CN102816154B - 一种非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐、制备方法及其应用 - Google Patents

一种非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐。以光学纯度的(-)-多沙唑嗪盐酸盐为反应物，(-)-多沙唑嗪盐酸盐溶于一定量的溶剂中，得(-)-多沙唑嗪溶解在甲醇中，滴加甲基磺酸，得固体(-)-甲磺酸多沙唑嗪。将(-)-甲磺酸多沙唑嗪溶解在水中得非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐。其X-射线粉末衍射2θ角在0-60度之间无特征衍射峰，只有弥散峰；热重分析在44.7℃，失重0.2％，剩余质量99.8％，在此温度化合物失去带有的一个水；在384.7℃，失重22.7％，剩余质量64.2％，在此温度化合物分解；制备工艺简单，适合工业化生产。具有较好的溶出度和稳定性，可用作治疗良性前列增生药物。

Description

一种非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种新的光学纯度的非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐及其在制剂中的应用，属于医药制备技术领域。
背景技术
近年来，有关药物晶型对药物影响的报道，引起了制药领域的广泛关注。一种药物常常存在不同的晶型，而不同的晶型在生物体内的溶出、吸收各有差异，常常会导致治疗效果不同。文献CN102321097A报道了光学纯度的(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐可用作特异性治疗良性前列腺增生的药物，同时报道了光学纯度的(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐的六种晶型。光学纯度的(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐可选择性作用于前列腺的α1受体，而对其他器官中的α1受体作用较弱，因此可用作特异性治疗良性前列腺增生的药物。在研究过程中发现，已报道的光学纯度的(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐六种晶型，在制成固体制剂时，其溶出度较差，生物利用度低，对药物的治疗效果有较大影响，是目前急待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐，与其他晶型的(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐相比，具有溶出度好、生物利用度高的特点。
本发明的目的还在于提供一种非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐的制备方法，其工艺简单，适合工业化生产。
本发明的目的还在于提供一种非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐在制剂中的应用。
本发明的目的是这样实现的。申请人在实验过程中发现光学纯度的(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐一种新的存在形态，即一种非晶态一水合的(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐，该非晶态(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐具有良好的溶出度，同时比较稳定，经两年的室温放置未发生转晶变化；非常适合制成固体制剂如片剂、颗粒、胶囊等剂型。
具体的，本发明的一种非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐，其特点在于包括以下几个方面：1.X-射线粉末衍射2θ角在0-60度之间没有特征衍射峰，只有弥散峰，如附图1所示。2.红外光谱3400-3500cm-1有强的宽峰吸收，1600-1700cm-1有强吸收峰为水的特征吸收峰，红外光谱如附图2所示。3.其热重和差热如附图3所示：在44.7℃，失重0.2％，剩余质量99.8％。在167.7℃，失重3.31％，剩余质量96.49％，在此温度化合物失去带有的一个水。在384.7℃，失重22.7％，剩余质量64.2％，在此温度化合物已经分解。
一种制备非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐的方法，包括以下步骤：
(1)以光学纯度的(-)-多沙唑嗪盐酸盐为反应物，将(-)-多沙唑嗪盐酸盐溶于一定量的溶剂中，温度保持在15℃-35℃，滴加碳酸钾溶液，最终得澄清溶液，然后用水稀释析出固体，过滤干燥，得到(-)-多沙唑嗪；
(2)将所得的(-)-多沙唑嗪溶解在甲醇中，然后滴加一定量的甲基磺酸后，升温至55℃保持30min，降温至25℃持续搅拌5h析出固体，过滤干燥得固体
(-)-甲磺酸多沙唑嗪；
(3)将(-)-甲磺酸多沙唑嗪溶解在水中，加热至回流至全部溶解后停止加热，室温下搅拌24h析出固体，60℃烘干48h，得到非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐成品。
一水合(-)-甲磺酸多沙唑嗪的元素分析结果与理论值一致。
本发明的制备方法中，反应溶剂是N，N-二甲基乙酰胺，或DMF或DMS0。
将非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐与结晶型(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐分别按相同方法制成固体制剂后，按药典方法测定其溶出度，结果见表一，表明非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐溶出度明显高于结晶型左旋多沙唑嗪。
将非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐放置两年后再测其特点的XRD如附图4所示，其结果没有显著变化，说明一水合的非晶态(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐稳定。
实验证明，利用本发明制备的非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐具有较好的溶出度和稳定性，可用作制备治疗良性前列腺增生药物。
本发明取得的有益效果如下：
本发明给出的非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐，该形态具有很好的稳定性，溶出度明显高于结晶型(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐。适合制备成固体制剂药物。制备方法工艺简单，适合工业化生产。
附图说明
图1为三批次一水合(-)-甲磺酸多沙唑嗪的XRD结果。其中：
图1-1：实例1成品XRD。
图1-2：实例2成品XRD。
图1-3：实例3成品XRD。
图2：非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐红外光谱图。
图3：非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐热重分析。
图4：放置两年后一水合(-)-甲磺酸多沙唑嗪盐的XRD。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明。
实施例1
(1)将450.60g(-)-多沙唑嗪盐酸盐溶于1257g N，N-二甲基乙酰胺和648g水的混合液中，温度保持在15℃～35℃。滴加324.4g40％的碳酸钾溶液，最终得到澄清溶液。然后加5407.2g水稀释析出固体，过滤干燥，得到(-)-多沙唑嗪。
(2)将上步所得的(-)-多沙唑嗪溶解在1987g甲醇，滴加99.35g甲基磺酸，升温至55℃保持30min，降温至25℃持续搅拌5h析出固体，过滤干燥得固体472g(-)-甲磺酸多沙唑嗪。
(3)将457g(-)-甲磺酸多沙唑嗪溶解在5L水中，加热至回流至溶解，室温搅拌24小时析出固体386g。(60度烘干48h至恒重)。得到成品非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐。元素分析结果：C：50.88(理论值：50.97)H：5.712(理论值：5.52)，N：12.30，(理论值：12.38)。
实施例2
(1)将450.60g(-)-多沙唑嗪盐酸盐溶于1261gN，N-二甲基甲酰胺(DMF)和648g水的混合液中，温度保持在15℃～35℃。滴加324.4g40％的碳酸钾溶液，最终得澄清溶液。然后加5407g水稀释析出固体，过滤干燥。
(2)将上步所得的(-)-多沙唑嗪溶解在1987g甲醇，滴加99.35g甲基磺酸，升温至55℃保持30min，降温至25℃持续搅拌5h析出固体，过滤干燥得固体467g(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐。
(3)将457g(-)-多沙唑嗪甲磺酸溶解在5L水中。加热至回流全部溶解后停止加热，室温搅拌24小时析出固体379g。(60度烘干48h至恒重)。非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐元素分析结果：C：51.81(理论值：50.97)H：5.741(理论值：5.52)，N：12.56，(理论值：12.38)。
实施例3
(1)将450.60g(-)-多沙唑嗪盐酸盐溶于1476g二甲基亚砜(DMS0)和648g水的混合液中，温度保持在15℃～35℃。滴加324.4g40％的碳酸钾溶液，最终得澄清溶液。然后加5407.2g水稀释析出固体，过滤干燥。
(2)将上步所得的(-)-多沙唑嗪溶解在1987g甲醇，滴加99.35g甲基磺酸，升温至55℃保持30min，降温至25℃持续搅拌5h析出固体，过滤干燥得固体460g(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐。
(3)将457g(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐溶解在5L水中。加热至回流全部溶解后，停止加热，室温搅拌24小时析出固体385g。(60℃烘干48h至恒重)。非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐。元素分析结果：C50.55(理论值：50.97)H；5.707(理论值：5.52)，N：11.98，(理论值：12.38)
实施例4
将实施例1、2、3三批次析出的一水合(-)-非晶态多沙唑嗪甲磺酸盐进行热重分析见附图3。
分析结果如下：
在44.7℃，失重0.2％，剩余质量99.8％。
在167.7℃，失重3.31％，剩余质量96.49％，在此温度化合物失去带有的一个结晶水。
在384.7℃，失重22.7％，剩余质量64.2％，在此温度化合物已经分解。
实施例5
非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐溶出度与结晶型(-)-甲磺酸多沙唑嗪比较
将非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐与结晶型(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐按相同方法制成固体制剂后，按药典方法测定其溶出度，结果见表一，非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐溶出度明显高于结晶型(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐。
表一、溶出度数据比较
实施例6
将一水合的非晶态(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐放置两年后再测XRD，其特点的XRD如附图4所示。其结果没有显著变化，说明非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐稳定。特别适合用作固体制剂。

Claims (4)

1.一种非晶态一水合（-）-多沙唑嗪甲磺酸盐，其特征在于：X-射线粉末衍射2θ角在0-60度之间没有特征衍射峰，只有弥散峰；热重分析在44.7℃，失重0.2%，剩余质量99.8%，在167.7℃，失重3.31%，剩余质量96.49%，在此温度化合物失去带有的一个水；在384.7℃，失重22.7%，剩余质量64.2%，在此温度化合物分解；红外光谱3400-3500cm-1有强的宽峰吸收，1600-1700cm-1有强吸收峰为水的特征吸收峰。
2.一种制备非晶态一水合（-）-多沙唑嗪甲磺酸盐的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）以光学纯度的（-）-多沙唑嗪盐酸盐为反应物，将(-)-多沙唑嗪盐酸盐溶于一定量的溶剂中，温度保持在15℃-35℃，滴加碳酸钾溶液，最终得澄清溶液，然后用水稀释析出固体，过滤干燥，得到(-)-多沙唑嗪；
（2）将所得的(-)-多沙唑嗪溶解在甲醇中，然后滴加一定量的甲基磺酸后，升温至55℃保持30min，降温至25℃持续搅拌5h析出固体，过滤干燥得固体（-）-甲磺酸多沙唑嗪；
（3）将（-）-甲磺酸多沙唑嗪溶解在水中，加热至回流至全部溶解后停止加热，室温搅拌24h析出固体，60℃烘干48h，得到非晶态一水合（-）-多沙唑嗪甲磺酸盐成品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于反应溶剂是N,N-二甲基乙酰胺或DMF或DMSO。
4.一种如权利要求1所述的非晶态一水合（-）-多沙唑嗪甲磺酸盐的应用，其特征在于用于制备治疗良性前列腺增生药物。
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