CN102841153A - 一种丹灯通脑药物制剂的质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丹灯通脑药物制剂的质量控制方法，所述的丹灯通脑药物制剂由丹参500~600重量份、灯盏细辛500~600重量份、川芎500~600重量份、葛根800~900重量份和适宜辅料组成，其质量控制方法包括葛根素的检测和野黄芩苷的检测，所述的葛根素的检测参照中国药典2000年版一部附录ⅥD高效液相色谱法标准进行检测；所述的野黄芩苷的检测方法为：色谱条件及系统适用性试验；制备对照品溶液、供试品溶液，注入液相色谱仪测定，计算得到野黄芩苷含量。本发明质量控制方法在原有标准的基础上，对主要活性成分野黄芩苷进行了定量测定。本发明具有可操作性、简单易行、能有效控制丹灯通脑药物制剂质量。
Description
技术领域
本发明属于中药制备质量控制技术领域，具体涉及一种丹灯通脑药物制剂的质量控制方法。
背景技术
丹灯通脑胶囊与软胶囊是申请人开发的产品，主要由丹参、灯盏细辛、川芎和粉葛或葛根经提取而成的纯中药（彝药）复方制剂，具有活血化淤、祛风通络作用，临床上用于淤血阻络所致的中风、中经络证。后又开发了丹灯通脑胶囊、丹灯通脑软胶囊，并成为国药准字号药品，其国家药品标准编号分别为WS-10751（ZD-0751）-2002和WS-10721（ZD-0721）-2002。2009年，国家食品药品监督管理局批准国内3家企业申报的丹灯通脑片改剂型品种上市，标准编号分别为YBZ06112009、YBZ04332009和YBZ06512009。现有技术对丹灯通脑胶囊、丹灯通脑软胶囊、丹灯通脑片的质量控制标准含量测定项下均为“葛根素”的测定，未对组方中主要活性成分野黄芩苷进行定量控制，无法体现药品质量可控的原则。究其原因：之所以之测定葛根素，是基于彝族医药理论实施定量控制的。按彝族八卦进行辩解可分为三组，第一组灯盏细辛，具有舒筋活血、散瘀消肿、散寒的功用；第二组川芎、丹参具有化瘀生新、祛风还阳的作用；第三组粉葛或葛根，具有升阳解表、解肌生津的作用。因此，根据彝药理论及对此处方的论述，丹灯通脑口服制剂的药物组成中，灯盏细辛的作用最为重要，所以野黄芩苷作为质量控制的标准指标最为科学。而事实上，灯盏细辛，又名灯盏花，为菊科多年生草本植物，其味甘、温。野黄芩苷(化学名：4’，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸甙) 是从灯盏细辛中提取的活性成分。药理研究表明，野黄芩苷具有改善脑血循环，增加脑血流量，降低血管阻力和抗血小板凝聚的作用，在丹灯通脑药物制剂中为主要活性成分，对其疗效发挥至关重要的作用。
虽然现有技术中也涉及野黄芩苷含量检测方法，但主要集中在药材以及以灯盏细辛为主要原料的药物制剂中的野黄芩苷含量测定。比如：药材的测定，2010年版《中华人民共和国药典》中，记载了灯盏细辛（灯盏花）和半枝莲中野黄芩苷含量的测定方法。提取物测定，灯盏花素提取物中野黄芩苷含量的测定方法。还有灯盏细辛注射液、注射用灯盏花素中野黄芩苷含量的测定方法。主要原理均是：照高效液相色谱法测定。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以一定溶液为流动相，波长335nm条件下检测，经过一系列的检测步骤实现了对野黄芩苷的测定，但是，该方法直接用于含有野黄芩苷的丹灯通脑复方药物制剂中野黄芩苷的定量测定存在许多问题，比如：背底不干净，干扰大，定性困难，定量不准确的问题。因此，开发一种针对丹灯通脑组方中活性成分野黄芩苷的精确测定对控制这类药品的质量就显得非常必要。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术丹灯通脑口服制剂活性成分定量控制的缺陷，提供一种工艺简便，测量准确，稳定可靠的野黄芩苷HPLC测定方法。
本发明的目的是这样实现的，所述的丹灯通脑药物制剂由丹参500~600重量份、灯盏细辛500~600重量份、川芎500~600重量份、葛根800~900重量份和适宜辅料组成，其质量控制方法包括葛根素的检测和野黄芩苷的检测，所述的葛根素的检测参照中国药典2000年版一部附录Ⅵ D高效液相色谱法标准进行检测；所述的野黄芩苷的检测方法包括：
A、色谱条件及系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇－磷酸溶液为流动相，检测波长为335nm，理论踏板素按野黄芩苷峰计算应不低于5000；
B、对照品溶液的制备：精密称定野黄芩苷对照品，加四氢呋喃-甲醇制成每1ml含野黄芩苷0.05~0.15mg的溶液；
C、供试品溶液的制备：取制剂中的内容物0.1~0.2g，精密称定，置于25ml容量瓶中，加四氢呋喃-甲醇混合液至刻度，超声处理15min，用微孔滤膜滤过，取滤液为供试品溶液；
D、测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5～10μl，注入液相色谱仪，测定，计算得到供试品中野黄芩苷的含量。
丹灯通脑口服制剂是由丹参、灯盏细辛、川芎和粉葛或葛根经提取，加适宜辅料制成的复方口服制剂。根据彝药理论对此处方的论述，组方中，灯盏细辛为君药，对该类制剂药效的发挥至关重要。而野黄芩苷为灯盏细辛的主要有效成分，建立准确、稳定、可靠的含量测定方法，对全面控制该类制剂质量意义重大。本发明将HPLC技术应用于丹灯通脑药物制剂中野黄芩苷的检测，通过样品前处理、色谱条件及系统适用性深度研究，有效避开处方中其他活性成分及添加辅料的干扰，建立了丹灯通脑药物制剂准确、稳定、可靠的野黄芩苷测定方法，在丹灯通脑口服制剂中葛根素含量测定的现有技术基础上，增加了一种利用HPLC对丹灯通脑口服制剂中野黄芩苷含量进行测定的方法，从而更加全面、有效地控制样品中占主导地位的活性成分的内在质量，为该类中药制剂全面质量控制提供良好基础。
本发明的适用范围：丹灯通脑组方+适宜辅料制成的口服制剂，包括颗粒、胶囊、软胶囊、片、丸等剂型的质量控制。
经试验研究，本发明测定方法准确度试验、精密度试验、专属性试验、线性试验、耐用性试验均符合国家药典相关规定要求，提高了丹灯通脑口服制剂的质量控制标准，从而确保了该制剂的临床疗效。
附图说明
图1为本发明线性试验之线性图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明丹灯通脑药物制剂的质量控制方法，所述的丹灯通脑药物制剂由丹参500~600重量份、灯盏细辛500~600重量份、川芎500~600重量份、葛根800~900重量份和适宜辅料组成，其质量控制方法包括葛根素的检测和野黄芩苷的检测，所述的葛根素的检测参照中国药典2000年版一部附录Ⅵ D高效液相色谱法标准进行检测；所述的野黄芩苷的检测方法包括：
A、色谱条件及系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇－磷酸溶液为流动相， 检测波长为335nm，理论踏板素按野黄芩苷峰计算应不低于5000；
B、对照品溶液的制备：精密称定野黄芩苷对照品，加四氢呋喃-甲醇制成每1ml含野黄芩苷0.05~0.15mg的溶液；
C、供试品溶液的制备：取制剂中的内容物0.1~0.2g，精密称定，置于25ml容量瓶中，加四氢呋喃-甲醇混合液至刻度，超声处理15min，用微孔滤膜滤过，取滤液为供试品溶液；
D、测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5～10μl，注入液相色谱仪，测定，计算得到供试品中野黄芩苷的含量。
所述的质量控制方法，还包括准确度试验，取相当于野黄芩苷1mg的测试品，分别精密称取适量9份，按加样回收率测定法标准，按规范加入适量野黄芩苷标准品，稀释后用刻度吸管滴加，按上述方法测定，计算。
所述超声处理功率为200~300 W、频率为35~45 KHz。优选的处理功率为230~270W、频率为38~42KHz。
所述微孔滤膜的过滤孔径为0.40~0.50μm。
所述的四氢呋喃-甲醇混合液的比例为1：0.5~1.5，所述的甲醇浓度为99.0~99.9%；优选的四氢呋喃-甲醇混合液的比例为1：1，所述的甲醇浓度为99.0~99.9%。
所述的流动相甲醇－磷酸溶液混合液比例为0.3~0.5：0.5~0.7。优选的流动相甲醇－磷酸溶液混合液比例为0.4：0.6。
所述的质量控制方法适用于丹灯通脑的片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或丸剂。
所述的葛根为粉葛或野葛或其他类别葛根，不受产地、品种的限制。
实施例1
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比为0.3：0.7的甲醇－磷酸溶液为流动相，检测波长为335nm，理论踏板素按野黄芩苷峰计算应不低于5000；
对照品溶液的制备：精密称定野黄芩苷对照品，加四氢呋喃-甲醇制成每1ml含野黄芩苷0.05mg的溶液；
供试品溶液的制备：取片剂研细的内容物0.15g，精密称定为0.14998g,置于25ml容量瓶中，加体积比为1：0.5的四氢呋喃-甲醇混合液至刻度，在功率为200W、频率为35KHz下超声处理15min，用孔径为0.4μm的微孔滤膜滤过，取滤液，得测试品；
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定结果为5.13mg/g。
实施例2
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比为0.4： 0.6的甲醇－磷酸溶液为流动相，检测波长为335nm，理论踏板素按野黄芩苷峰计算应不低于5000；
对照品溶液的制备：精密称定野黄芩苷对照品适量，加四氢呋喃-甲醇制成每1ml含野黄芩苷0.15mg的溶液；
供试品溶液的制备：取散剂内容物0.10g，精密称定为 0.1003 g，置于25ml容量瓶中，加体积比为1：1的四氢呋喃-甲醇混合液至刻度，在功率为230W、频率为38KHz下超声处理15min，用孔径为0.5μm的微孔滤膜滤过，取滤液，得测试品；
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定结果为6.09mg/kg。
实施例3
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比为0.5： 0. 5的甲醇－磷酸溶液为流动相，检测波长为335nm，理论踏板素按野黄芩苷峰计算应不低于5000；
对照品溶液的制备：精密称定野黄芩苷对照品，加四氢呋喃-甲醇制成每1ml含野黄芩苷0.1mg的溶液；
供试品溶液的制备：取颗粒剂内容物0.2g，精密称定为0.1999g，置于25ml容量瓶中，加体积比为1：1.5的四氢呋喃-甲醇混合液至刻度，在功率为270W、频率为42KHz下超声处理15min，用孔径为0.5μm的微孔滤膜滤过，取滤液，得测试品；
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各8μl，注入液相色谱仪，测定结果为6.21mg/g。
实施例4
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比为0.3：0.7的甲醇－磷酸溶液为流动相，检测波长为335nm，理论踏板素按野黄芩苷峰计算应不低于5000；
对照品溶液的制备：精密称定野黄芩苷对照品，加四氢呋喃-甲醇制成每1ml含野黄芩苷0.09mg的溶液；
供试品溶液的制备：取胶囊剂中的内容物0.15g，精密称定为0.14997 g，置于25ml容量瓶中，加体积比为1：1的四氢呋喃-甲醇混合液至刻度，在功率为300W、频率为45KHz下超声处理15min，用孔径为0.45μm的微孔滤膜滤过，取滤液，得测试品；
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各7μl，注入液相色谱仪，测定结果为6.17mg/g 。
实施例5
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比为0.4：0.6的甲醇－磷酸溶液为流动相，检测波长为335nm，理论踏板素按野黄芩苷峰计算应不低于5000；
对照品溶液的制备：精密称野黄芩苷对照品适量，加四氢呋喃-甲醇制成每1ml含野黄芩苷0.12mg的溶液；
供试品溶液的制备：取丸剂的内容物0.2g，精密称定为0.2004 g，置于25ml容量瓶中，加体积比为1：1的四氢呋喃-甲醇混合液至刻度，在功率为280W、频率为40KHz下超声处理15min，用孔径为0.5μm的微孔滤膜滤过，取滤液，得测试品；
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各6μl，注入液相色谱仪，测定结果为5.58mg/g。
实验例1
本发明方法对丹灯通脑药物制剂中野黄芩苷含量测定之准确度试验
1、主要材料与仪器
1.1丹灯通脑胶囊样品：云南施普瑞生物工程有限公司，批号：C1111001 C1811001 C1711002。
1.2野黄芩苷标准品：中国药品生物制品检定所提供，批号：110842-200504
1.3甲醇等所用试剂均为色谱纯。
1.4高效液相色谱仪：美国Agilent公司，Agilent 1100型。
1.5电子天平：美国METTLER公司，AES260型（十万分之一）。
2、测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇－0.1%磷酸溶液（40：60）为流动相； 检测波长为335nm。理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于5000。
对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品适量，精密称定，加1：1的四氢呋喃-甲醇溶液制成每1ml含野黄芩苷0.1mg的溶液。
供试品溶液的制备：取胶囊剂中的内容物、片剂、丸剂或颗粒适量，精密称定，置于25ml容量瓶中，加1：1四氢呋喃-甲醇溶液至刻度，超声处理（功率250W，频率40kHz）15min，滤过，取续滤液。
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5-10μl，注入液相色谱仪，按常规程序测量。
表1 准确度试验结果
结论：本品的准确度试验，平均回收率为100.67%，RSD=1.28% （n=9），准确度符合要求。
实验例2 精密度试验
1、重复性：取同一份样品，按含量测定项下方法重复测定6次，计算。结果见表2。
表2 重复性试验结果
结论：本品重复性试验的标准偏差为0.05，相对标准偏差RSD=1.80%（n=6），重复性试验符合要求。
2、中间精密度：取同一份样品，按含量测定项下方法，在不同时间，由不同分析人员重复测定6次，计算。结果见表3。
表3 中间精密度试验结果
结论：本品的中间精密度试验相对偏差0.0471，相对标准偏差RSD=1.47%（n=12），中间精密度试验符合要求。
实验例3阴性对照
取不含野黄芩苷的阴性对照样品6份，按含量测定方法进行试验。结果见表4。
表4 阴性对照试验结果
| 样品号 | 样品量（g） | 测定含野黄芩苷量（mg/g） |
| 1 | 0.1448 | 未检出 |
| 2 | 0.1524 | 未检出 |
| 3 | 0.1552 | 未检出 |
| 4 | 0.1485 | 未检出 |
| 5 | 0.1542 | 未检出 |
| 6 | 0.1492 | 未检出 |
结论：阴性对照样品未检出野黄芩苷，检测方法专属性符合要求。
4、线性试验
以四氢呋喃-甲醇(1：1)为溶剂配制野黄芩苷母液，分别吸取0.5ml、0.8ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml于10ml容量瓶中，用四氢呋喃-甲醇(1：1)稀释至刻度。摇匀，检测并计算。结果见表5和附图1。
表5 线性试验结果
| 样品号 | 对照品浓度（mg/ml） | 野黄芩苷峰面积（mAu） |
| 1 | 0.0203 | 140.89 |
| 2 | 0.0324 | 240.49 |
| 3 | 0.0405 | 302.09 |
| 4 | 0.0809 | 599.81 |
| 5 | 0.1214 | 877.83 |
| 6 | 0.1619 | 1207.07 |
| 7 | 0.2023 | 1547.96 |
结论：r=0.9995，线性相关良好，线性满足标准要求。
5、耐用性
5.1超声提取时间
通过对已精确测量出含量的的样品，在5、10、15、20分钟超声情况下检测样品中野黄芩苷含量，确定样品前处理方法的适用性是否能满足要求。
检测结果如下表：
表6 耐用性试验1结果
| 时间 | 5分钟 | 10分钟 | 15分钟 | 20分钟 |
| 样品1检测结果 | 2.6mg/粒 | 2.7mg/粒 | 2.7mg/粒 | 2.7mg/粒 |
| 样品2检测结果 | 2.8mg/粒 | 2.9mg/粒 | 2.9mg/粒 | 2.9mg/粒 |
结论：15分钟超声处理已经能满足要求，且满足耐用性实验要求，微小变动不影响实验结果。
5.2溶液稳定性
按标准中样品前处理方法处理后的样品，在实验室摆放24小时，摇匀，经微孔滤膜过滤上机测试，考察样品稳定性是否良好。
检测结果如下表：
表7 耐用性试验2结果
| 样品编号 | 处理后检测 | 摆放24小时后检测 |
| 样品1 | 2.6mg/粒 | 2.6mg/粒 |
| 样品2 | 2.8mg/粒 | 2.8mg/粒 |
| 样品3 | 2.7mg/粒 | 2.7mg/粒 |
结论：样品溶液稳定性良好，24小时内测量检测结果无显著差异。
5.3色谱柱柱温、检测波长、不同品牌色谱柱的影响
5.3.1柱温的影响
调整柱温为20℃、25℃、30℃，依照检测方法进行检测后计算结果见表8。
表8 耐用性试验3结果
结论：检测过程温度的微小变动不影响检测结果的准确性。
5.3.2检测波长的影响
调整检测波长为330nm、335nm、340nm，依照检测方法进行检测后计算结果见表9。
表9 耐用性试验4结果
结论：检测过程检测波长的微小变动不影响检测结果的准确性。
5.3.3不同色谱柱的影响
采用不同厂家的C18色谱柱在Agilent1100高效液相系统进行同一批次样品的含量检测，考察分离度及含量情况，结果见表10。
表10 耐用性试验5结果
结论：不同厂家色谱柱均能有效检测出野黄芩苷含量系统适应性符合标准规定，且温度对检测结果无影响。
Claims (10)
1.一种丹灯通脑药物制剂的质量控制方法，所述的丹灯通脑药物制剂由丹参500~600重量份、灯盏细辛500~600重量份、川芎500~600重量份、葛根800~900重量份和适宜辅料组成，其质量控制方法包括葛根素的检测和野黄芩苷的检测，所述的葛根素的检测参照高效液相色谱法标准进行检测；其特征在于所述的野黄芩苷的检测方法包括：
A、色谱条件及系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇－磷酸溶液为流动相， 检测波长为335nm，理论踏板素按野黄芩苷峰计算应不低于5000；
B、对照品溶液的制备：精密称定野黄芩苷对照品，加四氢呋喃-甲醇制成每1ml含野黄芩苷0.05~0.15mg的溶液；
C、供试品溶液的制备：取制剂中的内容物0.1~0.2g，精密称定，置于25ml容量瓶中，加四氢呋喃-甲醇混合液至刻度，超声处理15min，用微孔滤膜滤过，取滤液为供试品溶液；
D、测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5～10μl，注入液相色谱仪，测定，计算得到供试品中野黄芩苷的含量。
2.根据权利要求1所述的丹灯通脑中活性成分野黄芩苷的质量控制方法，其特征在于所述的质量控制方法，还包括准确度试验，取相当于野黄芩苷1mg的测试品，分别精密称取适量9份，按加样回收率测定法标准，按规范加入适量野黄芩苷标准品，稀释后用刻度吸管滴加，按上述方法测定，计算。
3.根据权利要求1所述的丹灯通脑中活性成分野黄芩苷的质量控制方法，其特征是：所述超声处理功率为200~300 W、频率为35~45 KHz。
4.根据权利要求1或3所述的丹灯通脑中活性成分野黄芩苷的质量控制方法，其特征是：所述的超声处理功率为230~270W、频率为38~42KHz。
5.根据权利要求1所述的丹灯通脑中活性成分野黄芩苷的质量控制方法，其特征是：所述微孔滤膜的过滤孔径为0.40~0.50μm。
6.根据权利要求1所述的丹灯通脑中活性成分野黄芩苷的质量控制方法，其特征是：所述的四氢呋喃-甲醇混合液的比例为1：0.5~1.5，所述的甲醇浓度为99.0~99.9%。
7.根据权利要求1所述的丹灯通脑中活性成分野黄芩苷的质量控制方法，其特征是：所述的四氢呋喃-甲醇混合液的比例为1：1，所述的甲醇浓度为99.0~99.9%。
8.根据权利要求1所述的丹灯通脑中活性成分野黄芩苷的质量控制方法，其特征是：所述的流动相甲醇－磷酸溶液混合液比例为0.3~0.5：0.5~0.7。
9.根据权利要求8所述的丹灯通脑中活性成分野黄芩苷的质量控制方法，其特征是：所述的流动相甲醇－磷酸溶液混合液比例为0.4：0.6。
10.根据权利要求1所述的丹灯通脑中活性成分野黄芩苷的质量控制方法，其特征在于所述的质量控制方法适用于丹灯通脑片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或丸剂。
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