加热到65-70℃,然后在4分钟的15,000rpm高剪力混合下向水中添加油相。然后将预制乳液在800bar下匀化,在60℃进行6个循环(Rannie匀化器,ModelMini-Lab 8.30H,APV Rannie,Denmark)。这得到具有奶油稠度的乳液,其平均颗粒尺寸(Z平均)为290nm(Zetasizer 4,Malvern Instruments,UK)。在高半乳糖脂含量(多于5%)下形成稠糊剂。
乳液B
在50℃将棕榈油熔融并与经分馏的燕麦油混合。将油相和水相预加热到65-70℃,然后在2分钟的15,000rpm高剪力混合下向水中添加油相。然后将预制乳液在600bar下匀化,在60℃进行5个循环(Rannie匀化器,Model Mini-Lab 8.30H,APV Rannie,Denmark)。这得到具有奶油样稠度的乳液。平均颗粒尺寸(Z平均)为400nm(Zetasizer 4,MalvernInstruments,UK)。
实施例3
食物组合物
冰激凌
成分
2个蛋
125mL糖
250mL牛乳
5g橙-可可香料
200mL Olibra
将蛋、糖和牛乳混合并缓慢煮沸,同时打泡直到奶油变稠。然后将奶油与约5g橙-可可香料(来自NorrMejerier,Lulea,Sweden)混合并冷却至室温。添加200mL Olibra并将混合物倒入冰激凌机中并运行约30分钟。
胡萝卜蛋糕
成分
4个蛋
250mL经分馏的棕榈油+经分馏的燕麦油
600mL搓碎的胡萝卜
200mL红糖
150mL糖
1茶匙烘焙苏打粉
1茶匙盐
3茶匙肉桂
450mL小麦粉
将蛋和经分馏的棕榈油和经分馏的燕麦油的混合物(按重量计40∶2)添加进搓碎的胡萝卜中,并用电动搅拌器对获得的混合物打泡。将所有的干燥成分混合并柔和地搅拌进胡萝卜混合物中。将该糊状物倒入高的、涂油的和涂面包屑(oiled and breaded)的烘焙罐中并在175℃的烤箱温度下加热60分钟。
实施例4
对体重减轻周期后体重维持的研究
研究设计
使用随机化的、安慰剂做对照的、双盲的、并行的设计。该设计在图1中图示。
对于研究的前8周而言,将96个受试者(满足年龄、体重指数(BMI)、体重和饮食限制)随机分为每组48个受试者的两组。根据制造商的说明使用Modifast(2.1MJ/d)用药6周后达成体重减轻;然后开始18周的体重恢复周期,其中受试者继续其惯常的进食模式并获得对照或Olibra酸乳每天使用。一组接受安慰剂酸乳(250g酸乳与5g乳脂),另一组接受Olibra酸乳(250g酸乳与由5g Olibra乳液提供的3g乳脂和2g植物油)。指示受试者在清晨(早餐时间)使用2份125g,在下午(16:00左右)使用2份。
对第1周(体重减轻前)、第7周(体重减轻后)和第25周(体重恢复/维持后)的测试日而言,使用相同的酸乳,但是仅提供2份125g作为早餐。
在多个测试日进行的测量在下一章节中描述。
制造Olibra酸乳
将所有的容器温暖至室温。将储存在12℃的温度下、具有2.2%脂肪含量的约4000L牛乳与具有42%脂肪含量的约150L Olibra混合。将混合物缓慢搅拌1小时。添加水和其它成分(糖、乳清粉、淀粉、脱脂乳粉和明胶)得到酸乳中2.05%的最终脂肪含量(还包括该过程中随后添加的水果制剂)。
将混合物在pH 6.6-6.8加热至50℃,然后使用两步高压匀化器(190bar/70 bar)匀化。在约90℃将经匀化的乳液巴氏消毒5分钟,然后在120℃加热灭菌。冷却至约43℃后,在发酵罐中于pH 3.95-4.20将得到的乳液孵育约8小时。然后冷却被发酵的产物并储存在罐中。添加所需量的水果制剂并对酸乳进行至约78℃的额外加热。最后冷却酸乳,将其填充进具有Al密封圈的200g塑料杯中,并冷冻直至使用。
受试者
通过当地报纸召集的受试者是96名超重的受试者,年龄在18和55岁间并具有25和30kg/m2之间的BMI。她们健康状况良好、不吸烟、血压正常、不使用药物并至多是适度的饮酒者。我们仅包括了女性是因为男性和女性之间的差异,例如代谢差异。另外,有迹象表明Olibra在女性中可比男性中更加显著(Burns et al,2000)。
在筛选中测量体重、身高、腰-臀围和血压。完成了针对健康、药物使用、吸烟行为、酒精消耗和体力活动的问卷调查。
测量
调查法(第1、7、25周)
使用以下的调查法测量(禁食状态下)
·进食行为(三因素进食调查法,Three-Factor Eating Questionnaire,Stunkard&Messick,1985)
·饥饿和饱满感(视觉模拟评分法)
·情绪(指出所有类型正面情绪和负面情绪的强度,如放松的、沮丧的、愉悦的、愤怒的、担心的、伤心的;Kovacs et al,2003)
·耐受性(治疗的可能的副作用)
血液参数(第1、7、25周)
禁食状态下测量以下血液参数:
三酰基甘油(TG)、游离脂肪酸(FFA)和甘油(GIy)作为脂质分解的指示剂,β-羟基丁酸酯(BHB)作为脂肪氧化的指示剂。在第1、7和25周总共采取46mL血(用于饱满感相关激素、TG、FFA、Gly和BHB测量)。
人体测量(第2、8、26周)
在禁食状态下测量体重、腰-臀围和身体组成。使用氘(2H2O)稀释度技术测量身体组成。氘同位素的稀释度是全身含水量(TBW)的度量。在收集背景尿样后,受试者在傍晚摄入一剂富含氘的水(2H2O)。摄入氘溶液后不再允许其它流体或食物消耗。次日清晨,收集第二份尿样(第二次排泄)。使用同位素比率质谱仪(Micromass Optima,Manchester,UK)测量尿样中的氘浓度。通过将测量所得氘稀释度空间除以1.04来校正2H标记与身体固体中非水性氢的交换。通过用TBW除以吸水因数0.73计算无脂肪重量(FFM)。通过从体重中减去FFM获得脂肪重量(FM)。被表达为体重百分比的FM给出身体脂肪的百分比(Schoeller et al,1980;van MarkenLichtenbelt et al,1994;Westerterp et al,1995)。
静止能量消耗(RFF)(第2、8、26周)
将以下的能量消耗和底物氧化变量测量30分钟:基础代谢率、脂肪氧化和碳水化合物氧化。在测量前3天中,受试者消耗了标准化的能量平衡膳食(100%预测的能量消耗;CHO/蛋白质/脂肪为53/12/35En%)。所有的食物被提供给受试者。测试日,受试者被要求在清晨以禁食状态到达实验室。借助于开路通气罩系统(open circuit ventilated hoodsystem)使患者仰卧30分钟的手段测量基础代谢率和底物氧化(Adriaens etal,2003)。通过顺磁氧分析器(omnical型号1155B,Crowborough Sussex,UK)和红外线二氧化碳分析器(omnical型号1520/1507)进行气体分析。使用Weir′s公式(Weir et al,1949)计算REE。呼吸系数(RQ)被计算为产生的CO2/消耗的O2。
饱满感、饱满感激素(第1、7和25周)
受试者在8:00以禁食状态到达实验室。插入静脉内导管。收集基线血样(t=0分钟)后,受试者接受Olibra酸乳或安慰剂酸乳。90分钟和180分钟后重复采血样。采取最后一份血样后取出导管。在禁食状态、90分钟和180分钟后测量Ghrelin(Ghr)、高血糖素样肽-1(GLP-1)和胆囊收缩素(CCK)以确定短期饱满感作用。
通过视觉模拟评分法(VASs)按小时记录饥饿和饱满感,因为主观的测量以有力的和可再现的方式表现了受试者在该方面的状态(Raben et al,1995)。
清晨,除了喝咖啡、茶或水外不允许受试者进食。
尿中的N取样(第26周)
在第26周,在24小时期间收集尿样以测定N含量,从而计算膳食的蛋白质含量。从第一天的第二次排泄开始直到第二天的第一次排泄为止,收集24小时的尿。将样品收集在含10ml H2SO4的容器中以避免氮通过蒸发流失。测量体积和氮浓度,后者使用氮分析器测量。
根据下式从24小时的氮输出计算蛋白质摄入:
蛋白质摄入(g/d)=(24小时尿中的N输出(g/d)+20%)×6.25
尿N输出是N摄入的恒定部分(80%)(Bingham et al,1985)。
结果
A.基线处的受试者特征
表1显示了受试者根据其有关的基线特征(筛选值)被适当分组。在最初的8周内有三例失控(dropout)。数值为均值±标准差。
表1
Olibra组 | 安慰剂组 | |
基线特征 | n=47 | n=46 |
年龄(年) | 41.1±10.0 | 40.9±9.4 |
体重(kg) | 80.1±7.7 | 77.6±8.1 |
身高(cm) | 167.1±7.2 | 164.7±7.4 |
BMI(kg/m2) | 28.7±2.1 | 28.6±2.1 |
腰围(cm) | 89.7±6.0 | 90.0±7.4 |
臀围(cm) | 108.3±5.5 | 108.0±6.7 |
腰/臀比例 | 0.83±0.04 | 0.83±0.05 |
收缩血压(mmHg) | 134.0±15.9 | 131.3±18.1 |
舒张血压(mmHg) | 82.9±10.7 | 84.1±9.7 |
心律(跳动/分钟) | 77.2±14.4 | 76.5±15.5 |
B.基线处和6周的体重减轻后受试者特征
基线处和6周的体重减轻后受试者的特征显示于表2(人体测量、进食行为、情绪、血脂)和表3(饱满感相关激素)中。未观察到小组随时间变化效应(over time effect),因此划分的组仍然是完全匹配的。
如表2中所示,开始使用Olibra或安慰剂之前存在体重的显著减少(p<0.05)。除减少的体重以外,还存在BMI(kg/m2)、腰围(cm)、臀围(cm)、FFM(kg和%)、FM(kg和%)和RQ的减少(p<0.05)。TFEQ(三因素进食调查法)的F1和F2、F3得分分别显著提高和降低,p<0.05。六周的体重减轻后FFA(μmol/l)显著提高。禁食血的BHB(μmol/l)和TG(μmol/l)数值分别显著提高和降低,p<0.05。
如表3中所示,体重减轻周期后CCK值存在显著的降低(t0和t180)。另外,在体重减轻后时间点180处Ghrelin显著增加。
表2
表2说明:
数值表达为均值±标准差
*p<0.05随时间变化差异(over time difference)(ANOVA重复测量)
FFM(无脂肪质量,kg和%),FM(脂肪质量,kg和%),RQ(呼吸系数),TFEQ的因素1、2和3(三因素进食调查法:F1=饮食抑制,F2=去抑制,F3=一般饥饿),耐受性分值,FFA(游离脂肪酸,(μmol/l)),BHB(β-羟基丁酸盐,(μmol/l)),TG(甘油三酯,(μmol/l)),甘油(μmol/l)
表3
*p<0.05随时间变化差异(ANOVA重复测量)
C.体重维持周期
根据Modifast VLCD的理论体重减轻可以在6周周期内11kg的范围内。根据实验,典型的体重减轻量为每周约1kg。该差异的产生部分是由于不配合,部分是由于志愿者被允许食用低卡路里水果和蔬菜,任何时候在每天都严格遵守VLCD过于困难。
因此,对于在体重维持/恢复周期中涉及Olibra或安慰剂酸乳消耗的结果的分析而言,仅包括在Modifast VLCD体重减轻周期中减轻了多于6kg的受试者。50个受试者的该亚组对基线特征而言仍然是匹配的(表4,第1/2和7/8周);Olibra和安慰剂组分别减轻7.76±1.5kg和7.65±1.4kg。
C1.18周期间的体重维持
图2和3和表4(第25/26周)显示体重减轻后18周期间的体重(BW)改变。在Olibra组(▲)中无显著的体重(kg)提高,而安慰剂组(■)显示体重的显著增加(p<0.001)(图2)。单尾的、未配对的t检验显示两组之间体重恢复(kg和%)中的显著差异(p<0.03)。使用Olibra的恢复(15%)与使用安慰剂酸乳的恢复(40%)相比显著更低,其中的恢复以体重减轻%计(图3)。
C2.人体测量和生物化学特征的改变(表4)
BMI(kg/m2)和腰围(cm)在Olibra组中未增加,但是在安慰剂组中显著增加(p<0.05)。对于腰围(cm)而言,在体重维持期间观察到了治疗随时间变化效应(p<0.05)。两组中体重维持期间无脂肪重量(FFM;kg)都显著提高。与安慰剂组相比,对FFM(%)和FM而言观察到治疗随时间变化效应(第26周比第2周)(p<0.05)。体重维持期间,两组中游离脂肪酸(FFA;μmol/l)和β-羟基丁酸盐(BHB;μmol/l)的禁食值均降低,而两组中甘油三酯(TG;μmol/l)均增加(p<0.05)。
表4
表4说明
数值为均值±标准差
*p<0.05与第7/8周相比的随时间变化差异(ANOVA重复测量)
1p<0.05与第7/8周相比的治疗随时间变化差异(ANOVA重复测量)
2p<0.05与第1/2周相比的治疗随时间变化差异(ANOVA重复测量)
BMI(体重指数,kg/m2),腰围(cm),臀围(cm),FFM(无脂肪质量,kg和%),FM(脂肪质量,kg和%),RQ(呼吸系数),TFEQ的因素1、2和3(三因素进食调查法:F1=饮食抑制,F2=去抑制,F3=一般饥饿),耐受性分值,FFA(游离脂肪酸,(μmol/l)),BHB(β-羟基丁酸盐,(μmol/l)),TG(甘油三酯,(μmol/l))
C3.静止能量消耗改变
在两组中,在第2周和第26周中,静止能量消耗(REE;mJ/d)和FFM(kg)之间均存在显著的线性关系。为了针对每组确定REE随着时间的改变是否作为FFM的函数发生(REE针对FFM退行),将第26周的FFM(kg)填充进第2周的斜度等式(slope equation)中。ANOVA重复测量显示对Olibra组而言,在第26周测量的REE显著高于(p<0.05)在第26周预测的REE,但对安慰剂组并非如此(图4)。两组之间在第26周预测和测量的REE之间的比较并未达到显著差异的处理随时间变化效应。
表5与FFM数据一起提供了在第2周和第26周测量的两组的静止能量消耗。图6和7显示了REE针对FFM作图的图形。看起来在两组中REE和FFM之间均有线性关系。从表5中可以看出在Olibra组中有14/22(64%)的个体在第26周具有比第2周更高的REE。在对照组中,仅12/26(46%)的个体在第26周具有比第2周更高的REE。
表5
C.4基线处和体重维持之前和之后的饥饿定额(hunger rating)
基线处和体重维持之前和之后的饥饿定额针对清晨和下午分别显示于图5和表6中。使用下式“早餐后的饥饿=饥饿(10h-9h)+饥饿(13h-10h)”,发现第25周中Olibra组和安慰剂组之间有显著差异,因为酸乳消耗后4小时Olibra组更不饥饿。
C.5体重管理周期结束时饱满感相关的激素
表7表示体重减轻之前和之后、和体重维持后饱满感相关激素GLP-1、CCK和Ghrelin的水平。在Olibra组中,与第1周相比,第25周的酸乳消耗后180分钟的GLP-1值显著提高(治疗随时间变化效应,p<0.05)。组之间未注意到其它显著改变。
表6
表7
表7说明
数值为均值±标准差
#p<0.05与第1周相比的治疗随时间变化(ANOVA重复测量)
C.6体重维持周期结束时的蛋白质消耗
表8显示两组均平均具有相同的蛋白质摄入,即对Olibra用户而言每天74.6±28.0克,对安慰剂用户而言每天81.8±31.0克;这些摄入无显著差异。因此,体重维持期间的酸乳结果与该周期期间的蛋白质消耗无关。
表8
C.7钙对体重或组成的可能作用
已经在多种种群中观察到钙摄入和身体组成或体重之间的相反关系。大量的研究(例如Zemel et al,2003;Boon et al,2005)建议每天约800mg钙的阈值,高于该阈值的钙摄入对体重和身体组成没有任何额外的有益作用。在荷兰,钙摄入水平已经相当高(约每天800-1600mg)了;约70%的每日钙摄入来自乳制品(Hulshof et al,2003)。来自酸乳的每日钙摄入总计约650mg。因此,假定研究周期中的每日钙摄入远高于每天800mg并且钙不太可能影响体重或身体组成是合理的。
C.8人研究
在受控制的环境条件下将12.5g Olibra(42%)填充进带有螺旋帽的15ml玻璃瓶中。在研究期间将瓶储存于冰箱中,但是在使用前1-2小时置于环境温度。将装有代替肉的粉末巧克力或树莓(forest berry)的袋子与200ml水在塑料容器中根据来自制造商的说明混合,然后向含有Nutrilett配方的容器中倒入Olibra并摇动5秒。
十六个BMI>26kg/m2的超重女性用VLCD食谱代替她们所有的进餐,持续六周以减轻体重。所述VLCD食谱由五袋Nutrilett Intensive组成,其具有2.3kJ/天的总能量含量。体重减轻周期后,受试者回归她们的惯常进食模式,用一袋Nutrilett Intensive代替午餐并向进餐替换饮料中添加12.5g Olibra。受试者在8周内持续用测试产品替换午餐,但是在当天的剩余时间内没有其它限制(例如食物的类型或数量),表9。
表9
D.结论
为了分析Olibra与乳脂肪安慰剂相对的长期作用,包括了在体重减轻周期中减少了至少6kg体重的50名受试者。
可以从这18周的现场研究中得出以下结论:
1.Olibra组中的体重恢复不显著,而安慰剂组中显著;以体重减轻%计的体重恢复在使用Olibra时(15%)显著低于使用安慰剂酸乳时(40%)(表4和图2和图3)
2.与第2周(体重减轻前)相比,在第26周时,使用Olibra酸乳的脂肪重量(FM;kg和%)降低、无脂肪重量(FFM;%)提高(表4)
3.第26周中作为FFM函数被测量的静止能量消耗(REE;mJ/d)显著高于第26周针对Olibra消耗预测的REE,但是对安慰剂消耗则不然(图4)
4.体重恢复周期结实时,清晨消耗Olibra酸乳后4小时期间的饥饿分值提高;但是,在基线处或体重减轻后实验中测试日期间的酸乳之间未观察到显著的差异。
5.在禁食状态下、或酸乳消耗后90或180分钟时未观察到饱满感相关激素的显著改变。
6.钙或蛋白质摄入均不太可能影响用这两种不同的酸乳获得的结果。
与安慰剂相比,消耗Olibra酸乳时更好的体重维持可以通过作为FFM函数的相对更高的REE解释。这也可解释相对更高的FFM增加和FM减少。
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Claims (18)
1.甘油三酯油和乳化剂的混合物用于制备药物活性组合物的用途,所述甘油三酯油在环境温度到体温下具有固体脂肪含量,所述药物活性组合物用于提高能量消耗,例如静止能量消耗。
2.甘油三酯油与乳化剂的混合物用于制备药物活性组合物的用途,所述甘油三酯油在环境温度到体温下具有固体脂肪含量,所述药物活性组合物用于在体重减轻后维持体重。
3.根据权利要求1的用途,其中所述能量消耗在体重减轻后被提高。
4.根据权利要求1-3中任一项的用途,其中所述甘油三酯油是糖果用脂肪。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途,其中所述糖果用脂肪选自由下述物质组成的组:棕榈油、可可脂、雾冰草脂、乳木果油、烛果油、婆罗双树油、经氢化或部分氢化的豆油、菜籽油、棉籽油、葵花子油或其级分,或具有类似固体脂肪含量或熔化范围的其它天然油或其级分。
6.根据权利要求1-5中任一项的用途,其中所述甘油三酯得自经分馏的棕榈油。
7.根据权利要求6的用途,其中所述甘油三酯选自由甘油的棕榈酸酯、油酸酯、亚油酸酯和硬脂酸酯组成的组。
8.根据权利要求1-3中任一项的用途,其中所述甘油三酯是合成的或半合成的。
9.根据权利要求1-8中任一项的用途,其中所述乳化剂是食物乳化剂。
10.根据权利要求9的用途,其中所述食物乳化剂包含由亲水部分和亲脂部分组成的酯。
11.根据权利要求10的用途,其中所述亲脂部分由硬脂酸、棕榈酸、油酸或亚油酸或所述脂肪酸的组合组成。
12.根据权利要求10或11的用途,其中所述亲水部分包含羟基、羧基或氧乙烯基。
13.根据权利要求9-12中任一项的用途,其中所述食物乳化剂选自由卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、丙二醇单酯、乳酰化的酯、多聚甘油酯、山梨糖醇酯、乙氧基化的酯、琥珀酰化的酯、果酸酯、乙酰化的甘油单酯和甘油二酯、磷酸化的甘油单酯和甘油二酯和蔗糖酯构成的组。
14.根据权利要求13的用途,其中所述食物乳化剂包含产自蛋黄、乳、豆油、葵花子油和菜籽油的卵磷脂。
15.根据权利要求1-8中任一项的用途,其中所述乳化剂包含半乳糖脂。
16.根据权利要求15的用途,其中所述乳化剂为半乳糖脂。
17.根据权利要求15或16的用途,其中所述半乳糖脂含有与二酰基甘油通过糖苷键连接的一到四个糖。
18.根据权利要求15或16的用途,其中所述半乳糖脂为单半乳糖甘油二酯或双半乳糖甘油二酯。
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130102 |