BRPI0620616A2 - manutenção de peso a longo prazo - Google Patents

Abstract

MANUTENçãO DE PESO A LONGO PRAZO Esta invenção se refere ao campo de manutenção de peso, mais especificamente ao campo de manutenção de peso de longo prazo de seres humanos. A invenção se refere ao uso de uma mistura de um óleo de triglicerídeo tendo um teor de gordura sólida em temperatura de ambiente acorpórea e um emulsificante para manter o peso após a perda de peso. A invenção também se refere ao uso de uma mistura de óleo de triglicerídeo tendo um teor de gordura sólida em temperatura de ambiente a corpórea e um emulsificante para obter um efeito termogênico. A invenção também se refere ao uso de uma mistura de um óleo de triglicerídeo tendo um teor de gordura sólida em temperatura de ambiente a corpórea e um emulsificante para aumentar o gasto de energia tal como gasto de energia latente.

Description

MANUTENÇÃO DE PESO A LONGO PRAZO

Campo da invenção

Esta invenção se refere ao campo de manutenção de peso, mais especificamente, ao campo de manutenção de peso a longo prazo de seres humanos.

Antecedentes da invenção

A incidência crescente de obesidade é um problema médico reconhecido nos países desenvolvidos. A obesidade é um principal fator de um número de doenças, incluindo doenças cardíacas coronarianas, hipertensão, diabetes mellitus não-dependente de insulina, disfunção pulmonar, osteoartrite e certos tipos de câncer. A obesidade se desenvolve quando o equilíbrio entre admissão de energia e gasto de energia muda para um equilíbrio de energia positivo. A obesidade pode ser classificada como uma condição branda (20-30% de peso em excesso), moderada (30- 60% de peso em excesso) ou grave ( >60% de excesso de peso). A obesidade é acompanhada por alguns riscos à saúde. Ela pode prejudicar as funções cardíacas e pulmonares, perturbar as funções endócrinas e causar problemas emocionais. A hipertensão, tolerância à glicose prejudicada e diabetes mellitus não-dependente de insulina e hipercolesterolemia são condições mais comuns em indivíduos com excesso de peso do que em indivíduos de peso normal. A obesidade, portanto, pode contribuir para morbidez e mortalidade em indivíduos sofrendo, por exemplo, de hipertensão, derrame cerebral, diabetes tipo II, alguns tipos de câncer, doença da vesícula biliar e doença isquêmica do coração. Sabe-se que os casos moderados e severos de obesidade aumentam a mortalidade. Câncer retal e de cólon são doenças que freqüentemente aparecem em homens obesos, e mulheres obesas freqüentemente sofrem de câncer endometrial ou de vesícula biliar. Além disso, percebe-se que um aumento em peso quase conseqüentemente leva a um aumento em problemas psíquicos e sociais.

O tratamento da obesidade é vantajoso em que a perda de peso reduz o risco de mortalidade e morbidez. Mesmo perda de peso modesta já leva a efeitos vantajosos em saúde. Sabe-se que a perda de peso é conseguida mediante redução da admissão de energia e/ou maior gasto de energia, ou promovendo a oxidação de gordura. (Diretrizes clínicas sobre a identificação, avaliação e tratamento de peso excessivo e obesidade em adultos - The evidence report. NIH. Obes. Res. 1998; 6 (suppl): 51S-209S).

Um primeiro método eficaz para perder peso é a redução da admissão de energia, isto é, admissão de ingestão de alimento. Isso é essencialmente possível apenas através de um tratamento dietético uma vez que absorção deficiente de alimento não pode ser obtida seguramente seja através de medicação ou cirurgia. O tratamento dietético deve consistir em uma dieta de redução de peso assim como uma dieta de manutenção. Após uma perda de peso satisfatória, o fornecimento de energia deve ser lentamente aumentado até que o peso tenha estabilizado em um fornecimento de alimento que seja nutritivo e aceitável para o paciente. A importância de uma dieta a longo prazo é vista a partir do fato de que apenas 10-20% dos pacientes são capazes de manter o seu peso reduzido obtido.

Em segundo lugar, aumento em atividade física levará a gasto de energia aumentado e conseqüentemente contribuirá para um equilíbrio de energia negativo. Contudo, para obter uma perda de peso significativa, horas e atividade física diária são necessárias. A atividade física isoladamente, portanto, desempenha um papel menor no tratamento da obesidade, embora seja um suplemento muito importante para outros tipos de tratamento. Além disso, atividade física pode contribuir para diminuição de redução no gasto de energia que acompanha um tratamento dietético compreendendo uma limitação de energia.

Drogas podem ser usadas no tratamento da obesidade, seja isoladamente ou em combinação com um tratamento dietético e/ou atividade física aumentada. As drogas usadas no tratamento de obesidade são na maior parte drogas redutoras de apetite e/ou drogas termogênicas. As drogas redutoras de apetite exercem seu efeito principalmente mediante diminuição da admissão de energia. A redução no consumo de alimentos é uma conseqüência da ação da droga sobre os sistemas transmissores do cérebro que estão envolvidos na regulação do apetite. Supõe-se que a ação dessas drogas seja mediada através do hipotálamo em vários locais. A ação pode ser exercida através de via adrenérgica, via dopaminérgica ou via serotonérgica ou uma combinação das mesmas. Qualquer que seja o sistema envolvido, o resultado final é um estímulo do centro de saciedade e eventualmente uma diminuição simultânea em atividade do centro de alimentação que resulta em um apetite reduzido. Exemplos de agentes de redução de apetite são, por exemplo, efedrina, fenilpropanolamina, anfetaminas e fenfluramina.

Drogas termogênicas no tratamento da obesidade são geralmente aceitas como possuindo um valor terapêutico potencial, e em anos recentes tem havido um maior interesse na pesquisa por novos compostos termogênicos. 0 interesse se refere principalmente à sugestão bem aceita e que a obesidade poderia ser geneticamente determinada. 0 defeito genético responsável pelo possível desenvolvimento da obesidade se refere a um defeito termogênico (isto é, um defeito no sistema metabólico) da pessoa obesa (Dulloo, A. and D.S. Miller (1989) Nutrition 5: 7-9). Embora a natureza do defeito termogênico não seja completamente esclarecida, existe uma evidência instigadora que aponta para uma reatividade defeituosa do sistema simpatoadrenal (Astrup, A. V. (1989). Nutrition 5: 703). Dulloo & Miller (1989) Nutrition 5: 7-9) sugere que o defeito termogênico das pessoas obesas se refere a uma liberação reduzida de norepinefrina mais propriamente do que uma insensibilidade ao neutrotransmissor. Drogas que imitam a atividade do sistema nervoso simpatético e aumentam a taxa metabólica, portanto, oferecem potencial terapêutico considerável para o tratamento da obesidade.

Conforme aqui usado, o termo termogênico tem a finalidade de significar a produção de calor, especialmente mediante processos fisiológicos. Uma droga termogênica é também considerada uma droga capaz de induzir a produção fisiológica de calor no corpo humano ou animal e/ou oxidação de gordura.

Considerando que alguns métodos de redução de peso bem-sucedidos estejam disponíveis, a manutenção de peso a longo prazo continua sendo um problema. Elfhag e Rossner (Obesity Reviews (2005) 6, 67-85) analisaram alguns fatores associados com manutenção de peso bem-sucedida após perda de peso e concluíram que uma motivação interna para perder peso, suporte social, melhores estratégias para lidar com o problema e a capacidade de lidar com estresse da vida, auto-eficácia,autonomia, assumindo responsabilidade na vida e força psicológica como um todo e estabilidade foram os fatores dominantes que determinaram se um paciente manteria de forma bem-sucedida o seu peso após uma perda de peso intencional. Os pacientes são encorajados a encontrar suas soluções e capacidades internas pessoais muito singulares.

A razão pela qual é tão difícil manter o peso desejado se deve freqüentemente ao fato de que em seres humanos, a taxa metabólica basal (BMR) diminui durante a redução de peso, o que provavelmente se deve à perda de massa livre de gordura, massa de gordura e atividade do sistema nervoso simpatético inferior. Esse efeito pode ser particularmente importante em pacientes obesos. Uma meta análise de taxa metabólica basal mostrou que pacientes anteriormente obesos tinham significativos 3-5% de BMR inferior e um risco cinco vezes superior de ter uma baixa BMR do que aqueles que nunca foram obesos. (Astrup et al. , (1999) Am. J. Clin. Nutr. 55:14-21).

Uma pesquisa farmacêutica tratou desse problema e descobriu-se recentemente que a droga Sibutramina não apenas proporcionou um feito sobre a redução de apetite como também poderia aumentar de forma bem-sucedida o gasto de energia após perda de peso intencional. Com uma dose maior de Sibutramina, um efeito termogênico agudo foi observado em pessoas do sexo masculino com peso normal (Hansen et al. (1998) Am. J. Clin. Nutr. 68: 1180-1186) ao passo que uma dose crônica inferior de Sibutramina não elevou o gasto de energia, porém teve um efeito de desinibir a redução normal em gasto de energia visto com diminuição de admissão de energia e perda de peso (Hansen et al. (1998) Int. J. Obes. 23: 1016-1024).

Sibutramina é um inibidor de readmissão de serotonina e noradrenalina, e é recomendado pelo National Institute of Clinicai Excellence (NICE) para o tratamento de obesidade em pacientes com um BMI superior a 30 kg/m2 ou a presença de uma doença relacionada à obesidade e um BMI superior a 27 kg/m2 (NICE. (2001) Guidance of the use of Sibutramina for the Treatment of Obesity in Adults. Technology Appraisal Guidance -N° 31. National Institute for Clinicai Excellence, London).

Em um ensaio europeu recente (James et al. , (2000) Lancet, 356:2119-2125), após um período de 6 meses utilizando sibutramina, os pacientes que conseguiram uma redução de 5% no peso foram escolhidos aleatoriamente ou para continuar com sibutramina ou receber um placebo. Em 18 meses, 69% dos pacientes utilizando sibutramina em comparação com 42% de controles mantiveram a sua modesta redução de 5%.

Contudo, Sibutramina pode causar um aumento na pressão sangüínea e na pulsação (atuando como um simpatomimético) e, portanto, não é adequado para pacientes hipertensivos. Em pacientes normotensivos, o tratamento com sibutramina pode obter perda de peso moderada por ao menos um período limitado. Sibutramina também apresenta alguns efeitos colaterais que incluem constipação, secura na boca, elevada pressão sangüínea, dor de cabeça, freqüência cardíaca aumentada e insônia (http: //www.meridia. net/index. cfm?act=consumer_safety).

Algumas outras drogas foram sugeridas para resolver o problema de manutenção do peso após perda de peso. As drogas fenfluramina e dexfenfluramina, as quais atuam através do estímulo da secreção 5-HT assim como inibição de readmissão de 5-HT, foram retiradas após a descoberta de uma associação do seu uso com anormalidades da válvula cardíaca (Connolly et al., (1997) New England Journal of Medicine, 337:581-588).

Orlistat atua localmente no intestino mediante ligação às lipases gastrointestinais para inibir a absorção de gordura. Pacientes que tomaram Orlistat com, ou 1 hora após as refeições excretaram aproximadamente um terço de sua gordura dietética ingerida em suas fezes, desse modo reduzindo admissão de caloria. Conseqüentemente, eles podem ter flatulência e fezes ofensivas após uma refeição gordurosa. Ensaios mostraram que Orlistat também pode obter perda branda de peso de 9% em 1 ano em comparação com 5% de placebo e pode diminuir a recuperação de peso por um segundo ano de uso (Yanovski & Yanovski (2002), New England Journal of Medicine, 346: 591-602). Contudo, Orlistat é licenciado apenas por 2 anos, e é menos eficaz no segundo ano.

Concluindo, permanece a necessidade de composições termogenicamente ativas que possam melhorar o gasto de energia de um corpo humano para ajudar a manter o peso após a perda de peso. Especificamente, composições farmacologicamente ativas que não sofrem dos efeitos colaterais mencionais acima seriam benéficas. Sumário da Invenção

Surpreendentemente, descobriu-se que uma mistura de um óleo de triglicerídio tendo um teor de gordura sólida em temperatura de ambiente para corpóreo e um emulsificador, preferivelmente um emulsificador de alimento pode ser efetivamente usada para manter o peso após redução de peso. Parece que tais composições aumentam o gasto de energia latente após perda de peso, contribuem para uma perda de massa livre de gordura e para aumentar a massa livre de gordura.

A invenção, portanto, se refere ao uso de uma mistura compreendendo um óleo de triglicerídio tendo um teor de gordura sólida em temperatura de ambiente a corpórea e um emulsificador para a preparação de composição farmacologicamente ativa para aumentar o gasto de energia tal como gasto de energia latente.

A invenção também se refere ao uso de uma mistura consistindo essencialmente em um óleo de triglicerídio tendo um teor de gordura sólida em temperatura ambiente até corpórea e um emulsificador para a preparação de composição farmacologicamente ativa para aumentar o gasto de energia tal como o gasto de energia latente. Tal mistura evidentemente pode compreender ainda corantes, antioxidantes, etc.

A invenção também se refere ao uso de uma mistura de um óleo de triglicerídio tendo um teor de gordura sólida em temperatura ambiente a corpóreo e um emulsif icador para a preparação de uma composição farmacologicamente ativa para obter um efeito termogênico. Tal uso é particularmente vantajoso para manter o peso após um período de perda de peso.

A invenção, portanto, também se refere ao uso de uma mistura de um óleo de triglicerídio tendo um teor de gordura sólida em temperatura ambiente a corpórea e um emulsificador para a preparação de uma composição farmacologicamente ativa para manutenção do peso após perda de peso.

Descrição Detalhada da Invenção

Os termos "manutenção de peso" ou "mantendo a perda de peso" significam manter um resultado de perda de peso aproximado que pode ser realizado mediante intervenções de tratamento ou mediante esforços próprios da pessoa, por um período de pelo menos 18 meses. Mais especificamente, o termo "perda de peso" se refere a obter uma perda de peso de pelo menos 2% do peso corpóreo de linha base ou inicial, tal como 3, 4, 5, 7, 10 ou até mesmo 15%. Uma perda de peso pode ser considerada mantida quando a recuperação de peso, 18 semanas após o fim de um período de perda de peso, como uma percentagem de perda de peso, não exceder 35%, tal como 30, 25, 20 ou até mesmo 15% ou menos.

Alternativamente, perda de peso também pode ser expressa como perder 2 ou mais pontos de índice de massa corpórea (BMI) ao passo que o peso pode ser considerado mantido quando a recuperação de BMI como uma percentagem de BMI perdido é inferior a 3 5%, tal como 30, 25, 2 0 ou até mesmo 15% ou menos, 18 semanas após o fim de um período de perda de peso.

As misturas que podem ser usadas na invenção são vantajosamente emulsões de óleo em água. Nesse pedido, o termo "emulsões de óleo em água" se refere às dispersões de óleo liquido assim como dispersões de gordura sólida, as quais são suspensões. A quantidade de óleos de trigliceridios (% em peso) pode variar dependendo da aplicação considerada e a natureza e características do óleo de triglicerídio como aqui ensinado. Pode ser considerado que uma composição de acordo com a invenção contém 5, 10, 15, 20, 30, 40 ou até mesmo 60 ou mais por cento em peso de óleos de trigliceridios até dispersabilidade máxima, isto é, quando ainda existe uma fase continua de água.

Com a frase "tendo um teor de gordura sólida em temperatura ambiente a corpórea" se quer dizer que deve haver um teor de gordura sólido no intervalo inteiro entre a temperatura ambiente e a temperatura corpórea. 0 significado de "um teor de gordura sólida" é conhecido daqueles versados na técnica e pode ser determinado utilizando-se metodologia padrão, como é provido, por exemplo, em www.minispec.com/applications/solid fat content.htlm. Expresso de outra forma, o termo significa que deve haver pelo menos um teor de gordura sólida residual e detectável em temperatura corpórea. Teores de gordura sólida residuais e detectáveis podem ser da ordem de mais do que 0,1%, tal como 0,5%, 1%, 2%, 3%, 5%, 10% ou mais. Teor de gordura sólida pode ser determinado por Benchtop NMR utilizando os métodos ISO 8292 ou IUPAC 2.150. Esses métodos produzem uma curva de fusão a partir da qual pode ser facilmente determinado se um determinado óleo de triglicerídio tem um teor de gordura sólida na faixa de temperatura ambiente até corpórea.

A temperatura ambiente é usada para indicar a temperatura ambiente aproximada sendo a temperatura em que a composição é usada de acordo com a invenção. Normalmente ela é de aproximadamente 20°C, tal como 18, 19, 20, 21 ou 22°C.

A temperatura corpórea difere ligeiramente de espécie para espécie; aqui esse termo é usado para indicar a temperatura corpórea do indivíduo humano a ser tratado. Normalmente ela é de aproximadamente 37°C, tal como 36, 36,5, 37, 37,5, 38, 38,5 ou 39°C.

A invenção é particularmente útil para manter uma perda de peso em indivíduos com excesso de peso ou obesos. Para finalidades práticas, concorda-se geralmente que excesso de peso está presente se o peso corpóreo exceder o "peso desejável", enquanto que a obesidade está presente se o peso corpóreo for de 2 0% ou mais acima do "peso desejável". Pesos desejáveis para seres humanos podem ser definidos de acordo com tabelas de altura e peso metropolitano com o ponto médio da faixa dos indivíduos de estrutura média.

O termo "Triglicerídio" conforme aqui usado se refere a triacilglicerol, o qual é glicerol esterifiçado para três ácidos graxos.

Os óleos de triglicerídios das misturas ou emulsões de óleo em água podem constituir qualquer material de triglicerídio tendo um teor de gordura sólida em temperatura de ambiente a corpórea. Os óleos de triglicerídios são definidos pela percentagem de teor de gordura sólida, determinada por medições seriais de NMR conforme descrito no método IUPAC n° 2.150, 7a edição.

Os óleos de triglicerídios são preferivelmente gorduras de confeitos, tal como óleo de palma, manteiga de cacau ou outros. Exemplos adicionais de óleos de triglicerídios adequados são: manteiga de illipê, manteiga de shea, manteiga de kokum, manteiga de sal, ou outros óleos naturais ou frações dos mesmos, com um teor de gordura sólida similar ou faixa de fusão similar. Outros exemplos de tais óleos são óleo de soja hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, óleo de colza, óleo de algodão e óleo de girassol ou suas frações. Os óleos de triglicerídios também podem ser sintéticos ou semi- sintéticos.

O termo "gordura de confeitos" se refere às gorduras especiais para aplicações de confeitos e é conhecido na técnica. Manteiga de cacau é o melhor representante conhecido desse grupo, gorduras de confeitos também são freqüentemente referidas como alternativas de manteiga de cacau ou equivalentes de manteiga de cacau, algumas vezes também como substituintes de manteiga de cacau ou substitutos de manteiga de cacau.

O termo sintético ou semi-sintético se refere às substâncias que não são, completamente, naturais e/ou são obtidas mediante síntese química.

A invenção se refere especialmente ao uso de composições em que os óleos de triglicerídios compreendem uma fração de óleo de palma. Essa fração de óleo de palma pode ser obtida a partir de óleo de palma comercial, o qual pode ser fracionado em misturas específicas de triglicerídios adequados, com base na combinação de ésteres de glicerol principalmente palmíticos, oléicos, linoléicos e esteáricos, respectivamente.

Ácidos graxos preferidos para uso na invenção, portanto, são selecionados do grupo consistindo em ácido palmítico, ácido oléico, ácido linoléico e ácido esteãrico. Composições ainda mais preferidas compreendem ao menos dois ácidos graxos selecionados do grupo consistindo em ácido palmítico, ácido oléico, ácido linoléico e ácido esteárico.

Resultados particularmente bons são conseguidos quando 20- 80%, tal como 30-70% de ácidos graxos foram usados, selecionados do grupo consistindo em ácido palmítico e esteárico, e 80-20%, tal como 20-30% de ácidos graxos selecionados do grupo consistindo em ácido oléico e linoléico. Deve ser observado que essas quantidades não têm necessariamente que adicionar até 100%, isto é, elas não necessariamente excluam a presença de ácidos graxos adicionais tal como ácido láurico.

Os óleos de triglicerídios podem conter ao menos 90% em peso de triglicerídios, tal como mais do que 95% em peso. Além disso, o teor de triglicerídios na fração de óleo de palma pode ser de 99% ou mais em peso. A pureza pode ser verificada mediante métodos cromatográficos convencionais, tal como cromatografia de camada fina ou cromatografia de líquido de alto desempenho. É preferido que os óleos de triglicerídios utilizados na emulsão sejam puros e livres de contaminantes indesejados quando usados para propósitos farmacológicos. Qualquer emulsificador pode ser usado na invenção; contudo, emulsificadores alimentícios são preferidos. Emulsificadores alimentícios são emulsificadores comumente usados em aplicações alimentícias e são geralmente ésteres compostos de uma parte hidrofílica e uma parte lipofilica. Em geral, a parte lipofílica compreende ácido esteárico, palmitico, oléico, olinoléico ou uma combinação dos ácidos graxos. A parte hidrofílica geralmente compreende grupos hidroxil, carboxil, ou oxietileno.

Exemplos de famílias de emulsificadores do tipo alimentício são lecitinas, mono e diglicerídeos, propileno glicol monoêsteres, ésteres lactilados, poliglicerol ésteres, ésteres de sorbitana, ésteres etoxilados, ésteres succinilados, ésteres de ácido de frutas, mono e diglicerídeos acetilados, mono e diglicerídeos fosfatados e ésteres de sacarose. A emulsão dos óleos de triglicerídios também pode ser obtida quando os óleos são misturados com alimentos adequados ou produtos alimentícios, fazendo uso das propriedades inerentes da emulsificação dos alimentos ou produtos alimentícios. Emulsificadores alimentícios de acordo com a invenção podem ser capazes de emulsificar mais do que 20% em peso dos óleos de triglicerídios, preferivelmente mais do que 4 0% em peso, proporcionando uma emulsão que é ainda líquida para facilitar o processamento de um produto alimentício no qual a emulsão pode ser incorporada.

Um emulsificador preferido da invenção é lecitina, por exemplo, produzida a partir da gema do ovo, leite, óleo de soja, óleo de girassol, e óleo de colza, que consiste em uma mistura de principalmente fosfolipídios, tal como fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina. Lecitina se refere nesse contexto às misturas brutas dos fosf olipídios que são obtidos na remoção de goma dos materiais de partida, e os quais estão comercialmente disponíveis como emulsificadores alimentícios.

Um emulsificador particularmente preferido é um emulsif icador à base de galactolipídio. Galactolipídios pertencem ao grupo de glicolipídios, constituintes conhecidos de membranas de células de planta. As classes mais importantes das mesmas contêm de 1 a 4 açúcares ligados de forma glicosídica ao diacilglicerol. As duas classes mais abundantes contêm uma e duas unidades de galactose, respectivamente, e a nomenclatura e abreviações mais comumente usadas das mesmas são mono e digalactosildiglicerídeo (MGDG e DGDG), algumas vezes referidos como galactolipídios. Galactolipídios, principalmente DGDG e materiais ricos em DGDG, foram investigados e descobriu-se que são materiais ativos na superfície de interesse em aplicações industriais tais como produtos alimentícios, cosméticos e produtos farmacêuticos.

Os emulsificadores de galactolipídio são descritos em WO 95/20943 e WO 97/11141. Fontes preferidas para os emulsificadores de galactolipídio são os cereais e grãos, particularmente aveias.

Um aspecto preferido da invenção é o uso de uma composição em que os óleos de triglicerídios da invenção são combinados com óleo de semente de palma ou óleo de coco.

Resultados particularmente bons foram obtidos quando um óleo de aveia fracionado foi utilizado como um emulsificador baseado em galactolipídio. A invenção, portanto, também se refere ao uso de uma composição em que o emulsificador baseado em galactolipídio era um óleo de aveia fracionado.

Emulsões de óleo em água podem ser preparadas mediante uso do emulsificador seja isoladamente ou em combinação com outros compostos anfifílicos, tal como co- surfactantes. A emulsão de óleo em água também pode compreender aditivos adicionais conhecidos na técnica para melhorar os diferentes aspectos da composição, tal como agentes de flavorização, adoçantes, corantes, agentes de espessamento, conservantes, antioxidantes, etc.

As emulsões de óleo em água podem ser preparadas mediante métodos convencionais. Por exemplo, uma emulsão a 30% em peso de um óleo de triglicerídio em água é preparada mediante adição do emulsificante ao triglicerídio líquido. A fase contínua pode ser água pura ou uma solução aguosa contendo aditivos solúveis em água tal como agentes isotônicos, adoçantes, flavorizantes, e conservantes. Se necessário, o pH da fase aquosa é então ajustado. A fase de óleo assim como a fase aquosa é pré-aquecida e então a fase de óleo é adicionada à fase aquosa sob misturação de elevado cisalhamento. A pré-emulsão pode ser então submetida à homogeneização de alta pressão.

As composições aqui descritas podem ser administradas em doses entéricas ou orais para obter o efeito termogênico e/ou o efeito de manutenção de peso após perda de peso. Preferivelmente, as composições são administradas na forma de uma substância alimentícia.

Portanto, a mistura compreendendo os óleos de triglicerídios acrescidos do emulsificante pode ser adicionada aos alimentos sólidos ou semi-sólidos, a qual então se torna naturalmente emulsifiçada para uma emulsão de óleo em água a partir da exposição aos fluidos do trato gastrointestinal. A mistura também pode conter aditivos solúveis em óleo tais como antioxidantes e flavorizantes. A mistura também pode ser feita em uma emulsão já pronta a qual pode ser adicionada aos alimentos líquidos ou semilíquidos e bebidas.

A invenção se refere particularmente a uma composição alimentícia em que a mistura de óleos de triglicerídios e emulsificantes da emulsão compreende 80- 99% em peso de triglicerídios e 1-20% em peso de emulsificantes.

Deve ser enfatizado que a capacidade de emulsificação do emulsificante depende da natureza ou propriedades do emulsificante. 0 óleo de aveia fracionado mencionado acima pode ser usado sem purificação adicional como um emulsif icante em uma quantidade de 1-20% em peso da composição total para preparar emulsões de óleo em água de 5-60% em peso de triglicerídios. 0 emulsif icante de galactolipídio da WO 95/20943 deve ser usado em 0,1-5,0% em peso da composição total para preparar emulsões de óleo em água de 5-80% em peso de triglicerídios.

A mistura pode ser usada na formulação de produtos dietéticos, tal como iogurte, sorvete, margarinas, coberturas, óleos e temperos de salada, produtos de carne processada, confeitos, enchimentos, molhos, caldos, bebidas de frutas, sobremesas, alimentos para bebês, porém também suplementos nutricionais e farmacêuticos. Especialmente, a mistura oleosa pode ser usada em alimentos sólidos ou semi- sólidos, tais como chocolates, outros doces, produtos cozidos e quaisquer outros alimentos apropriados.

A invenção também se refere ao uso de um produto de laticínio compreendendo 1-30% em peso, preferivelmente 2-15% em peso da emulsão de óleo em água. Um produto de laticínio preferido, tal como um iogurte, pode compreender de 4-10% em peso de uma emulsão de uma fração de triglicerídio de óleo de palma e óleo de aveia fracionado.

Para obter o efeito desejado de manutenção de peso, uma emulsão a 40% em peso pode ser considerada em uma quantidade de 1-200 ml por porção ou refeição, alternativamente, 50-100 ml ou 10-30 ml. O componente de óleo isoladamente, isto é, a mistura oleosa, pode ser usada em quantidades proporcionalmente menores.

A invenção também se refere ao uso de emulsão de óleo em água de óleos de triglicerídios tendo um teor de gordura sólida em temperatura de ambiente a corpórea e um emulsificante para a preparação de uma composição farmacologicamente ativa para aumentar o gasto de energia, tal como o gasto de energia em descanso. Isso é particularmente útil após um período de perda de peso intencional.

Quando usada em uma composição farmacêutica, tal composição pode além da emulsão de óleo em água compreender um componente terapeuticamente ativo diferente dos componentes de acordo com a invenção. Componentes terapeuticamente ativos que podem ser adicionados incluem vitaminas, minerais e drogas éticas.

Nos Exemplos e Testes a seguir diferentes lipídios e emulsificantes foram formulados em misturas e emulsões e testados em relação ao efeito sobre manutenção de peso após perda de peso. As seguintes gorduras ou óleos foram usados: óleo de palma fracionado (óleo de Palma-CPL, LTP Lipid Technologies Provider AB, Karlshamn, Suécia) obtido mediante fracionamento de Akofrite (nome comercial para um óleo de palma da Karlshamns AB, Karlshamn, Suécia.

Como emulsificantes foram usados óleo de aveia Fracionado (Scotia LipidTeknik, Estocolmo, Suécia) compreendendo aproximadamente 2 0% de DGDG, e preparado a partir de aveias de acordo com WO 97/11141; Galactolipids (CPL-Galactolipids, Scotia LipidTeknik, Estocolmo, Suécia) compreendendo aproximadamente 60% de DGDG, e preparada a partir de aveias de acordo com WO 95/20943.

O óleo de palma Fracionado usado pode ter a seguinte composição de ácido graxo conforme determinado por intermédio de cromatografia de gás-líquido após metanólise alcalina: 40-45% em peso de ácido palmítico, 38-42% em peso de ácido oléico, 8-10% em peso de ácido linoléico, e 4-5% em peso de ácido esteárico, o restante sendo selecionado do grupo consistindo em ácido láurico, ácido mirístico, ácido araquídico e ácido palmitoléico.

O óleo de palma Fracionado pode ter um teor de triglicerídio (TG) de 99,8-100,0% em peso, um teor de gordura sólida a 20 e 35°C (N e N3 5) de 31 e 6, respectivamente.

Quando as composições descritas acima foram usadas como um suplemento alimentício para indivíduos humanos após um período de perda de peso, observou-se que o gasto de energia em descanso dos indivíduos recebendo uma composição de acordo com a invenção (indivíduos de teste) era significativamente superior a dos indivíduos que não receberam qualquer uma das composições (indivíduos de controle). Além disso, a massa livre de gordura dos indivíduos de teste foi significativamente superior ao passo que a massa de gordura foi inferior (Tabela 5 e Figuras 6 e 7).

Sem se ater à teoria, os efeitos observados da Olibra podem ser o resultado do mecanismo "moderador ileal", isto é, a inibição das funções gastrointestinais superiores eliciadas pela presença de nutrientes absorvidos no ílio (Spiller et al, 1984) . 0 "moderador ileal" parece estar relacionado à liberação de um ou mais hormônios da saciedade a partir do intestino distai (Aponte et al, 1985; Jin et al, 1993) . O mesmo também parece desempenhar uma função na regulação do gasto de energia.

Descrição Resumida das Figuras

A Figura 1 é uma representação esquemática do modelo de estudo.

A Figura 2 mostra as alterações em peso corpóreo dos dois grupos no estudo. Triângulos representam o peso do grupo Olibra, quadrados representam o peso do grupo de controle (placebo).

A Figura 3 mostra a percentagem de recuperação de peso após 26 semanas no teste, isto é, 18 semanas após um período de perda de peso induzida por uma dieta.

A Figura 4 mostra uma comparação do REE nos dois grupos.

A Figura 5 mostra os escores de apetite nos dois grupos.

A Figura 6 mostra um gráfico em que REE é traçado contra FFM para o grupo Olibra. A Figura 7 mostra um gráfico em que REE é traçado contra FFM para o grupo de controle.

Exemplos

Exemplo 1. Emulsão de Olibra

A preparação de emulsões a 4 0% em peso com óleo de palma fracionado (tamanho de batelada de 3 00g).

Ingredientes % em peso

Água 58,0

Óleo de palma fracionado 40,0

Óleo de aveia fracionado 2,0

O óleo de palma é derretido a 50°C e misturado com o óleo de aveia fracionado. A fase de óleo e a água são pré-aquecidas a 65-70°C e então a fase de óleo é adicionada à água sob misturação de elevado cisalhamento a 1570,8 rad/s por 4 minutos. A prê-emulsão é então dividida em duas partes; uma parte é homogeneizada em 400 MPa, a outra parte em 80 MPa, ambas por 6 ciclos a 60°C (homogeneizador Rannier, Modelo Mini-Lab 8.30 H, APV Rannier, Dinamarca).

Ambas as partes da preparação resultaram em emulsões com uma consistência similar a do creme. O tamanho médio de partícula (média Z) em ambos os casos está em torno de 480 nm (Zetasizer 4, Malvern Instruments, Reino Unido).

Uma emulsão preparada como acima (em seguida chamada Olibra, e comercializada pela LTP Lipid Technologies Provider AB, Karlshamn, Suécia) pode ser armazenada a 2-8°C até ser usada como um ingrediente na produção de um produto. A emulsão Olibra pode ser usada como um ingrediente na fabricação de um produto de iogurte.

Exemplo 2. Outras preparações de óleo em água <table>table see original document page 23</column></row><table>

O óleo de palma é derretido a 50°C e misturado com galactolipídios. A fase de óleo e a fase de água são pré-aquecidas até 65-70°C e então a fase de óleo ê adicionada à água sob misturação de elevado cisalhamento em 1570,8 rad/s por 4 minutos. A pré-emulsão é homogeneizada em 80 MPa, por 6 ciclos a 60°C (homogeneizador Rannie, Modelo Mini-Lab 8.30 H, APV Rannie, Dinamarca). Isso resulta em uma emulsão com uma consistência cremosa, com um tamanho médio de partícula (média Z) de 2 90 nm (Zetasizer 4, Malvern Instruments, Reino Unido). Em um teor de Galactolipídios elevado (mais do que 5%) é formada uma pasta grossa.

Emulsão B

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O óleo de palma é derretido a 50°C e misturado com o óleo de aveia fracionado. A fase de óleo e a água são pré-aquecidas até 65-70°C e então a fase de óleo é adicionada à água sob misturação de alto cisalhamento em 1570,8 rad/s por 2 minutos. A pré-emulsão é então homogeneizada a 60 MPa, para 5 ciclos em 60°C (homogeneizador Rannie, Modelo Mini-Lab 8.30 H, APV Rannie, Dinamarca). Isso resulta em uma emulsão com uma consistência semelhante a creme. 0 tamanho médio de partícula (média Z) é de 400 nm (Zetasizer 4, Malvern Instruments, Reino Unido).

Exemplo 3. Composições alimentícias

Sorvete

Ingredientes

2 ovos

125 ml de açúcar

250 ml de leite

5 g de aroma de laranja-cacau

20 0 ml de Olibra

Ovos, açúcar e leite são misturados e lentamente fervidos enquanto agitando até que o creme engrosse. Então o creme é misturado com aproximadamente 5 g de aroma de laranja-cacau (da NorrMejerier, Lulea, Suécia) e resfriado até temperatura ambiente. 200 ml de Olibra são adicionados e a mistura despejada em uma máquina de fazer sorvete e funcionada por aproximadamente 3 0 minutos.

Bolo de Cenoura

Ingredientes

4 ovos

250 ml de óleo de palma f racionado + óleo de aveia fracionado

600 ml de cenoura ralada

200 ml de açúcar mascavo

150 ml de açúcar

1 colher de chá de bicarbonato de sódio

1 colher de chá de sal

3 colheres de chá de canela

450 ml de farinha de trigo Os ovos e a mistura (40:2 em peso) de óleo de palma Fracionado e óleo de aveia Fracionado são adicionados à cenoura ralada e a mistura obtida é agitada mediante um misturador elétrico. Todos os ingredientes secos são misturados e gentilmente agitados em mistura de cenoura. A massa é despejada em uma vasilha de cozimento alta, untada e panada e aquecida por 60 minutos em uma temperatura de forno de 175°C.

Exemplo 4. Estudo sobre manutenção de peso após um período de perda de peso

Modelo de estudo

Um modelo paralelo, randomizado, com controle de placebo, duplo cego, foi utilizado.

O modelo é ilustrado esquematicamente na Figura 1.

Para as primeiras 8 semanas do estudo, 96 indivíduos (estratifiçados por idade, índice de massa corpórea (BMI), peso corpóreo e limitação dietética) foram divididos aleatoriamente em dois grupos de 48 indivíduos. A perda de peso foi conseguida mediante um regime de 6 semanas de Modifast (2,1 MJ/d) , usado de acordo com as instruções do fabricante; então um período de 18 semanas de recuperação de peso começou onde os indivíduos retomaram seus padrões habituais de alimentação e obtiveram ou iogurte de controle ou iogurte Olibra para uso diário. Um grupo recebeu iogurte de placebo (250 g de iogurte com 5 g de gordura de leite) e o outro iogurte Olibra (250 g de iogurte com 3 g de gordura de leite e 2 g de gordura vegetal, providos por 5 g de emulsão Olibra) . Os indivíduos foram instruídos a utilizar duas porções de 125 g na parte da manhã (hora do des jejum) e duas porções à tarde (aproximadamente às 16 horas).

Para o dia de teste na semana 1 (antes da perda de peso), semana 7 (após perda de peso) e semana 25 (após recuperação de peso/manutenção), os mesmos iogurtes foram usados, porém apenas duas porções de 125 g foram providas como desjejum.

As medições que foram feitas nos vários dias de teste são descritas abaixo na seção.

Fabricação de iogurte Olibra

Todos os recipientes foram aquecidos até temperatura ambiente. Aproximadamente 4.000 L de leite com um teor de gordura de 2,2%, mantendo uma temperatura de 12°C, foram misturados com aproximadamente 150 L de Olibra com um teor de gordura de 42%. A mistura foi lentamente agitada por 1 hora. Água e os outros ingredientes (açúcar, pó de soro de leite, amido, pó de leite desnatado e gelatina) foram adicionados para proporcionar um teor de gordura final no iogurte e 2,05% (incluindo também a preparação de fruta adicionada posteriormente no processo).

A mistura foi aquecida até 50°C em pH 6,6-6,8 e então homogeneizada utilizando um homogeneizador de alta pressão em duas etapas (19 MPa/7 MPa) . A emulsão homogeneizada foi pasteurizada a aproximadamente 90°C por 5 minutos, seguido por esterilização a calor a 120°C. Após esfriamento até aproximadamente 43°C, a emulsão resultante foi incubada em um tanque de fermentação em pH 3,95-4,20 por aproximadamente 8 horas. O produto fermentado foi então esfriado e armazenado em um tanque. A quantidade exigida de preparação de fruta foi adicionada e aquecimento adicional do iogurte até aproximadamente 78 0C foi realizado. Finalmente, o iogurte foi esfriado e colocado em copos de plástico de 200 g com vedações Al e refrigerados até uso.

Indivíduos

Os indivíduos recrutados através de um jornal local eram 96 mulheres com excesso de peso, idade entre 18 e 55 anos e com um BMI entre 28 e 30 kg/m2. Elas estavam com boa saúde, não eram fumantes, eram normotensivas, não estavam utilizando medicamento e no máximo eram usuárias moderadas de álcool. Incluíamos apenas mulheres devido às diferenças entre homens e mulheres, por exemplo, diferenças metabólicas. Além disso, existem indicações de que o efeito de Olibra pode ser mais acentuado em mulheres do que nos homens (Burns et al, 2000).

Durante a triagem peso corpóreo, altura, circunferência de cintura/quadril e pressão sangüínea foram medidos. Um questionário sobre saúde, uso de medicamento, comportamento de fumante, consumo de álcool e atividade física foi concluído.

Medições

Questionários (nas semanas 1, 7, 25) Os seguintes questionários foram usados para medir (no estado em jejum)

Comportamento de alimentação (Questionário de Alimentação de Três Fatores, Stunkard & Messick, 1985)

- apetite e saciedade (Escalas Análogas Visuais)

- humor (indicando a resistência de todos os tipos de humores positivos e negativos como relaxado, melancólico, amável, zangado, apreensivo, triste; Kovacs et al, 2003)

-tolerância (possíveis efeitos colaterais do tratamento)

Parâmetros de sangue (nas semanas 1, 7, 25)

Os seguintes parâmetros de sangue foram medidos no estado em jejum:

Triacilglicerol (TG), ácidos graxos livres (FFA) e glicerol (Gly) como indicadores de lipólise, e β- hidroxibutirato (BHB) como indicador de oxidação de gordura.

De modo geral, 46 ml de sangue foram tirados na semana 1, 7 e 25 (para hormônios relacionados à saciedade, medições de TG, FFA, Gly e BHB). Antropometria (na semana 2, 8, 26) .

Peso corpóreo, circunferência de cintura-quadril e composição do corpo foram medidos no estado em jejum. A composição do corpo foi medida utilizando a técnica de diluição de deutério (2H2O) . A diluição do isõtopo de deutério é uma medida para água total do corpo (TBW) . À noite, os indivíduos ingeriram uma dose de água enriquecida com deutério (2H2O) após coleta de uma amostra de urina de acompanhamento. Após ingestão da solução de deutério nenhum consumo de líquido ou alimento adicional foi permitido. Na manhã seguinte, a segunda amostra de urina (segunda evacuação) foi coletada. A concentração de deutério nas amostras de urina foi medida utilizando um espectrômetro de massa de relação de isótopo (Micromass Optima, Manchester, Reino Unido). TBW foi obtido mediante divisão do espaço de diluição de deutério medido por 1,04 para corrigir a troca do rótulo 2H com hidrogênio não-aquoso dos sólidos do corpo. A massa livre de gordura (FFM) foi calculada mediante divisão do TBW pelo fator de hidratação e 0,73. Mediante subtração de FFM a partir do peso corpóreo, a massa de gordura (FM) foi obtida. FM expressa como uma percentagem do peso corpóreo proporciona percentagem de gordura do corpo (Schoeller et al, 1980; van Marken Lichtenbelt et al, 1994; Westerterp et al, 1995).

Gasto de Energia latente (REE) (nas semanas 2, 8, 26)

O gasto de energia a seguir e variáveis de oxidação de substrato foram medidos: taxa metabólica basal, oxidação de gordura e carboidrato por 30 minutos. Durante três dias antes das medições os indivíduos consumiram uma dieta equilibrada de energia padronizada (100% do gasto de energia previsto; CHO/Proteína/Gordura como 53/12/35 En %).

Todos os alimentos foram fornecidos aos indivíduos. No dia do teste foi solicitado aos indivíduos que chegassem pela manhã no laboratório em um estado em jejum. Taxa metabólica basal e oxidação de substrato foram medidas por intermédio de um sistema de coifa ventilada de circuito aberto com os indivíduos deitados de costas por 3 0 minutos (Adriaens et al, 2003). Análise a gás foi realizada por um analisador de oxigênio paramagnético (omnical type 1155B, Crowborough Sussex, Reino Unido) e um analisador de dióxido de carbono infravermelho (omnical type 1520/1507). REE foi calculado utilizando a fórmula de Weir (Weir et al, 194 9) . 0 quociente respiratório (RQ) foi calculado como CO2 produzido/02 consumido.

Saciedade, hormônios de saciedade (nas semanas 1, 7 e 25)

Os indivíduos chegaram às 8 horas em um estado em jejum no laboratório. Um cateter intravenoso foi inserido. Após coleta da amostra de sangue de linha base (t = 0 min.), os indivíduos receberam ou iogurte Olibra ou iogurte de placebo. Amostragem de sangue foi repetida após 90 e 180 minutos. O cateter foi removido após a primeira amostra de sangue ter sido tirada. Ghrelin (Ghr), Glucagon como Peptídeo-1 (GLP-I) e Colecistocinina (CCK) foram medidas no estado em jejum e após 90 e 180 minutos para determinar os efeitos de saciedade de curto prazo.

Apetite e saciedade foram registrados de hora em hora mediante escalas análogas visuais (VASs) uma vez que a medição subjetiva representa de uma forma robusta e reproduzível a condição do indivíduo a esse respeito (Raben et al, 1995).

Não foi permitido que os indivíduos comessem durante a manhã, exceto beber café, chá ou água. N amostragem em urina (na semana 26)

Na semana 26, foi coletada urina durante 24 horas para determinar o N-conteúdo para determinar o N-teor para calcular o teor de proteína da dieta. Urina de 24 horas foi coletada a partir da segunda evacuação no primeiro dia até a primeira evacuação no segundo dia. As amostras foram coletadas em recipientes com 10 ml de H2SO4 para prevenir a perda de nitrogênio através da evaporação. 0 volume e a concentração de nitrogênio foram medidos, essa última utilizando um analisador de nitrogênio.

Admissão de proteína foi calculada a partir da produção de nitrogênio em 24 horas de acordo com a seguinte fórmula:

Admissão de proteína (g/d) = (N produção em urina de 24 h (g/d) + 20%) x 6.25

N produção de urina é uma fração constante (80%) de N admissão (Bingham et al, 1985) . Resultados

A. Características do indivíduo na linha base A Tabela 1 mostra que os indivíduos foram estratifiçados de acordo com suas características relevantes de linha base (valores de triagem). Houve 3 abandonos durante as primeiras 8 semanas. Valores são médias ± padrão.

Tabela 1

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B. Características dos indivíduos na linha base e após 6 semanas de perda de peso Características dos indivíduos na linha base e após 6 semanas de perda de peso são mostradas na Tabela 2 (antropométrica, comportamento de alimentação, humor, lipídios de plasma) e tabela 3 (hormônios relacionados à saciedade). Nenhum efeito de grupo em relação ao tempo foi observado, de modo que os grupos estratif içados ainda estavam completamente não-equiparados .

Como mostrado na tabela 2, houve uma redução significativa no peso corpóreo antes do início do uso seja de Olibra ou placebo (p < 0.05) . Exceto pelo peso corpóreo diminuído, também houve reduções (p < 0.05) em BMI (kg/m2), cintura (cm) , quadril (cm) , FFM (kg e %) , FM (kg e %) e RQ. O escore Fl e F2, F3 do TFEQ (Questionário de Alimentação de Três Fatores) respectivamente aumentaram e diminuíram significativamente, p<0.05. FFA (μmol/l) foi significativamente aumentada após 6 semanas de perda de peso. Valores de sangue em jejum de BHB (μmol/l) e TG (μmol/l) aumentaram e diminuíram respectivamente de forma significativa, p<0.05.

Conforme apresentado na Tabela 3, houve uma diminuição significativa em valores CCK (tO e tl80) após o período de perda de peso. Além disso, Ghrelin foi significativamente aumentado no ponto de tempo 180 após perda de peso.

Tabela 2

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Legenda para Tabela 2:

Os valores são expressos como média ± padrão

* p<0.05, diferença gradual (medições repetidas ANOVA)

FFM (massa livre de gordura, kg e %), FM (massa de gordura, kg e %), RQ (quociente respiratório), fatores 1, 2 e 3 do TFEQ (Questionário de Alimentação de Três Fatores: Fl=restrição dietética, F2=desinibição, F3=apetite geral), escores de tolerância, FFA (ácidos graxos livres, (μmol/L)), BHB (β-hidroxibutirato, μmol/L)), TG (triglicerídios, (μmol/L)), Glicerol (μmol/L).

Tabela 3

Hormônios relacionados à saciedade GLP-I (peptídeo 1 semelhante a glucagon), CCK (Colecistocinina) e Ghr (Ghrelin): valores de linha base e após 6 semanas de perda de peso no estado em jejum, e 90 e 180 minutos após consumo de iogurte; valores são médias ± padrão <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table>

* p<0.05, diferença em relação ao tempo (medições repetidas ANOVA)

C. Período de manutenção de peso

A perda de peso teórica em um Modifast VLCD pode ser da ordem de 11 kg durante um período de 6 semanas. Empiricamente, a perda de peso típica atinge aproximadamente 1 kg por semana. Parte dessa diferença se deve a não submissão, parte da mesma se deve aos voluntários podendo comer frutas de baixa caloria e legumes sempre que a obediência ao VLCD estrito é muito difícil em uma base diária.

Desse modo, para a análise dos resultados com relação ao consumo seja de iogurte Olibra ou de iogurte de placebo durante o período de manutenção de peso/recuperação de peso, apenas os indivíduos que perderam mais do que 6 quilos durante o período de perda de peso Modifast VLCD foram incluídos. Esse subgrupo de 50 indivíduos ainda é equiparado para as características de linha base (Tabela 4, semana 1/2 e 7/8) ; o grupo de Olibra e de placebo perdeu 7,76 ± 1,5 kg e 7,65 ± 1,4 kg respectivamente.

C.1 Manutenção de peso corpóreo durante 18 semanas

A Figura 2 e 3 e Tabela 4 (semana 25/26) mostra as mudanças no peso corpóreo (BW) durante as 18 semanas após perda de peso. Não houve aumento significativo em BW (kg) no grupo de Olibra (a), ao passo que o grupo de placebo (□) mostrou um aumento significativo em BW (p<0.001) (figura 2). Um teste-t ímpar de um só final mostrou uma diferença significativa (p<0.03) em recuperação de peso (kg e %) entre ambos os grupos. Recuperação com % de perda de peso foi significativamente inferior com iogurte Olibra (15%) em comparação com iogurte de placebo (40%) (figura 3).

C.2 Mudanças em características antropométricas e bioquímicas (Tabela 4)

BMI (kg/m2) e circunferência de cintura (cm) não aumentaram no grupo de Olibra, porém aumentaram significativamente no grupo de placebo (p<0.05). Para circunferência de cintura (cm) um efeito gradual do tratamento foi visto durante a manutenção de peso (p<0.05). A massa livre de gordura (FFM ; kg) aumentou significativamente em ambos os grupos durante a manutenção de peso. Um efeito gradual do tratamento (semana 26 em comparação com semana 2) foi visto para FFM (%) e FM em comparação com o grupo de placebo (p<0.05). Valores em jejum de ácidos graxos livres (FFA ; μmol/l) e β- hidroxibutirato (BHB ; μmol/l) diminuiu em ambos os grupos, e triglicerídios (TG ; μmol/l) aumentou em ambos os grupos durante manutenção de peso (p,0.05). Tabela 4

Características dos indivíduos na linha base e antes e após manutenção de peso (indivíduos que perderam mais do que 6 kg de BW após 6 semanas de Modifast VLCD) <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table>

Legenda para Tabela 4

Valores são médias ± padrão

*p<0.05, diferença gradual em comparação com semana 7/8 (medidas repetidas ANOVA)

1<0.05, diferença gradual de tratamento em comparação com semana 7/8 (medidas repetidas ANOVA)

2p<0.05, diferença gradual de tratamento em comparação com semana 1/2 (medidas repetidas ANOVA)

BMI (índice de Massa Corpõrea, kg/m2), circunferência da cintura (cm), circunferência do quadril (cm), FFM (massa livre de gordura, kg e %), FM (massa de gordura, kg e %), RQ (quociente respiratório), fatores 1, 2 e 3 do TFEQ (Questionário de Alimentação de Três Fatores: Fl=restrição dietética, F2=desinibição, F3=apetite geral),

Escores de tolerância, FFA (ácidos graxos livres, μmol/L, BHB (β-hidroxibutirato, μmol/L), TG (triglicerídios, μmol/L)

C.3 Mudanças em Gasto de Energia latente

Houve uma relação linear significativa entre Gasto de Energia latente (REE ; mJ/d) e FFM (kg) na semana 2 e 26 em ambos os grupos. Para determinar para cada grupo se mudanças em REE ocorreram gradualmente como uma função de FFM (REE regressou em relação a FFM), FFM (kg) da semana 26 foi preenchido na equação de inclinação da semana 2, medições repetidas ANOVA mostraram que o REE medido na semana 26 foi significativamente superior (p<0.05) do que o REE previsto na semana 26 para o grupo de Olibra, porém não para o grupo de placebo (Figura 4). Uma comparação das diferenças entre o REE previsto e o REE medido na semana 26y entre ambos os grupos não alcançou um efeito gradual do tratamento significativamente diferente.

A Tabela 5 provê o Gasto de Energia latente medido de ambos os grupos na semana 2 e semana 26 em conjunto com os dados FFM. As Figuras, 6 e 7, mostram gráficos em que REE é traçado contra FFM. Parece que existe uma relação linear entre REE e FFM em ambos os grupos. Pode ser visto a partir da Tabela 5 que no grupo Olibra existem 14/22 (64%) indivíduos que têm um REE superior na semana 26 em comparação com a semana 2. No grupo de controle, apenas 12/26 (46%) dos indivíduos tinham um REE superior na semana 26 em comparação com a semana 2.

Tabela 5

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C.4 Classificações de apetite em linha base e antes e após manutenção de peso

Classificações de apetite na linha base e antes e após manutenção de peso são apresentadas na Figura 5 e Tabela 6 para a parte da manhã e noite separadamente. Utilizando a fórmula "apetite após desjejum = apetite (IOh- 9h) + apetite (13h-10h)", uma diferença significativa foi encontrada entre o grupo de Olibra e o grupo de placebo na semana 25, em que o grupo de Olibra tinha menos apetite 4 horas após o consumo de iogurte.

C.5 Hormônios relacionados à saciedade no fim do período de controle de pessoa

A Tabela 7 apresenta os níveis dos hormônios relacionados à saciedade GLP-1, CCK, e Ghrelin antes e após a perda de peso, e após manutenção de peso. Valores GLP-I em 180 minutos após consumo de iogurte foram aumentados significativamente na semana 25 em comparação com a semana 1 no grupo de Olibra (efeito gradual do tratamento, p<0.05). Nenhuma outra mudança significativa foi observada entre os grupos.

Tabela 6

Escores de apetite na linha base e antes e após manutenção do peso

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Valores são médias ± padrão

9 horas (escore de apetite antes de iogurte), 10 horas (escore de apetite Ih após consumo de iogurte), 13 horas (escore de apetite antes do almoço), 14 horas (escore de apetite Ih após almoço) , 17 horas (escore de apetite 4h após almoço).

Apetite *p<0.05 AUC (10h-9h)+(13h-10h) (Olibra comparada com placebo), fatorial ANOVA

Tabela 7

Valores GLP-I, CCK, e Ghrelin no estado em jejum, e após consumo de iogurte, na linha base (semana 1) , após VLCD (semana 7) e após o término do período de manutenção de peso (semana 25)

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Legenda para Tabela 7

Valores são médias ± padrão

Tratamento #p<0.05 gradual em comparação com semana 1 (medidas repetidas ANOVA)

C. 6 Consumo de proteína no fim do período de manutenção de peso

Tabela 8 mostra que ambos os grupos tinham em média a mesma admissão de proteína, isto é, 74,6 ± 28,0 grama por dia para os usuários de Olibra e 81,8 + 31,0 grama por dia para os usuários de placebo; essas admissões não eram significativamente diferentes. Desse modo os resultados de iogurte durante manutenção de peso foram independentes do consumo de proteína durante esse período.

Tabela 8 <table>table see original document page 47</column></row><table>

C. 7 Possíveis efeitos do cálcio no peso ou composição corpórea

Uma relação inversa entre admissão de cálcio e composição corpórea ou peso corpóreo foi observada em uma ampla variedade de populações. Um limite de aproximadamente 800 mg de cálcio por dia acima do que a admissão de cálcio não tem efeito benéfico adicional em relação ao peso corpóreo e composição corpórea foi sugerido a partir de alguns estudos (por exemplo, Zemel et al, 2003; Boon et al, 2005). Na Holanda, os níveis de admissão de cálcio já são mais propriamente elevados (aproximadamente 800-1600 mg por dia); aproximadamente 70% da admissão de área de cálcio se origina de produtos de laticínio (Hulshof et al, 2003). A admissão de cálcio diária a partir das porções de iogurte atingiram aproximadamente 650 mg. Portanto, é razoável supor que a admissão de área de cálcio durante o período de estudo foi bem acima de 800 mg por dia, e que os efeitos do cálcio em relação ao peso corpóreo e a composição corpórea são improváveis.

C.8 Estudo em Humanos 12,5 g de Olibra (42%) foram colocados em garrafa de vidro de 15 ml com tampa de rosca sob condições ambientais controladas. As garrafas foram armazenadas no refrigerador durante o estudo, porém colocadas em temperatura ambiente 1-2 horas antes do uso. 0 saco com chocolate em pó substituto da refeição ou frutos silvestres foi misturado com 200 ml de água em um recipiente de plástico de acordo com instrução do fabricante e posteriormente Olibra foi despejado no recipiente com a formulação Nutrilett e agitado por 5 segundos.

Dezesseis mulheres com excesso de peso com um BMI >26 kg/m2 substituíram todas as suas refeições com uma dieta VLCD por 6 semanas para perder peso. A dieta VLCD consistia em cinco sacos de Nutrilett Intensive com um teor de energia total de 2.3 kJ/dia. Após o período de perda de peso os indivíduos retomaram seus padrões de alimentação habitual e substituíram o almoço com um saco de Nutrilett Intensive e 12,5 g de Olibra foram adicionados à bebida de substituição de refeição. Os indivíduos continuaram a substituir o almoço com o produto de teste por 8 semanas, porém não tiveram outras restrições para o restante do dia tal como o tipo ou quantidade de alimento, Tabela 9.

Tabela 9

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D. Conclusões

Para a análise dos efeitos de longo prazo de Olibra versus o placebo de gordura de leite, 50 indivíduos que perderam pelo menos 6 quilos de peso durante o período de perda de peso foram incluídos.

As conclusões a seguir podem ser tiradas a partir desse estudo no campo de 18 semanas:

l. recuperação de peso no grupo Olibra não foi significativa, ao passo que no grupo de placebo ela foi significativa; recuperação de peso como percentagem da perda de peso foi significativamente inferior com Olibra (15%) do que com iogurte de placebo (40%) (Tabela 4 e Figuras 2 e 3)

2. massa de gordura (FM ; kg e %) diminuiu e massa livre de gordura (FFM ; %) aumentou com iogurte Olibra na semana 26 em comparação com a semana 2 (antes da perda de peso) (tabela 4)

3. o gasto de energia latente medido (REE ; mJ/d) como uma função de FFM na semana 26 foi significativamente maior do que o REE previsto na semana 26 para consumo de Olibra, porém não para o consumo de placebo (figura 4)

4. escores de apetite durante 4 horas após consumo pela manhã de iogurte Olibra foram aumentados no fim do período de recuperação de peso; ainda assim, nenhuma diferença significativa foi observada entre os iogurtes durante os dias de teste no laboratório na linha de base ou após perda de peso.

5. nenhuma mudança significativa foi observada em hormônios relacionados à saciedade no estado em jejum, ou 90 ou 18 0 minutos após consumo de iogurte.

6. admissão de cálcio nem admissão de proteína têm probabilidade de influência nos resultados obtidos com os dois diferentes iogurtes. A melhor manutenção de peso a partir do consumo de iogurte Olibra em comparação com placebo pode ser explicada pelo REE relativamente superior como uma função de FFM. Isso também pode ter contribuído para o aumento relativamente superior em FFM e diminuição em FM.

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Claims (18)

1. Uso de uma mistura de um óleo de triglicerídeo tendo um teor de gordura sólida em temperatura de ambiente para corpórea e um emulsificador caracterizado por ser para a preparação de uma composição farmacologicamente ativa para aumentar o gasto de energia, tal como o gasto de energia latente.

2. Uso de uma mistura de um óleo de triglicerídeo tendo um teor de gordura sólida em temperatura de ambiente para corpórea e um emulsif icador caracterizado por ser para a preparação de uma composição farmacologicamente ativa para manter o peso após perda de peso.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o gasto de energia é aumentado após a perda de peso.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o óleo de triglicerídeo é uma gordura de confeitos.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que a gordura de confeitos é selecionada do grupo consistindo em óleo de palma, manteiga de cacau, manteiga i11ipê, manteiga de shea, manteiga de kokum, manteiga de sal, óleo de soja hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, óleo de colza, óleo de algodão, óleo de girassol ou frações dos mesmos ou outros óleos naturais ou frações dos mesmos com um teor de gordura sólida similar ou faixa de derretimento similar.

6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que os triglicerídeos são obtidos a partir de óleo de palma fracionado.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que os triglicerídeos são selecionados do grupo consistindo em ésteres de glicerol palmíticos, oléicos, linoléicos e esteáricos.

8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que os triglicerídeos são sintéticos ou semi-sintéticos.

9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o emulsificante é um emulsificante alimentício.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o emulsif icante alimentício compreende um éster composto de uma parte hidrofílica e uma parte lipofílica.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a parte lipofílica é composta de ácido esteárico, palmítico, oléico, ou linoléico ou,uma combinação de ácidos graxos.

12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a parte hidrofílica compreende grupos hidroxil, carboxil, ou oxietileno.

13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o emulsificante alimentício é selecionado do grupo consistindo em lecitinas, mono e diglicerídeos, propileno glicol monoésteres, ésteres lactilados, poliglicerol ésteres, ésteres de sorbitana, ésteres etoxilados, ésteres succinilados, ésteres de ácido de fruta, mono e diglicerídeos acetilados, mono e diglicerídeos fosfatados e ésteres de sacarose.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o emulsificante alimentício compreende lecitina produzida a partir de gema de ovo, leite, óleo de soja, óleo de girassol, e óleo de colza.

15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o emulsificante compreende um galactolipídio.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o emulsif icante é um galactolipídio.

17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que o galactolipídio contém 1 a 4 açúcares ligados de forma glicosídica ao diacilglicerol.

18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que o galactolipídio é um mono ou digalactosildiglicerídeo.