CN102811708A - 含有囊泡的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供：在水溶性药物的存在下具有优异的稳定性的含有囊泡的组合物。本发明所涉及的含有囊泡的组合物，其特征在于，含有：(A)有机硅系表面活性剂、(B)0.001～0.2质量%的选自聚氧乙烯烷基(12～15)醚磷酸酯、酰基甲基牛磺酸盐和酰基谷氨酸盐的一种以上的阴离子性表面活性剂、(C)IOB为0.05～0.80的极性油和/或硅油、以及(D)相对于组合物包含0.5～5质量%水溶性药物的水，其中，(A)有机硅系表面活性剂形成囊泡，(B)阴离子性表面活性剂附着在该囊泡的表面，(C)极性油和/或硅油存在于该囊泡的双分子膜内。
Description
相关申请
本申请主张于2010年3月31日申请的日本专利申请2010-82301号和2010年9月30日申请的日本专利申请2010-220684的优先权，将其纳入本发明。
技术领域
本发明涉及含有囊泡的组合物，特别是涉及对于其水溶性药物的高浓度混合，该囊泡的稳定性提高。
背景技术
在具有亲水性-疏水性两种性质的两亲性(両親媒性)化合物中，例如有如磷脂等在水性相中形成由双分子膜(薄层)构成的球状小胞体的化合物。将这样的双分子膜小胞体称作脂质体或囊泡，它们可以将水性成分稳定地保持在该小胞体内部、或者将油性成分稳定地保持在小胞体膜内。因此，例如从保持药物以给予生物体内，并可以长期维持药效等优点考虑，在药品、化妆品、食品领域等中以微囊的形式使用。另外，通过形成脂质体或囊泡，可以得到外观(透明性)或使用触感良好的组合物，因此还被期待用作化妆品的基质。
近年来，作为这样的能够形成囊泡的两亲性化合物，已知有有机硅系表面活性剂。使用有机硅系表面活性剂来形成囊泡较使用其他表面活性剂容易，但另一方面难以维持经时或温度下的稳定性或难以稳定地混合香料成分，因此特别是在化妆品中的实用性方面存在问题，但近年来，有人提案了改善上述问题的含有囊泡的组合物。例如，专利文献1中公开了：通过使水溶性低分子表面活性剂(阴离子性表面活性剂)存在于由有机硅系表面活性剂形成的囊泡的外相中，来赋予囊泡能够经得起用作化妆品基质的稳定性。
专利文献2中公开了：通过预先混合含有硅油和香料的油性成分，然后将外混合物混合在有机硅系表面活性剂的乙醇类溶液中，再与水性配方(水性処方)混合形成囊泡，可以将香料保持在囊泡的双分子膜内。
如上所述，由有机硅系表面活性剂形成的囊泡对于其在化妆品中实用性的改善得到积极的促进。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2008-24681号公报；
专利文献2：ＷO2008/143140号公报。
发明内容
发明所要解决的课题
另一方面，在化妆品中，为了赋予美白等药效，有时会以有效量以上混合氨甲环酸等水溶性药物。但是，在由上述改善的有机硅系表面活性剂形成的包含囊泡的组合物中，若在水相中混合某种程度以上的水溶性药物，则虽然形成囊泡，但在保存中囊泡有时会破损而漏出油分，发生白浊。因此，人们要求开发即使混合大量的水溶性药物也保持高度稳定性的含有囊泡的组合物。
本发明鉴于上述现有技术课题而设，其目的在于提供：在水溶性药物的存在下具有优异的稳定性的含有囊泡的组合物。
解决课题的方法
为了解决上述现有技术课题，本发明人进行了深入研究，结果发现：通过混合特定的阴离子性表面活性剂来保护由有机硅系表面活性剂形成的囊泡，得到了即使在高浓度混合水溶性药物的配方中也具有优异的稳定性的含有囊泡的组合物，从而完成了本发明。
即，本发明所涉及的含有囊泡的组合物，其特征在于，含有：(A)有机硅系表面活性剂、(B) 0.001～0.2质量%的选自聚氧乙烯烷基(12～15)醚磷酸酯、酰基甲基牛磺酸盐和酰基谷氨酸盐的一种以上的阴离子性表面活性剂、(C) IOB为0.05～0.80的极性油和/或硅油、以及(D)相对于组合物含有0.5～5质量%水溶性药物的水，其中，(A)有机硅系表面活性剂形成囊泡，(B)阴离子性表面活性剂附着在该囊泡的表面，(C)极性油和/或硅油存在于该囊泡的双分子膜内。
在上述含有囊泡的组合物中，优选(B)阴离子性表面活性剂为选自聚氧乙烯烷基(12～15)醚磷酸酯、硬脂酰基甲基牛磺酸盐、椰油酰基谷氨酸盐和硬脂酰基谷氨酸盐的一种以上。
在上述含有囊泡的组合物中，优选(D)水溶性药物为选自氨甲环酸及其衍生物、水杨酸及其盐类、烷氧基水杨酸及其盐类、抗坏血酸盐及其衍生物、甘氨酸及其衍生物的一种以上。
在上述含有囊泡的组合物中，优选(A)有机硅系表面活性剂为下述通式(1)所表示的聚氧化烯改性有机硅。
[化学式1]
式中，R1表示氢或碳原子数为1～6的烷基。A中，至少有一个为式：-(CH2)a-(C2H4O)b-(C3H6O)c-R2 (式中，R2表示氢或碳原子数为1～6的烷基，a为1～6的整数，b为0～50的整数，c为0～50的整数，b+c至少为5以上。)所示的聚氧化亚烷基，其他的A表示氢或碳原子数为1～6的烷基。m为1～200的整数，n为0～50的整数。
在上述含有囊泡的组合物中，优选(C) IOB为0.05～0.80的极性油和/或硅油的混合量为0.001～0.3质量%。
在上述含有囊泡的组合物中，优选由(A)有机硅系表面活性剂形成的囊泡进一步含有(E) 0.001～0.05质量%的焦亚硫酸钠和/或0.005～0.05质量%的二丁基羟基甲苯。
在上述含有囊泡的组合物中，优选(D)相对于组合物含有0.5～5质量%水溶性药物的水进一步含有选自乙醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇的一种或两种以上。
本发明所涉及的含有囊泡的组合物的制造方法，其特征在于：将(A)有机硅系表面活性剂和包含(C) IOB为0.05～0.80的极性油和/或硅油的油性成分进行混合，之后与包含(D)包含水溶性药物的水的水性成分的混合物混合，再添加、混合(B)选自聚氧乙烯烷基(12～15)醚磷酸酯、酰基甲基牛磺酸盐和酰基谷氨酸盐的一种以上的阴离子性表面活性剂。
在上述制造方法中，优选：将(A)有机硅系表面活性剂和(C) IOB为0.05～0.80的极性油和/或硅油进行混合，之后与将(E)焦亚硫酸钠和/或二丁基羟基甲苯、(D)包含水溶性药物的水和任意的水性成分混合得到的混合物混合，再添加、混合(B)选自聚氧乙烯烷基(12～15)醚磷酸酯、酰基甲基牛磺酸盐和酰基谷氨酸盐的一种以上的阴离子性表面活性剂。
发明效果
根据本发明，可以得到在水溶性药物的混合下稳定性极高的含有囊泡的组合物。由此，对于使用了由有机硅系表面活性剂形成的囊泡的化妆品等，可以以足够的量混合各种水溶性药物，并进一步赋予功能。
具体实施方式
以下，对本发明的优选实施方式进行说明。
本发明所涉及的含有囊泡的组合物，其特征在于，包含：(A)有机硅系表面活性剂、(B) 0.001～0.2质量%的选自聚氧乙烯烷基(12～15)醚磷酸酯和酰基甲基牛磺酸盐的一种以上的阴离子性表面活性剂、(C) IOB为0.05～0.80的极性油和(D)相对于组合物含有0.5～5质量%水溶性药物的水，其中，(A)有机硅系表面活性剂形成囊泡，(B)阴离子性表面活性剂附着在该囊泡的表面，(C)极性油和/或硅油存在于该囊泡的双分子膜内。
(A) 有机硅系表面活性剂
本发明中使用的(A)有机硅系表面活性剂，只要是具有聚硅氧烷结构作为疏水性基团的表面活性剂即可，没有特别限定。作为(A)有机硅系表面活性剂，具体而言，例如可以列举：下述通式(1)所示的聚氧化烯改性有机硅。
[化学式2]
式中，R1表示氢或碳原子数为1～6的烷基。A中，至少有一个为式：-(CH2)a-(C2H4O)b-(C3H6O)c-R2 (式中，R2表示氢或碳原子数为1～6的烷基，a为1～6的整数、b为0～50的整数、c为0～50的整数，b+c至少为5以上。)所示的聚氧化亚烷基，其他的A表示氢或碳原子数为1～6的烷基。M为1～200的整数、n为0～50的整数。
这里，在上述通式(1)中，R1为主链的聚硅氧烷结构中的侧链，表示氢或碳原子数为1～6的烷基。另外，上述R1可以相同或不同。例如，R1均为甲基时，形成二甲基聚硅氧烷结构，R1为甲基和苯基时，形成甲基苯基聚硅氧烷结构。另外，A在主链的聚硅氧烷结构中是能够导入聚氧化亚烷基的位置，至少有一个A为式： -(CH2)a-(C2H4O)b-(C3H6O)c-R2 (式中，R2表示氢或碳原子数为1～6的烷基，a为1～6的整数、b为0～50的整数、c为0～50的整数，b+c至少为5以上。)所示的聚氧化亚烷基。
需要说明的是，在上述通式(1)中，当一部分A为上述聚氧化亚烷基时，其他的A可以是氢或碳原子数为1～6的烷基。例如，当末端的两个A为聚氧化亚烷基时，形成A-B-A型所示的聚氧化烯改性有机硅。另一方面，仅非末端的A为聚氧化亚烷基时，形成侧链(pendant)型聚氧化烯改性有机硅。作为聚氧化亚烷基，可以是聚氧化乙烯基、聚氧化丙烯基、聚氧化乙烯基·聚氧化丙烯基中的任一个。表示未取代聚硅氧烷结构的摩尔数的m为1～200，表示聚氧化烯取代聚硅氧烷结构的摩尔数的n为0～50。需要说明的是，n为0时，末端的两个A中的任一个或两方必须是聚氧化亚烷基。
作为本发明中使用的(A)有机硅系表面活性剂，更具体而言，可以列举：聚氧乙烯(12摩尔)改性二甲基聚硅氧烷(用聚氧化乙烯(12摩尔)基取代直链状二甲基聚硅氧烷的侧链甲基得到的侧链型聚氧化烯改性有机硅)、聚氧乙烯(8摩尔)改性二甲基聚硅氧烷、聚氧乙烯(20摩尔)改性二甲基聚硅氧烷等。除此之外，还有ABA型聚氧乙烯-甲基硅氧烷-聚氧乙烯嵌段聚合物等。当为上述的聚氧乙烯改性有机硅时，优选氧化乙烯的分子量在总分子量中占20～60%。需要说明的是，本发明中使用的(A)有机硅系表面活性剂可以利用公知的制备方法来制备，还可以使用市售品。作为市售的有机硅系表面活性剂，例如可以列举：SH3772M、SH3773M、SH3775M (均为道康宁有机硅（Dow Corning Silicone）公司制)、IM-22 (Ｗacker Chemical公司制)等。另外，上述的(A)有机硅系表面活性剂可以单独使用，也可以将多种组合使用。
(A)有机硅系表面活性剂是囊泡的构成成分，在本发明所涉及的含有囊泡的组合物中以囊泡的形式含有。关于囊泡的形成，作为本发明的制造方法如后所述，可以按照公知的方法容易地进行，例如，通过在水性配方中混合搅拌(A)有机硅系表面活性剂和根据需要选自乙醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇的一种或两种以上，可以在水性配方中形成由(A)有机硅系表面活性剂形成的囊泡。需要说明的是，对囊泡的粒径没有特别限定，通常为20～500nm左右，优选为50～200nm。
对(A)有机硅系表面活性剂的HLB没有特别限定，但从形成囊泡的观点考虑，优选为4～12，进一步优选为6～9。若(C)有机硅系表面活性剂的HLB偏离上述范围，则不易形成稳定的囊泡，存在无法使包含(C)极性油的油分有效率地摄入囊泡双分子膜中的情形。
(A)有机硅系表面活性剂的混合量只要是能够形成囊泡的量即可，没有特别限定，但相对于组合物总量优选为0.1～10质量%，进一步优选为0.2～5.0质量%。若(A)有机硅系表面活性剂的混合量少，则存在无法获得囊泡形成所产生的效果的情形，而若混合量太多，则存在囊泡的稳定性变差的情形。
(B) 选自聚氧乙烯烷基(12～15)醚磷酸酯和酰基甲基牛磺酸盐以及酰基谷氨酸盐的一种以上的阴离子性表面活性剂
本发明中可以使用的阴离子性表面活性剂优选为下述通式(2)所表示的聚氧乙烯烷基(12～15)醚磷酸酯、酰基甲基牛磺酸盐和/或酰基谷氨酸盐。
[化学式3]
上述通式(2)中，R1表示碳原子数为12～15的烷基。R2和R3各自独立表示R4O(CH2CH2O)m-1OH2CH2-或氢基。R4表示碳原子数为12～15的烷基，表示环氧乙烷的加成摩尔数的m和n是总计达到1～30的整数。
作为上述的聚氧乙烯烷基(12～15)醚磷酸酯，例如可以列举：聚氧乙烯(10摩尔)月桂基醚、聚氧乙烯(3摩尔)肉豆蔻基醚、聚氧乙烯(7摩尔)十二烷基醚等。另外，作为市售品，例如DDP-2、NIKKOL TDP-10 (均为日光Chemicals公司制)等均适合使用。
作为酰基甲基牛磺酸盐，可以列举：椰子油脂肪酸甲基牛磺酸盐、棕榈仁油脂肪酸甲基牛磺酸盐、硬化棕榈仁油脂肪酸甲基牛磺酸盐、牛油脂肪酸甲基牛磺酸盐、硬化牛油脂肪酸甲基牛磺酸盐、己酰基甲基牛磺酸盐、月桂酰基甲基牛磺酸盐、肉豆蔻酰基甲基牛磺酸盐、棕榈酰基甲基牛磺酸盐、硬脂酰基甲基牛磺酸盐、油酰基甲基牛磺酸盐、椰油酰基甲基牛磺酸盐等。
作为酰基谷氨酸盐，可以列举：硬脂酰基谷氨酸盐、椰油酰基谷氨酸盐、椰子油脂肪酸谷氨酸盐、月桂酰基谷氨酸盐、椰子油脂肪酸谷氨酸盐、棕榈仁油脂肪酸谷氨酸盐、硬化棕榈仁油脂肪酸谷氨酸盐、牛油脂肪酸谷氨酸盐、硬化牛油脂肪酸谷氨酸盐等。
需要说明的是，上述盐的优选的反离子有：Na、K、三乙醇胺、氨等。
在本发明中，作为上述(B)成分，特别优选使用选自聚氧乙烯烷基(12～15)醚磷酸酯、硬脂酰基甲基牛磺酸盐、椰油酰基谷氨酸盐和硬脂酰基谷氨酸盐的一种以上，作为市售品，可以优选使用NIKKOL SMT (日光Chemicals公司制)、Amisoft CK-22、Amisoft HS-11P(F) (味之素公司制)。
认为(B)阴离子性表面活性剂附着在由(A)有机硅系表面活性剂形成的囊泡的表面，保护囊泡免受混合水溶性药物而产生的伤害。因此，通过在(D)包含水溶性药物的水中形成(A)有机硅系表面活性剂的囊泡后向系统中加入(B)阴离子性表面活性剂，可有助于囊泡外表面的保护和稳定化。在形成上述囊泡时添加(B)阴离子性表面活性剂的情况下，对由相同成分产生的囊泡的保护效果有时会变得不充分。
对(B)阴离子性表面活性剂的混合量没有限定，只要能够获得对由有机硅系表面活性剂形成的囊泡的保护即可，但特别是相对于组合物为0.001～0.2质量%，更优选为0.005～0.1质量%。若阴离子性表面活性剂的混合量不足0.001，则组合物的稳定性有时会不充分，若混合超过0.2质量%，则有时会对囊泡的稳定性产生不良影响。
(C) IOB为0.05～0.80的极性油和/或硅油
在本发明中，优选含有极性油和/或硅油作为油性成分。其中，在本发明中，优选混合IOB为0.05～0.80的极性油和/或硅油。若没有混合上述油分、而只使用IOB值超过0.80的极性油，则囊泡的稳定性会变得不充分。
对IOB为0.05～0.80的极性油没有特别限定，优选IOB值在上述范围内的油性成分。需要说明的是，关于油性成分的IOB值，可以根据其结构按照公知的计算方法来计算。
作为上述的极性油，具体而言，例如可以列举：异硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸十六烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、二甲基辛酸己基癸酯、异壬酸异壬酯、乳酸十六烷基酯、乳酸肉豆蔻酯、乙酸羊毛脂、硬脂酸异十六烷基酯、异硬脂酸异十六烷基酯、乙基己酸十六烷基酯、12-羟基硬脂酸胆甾醇酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、二季戊四醇脂肪酸酯、单异硬脂酸N-烷基乙二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、苹果酸二异硬脂酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸三羟甲基丙烷、三异硬脂酸三羟甲基丙烷、四-2-乙基己酸季戊四醇酯、甘油三-2-乙基己酸酯(triethyl hexanoin)、三异硬脂酸三羟甲基丙烷、异辛酸十六烷基酯、十六烷基-2-乙基己酸酯、2-乙基己基棕榈酸酯、苯甲酸(碳原子数12～15)烷基酯、异壬酸十八烷基酯、三(辛酸、癸酸)甘油酯、(二辛酸/癸酸)丁二醇酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三-2-庚基十一烷酸甘油酯、蓖麻油脂肪酸甲酯、油酸油烯基酯、十八醇十六醇混合物、乙酰甘油、棕榈酸-2-庚基十一烷基酯、己二酸二异丁酯、N-月桂酰基-L-谷氨酸-2-辛基十二烷基酯、己二酸二-2-庚基十一烷基酯、月桂酸乙酯、癸二酸二-2-乙基己酯、肉豆蔻酸-2-己基癸酯、棕榈酸-2-己基癸酯、己二酸-2-己基癸酯、癸二酸二异丙酯、琥珀酸二-2-乙基己酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、枸橼酸三乙酯、对甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯、二新戊酸三丙二醇酯、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酯等。需要说明的是，(C)极性油可以任意选择一种或两种以上组合使用。
本发明中使用的硅油只要是具有聚硅氧烷结构的油性成分即可，没有特别限定，可以使用直链结构或环状结构、或者挥发性或非挥发性中的任一种。作为硅油，具体而言，可以列举：二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基含氢聚硅氧烷等链状有机硅；八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷等环状有机硅等，上述硅油可以任意选择一种或两种以上组合使用。
需要说明的是，上述硅油中，可以优选使用挥发性的环状硅油、特别是八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷。通过使用这些挥发性的环状硅油，可以使香料成分更多地摄入到囊泡双分子膜中，而且在使用含有囊泡的组合物作为外用剂时，发粘感少，能够获得优异的使用感。
作为非挥发性的硅油，特别优选使用二苯基甲硅烷氧基苯基三甲聚硅氧烷、甲基聚硅氧烷等低粘度硅油。
相对于组合物总量，(C)极性油和/或硅油的混合量优选总计为0.001～0.3质量%。另外，在本发明的含有囊泡的组合物中，只要混合(C)极性油和/或硅油，就还可以结合使用IOB为0.05～0.80以外的极性油或矿物油等非极性油。
(D) 相对于组合物含有0.5～5质量%水溶性药物的水
水溶性药物
在本发明的组合物中，混合有包含水溶性药物的水。由有机硅系表面活性剂形成的囊泡通常由于0.5质量%以上的水溶性药物的存在而导致其稳定性降低，但在本发明中囊泡受到(B)阴离子性表面活性剂的保护，因此即使在水溶性药物的存在下也可以维持高的稳定性。
在本发明所涉及的含有囊泡的组合物中，相对于组合物总量，水溶性药物的混合量为0.5～5质量%。
例如，在研究为了给产品带来附加效果而混合水溶性药物时，混合上限不足0.5质量%时，有时会无法混合有效量的药物。另外，由于还无法以0.5%以上的浓度将药物导入囊泡内相，因此在以往的含有囊泡的组合物中，有时无法将囊泡以微囊的形式加以充分利用。即使在这样的情况下，只要是本发明的含有囊泡的组合物，就可以维持囊泡的稳定性不变而在广泛的浓度范围内混合水溶性药物。
对本发明中使用的水溶性药物没有限定，只要是能够适用于药品、准药品、化妆品等的水溶性药物即可，例如可以列举：肌醇、盐酸吡哆醇、烟酸酰胺、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸磷酸钠、泛酸、泛酸盐、生物素等维生素类；精氨酸盐酸盐、天冬氨酸盐、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、甘氨酸、三甲基甘氨酸、谷氨酸盐、盐酸半胱氨酸、N-甘氨酰甘氨酸等氨基酸类；甘草酸、甘草酸盐、甘草次酸、甘菊环(azulene)等抗炎药；烷氧基水杨酸、烷氧基水杨酸盐、氨甲环酸、氨甲环酸盐、氨甲环酸甲基酰胺盐酸盐、4-甲氧基水杨酸钾盐、水杨酸、水杨酸盐、抗坏血酸、抗坏血酸盐、抗坏血酸葡糖苷、乙基维生素C等美白剂等。
在本发明中，特别优选从氨甲环酸及其衍生物、水杨酸及其盐类、烷氧基水杨酸及其盐类、抗坏血酸盐及其衍生物、甘氨酸及其衍生物中选择。另外，上述水溶性药物可以是一种或两种以上合并混合。
而且，特别优选包含氨甲环酸、氨甲环酸甲基酰胺盐酸盐、4-甲氧基水杨酸钾盐、抗坏血酸葡糖苷、乙基维生素C的混合。
水
对水的混合量没有特别限定，但相对于组合物总量优选为70～95质量%，进一步优选为80～90质量%。若水的混合量少，则存在无法形成囊泡的情形。
在水中除混合上述的水溶性药物外，还可以以不影响囊泡的稳定性的范围的混合量向水中混合通常用于药品或化妆品等中的任意的水性成分。
作为上述水性成分，从囊泡稳定化或使用感的角度考虑，特别优选混合选自乙醇和多元醇的一种或两种以上。
作为上述多元醇，例如可以列举：乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、甘油、山梨醇、二甘醇、二丙二醇、1,4-丁二醇、二甘油、聚乙二醇、聚丙二醇等，特别优选丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇。另外，相对于组合物总量，可以混合1～20质量%、优选3～10质量%的选自乙醇和上述多元醇的一种或两种以上的水性成分。
(E) 焦亚硫酸钠和/或二丁基羟基甲苯
若象本发明所涉及的含有囊泡的组合物那样，使用有机硅系表面活性剂来制备囊泡，则有时会发生认为是来自有机硅系表面活性剂的变味(変臭)。通过相对于该含有囊泡的组合物混合0.001～0.05质量%、优选0.003～0.03质量%的焦亚硫酸钠和/或0.005～0.05质量%、优选0.01～0.03质量%的二丁基羟基甲苯，可以抑制上述的变味。
不足上述的混合量时，变味抑制效果得不到充分发挥，而若超过上述混合量进行混合，则存在发生由焦亚硫酸钠引起的变味或由二丁基羟基甲苯引起的变色的情形。
焦亚硫酸钠和/或二丁基羟基甲苯在本发明中发挥抑制有机硅系表面活性剂的变味的效果。
该效果是由本发明人首次发现的显著效果，焦亚硫酸钠和/或二丁基羟基甲苯在使用有机硅系表面活性剂制备的含有囊泡的组合物中发挥抑制来自有机硅系表面活性剂的变味的变味抑制剂的作用。
本发明的含有囊泡的组合物，可以使用上述必须成分(A)～(D)来制备。需要说明的是，含有囊泡的组合物的制备方法可以采用公知的方法，例如将(A)有机硅系表面活性剂和包含(C)IOB为0.05～0.80的极性油和/或硅油的油性成分进行混合，然后将其与(D)包含水溶性药物的水和任意的水性成分的混合物混合，再添加、混合(B)特定的阴离子性表面活性剂，从而可以得到本发明的组合物。
在上述制备方法中，通过将水性配方与有机硅系表面活性剂混合而形成囊泡。这里，水性配方是指向(D)包含水溶性药物的水中加入任意的水性成分而得到的配方。
通过将上述水性配方和有机硅系表面活性剂混合，在水性相中形成由上述有机硅系表面活性剂形成的囊泡，与有机硅系表面活性剂混合的、包含IOB为0.05～0.80的极性油和/或硅油的油性成分摄入到囊泡的双分子膜中。若向如此操作得到的含有囊泡的水性溶液中添加特定的阴离子性表面活性剂，则该阴离子性表面活性剂在囊泡双分子膜的外周形成胶束(micelle)。认为存在(附着)于该囊泡外周的胶束非常有助于囊泡膜的稳定化。需要说明的是，由于通过上述步骤预先形成囊泡，因此阴离子性表面活性剂无法侵入到囊泡的内相，由阴离子性表面活性剂形成的胶束实质上仅存在于该囊泡的外相。
如上操作，通过向预先混合水性配方和有机硅系表面活性剂而形成的含有囊泡的水性溶液中添加特定的阴离子性表面活性剂，由该阴离子性表面活性剂形成的胶束实质上只存在于该囊泡的外相，其结果，囊泡的稳定性得到改善。需要说明的是，例如将有机硅系表面活性剂和特定阴离子性表面活性剂同时添加、混合在水性配方中时，同时混合的阴离子性表面活性剂对有机硅系表面活性剂能够形成的囊泡双分子膜的规则结构产生直接影响，存在无法形成囊泡的情形。另外，即使可以形成囊泡，但在囊泡的内相和外相均存在阴离子性表面活性剂，存在无法得到所期望的囊泡稳定化效果的情形。
需要说明的是，在本发明中，混合(E)焦亚硫酸钠和/或二丁基羟基甲苯作为有机硅系表面活性剂的变味抑制剂时，例如有以下的制备方法。将(A)有机硅系表面活性剂和包含(C) IOB为0.05～0.80的极性油和/或硅油的油性成分混合溶解在乙醇或保湿剂中。将该混合物与将规定量的(E)焦亚硫酸钠和/或二丁基羟基甲苯、(D)包含水溶性药物的水和任意的水性成分混合得到的混合物混合，再添加、混合(B)特定的阴离子性表面活性剂，从而可以制备本发明的含有囊泡的组合物。
本发明所涉及的含有囊泡的组合物例如可以适合用作化妆品。用作化妆品时，除上述成分外，还可以以不影响囊泡形成及其稳定性的范围的混合量适当混合通常在化妆品、药品、准药品等中使用的配方成分(処方成分)。需要说明的是，在油性成分混合物中、或者囊泡形成前或形成后的水性配方中可以适当混合其他配方成分。另外，例如通过在水性配方中混合任意的药物成分以形成囊泡，之后置换外相，也可以形成药物成分仅存在于内相中的微囊组合物。
对本发明的化妆品的用途没有特别限定，例如可以适合用作化妆水、美容液、护发水等。
实施例1
以下，列举本发明的实施例，以进一步详细说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。需要说明的是，以下只要没有特别说明，则混合量表示“质量%”。
对于按照下述表1所示的配方和制备方法得到的含有囊泡的组合物，评价其外观稳定性。外观稳定性的评价方法如下所述。
浊度变化的测定
对于制备囊泡后和在50℃及-10℃下保存1个月后的各试验样品，使用吸光光度计(Ubest-55 日本分光株式会社)测定波长600nm处的吸光度(Abs．)，以(保存后Abs．/刚刚制备后Abs．)的形式算出浊度变化(%)，按照下述评价标准评价外观稳定性。
(外观稳定性的评价标准)
◎：浊度变化为5%以下；
○：浊度变化为不足10%；
△：浊度变化为10%～20%；
×：浊度变化为20%以上。
[表1]
(*1) SH3773M、道康宁有机硅公司制
(*2) CIO、日本Surfactant工业公司制
(制备方法)
将(3)、(4)、(9)～(12)混合溶解在(1)中，向所得的水相中添加将(5)、(8)、(13)、(14)混合溶解在(2)中得到的溶液，再添加(6)或(7)进行混合溶解，得到含有囊泡的组合物。
如表1所示，混合有特定的阴离子性表面活性剂(硬脂酰基甲基牛磺酸钠)的试验例1-1和1-2的含有囊泡的组合物，在0.5质量%以上的水溶性药物(氨甲环酸)的存在下、在50℃和-10℃的保存温度下均显示出优异的稳定性。
另一方面，混合有其他阴离子性表面活性剂(POE(2)月桂醚羧酸钠)的试验例1-3和1-4的含有囊泡的组合物，在没有混合上述水溶性药物的情况下可以保持稳定性(试验例1-3)，但若混合0.5质量%的水溶性药物(氨甲环酸)，则在50℃和-10℃下的保存中变白浊，稳定性差(试验例1-4)。
根据以上的结果，在本发明中，通过混合特定的阴离子性表面活性剂，可以混合0.5质量%以上的水溶性药物而保持囊泡的稳定性。
另外，进一步进行研究的结果可知：在本发明中，相对于组合物总量可以混合0.5～5质量%的水溶性药物。
对于按照下述表2所示的配方和制备方法得到的含有囊泡的组合物，评价其外观稳定性。外观稳定性的评价方法如上所述。
[表2]
(*1) SH3773M、道康宁有机硅公司制
(*2) RA-G-308、日本精化公司制
(制备方法)
将(3)、(4)、(8)～(11)混合溶解在(1)中，向所得的水相中添加将(5)、(7)、(12)、(13)混合溶解在(2)中得到的溶液，再添加(6)进行混合溶解，得到含有囊泡的组合物。
如表2所示，混合有0.001～0.2质量%的特定阴离子性表面活性剂(硬脂酰基甲基牛磺酸钠)的试验例2-2～2-5的含有囊泡的组合物在50℃和-10℃的保存温度下均显示出优异的稳定性。特别是在特定阴离子性表面活性剂的混合量为0.005质量%和0.1质量%的试验例2-3和2-4中，稳定性特别高。
另一方面，特定阴离子性表面活性剂的混合量为0.0005质量%和0.3质量%的试验例2-1和2-6的含有囊泡的组合物无法得到足够的稳定性。
根据以上的结果，在本发明中，优选使特定阴离子性表面活性剂的混合量为0.001～0.2质量%、特别优选为0.005～0.1质量%。
对于按照下述表3所示的配方和制备方法得到的含有囊泡的组合物，评价其外观稳定性。外观稳定性的评价方法如上所述。
[表3]
(*1) SH3773M、道康宁有机硅公司制
(*2) RA-PE-408、日本精化公司制
(制备方法)
将(3)、(4)、(11)～(14)混合溶解在(1)中，向所得的水相中添加将(5)、(7)～(10)、(15)、(16)混合溶解在(2)中得到的溶液，再添加(6)进行混合溶解，得到含有囊泡的组合物。
如表3所示，混合有0.001～0.3质量%的IOB为0.35的极性油(四乙基己酸季戊四醇酯)的试验例3-2、3-3的含有囊泡的组合物显示出优异的稳定性。
在混合有0.0005质量%和0.4质量%的IOB为0.35的极性油的试验例3-1和3-4中，与上述相比囊泡的稳定性略降低但还良好。
另外，混合有硅油(八甲基环四硅氧烷)以代替IOB为0.35的极性油的试验例3-5的稳定性也优异。
另一方面，在混合有琥珀酸二乙氧基乙酯或非极性油(液体石蜡)以代替IOB为0.35的极性油的试验例3-6和3-7中，囊泡的稳定性极差。
但是，将琥珀酸二乙氧基乙酯或液体石蜡与IOB为0.35的极性油结合使用的试验例3-8、3-9的含有囊泡的组合物，其稳定性高。
根据以上的结果，在本发明中，相对于组合物特别优选混合0.001～0.3质量%的IOB为0.80以下的极性油。另外，硅油也和上述极性油一样可以适用。
进一步进行研究的结果可知：在本发明中，能够使用IOB为0.05～0.80的极性油。
以下，列举本发明所涉及的含有囊泡的组合物的配方例，但这些例子并不限定本发明。各配方例的评价方法和评价标准根据上述标准来进行。
配方例1 化妆水
(制备方法)
将(3)、(4)、(8)～(11)混合在(1)中，向所得的水相中添加将(5)、(7)、(12)、(13)混合溶解在(2)中得到的溶液，最后添加(6)进行混合溶解，制成化妆水。
所得化妆水在50℃和-10℃下的浊度变化为5%，显示出优异的外观稳定性(◎)。
配方例2 化妆水
(制备方法)
将(3)、(4)、(8)～(11)混合溶解在(1)中，向所得的水相中添加将(5)、(7)、(12)、(13)混合溶解在(2)中得到的溶液，最后添加(6)进行混合溶解，制成化妆水。
所得化妆水在50℃和-10℃下的浊度变化为5%，显示出优异的外观稳定性(◎)。
配方例3 美容液
(制备方法)
将(2)、(4)、(5)、(6)、(11)、(12)、(15)混合溶解在(1)中，所得的水相用(7)中和，再添加将(8)、(10)、(13)～(15)混合溶解在(3)中得到的溶液，最后添加(9)进行混合溶解，制成美容液。
所得美容液在50℃和-10℃下的浊度变化为5%，显示出优异的外观稳定性(◎)。
配方例4 美容液面膜
(制备方法)
将(3)～(7)和(11)～(14)混合溶解在(1)中，向所得的水相中添加将(8)、(10)、(15)～(17)混合溶解在(2)中得到的溶液，最后添加(9)进行混合溶解，使得到的美容液渗透到无纺布中，制成面膜。
所得美容液在50℃和-10℃下的浊度变化为5%，显示出优异的外观稳定性(◎)。
按照下述“表4”～“表8”所示的配方和制备方法制备含有含囊泡的组合物的化妆品，评价其香味稳定性(匂い安定性)。香味稳定性的评价方法如下所述。
香味稳定性
由1名专业评审员根据来自样品管瓶口的香味对标准品(室温20℃下、1个月保存品)和50℃下、1个月保存品进行评价。
需要说明的是，评价标准如下。
◎：相对于标准品，香味没有变化；
○：相对于标准品，香味几乎没有变化；
△：相对于标准品，轻微感觉到香味变化；
×：相对于标准品，感觉到作为化妆品所能容许以外的香味变化。
“化妆水”
[表4]
*1：SH3773M、道康宁有机硅公司制
*2：不存在聚醚改性有机硅的变味，但存在焦亚硫酸的变味
(制备方法)
将3、4、8、9、10、11混合溶解在1中，之后向所得的水相中添加将5、7、12、13混合溶解在2中得到的溶液，最后添加将6用水进行加热溶解而得到的溶液并混合溶解，制成化妆水。
由上述“表4”可知：混合有焦亚硫酸钠或二丁基羟基甲苯的本发明的实施例，其香味稳定性极其优异。
“化妆水”
[表5]
*1：SH3773M、道康宁有机硅公司制
(制备方法)
将3、4、9、10、11、12、13混合溶解在1中，向所得的水相中添加将5、6、8、14、15混合溶解在2中得到的溶液，最后添加7进行混合溶解，制成化妆水。
“化妆水”
[表6]
*1：SH3773M、道康宁有机硅公司制
(制备方法)
将3、4、8、9、10、11、12混合溶解在1中，向所得的水相中添加将5、7、13、14混合溶解在2中得到的溶液，最后添加6进行混合溶解，制成化妆水。
“美容液”
[表7]
*1：SH3773M、道康宁有机硅公司制
(制备方法)
将2、4、5、6、11、12、13混合溶解在1中，将所得水相用7中和，之后添加将8、10、14、15、16混合溶解在3中得到的溶液，最后添加9进行混合溶解，制成美容液。
“渗透美容液的面膜”
[表8]
*1：SH3773M、道康宁有机硅公司制
(制备方法)
将3、4、5、6、7、11、12、13、14、15混合溶解在1中，向所得的水相中添加将8、10、16、17、18混合溶解在2中得到的溶液，最后添加9进行混合溶解，使所得溶液渗透到无纺布中，制成面膜。
由上述“表5”～“表8”的结果可知：混合有焦亚硫酸钠或二丁基羟基甲苯的本发明的实施例，其香味稳定性极其优异。
Claims (9)
1. 含有囊泡的组合物，其特征在于，含有：
(A) 有机硅系表面活性剂；
(B) 0.001～0.2质量%的选自聚氧乙烯烷基(12～15)醚磷酸酯、酰基甲基牛磺酸盐和酰基谷氨酸盐的一种以上的阴离子性表面活性剂；
(C) IOB为0.05～0.80的极性油和/或硅油；以及
(D) 相对于组合物包含0.5～5质量%水溶性药物的水；
其中，(A)有机硅系表面活性剂形成囊泡，(B)阴离子性表面活性剂附着在该囊泡的表面，(C)极性油和/或硅油存在于该囊泡的双分子膜内。
2. 权利要求1所述的含有囊泡的组合物，其特征在于：(B)阴离子性表面活性剂为选自聚氧乙烯烷基(12～15)醚磷酸酯、硬脂酰基甲基牛磺酸盐、椰油酰基谷氨酸盐和硬脂酰基谷氨酸盐的一种以上。
3. 权利要求1或2所述的含有囊泡的组合物，其特征在于：(D)水溶性药物为选自氨甲环酸及其衍生物、水杨酸及其盐类、烷氧基水杨酸及其盐类、抗坏血酸盐及其衍生物、甘氨酸及其衍生物的一种以上。
4. 权利要求1～3中任一项所述的含有囊泡的组合物，其特征在于，(A)有机硅系表面活性剂为下述通式(1)所表示的聚氧化烯改性有机硅：
式中，R1表示氢或碳原子数为1～6的烷基；A中，至少有一个为式-(CH2)a-(C2H4O)b-(C3H6O)c-R2所示的聚氧化亚烷基，式中，R2表示氢或碳原子数为1～6的烷基，a为1～6的整数，b为0～50的整数，c为0～50的整数，b+c至少为5以上；其余的A表示氢或碳原子数为1～6的烷基；m为1～200的整数，n为0～50的整数。
5. 权利要求1～4中任一项所述的含有囊泡的组合物，其特征在于：(C) IOB为0.05～0.80的极性油和/或硅油的混合量为0.001～0.3质量%。
6. 权利要求1～5中任一项所述的含有囊泡的组合物，其特征在于：由(A)有机硅系表面活性剂形成的囊泡进一步含有(E) 0.001～0.05质量%的焦亚硫酸钠和/或0.005～0.05质量%的二丁基羟基甲苯。
7. 权利要求1～6中任一项所述的含有囊泡的组合物，其特征在于：(D)相对于组合物包含0.5～5质量%水溶性药物的水进一步含有选自乙醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇的一种或两种以上。
8. 含有囊泡的组合物的制备方法，其特征在于：
将(A)有机硅系表面活性剂和(C) IOB为0.05～0.80的极性油和/或硅油混合；
与(D)包含水溶性药物的水混合；
添加、混合(B)选自聚氧乙烯烷基(12～15)醚磷酸酯、酰基甲基牛磺酸盐和酰基谷氨酸盐的一种以上的阴离子性表面活性剂。
9. 权利要求8所述的含有囊泡的组合物的制备方法，其特征在于：
将(A)有机硅系表面活性剂和(C) IOB为0.05～0.80的极性油和/或硅油混合；
与将(E)焦亚硫酸钠和/或二丁基羟基甲苯、(D)包含水溶性药物的水和任意的水性成分混合得到的混合物混合；
添加、混合(B)选自聚氧乙烯烷基(12～15)醚磷酸酯、酰基甲基牛磺酸盐和酰基谷氨酸盐的一种以上的阴离子性表面活性剂。
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