CN102803258A - 烷基-杂环氨基甲酸酯衍生物，它们的制备和治疗应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中R2代表氢原子，氟原子，羟基，氰基，三氟甲基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或者-NR8R9；n和m独立地代表等于1、2、或3的整数，应理解m+n的和最大等于5；A代表共价键，氧原子，C1-6-亚烷基或者O-C1-6-亚烷基；R1代表任选被取代的苯环或杂环；R3代表氢原子，氟原子，C1-6-烷基或者三氟甲基；R4代表任选被取代的五元杂环；其为碱的形式或者与酸形成的加成盐的形式；4-羟基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸5-甲基异
Figure DDA00002165546600011
唑-3-基甲基酯除外。本发明也涉及通式(I)化合物的制备方法，包含它们的组成成分和它们的治疗应用。

Description

烷基-杂环氨基甲酸酯衍生物,它们的制备和治疗应用
本发明的主题是烷基-杂环氨基甲酸酯衍生物，它们的制备和治疗用途。
仍有需要去寻找开发酶FAAH(脂肪酰胺水解酶)的抑制剂的产品。本发明的化合物满足该目的。
此外，这些化合物必须表现出使得它们可用作药物的代谢和药代动力学性质及安全指数。
本发明的化合物对应通式(I)：
Figure BDA00002165546500011
其中:
-R2代表氢原子或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或-NR8R9基团；
-n和m独立地代表等于1、2、或3的整数，应理解m+n的和最大等于5；
-A代表共价键，氧原子，C1-6-亚烷基，或O-C1-6-亚烷基基团，其中氧原子表示的末端连接于R1基团；
-R1代表任选被一个或多个R6和/或R7基团取代的R5基团；
R5代表选自以下的基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异
Figure BDA00002165546500013
唑基、苯并咪唑基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻二唑基、苯并
Figure BDA00002165546500014
二唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、吡咯并三嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并三嗪基、
Figure BDA00002165546500021
唑并吡啶基、
Figure BDA00002165546500022
唑并嘧啶基、
Figure BDA00002165546500023
唑并吡嗪基、
Figure BDA00002165546500024
唑并哒嗪基、异
Figure BDA00002165546500025
唑并吡啶基、异
Figure BDA00002165546500026
唑并嘧啶基、异
Figure BDA00002165546500027
唑并吡嗪基、异唑并哒嗪基、
Figure BDA00002165546500029
二唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡嗪基、异噻唑并哒嗪基或噻二唑并吡啶基；
R6代表卤原子或氰基、-CH2CN、硝基、羟基、C1-8-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-硫基烷基(C1-6-thioalkyl)、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代硫基烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基-O-、-(CH2)p-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR8R9、-COR8、-CO2R8、-(CH2)p-CONR8R9、-SO2R8、-SO2NR8R9或–O-(C1-3-亚烷基)-O-基团；
R7代表选自以下的基团：苯基、苯基-C1-4-亚烷基-、苯基-(CH2)p-O-、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、
Figure BDA000021655465000210
唑基、异
Figure BDA000021655465000211
唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA000021655465000212
二唑基、噻二唑基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA000021655465000213
唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、
Figure BDA000021655465000215
唑并吡啶基、异唑并吡啶基或噻唑并吡啶基；R7基团可被一个或多个相同或不同的R6基团取代；
p代表值可为0、1、2或3的数字；
-R3代表氢原子或氟原子、C1-6-烷基基团或三氟甲基基团；
-R4代表选自以下的五元杂环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA000021655465000217
唑基、异唑基、吡唑基、
Figure BDA000021655465000219
二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基或四唑基；
此杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤原子或C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C1-6-卤代烷氧基、氰基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8CO2R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR8R9、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R9、-C(O)N(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)、-SO2R8、-SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团；
R8和R9彼此独立地代表氢原子或C1-6-烷基基团，或与携带它们的一个或多个氮原子一起：
在NR8R9的情况下，形成选自以下的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚三烯、氧氮杂环庚三烯或哌嗪环、所述环任选被C1-6-烷基或苄基取代；
在NR8COR9的情况下，形成内酰胺环；在NR8CO2R9的情况下，形成
Figure BDA00002165546500031
唑烷酮，
Figure BDA00002165546500032
嗪酮或氧杂氮杂环庚二烯酮(oxazepinone)环；
在NR8SO2R9的情况下，形成磺内酰胺(sultam)环；
在NR8SO2NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷(thiadiazinane)二氧化物环；
R10和R11各自独立地代表氢原子或C1-6-烷基基团；
下面化合物除外:
4-羟基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸5-甲基异
Figure BDA00002165546500033
唑-3-基甲基酯。
在通式(I)化合物中，第一亚组化合物由以下化合物组成：R2代表氢原子。
在通式(I)化合物中，第二亚组化合物由以下化合物组成：m和n的值分别独立代表1或2。
在通式(I)化合物中，第三亚组化合物由以下化合物组成：m和n的值均代表2。
在通式(I)化合物中，第四亚组化合物由以下化合物组成：A代表-O-C1-6-亚烷基基团(其中氧原子表示的末端连接于R1基团)，尤其是O-(CH2)2-基团，也被称为亚乙基氧基基团。
在通式(I)化合物中，第五亚组化合物由以下化合物组成：A代表-O-C1-6-亚烷基基团(其中氧原子表示的末端连接于R1基团)，尤其是–O-CH2-基团，也被称为亚甲氧基基团。
在通式(I)化合物中，第六亚组化合物由以下化合物组成：R1代表任选被一个或多个R6和/或R7基团取代的R5基团；
R5代表选自以下的基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并
Figure BDA00002165546500034
唑基、苯并异唑基、苯并咪唑基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基或噻吩并吡啶基；
R6代表卤原子或氰基、-CH2CN、硝基、羟基、C1-8-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-硫基烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代硫基烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基-O-、-(CH2)p-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR8R9、-COR8、-CO2R8、-(CH2)p-CONR8R9、-SO2R8、-SO2NR8R9或–O-(C1-3-亚烷基)-O-基团；
R7代表选自以下的基团：苯基、苯基-C1-4-亚烷基-、苯基-(CH2)p-O-、吡啶基、哒嗪基、异
Figure BDA00002165546500041
唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、三嗪基或苯并
Figure BDA00002165546500042
唑基；R7基团可被一个或多个相同或不同的R6基团取代，如前文所定义；
p代表可具有值0、1、2或3的数字；
R8和R9分别独立地代表氢原子或C1-6-烷基基团；
或与携带它们的氮原子形成：
在NR8R9的情况下，形成选自以下的环：氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉，氮杂环庚三烯，氧氮杂环庚三烯或哌嗪环，此环任选被C1-6-烷基或苄基取代；
在NR8COR9的情况下，形成内酰胺环；
在NR8CO2R9的情况下，形成唑烷酮，
Figure BDA00002165546500044
嗪酮或氧杂氮杂环庚二烯酮环；
在NR8SO2R9的情况下，形成磺内酰胺环；
在NR8SO2NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物环。
在通式(I)化合物中，第七亚组化合物由以下化合物组成：R1代表任选被一个或多个R6和/或R7基团取代的R5基团；
R5代表选自以下的基团：苯基，苯并噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，萘基，喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，喹喔啉基，噌啉基，萘啶基或吲哚基；
R6代表卤原子或氰基，-CH2CN，硝基，羟基，C1-8-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-硫基烷基，C1-6-卤代烷基，C1-6-卤代烷氧基，C1-6-卤代硫基烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基，C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基-O-，-(CH2)p-NR8R9，-NR8COR9，-NR8CO2R9，-NR8SO2R9，-NR8SO2NR8R9，-COR8，-CO2R8，-(CH2)p-CONR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9或O-(C1-3-亚烷基)-O-基团；
R7代表选自以下的基团：苯基，苯基-C1-4-亚烷基-，苯基-(CH2)p-O-，吡啶基，哒嗪基，异
Figure BDA00002165546500045
唑基，苯并噻唑基，吡咯基，吡唑基，四唑基，嘧啶基，噻唑基，吡嗪基，三嗪基或苯并
Figure BDA00002165546500051
唑基；R7基团可被一个或多个相同或不同的R6基团取代；
p代表可具有值0、1、2或3的数字；
R8和R9分别独立地代表氢原子或C1-6-烷基基团，
或与携带它们的氮原子形成：
在NR8R9的情况下，形成选自以下的环：氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉，氮杂环庚三烯，氧氮杂环庚三烯或哌嗪环，此环任选被C1-6-烷基或苄基取代；
在NR8COR9的情况下，形成内酰胺环；
在NR8CO2R9的情况下，形成
Figure BDA00002165546500052
唑烷酮，
Figure BDA00002165546500053
嗪酮或氧杂氮杂环庚二烯酮环；
在NR8SO2R9的情况下，形成磺内酰胺环；
在NR8SO2NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物环。
在通式(I)化合物中，第八亚组化合物由以下化合物组成：R1代表选自以下的基团：苯基，苯并噻唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基或吲哚基，其任选被一个或多个R6和/或R7基团取代；
R6代表卤原子或氰基，C1-8-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-卤代烷基，C1-6-卤代烷氧基，C3-7-环烷基，-(CH2)p-NR8R9，-NR8COR9，-CO2R8，-(CH2)p-CONR8R9，-SO2R8或-SO2NR8R9基团；
R7代表选自以下的基团：苯基，苯基-C1-4-亚烷基-，苯基-(CH2)p-O-，异
Figure BDA00002165546500054
唑基，苯并噻唑基，吡咯基，吡唑基，四唑基，噻唑基或苯并
Figure BDA00002165546500055
唑基；R7基团可被一个或多个相同或不同的如上文定义的R6基团取代；
p代表可具有值0或1的数字；
R8和R9分别独立地代表氢原子或C1-6-烷基基团；或者
R8和R9与携带它们的氮原子形成：
在-NR8R9的情况下，形成吗啉环；
在-NR8COR9的情况下，形成内酰胺环。
在通式(I)化合物中，第九亚组化合物由以下化合物组成：R3代表氢原子。
在通式(I)化合物中，第十亚组化合物由以下化合物组成：R4代表选自以下的五元杂环：吡唑基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，
Figure BDA00002165546500056
唑基或异
Figure BDA00002165546500057
唑基；此杂环任选被一个或多个-C(O)NR8R9取代基取代，其中R8和R9各自代表氢原子。
在通式(I)化合物中，第十一亚组化合物由以下化合物组成：R4代表选自以下的五元杂环：噻唑基或异
Figure BDA00002165546500061
唑基；
此杂环任选被一个或多个-C(O)NR8R9取代基取代，其中R8和R9各自代表氢原子。
在通式(I)化合物中，可提及第十二亚组，其由式(Ii)化合物表示:
Figure BDA00002165546500062
其中R1，A，R4，n和m如上定义。
由式(Ii)化合物组成的其它亚组也在本发明的范围。
因此，在上述通式(Ii)的化合物中，化合物亚组由其中A代表–O-(CH2)2-基团的化合物组成。
在上述通式(Ii)的化合物中，化合物亚组由其中A代表–O-CH2-基团的化合物组成。
在通式(I)化合物中，可提到由化合物式(Iii)表示的第十三亚组:
Figure BDA00002165546500063
其中R1，A，n和m如上定义。
其它由式(Iii)化合物组成的亚组也在本发明的范围。
因此，在上述通式(Iii)的化合物中，化合物亚组由其中A代表-O-(CH2)2-基团的化合物组成。
因此，在上述通式(Iii)的化合物中，化合物亚组由其中A代表-O-CH2-基团的化合物组成。
在通式(I)化合物中，第十四亚组由通式(I)化合物组成，其中:
-R2代表氢原子；
-m和n分别独立地代表数值1或2；
-A代表O-C1-6-亚烷基基团，其中氧原子表示的末端连接于R1基团，尤其是亚乙基氧基或亚甲氧基基团；
-R1代表选自以下的基团：苯基，苯并噻唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基或吲哚基，其任选被一个或多个R6和/或R7基团取代；
R6代表:
-卤原子，尤其是氯原子，氟原子或溴原子；
-氰基基团；
-C1-8-烷基基团，尤其是甲基，异丙基，1,1,3,3-四甲基丁基或叔丁基；
-C1-6-烷氧基基团，尤其是甲氧基，己氧基，丁氧基，乙氧基；
-C1-6-卤代烷基基团，尤其是三氟甲基，五氟乙基；
-C1-6-卤代烷氧基基团，尤其是三氟甲氧基或二氟甲氧基；
-C3-7-环烷基基团，尤其是环戊基；
-(CH2)p-NR8R9基团，其中p为数值0或1；R8和R9分别代表氢原子或R8和R9分别代表甲基，或R8和R9与携带它们的氮原子一起形成吗啉环；
-NR8COR9基团，其中R8代表氢原子，R9代表甲基，或R8和R9与携带它们的氮原子一起形成内酰胺环，尤其是β-内酰胺环；
-CO2R8基团，其中R8代表甲基；
-(CH2)p-CONR8R9基团，其中p为数值0或1，R8和R9分别代表氢原子；
-SO2R8基团，其中R8代表甲基；
-SO2NR8R9基团，其中R8和R9分别代表氢原子；
R7代表选自以下的基团：苯基基团；苯基-C1-4-亚烷基-基团，尤其是1,1-二甲基-1-苯亚甲基或苄基；苯基-(CH2)p-O-基团，其中p为数值0或1；或异
Figure BDA00002165546500071
唑基，苯并噻唑基，吡咯基，吡唑基，四唑基，噻唑基或苯并
Figure BDA00002165546500072
唑基基团；R7基团可被一个或多个相同或不同的如上文所定义的R6基团(例如卤原子或氰基基团)取代；
-R3代表氢原子；
-R4代表选自以下的五元杂环：噻唑基或异
Figure BDA00002165546500073
唑基；此杂环任选被一个或多个-C(O)NR8R9取代基取代，其中R8和R9分别代表氢原子。
在通式(I)化合物中，第十五亚组由通式(I)化合物组成，其中，R1和/或R2和/或R3和/或R4和/或n和/或m和/或A同时按以上亚组定义。
在通式(I)化合物中，下列化合物可被提及(自动命名软件产生的IUPAC命名):
1.4-[2-(4-氯萘-1-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
2.4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
3.4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4.4-[2-(4-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
5.4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
6.4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
7.4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
8.4-[2-(4-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
9.4-[2-(7-甲氧基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
10.4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
11.(+/-)-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
12.(+/-)-3-(7-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
13.(+/-)-3-(3,4-二氯苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
14.4-[2-(6-甲氧基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
15.4-[2-(萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
16.(+/-)-3-(4-氯萘-1-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
17.(+/-)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
18.4-[2-(4'-氟联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
19.4-[2-(喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其盐酸盐
20.4-[2-(异喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其盐酸盐
21.(+/-)-3-(3'-氰基联苯基-3-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
22.(+/-)-3-(4'-氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
23.(+/-)-3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
24.(+/-)-3-(3-{三氟甲氧基}苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
25.(+/-)-3-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
26.(+/-)-3-(喹啉-3-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
27.(+/-)-3-(异喹啉-6-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
28.(+/-)-3-(喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
29.(+/-)-3-(异喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
30.(+/-)-3-(4-氯-3-{三氟甲基}苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
31.(+/-)-3-(5-氟萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
32.4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
33.4-[2-(2,3-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
34.4-[2-(2,4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
35.4-[2-(2,5-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
36.4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
37.4-[2-(3,5-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
38.4-[2-(4-环戊基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
39.4-[2-(2-{苯并唑-2-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
40.4-[2-(4-{苄基氧基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
41.4-[2-(4-{氨基甲酰基甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
42.4-[2-(喹啉-7-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
43.4-[2-(喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
44.4-[2-(4-氰基-3-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
45.4-[2-(联苯基-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
46.4-[2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
47.4-[2-(3-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
48.4-{2-[4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
49.4-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
50.4-[2-(4-{吡咯-1-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
51.4-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
52.4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
53.4-[2-(3,5-二{叔丁基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
54.4-[2-(2-苄基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
55.4-[2-(8-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
56.4-[2-(3-{甲氧基羰基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
57.4-[2-(3-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
58.4-[2-(异喹啉-7-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
59.4-[2-(4-己基氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
60.4-[2-(3-丁氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
61.4-[2-(喹啉-5-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
62.4-[2-(3-{五氟乙基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
63.4-[2-(5-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
64.4-[2-(5-溴-2-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
65.4-[2-(2-甲基喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
66.4-[2-(4'-氰基联苯基-3-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
67.4-[2-(6-氰基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
68.4-[2-(4-{噻唑-2-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
69.4-[2-(联苯基-3-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
70.4-[2-(联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
71.4-[2-(2-氰基喹啉-8-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
72.4-[2-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
73.4-[2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
74.4-[2-(4'-氰基联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
75.4-[2-(2-{吗啉-4-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
76.4-[2-(4-氯-2-{异唑-5-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
77.4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
78.4-[2-(2,3-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
79.4-[2-(萘-1-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
80.4-[2-(3-{二甲基氨基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
81.4-[2-(3-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
82.4-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
83.4-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
84.4-{2-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
85.4-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
86.4-[2-(2-溴-4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
87.4-[2-(2-苄基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
88.4-[2-(3-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
89.4-[2-(4-{己基氧基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
90.4-[2-(3-丁氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
91.4-[2-(4-氯-5-异丙基-2-甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
92.4-[2-(3-{五氟乙基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
93.4-[2-(5-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
94.4-[2-(5-溴-2-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
95.4-[2-(4'-氰基联苯基-3-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
96.4-[2-(6-氰基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
97.4-[2-(4-{噻唑-2-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
98.4-[2-(联苯基-3-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
99.4-[2-(联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
100.4-[2-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
101.4-[2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
102.4-[2-(4'-氰基联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
103.4-[2-(2-{吗啉-4-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
104.4-[2-(4-氯-2-{异
Figure BDA00002165546500111
唑-5-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
105.4-[2-(4-{二甲基氨基甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
106.4-[2-(萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
107.4-[2-(萘-1-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
108.4-[2-(7-甲氧基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
109.4-[2-(2-环戊基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
110.4-[2-(2-苄基氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
111.4-[2-(异喹啉-7-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
112.4-[2-(喹啉-5-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
113.4-[2-(2-甲基喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
114.4-[2-(2-氰基喹啉-8-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
115.4-[2-(2,4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
116.4-[2-(4-环戊基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
117.4-[2-(2-{苯并
Figure BDA00002165546500121
唑-2-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
118.4-[2-(4-氰基-3-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
119.4-{2-[4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
120.4-[2-(4-{吡咯-1-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
121.4-[2-(3,5-二{叔丁基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
122.4-[2-(4-{二甲基氨基甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
123.4-[2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
124.4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
125.4-(2-苯氧基乙基)哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
126.4-[2-(联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
127.4-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
128.4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
129.4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
130.4-[2-(4-{二甲基氨基甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三氟乙酸盐
131.4-[2-(2,3-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
132.4-[2-(2,4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
133.4-[2-(2,5-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
134.4-[2-(3,5-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
135.4-[2-(4-环戊基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
136.4-[2-(萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
137.4-[2-(萘-1-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
138.4-[2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
139.4-[2-(2-{苯并
Figure BDA00002165546500131
唑-2-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
140.4-[2-(4-{苄基氧基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
141.4-[2-(4-氨基磺酰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
142.4-[2-(异喹啉-5-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
143.4-[2-(4-{氨基甲酰基甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
144.4-[2-(喹啉-7-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
145.4-[2-(喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
146.4-[2-(喹啉-8-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
147.4-[2-(3-{二甲基氨基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三氟乙酸盐
148.4-[2-(4-氰基-3-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
149.4-[2-(联苯基-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
150.4-[2-(联苯基-3-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
151.4-[2-(3-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
152.4-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
153.4-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
154.4-[2-(2-环戊基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
155.4-{2-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
156.4-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
157.4-[2-(2-溴-4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
158.4-[2-(4-{吡咯-1-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
159.4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
160.4-[2-(3,5-二{叔丁基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
161.4-[2-(2-苄基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
162.4-[2-(2-{苄基氧基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
163.4-[2-(2-氰基喹啉-8-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
164.4-[2-(3-{甲氧基羰基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
165.4-[2-(3-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
166.4-[2-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
167.4-[2-(异喹啉-7-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
168.4-[2-(4-{己基氧基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
169.4-[2-(3-丁氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
170.4-[2-(4-氯-5-异丙基-2-甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
171.4-[2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
172.4-[2-(喹啉-5-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
173.4-[2-(3-{五氟乙基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
174.4-[2-(5-溴-2-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
175.4-[2-(4-{二氟甲氧基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
176.4-[2-(4'-氰基联苯基-3-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
177.4-[2-(6-氰基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
178.4-[2-(4-{噻唑-2-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
179.4-[2-(7-甲氧基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
180.4-[2-(4-氯-2-{异
Figure BDA00002165546500141
唑-5-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
181.4-[2-(2-氨基甲酰基-4-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
182.4-[2-(5-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
183.4-[2-(4'-氰基联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
184.4-[2-(4-{甲磺酰基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
185.4-[2-(5-乙酰基氨基-2-丙基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
186.4-[2-(1H-吲哚-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
187.4-{2-[4-氟-2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
188.4-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
189.4-[2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
190.4-[2-(2-{吗啉-4-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三氟乙酸盐
191.4-[2-(2-甲基喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯192.4-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
193.4-[2-(3-{四唑-1-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
194.(R)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯(对映异构体I)
195.(S)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯(对映异构体II)
196.(+/-)-3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
197.(+/-)-3-(4'-氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
198.4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA00002165546500151
唑-5-基甲基酯
199.4-[2-(4-{三氟甲氧基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA00002165546500152
唑-5-基甲基酯
200.(-)-(R)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA00002165546500153
唑-5-基甲基酯(对映异构体I)
201.(+/-)-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA00002165546500154
唑-5-基甲基酯
202.(+)-(S)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA00002165546500155
唑-5-基甲基酯(对映异构体II)。
通式(I)，(Ii)和(Iii)的化合物可包括一个或多个不对称碳原子。它们可以以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体和它们的混合物，包括外消旋混合物，属于本发明范围。
式(I)，(Ii)和(Iii)的化合物可以以碱形式或与酸形成的加成盐形式存在。这样的加成盐属于本发明范围。
这些盐有利地用药学上可接受的酸制备，但其它酸，例如用于式(I)，(Ii)和(Iii)的化合物纯化或分离方法中形成的盐也属于本发明范围。
式(I)，(Ii)和(Iii)的化合物和/或其盐可形成溶剂化物或水合物，本发明包括所有这些溶剂化物和水合物。
术语“水合物”和”溶剂化物”是指根据本发明式(I)，(Ii)和(Iii)的化合物可与一个或多个水分子或溶剂分子结合或联合。这只是这种化合物的化学表征，其可以被应用到所有这一类型的有机化合物中。
本发明的内容中:
Ct-z，其中t和z可取数值1至8，理解为是指可具有t至z个碳原子的含碳链，例如C1-3理解为含1至3个碳原子的含碳链；
烷基理解为是指饱和的直链或支链脂肪族基团；例如，C1-6-烷基基团代表直链或支链含1至6碳原子的含碳链，更特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基或己基；
亚烷基理解为是指饱和的直链或支链二价烷基基团；例如，C1-3-亚烷基基团代表含1至3碳原子的直链或支链二价含碳链，更特别是亚甲基，亚乙基，1-甲基亚乙基或亚丙基；
环烷基理解为是指环状烷基基团；例如，C3-7-环烷基基团代表含3至7碳原子的环状含碳基团，更特别是环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基；
烷氧基理解为是指–O-烷基基团，包括饱和的直链或支链脂肪族链；
硫基烷基理解为是指–S-烷基基团，包括饱和的直链或支链脂肪族链；
卤代烷基理解为是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷基基团；
卤代烷氧基理解为是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷氧基基团；
卤代硫基烷基理解为是指一个或多个氢原子被卤原子取代的硫基烷基基团；
卤原子理解为是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子；
TFA理解为是指三氟乙酸；
ACN理解为是指乙腈。
本发明的意思中，应当指出术语“从……到……”和“介于……之间”是指边界也包括在内。
此处用的术语”防止”，指降低所指现象的发作风险或减缓其发生，所指现象也就是在本发明中涉及内源性大麻素和/或通过酶FAAH代谢的其它底物的病理，例如如下定义的病理。
本发明的另一主题致力于根据本发明的式(I)化合物的制备方法，其包括以下步骤
将胺衍生物，即下面通式(II)的化合物与通式(III)的碳酸酯反应：
Figure BDA00002165546500161
通式(II)中R1，R2，A，n和m与上述式(I)的定义相同，
Figure BDA00002165546500171
通式(III)其中Z代表氢原子或硝基基团，R3和R4和上述通式(I)中的定义相同，
该反应在碱存在下，例如三乙胺，吡啶，N,N-二甲基氨基吡啶或N,N-二异丙基乙基胺，在有机溶剂中，例如甲苯，乙腈或二氯乙烷，在介于环境温度和溶剂回流温度之间的温度进行。
此外，本发明的化合物可根据下面流程中所示的不同方法来制备。这些方法和用到的中间体也属于本发明的主题。
如果适当地话，式(II)的化合物可根据本领域技术人员熟知的方法被保护，尤其是在它的胺官能团。
可提到的，作为保护基团和保护和脱保护方法的例子见于“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Green等，第二版(John Wiley&Sons，Inc.，NewYork)。
例如，采用保护了的式(II)的化合物的制备方法，在下面流程1中给出。
关于更具体的通式(I)化合物，其中A更具体地代表氧原子或–O-C1-6-亚烷基基团，它们也可以根据下面流程1所示方法制备。
流程1
Figure BDA00002165546500172
这种制备方法(流程1)由以下组成：第一步，通式(IIa)的醇，其中R2、m和n如通式(I)中定义，G代表如通式(I)中定义的基团A的部分，也就是共价键或者–O-C1-6-亚烷基基团的C1-6-亚烷基部分，PG代表保护基团，例如Boc(叔丁氧羰基)，Cbz(苄氧羰基)，苄基或二苯甲基；
-或者与通式(IV)的醇衍生物反应，其中R1如前定义，使用Mitsunobu反应条件(Synthesis，1981，1-28)，
-或者与通式(IVa)的卤代衍生物反应，其中R1如前定义，X代表氟原子，氯原子，溴原子或碘原子，用芳香或杂芳香亲核取代反应或Buchwald O-芳基化或O-杂芳基化反应，例如使用钯或铜催化剂；
接下来是脱保护反应，例如在三氟乙酸或盐酸溶液存在下，在异丙醇或二
Figure BDA00002165546500181
烷中，生成通式(IIb)的胺，其中G，R2，m和n与上式(IIa)的胺定义相同，R1如通式(I)中定义。Mitsunobu反应的备选反应由以下组成：使通式(IV)的醇衍生物，与通式(IIe)的化合物反应，并通过从通式(IIa)的化合物的醇官能团的甲苯磺酸酯基团活化而衍生。因此得到的通式(IIb)的衍生物随后在上述条件下根据与如上定义的通式(III)的碳酸酯的缩合反应转化为通式(I)化合物。
制备通式(I)化合物(流程1)（其中A更具体地代表氧原子或–O-C1-6-亚烷基基团）的替代形式由以下组成：脱保护如上定义的通式(IIa)的醇，根据如上定义的脱保护反应，得到通式(IIc)的氨基醇，然后将此通式(IIc)的氨基醇（其中R2，m和n如上通式(I)定义，G代表通式(I)定义的基团A的部分，也就是共价键或-O-C1-6-亚烷基基团的C1-6-亚烷基部分），与如上定义的通式(III)的碳酸酯反应，在上述条件下，生成通式(Ia)的氨基甲酸酯衍生物（其中R2，R3，R4，m和n如如上定义的通式(I)定义，G代表通式(I)定义的基团A的部分，也就是共价键或-O-C1-6-亚烷基基团的C1-6-亚烷基部分）。因此得到的氨基甲酸酯衍生物(Ia)随后转化为通式(I)化合物，其通过用Mitsunobu反应条件通过如上定义的通式R1OH(IV)的醇的作用而转化，或通过如上定义的通式R1X(IVa)的卤代衍生物的作用而转化，通过用芳香或杂芳香亲核取代反应或Buchwald O-芳基化或O-杂芳基化反应，例如使用钯或铜催化剂。
关于更特别的通式(I)化合物，其中R1代表尤其是被R6基团取代的R5基团，该R6基团为C1-6-烷基，C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基类型，或代表尤其是被如以上定义的通式(I)中定义的R7基团取代的R5基团，它们也可根据下述流程2方法制备。
流程2
Figure BDA00002165546500191
因此，第一步是通式(IId)的胺，其中A，R2，R5，m和n如通式(I)定义，U1代表氯原子，溴原子或碘原子或三氟甲磺酸根基团，与如上定义的通式(III)的碳酸酯在如上条件下反应，生成通式(Ib)的氨基甲酸酯衍生物，其中A，R2，R3，R4，R5，m和n如以上定义的通式(I)定义，U1如上定义。过渡金属例如钯(0)催化的偶联反应，随后在如上定义的通式(Ib)的关键中间体上进行，U1的位置需要引入R6或R7基团(流程2):
-或者通过Suzuki反应类型，例如用烷基-，环烷基-，芳基-或杂芳基硼酸，
-或者根据Stille反应类型，例如使用三烷基芳基锡或三烷基杂芳基锡衍生物，
-或者通过Negishi反应类型，例如使用烷基-，环烷基-，芳基-或杂芳基锌卤化物衍生物。
或者，通式(II)，(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)，(III)，(IV)和(IVa)的其它化合物和其它反应物是市售可得的或文献已知的或可根据其中描述的方法制备或对本领域技术人员熟知的。
本发明的另一主题是通式(Ia)的化合物:
Figure BDA00002165546500201
其中R2，R3，R4，m和n如通式(I)定义，G代表通式(I)定义的基团A的部分，也就是共价键或–O-C1-6-亚烷基基团的C1-6-亚烷基部分。
这些化合物中可提及：
4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯。
本发明的另一主题是通式(II)的化合物:
其中A，R1，R2，m和n如通式(I)定义。
这些化合物中可提及：
4-[2-(4-氯萘-1-基氧基)乙基]哌啶
3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷
3'-(吡咯烷-3-基甲氧基)联苯基-3-甲腈
3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷
3-(3-{三氟甲氧基}苯氧甲基)吡咯烷
3-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯氧甲基]吡咯烷
7-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹啉
3-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹啉
3-(4-氯-3-{三氟甲基}苯氧甲基)吡咯烷
7-(吡咯烷-3-基甲氧基)异喹啉
3-(5-氟萘-2-基氧基甲基)吡咯烷
3-(4'-氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷
下面的例子说明了本发明一些化合物的制备方法。这些例子并不用来限制，仅用来说明本发明。NMR谱和/或LC-MS(液相色谱-质谱)确认了所得化合物的结构和纯度。
M.p.(°C)代表熔点的摄氏度。
Rf表示TLC(薄层色谱)分析的保留时间。
实施例标题括号内的数字与下面表格中第一列相对应。
下面的实施例使用IUPAC(国际理论与应用化学联合会(InternationalUnion of Pure and Applied Chemistry))命名法命名。
实施例1(化合物17)
3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
Figure BDA00002165546500211
1.13-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
在环境温度用滴液漏斗将在20ml二氯甲烷中的3.00g(10.70mmol)4-硝基苯基碳酸噻唑-4-基甲基酯溶液加入1.13g(11.24mmol)吡咯烷-3-基甲醇(市售)在20ml甲醇中的溶液中。溶液搅拌15小时。随后将水加入反应介质。用二氯甲烷萃取水相后，有机相用1M的氢氧化钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤混合物且将滤液蒸干。硅胶柱纯化后得0.56g所需油状产物，洗脱使用二氯甲烷/甲醇(97/3至95/5)混合物进行。
1.23-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
将0.25g(1.03mmol)3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯溶解于8ml甲苯中。加入0.35g(1.34mmol)三苯基膦和0.16g(1.13mmol)萘-2-醇，然后介质冷却至0°C，缓慢加入于2ml甲苯中的0.27g(1.34mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。介质在环境温度搅拌14小时。所得残余物溶于水，并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空下浓缩。残留用硅胶色谱纯化，洗脱剂为99/1至98/2的二氯甲烷和甲醇混合物。得0.15g粉末状预期产物。
M.p.(°C):90-92
LC-MS:M+H=369
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm):9.10(s，1H)；7.85(m，3H)；7.70(m，1H)；7.50(m，1H)；7.35(m，2H)；7.20(m，1H)；5.20(s，2H)；4.10(m，2H)；3.60(m，1H)；3.50(m，1H)；3.40(m，1H)；3.30(m，1H)；2.70(m，1H)；2.10(m，1H)；1.80(m，1H)
实施例2(化合物22)
3-(4'-氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
Figure BDA00002165546500221
2.13-(4'-氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
方法同实施例1(步骤1.2)，由1.50g(7.45mmol)3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(市售)，2.15g(11.18mmol)4'-氟联苯基-4-醇，2.93g(11.18mmol)三苯基膦和2.26g(11.18mmol)偶氮二甲酸二异丙酯起始。硅胶柱色谱纯化后，用二氯甲烷洗脱，得1.55g油状预期产物。
2.23-(4'-氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷
1.55g(4.17mmol)3-(4'-氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶解于40ml二氯甲烷，然后0°C下，加入6.00ml(80.77mmol)三氟乙酸。环境温度搅拌2小时后，将混合物浓缩至干，残留物溶于水和二氯甲烷。加入饱和碳酸氢钠溶液，然后水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得0.98g油状产物，用于下步反应。
2.33-(4'-氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
0.30g(1.07mmol)4-硝基苯基碳酸噻唑-4-基甲基酯，0.34g(1.28mmol)3-(4'-氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷，0.20g(1.61mmol)N,N-二异丙基乙基胺和0.01g(0.11mmol)二甲基氨基吡啶溶解于10ml 1,2-二氯乙烷中。混合物70°C下搅拌4小时。回到环境温度后，向反应介质加入水。用二氯甲烷萃取水相后，有机相连续用1M氢氧化钠水溶液洗涤三次，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤两次。无水硫酸钠干燥有机相后，过滤，滤液蒸干。硅胶柱色谱纯化后，用二氯甲烷和甲醇(98/2)洗脱，得0.16g粉末状预期产物。
M.p.(°C):115-117
LC-MS:M+H=413
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm):9.10(s，1H)；7.70(m，3H)；7.60(d，2H)；7.30(m，2H)；7.05(m，2H)；5.20(s，2H)；4.05(m，2H)；3.60(m，1H)；3.50(m，1H)；3.35(m，1H)；3.20(m，1H)；2.70(m，1H)；2.10(m，1H)；1.80(m，1H)
实施例3(化合物200)
(-)-(R)-3-(萘-2-基氧基-甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰异
Figure BDA00002165546500231
唑-5-基甲基酯
Figure BDA00002165546500232
3.1(R)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
方法同实施例1(步骤1.2)，起始于2.00g(9.94mmol)(R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(市售)，2.00g(13.91mmol)萘-2-醇，3.90g(14.91mmol)三苯基膦和3.01g(14.91mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。用二氯甲烷作为洗脱通过硅胶柱纯化后，得1.75g油状产物。
3.2(R)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷
方法同实施例2(步骤2.2)，起始于1.75g(5.34mmol)(R)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和5.00ml(67.31mmol)三氟乙酸。得1.20g油状产物。
3.34-硝基苯基碳酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA00002165546500233
唑-5-基甲基酯
2.84g(14.07mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯以小部分加入冷却至约0°C的溶液，该溶液为2.00g(14.07mmol)3-氨基甲酰基异
Figure BDA00002165546500234
唑-5-基甲醇，1.71ml(21.11mmol)吡啶和0.17g(1.41mmol)N,N-二甲基氨基吡啶于15ml二氯甲烷中的溶液。介质在0°C保持搅拌1小时，然后环境温度搅拌1小时。滤除形成的沉淀，用二异丙基醚充分洗涤。约60°C真空干燥后，得3.12g(72%)白色固体预期产物，用于下步反应。
M.p.(°C):143-145
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)(ppm):8.40(d，2H)；8.25(宽s，1H)；7.90(宽s，1H)；7.65(d，2H)；7.0(s，1H)；5.50(s，2H)。
3.4(-)-(R)-3-(萘-2-基氧基-甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA00002165546500241
唑-5-基甲基酯
0.21g(0.92mmol)(R)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷溶解于3.80ml二氯甲烷，而后加入0.31g(1.01mmol)4-硝基苯基碳酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA00002165546500242
唑-5-基甲基酯和0.15ml(1.38mmol)N-甲基吗啉。混合物环境温度搅拌20小时，然后向反应介质加入水。用二氯甲烷萃取水相后，有机相连续用1M氢氧化钠水溶液洗涤三次，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤两次。无水硫酸钠干燥有机相后，过滤，滤液蒸干。硅胶柱纯化后，得0.14g白色固体所需产物，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇混合物，然后溶于异丙基醚。
M.p.(°C):138-140
LC-MS:M+H=396
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm):8.15(宽s，1H)；7.80(m，4H)；7.50(m，1H)；7.35(m，2H)；7.20(m，1H)；6.80(s，1H)；5.30(s，2H)；4.10(m，2H)；3.65(m，1H)；3.50(m，1H)；3.40(m，1H)；3.30(m，1H)；2.80(m，1H)；2.10(m，1H)；1.85(m，1H)
[α]20°C–7.917°(c=0.312；DMSO，589nm)
实施例4(化合物202)
(+)-(S)-3-(萘-2-基氧基-甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA00002165546500243
唑-5-基甲基酯
4.1(S)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
方法同实施例1(步骤1.2)，起始于2.00g(9.94mmol)(S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(市售)，2.00g(13.91mmol)萘-2-醇，3.90g(14.91mmol)三苯基膦和3.01g(14.91mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。硅胶柱纯化后，得2.80g油状产物，洗脱剂为二氯甲烷。
4.2(S)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷
方法同实施例2(步骤2.2)，起始于1.75g(5.34mmol)(S)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和5.00ml(67.31mmol)三氟乙酸。硅胶柱纯化后，得油状产物，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(90/9/1)混合物。
4.3(+)-(S)-3-(萘-2-基氧基-甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA00002165546500244
唑-5-基甲基酯
方法同实施例3(步骤3.4)，起始于0.21g(0.95mmol)(S)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷，0.32g(1.04mmol)4-硝基苯基碳酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA00002165546500251
唑-5-基甲基酯(步骤4.3)和0.16ml(1.42mmol)N-甲基吗啉。硅胶柱纯化后，得0.21g粉末状产物，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇混合物，并从异丙基醚研磨。
M.p.(°C):139-141
LC-MS:M+H=396
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm):8.15(宽s，1H)；7.80(m，4H)；7.50(m，1H)；7.35(m，2H)；7.20(m，1H)；6.80(s，1H)；5.30(s，2H)；4.10(m，2H)；3.65(m，1H)；3.50(m，1H)；3.40(m，1H)；3.30(m，1H)；2.80(m，1H)；2.10(m，1H)；1.85(m，1H)
[α]20°C+9.944°(c=0.036；DMSO，589nm)
本发明的一些化合物的化学结构和物理性质在下面的表1中说明。在该表格中，化合物为游离碱或盐的形式。
*A代表–O-C1-6-亚烷基基团，其中氧原子表示的末端连接于R1基团。
表1
Figure BDA00002165546500262
Figure BDA00002165546500281
Figure BDA00002165546500291
Figure BDA00002165546500301
Figure BDA00002165546500311
Figure BDA00002165546500331
Figure BDA00002165546500361
Figure BDA00002165546500371
Figure BDA00002165546500381
Figure BDA00002165546500391
Figure BDA00002165546500401
Figure BDA00002165546500411
Figure BDA00002165546500421
Figure BDA00002165546500431
Figure BDA00002165546500441
Figure BDA00002165546500461
Figure BDA00002165546500471
Figure BDA00002165546500491
Figure BDA00002165546500501
Figure BDA00002165546500511
Figure BDA00002165546500521
Figure BDA00002165546500531
Figure BDA00002165546500551
表1化合物的1H NMR分析结果和熔点(M.p.)在下面表2中给出。
表2
Figure BDA00002165546500552
Figure BDA00002165546500561
Figure BDA00002165546500571
Figure BDA00002165546500581
Figure BDA00002165546500591
表1化合物LC-MS测得的质量M+H和保留时间的结果在下面表3中给出。
LC-MS条件:
方法A:
HPLC/ZQ-梯度10min
流动相:A相:CH3COONH4+3%ACN
B相:ACN
固定相/柱:Kromasil C18柱
尺寸:50*2.1mm；3.5μm
流速:D=0.8ml/min
柱温:T=40°C
进样体积:V=5μl
梯度:T=0min:100%A，从T=5.5min到T=7min:100%B，从T=7.1
min到T=10min:100%A。
方法B:
UPLC/TOF-梯度3min
流动相:相A:H2O+0.05%TFA
相B:ACN+0.035%TFA
固定相/柱:Acquity BEH C18柱
尺寸:50*2.1mm；1.7μm
流速:D=1.0ml/min
柱温:T=40°C
进样体积:V=2μl
梯度:T=0min:98%A和2%B，从T=1.6min至T=2.1min:100%B，从T=2.5min至T=3min:98%A和2%B。
方法C:
LC/TRAP-梯度20min
流动相:H2O/CH3COONH4/ACN
固定相/柱:Kromasil C18柱
方法D:
LC/ZQ-梯度20min
流动相:TFA/ACN
固定相/柱:Kromasil C18柱
方法E:
LC/TOF-梯度20min
流动相:H2O/CH3COONH4/ACN
固定相/柱:Kromasil C18柱
方法F:
固定相/柱:Jsphere
尺寸:33*2mm；4μm
梯度:H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA；2:98(1min)至95:5(5.0min)至95:5(6.25min)。
方法G:
固定相/柱:Waters XBridge C 18
尺寸:4.6*50mm；2.5μm
梯度:H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA；95:5(0min)至95:5(0.3min)至5:95(3.5min)至5:95(4min)。
方法H:
YMC
固定相/柱:Jsphere
尺寸:33*2mm；4μm
梯度:H2O+0.1%TFA:ACN+0.08%TFA；95:5(0min)至5:95(2.5min)至5:95(3min)。
表3
  N°   方法   M+H   保留时间
  1   D   431   10.40
  2   A   365   9.70
  3   D   365   8.80
  4   D   415   10.00
  5   D   381   9.80
  6   D   365   9.00
  7   D   381   9.70
  8   C   415   10.50
  9   D   427   10.00
  10   D   372   8.30
  11   E   399   8.50
  12   D   387   10.50
  13   D   387.01   10.00
  14   D   427   11.10
  15   D   397   11.50
  16   D   403   10.00
  17   D   369   8.90
  18   D   441   10.70
  19   D   398   5.70
  20   D   398   5.80
  21   D   420   9.40
  22   D   413   10.00
  23   D   403   10.40
  24   D   403   9.60
  25   D   437   11.00
  26   D   370   6.00
  27   D   370   5.30
  28   D   370   5.20
  29   D   370   5.30
  30   D   421   10.10
  31   D   387   9.90
  32   F   375.12   4.20
  33   F   414.98   4.10
  34   F   414.98   4.19
  35   F   414.97   4.11
  36   F   414.99   4.17
  37   F   415.03   4.30
  38   F   415.16   4.60
  39   F   464.05   3.95
  40   F   453.10   4.17
  41   F   404.09   2.81
  42   F   398.09   2.52
  43   F   398.07   2.50
  44   F   390.04   3.55
  45   F   423.09   4.14
  46   F   403.15   4.44
  47   F   415.06   4.07
  48   F   459.19   4.90
  49   F   437.16   4.29
  50   F   412.09   3.93
  51   F   390.10   2.86
  52   F   372.07   3.72
  53   F   459.21   5.15
  54   F   437.15   4.27
  55   H   454.41   2.01
  56   F   455.09   3.89
  57   F   439.09   4.19
  58   F   398.08   2.51
  59   F   447.16   4.73
  60   F   419.15   4.29
  61   F   398.07   2.55
  62   F   465.04   4.27
  63   F   454.08   3.17
  64   F   460.92   4.14
  65   F   412.08   2.51
  66   F   448.07   4.04
  67   F   422.06   3.78
  68   F   430.01   3.65
  69   F   423.12   4.24
  70   F   423.11   4.22
  71   F   423.05   3.39
  72   F   406.01   3.66
  73   F   418.03   3.56
  74   F   448.07   3.94
  75   F   432.10   2.82
  76   F   448.00   3.92
  77   F   375.12   4.04
  78   F   415.00   3.91
  79   F   397.11   4.08
  80   F   390.13   2.59
  81   F   415.06   3.97
  82   F   437.11   4.19
  83   F   391.12   3.55
  84   F   465.20   4.44
  85   F   439.09   4.17
  86   F   442.97   3.80
  87   G   437.11   3.87
  88   G   439.10   3.77
  89   G   447.11   4.16
  90   G   419.12   3.85
  91   G   437.03   4.26
  92   G   465.01   3.79
  93   G   454.11   2.85
  94   G   460.94   3.76
  95   F   448.11   3.56
  96   G   422.09   4.31
  97   G   430.04   3.23
  98   G   423.10   3.79
  99   G   423.10   3.78
  100   G   406.03   3.33
  101   G   418.05   3.15
  102   G   448.09   3.51
  103   G   432.12   2.57
  104   G   448.03   3.53
  105   F   404.13   2.55
  106   F   397.07   3.99
  107   F   397.08   4.13
  108   F   427.08   4.03
  109   G   415.11   4.08
  110   G   453.13   3.63
  111   G   398.11   2.39
  112   G   398.11   2.37
  113   G   412.14   2.38
  114   G   423.08   3.08
  115   H   415.27   2.49
  116   H   415.27   2.49
  117   H   464.38   2.34
  118   H   390.33   2.12
  119   H   459.45   3.04
  120   H   412.36   2.37
  121   H   459.45   2.92
  122   H   404.39   1.35
  123   H   412.36   1.36
  124   H   372.32   2.10
  125   F   347.16   3.55
  126   F   423.20   4.12
  127   F   390.2   2.71
  128   F   365.15   3.60
  129   F   375.20   4.06
  130   F   404.24   2.49
  131   G   415.04   3.95
  132   F   415.10   4.01
  133   F   415.09   3.99
  134   F   415.12   4.15
  135   H   415.11   4.38
  136   F   397.20   3.94
  137   F   397.19   3.97
  138   F   412.20   2.43
  139   F   464.19   3.85
  140   F   453.21   4.09
  141   F   426.16   2.82
  142   F   398.18   2.48
  143   F   404.20   2.81
  144   F   398.19   2.47
  145   F   398.19   2.50
  146   F   398.17   2.40
  147   F   390.22   2.57
  148   F   390.16   3.46
  149   F   423.18   4.06
  150   F   423.20   4.09
  151   F   415.12   3.88
  152   F   437.22   4.13
  153   F   391.20   3.53
  154   F   415.27   4.41
  155   F   465.29   4.42
  156   F   439.20   4.08
  157   F   443.06   3.87
  158   F   412.21   3.85
  159   F   372.17   3.43
  160   F   459.33   4.84
  161   F   437.23   4.15
  162   F   453.21   3.89
  163   F   423.18   3.37
  164   F   455.2   3.70
  165   F   439.20   4.05
  166   F   406.13   3.55
  167   F   398.18   2.49
  168   F   447.29   4.55
  169   F   419.27   4.25
  170   F   437.23   4.56
  171   F   418.15   3.37
  172   F   398.18   2.52
  173   F   465.15   4.07
  174   F   461.03   4.08
  175   F   413.15   3.69
  176   F   448.20   3.86
  177   F   422.07   3.76
  178   F   430.14   3.53
  179   F   427.21   3.88
  180   F   448.15   3.81
  181   F   424.15   3.04
  182   F   454.23   3.11
  183   F   448.20   3.99
  184   F   425.16   3.00
  185   F   446.13   3.44
  186   F   386.2   3.36
  187   F   431.19   3.19
  188   F   390.15   3.36
  189   F   403.28   4.34
  190   F   432.22   2.72
  191   F   412.20   2.49
  192   F   430.21   3.05
  193   F   415.20   3.17
  194   D   369   4.70
  195   D   369   4.73
  196   A   403   5.08
  197   A   413   5.00
  198   B   392   1.14
  199   B   458   1.28
  200   B   396   1.15
  201   A   426   1.13
  202   B   396   1.15
本发明的化合物构成了药理学实验的主题，使得可以测定它们对酶FAAH(脂肪酰胺水解酶)的抑制效果。
1/放射酶学试验
抑制活性由放射酶学试验来测定，其基于通过FAAH的花生四烯乙醇胺(anandamide)[乙醇胺1-3H]水解产物的测量(Life Sciences(1995)，56，1999-2005和Journal of Biochemical and Biophysical Methods(2004)，60(2)，171-177)。因此，移出小鼠脑(去除小脑)并存放在-80°C。在使用时，使用
Figure BDA00002165546500691
装置在反应缓冲液(Tris-HCl 10mM pH=8，NaCl 150mM和乙二胺四乙酸(EDTA)1mM)中进行组织的匀浆而制备膜匀浆。酶反应在96孔多筛过滤板(Mutiscreen filtration plate)中进行，终体积为70μl。将补充了无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA，1mg/ml)的反应缓冲液用于酶反应、化合物的稀释物及花生四烯乙醇胺[乙醇胺1-3H]的稀释物。含有BSA(43μl/孔)的反应缓冲液、不同浓度的稀释的待测化合物(7μl/孔，含有1%DMSO)，和膜制备物(10μl/孔，即每次实验200μg组织)连续加入孔中。将化合物与酶在25°C预孵育20分钟后，加入以冷花生四烯乙醇胺稀释的花生四烯乙醇胺[乙醇胺1-3H](比活性15-20Ci/mmol)(10μl/孔，终浓度10μM，每次实验0.01μCi)引发反应。25°C孵育20分钟后，加入在1.5M NaCl和0.5M HCl缓冲液中配制的5M活性炭溶液终止酶反应(50μl/孔)。混合物搅拌10分钟，然后通过真空过滤回收含有[1-3H]乙醇胺的水相，用液体闪烁谱仪计数。
在这些条件下，本发明活性最高的化合物表现出的IC50值(抑制对照的FAAH的酶活性50%的浓度)在0.1至1000nM间，优选地在0.1至500nM间，优选地在0.2至100nM间，甚至确实在0.2至50nM间。例如，化合物26、38、39、49、60、90、196、199、200和202的IC50值分别为86nM，14nM，13nM，19nM，95nM，92nM，252nM，350nM，122nM和8nM。
因此很明显，本发明的化合物对酶FAAH有抑制活性。
本发明化合物的体内活性可由镇痛试验评价。
2/镇痛试验
对重25至30g雄性OF1小鼠腹腔(i.p.)给药PBQ(苯基苯醌，2mg/kg，于含5%乙醇的0.9%氯化钠溶液中)引起腹部收缩，注射后5至15分钟期间平均有30次扭体或收缩运动。在给药PBQ之前的60或120分钟，口服(p.o.)或腹腔(i.p.)给药待测化合物(在0.5%Tween 80中的混悬液)。这这些条件下，在1至30mg/kg的剂量范围内，最有效化合物减少30到80%的PBQ诱导的收缩数量。
酶FAAH(Chemistry and Physics of Lipids，(2000)，108，107-121)催化多种脂肪酸的酰胺和酯的内源性衍生物的水解，如N-花生四烯酰乙醇胺(花生四烯酸乙醇胺)，N-棕榈酰乙醇胺，N-油酰乙醇胺，油酰胺或2-花生四烯酸甘油(arachidonoylglycerol)。这些衍生物尤其是通过与大麻素和辣椒素受体作用而发挥多种药理活性。
本发明的化合物阻断了这种分解途径，增强了这些内源性物质的组织水平。本发明因此可被用来预防和治疗涉及内源性大麻素和/或通过FAAH酶代谢的任何其它底物的病理。例如，可以提及下列疾病或症状：
疼痛，尤其是急性或慢性神经类型疼痛：偏头痛、神经性疼痛，包括与疱疹病毒、糖尿病和化疗相关的形式；炎症疾病相关的急性或慢性疼痛：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克罗恩氏病、过敏性肠综合征；急性或慢性末梢性疼痛；头昏、呕吐、恶心，尤其是化疗引起的；进食障碍，尤其是各种性质的厌食症和恶病质；神经疾病和精神疾病：震颤、运动障碍、肌张力障碍、痉挛状态、强迫性行为、图雷特综合征、所有性质和来源的所有形式的抑郁和焦虑、心境障碍、精神病；急性或慢性神经退行性疾病：帕金森氏病、阿尔茨海默式症、老年痴呆症、亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血、颅脑和髓创伤相关损伤；癫痫症；睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停症；心血管疾病，尤其是高血压、心律失常、动脉硬化、心脏病发作、心肌缺血；肾缺血；癌症：良性皮肤肿瘤、脑瘤和乳头状瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(恶性胶质瘤、髓上皮瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎原发肿瘤(timours of embryonic origin)、星形细胞瘤、成星形细胞瘤、室管膜瘤、间胶质瘤、脉络丛肿瘤(plexus tumour)、神经上皮瘤、松果体瘤(epiphysealtumour)、成室管膜细胞瘤(ependymoblastomas)、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑色素瘤、神经鞘瘤)；免疫系统失调，尤其是自身免疫疾病：牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织病或胶原病、氏综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、Behcet’s病、自身免疫溶血性贫血、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、淀粉样变性、移植排斥、影响浆细胞系的疾病；变应性疾病：即发或迟发型过敏症、过敏性鼻炎或结膜炎、接触性皮炎；寄生虫、病毒或细菌感染性疾病：AIDS、脑膜炎；炎症性疾病，尤其是关节疾病：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克罗恩氏病、过敏性肠综合征；骨质疏松症；眼部症状：高眼压症、青光眼；肺部症状：呼吸道疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性呼吸道阻塞、肺气肿；胃肠疾病：过敏性肠综合征、炎性肠道疾病、溃疡、腹泻；尿失禁和膀胱炎。
根据本发明中化合物、碱的形式、药学上可接受的与酸形成的加成盐的形式、水合物形式或溶剂合物形式在制备用于治疗上述提到的病症的药物中的用途，构成本发明的主要部分。
用于制备治疗上述提到的病症的药物的根据本发明的化合物、碱的形式、药学上可接受的与酸形成的加成盐的形式、水合物形式或溶剂合物形式，构成本发明的主要部分。
本发明的另一主题为含有式(I)，(Ii)或(Iii)的化合物，或药学上可接受的与酸形成的加成盐，或水合物或溶剂合物的药物。这些药物用于治疗应用，尤其用来治疗上述病症。
根据其另一方面，本发明涉及药物组合物，其含有至少一种本发明的化合物作为活性成分。这些药物化合物含有有效剂量的本发明的化合物，或药学上可接受的所述化合物的酸加成盐、水合物或溶剂合物，以及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据药学形式和所需的给药方法，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部(topical)、局部(local)、鞘内、鼻内、经皮、肺部、眼部或直肠给药的本发明的药物组合物中，上述式(I)、(Ii)或(Iii)或其任选与酸形成的加成盐，或水合物，或溶剂合物的活性成分可以以单位给药形式，以与常规药学赋形剂的混合物，给予人或动物用于预防或治疗上述病症或疾病。
适当的单位给药形式包括口服形式，例如片剂、软或硬明胶胶囊、粉剂、颗粒剂、咀嚼胶和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药形式，吸入、皮下、肌内或静脉内给药形式，和直肠或阴道给药形式。对于局部给药，本发明化合物可以以霜剂、软膏剂或洗剂使用。
作为实例，以片剂形式的根据本发明的化合物单位给药形式可包含以下成分：
Figure BDA00002165546500721
根据药物剂型，所述单位形式使得每天给药的活性成分可为每kg体重0.1至20mg。
可以存在特殊情况，其中更高或更低剂量是合适的，这些剂量也是本发明的一部分。根据通常实践，适合各患者的剂量通过医生根据给药方式和所述患者的体重和反应而确定。
根据其另一方面，本发明还涉及用于治疗上述病理的方法，其包括向患者给药有效量的根据本发明的化合物或其药学可接受的酸加成盐或所述化合物的水合物或溶剂合物。

Claims (15)

1.通式(I)化合物，其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式:
Figure FDA00002165546400011
其中:
-R2代表氢原子或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或-NR8R9基团；
-n和m分别独立地代表等于1、2或3的整数，应理解m+n的和最大等于5；
-A代表共价键、氧原子、C1-6-亚烷基基团、或–O-C1-6-亚烷基基团，其中氧原子表示的末端连接于R1基团；
-R1代表任选被一个或多个R6和/或R7基团取代的R5基团；
R5代表选自以下的基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异
Figure FDA00002165546400013
唑基、苯并咪唑基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并
Figure FDA00002165546400014
二唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、吡咯并三嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并三嗪基、
Figure FDA00002165546400015
唑并吡啶基、
Figure FDA00002165546400016
唑并嘧啶基、唑并吡嗪基、
Figure FDA00002165546400018
唑并哒嗪基、异
Figure FDA00002165546400019
唑并吡啶基、异
Figure FDA000021655464000110
唑并嘧啶基、异
Figure FDA000021655464000111
唑并吡嗪基、异
Figure FDA000021655464000112
唑并哒嗪基、
Figure FDA000021655464000113
二唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡嗪基、异噻唑并哒嗪基或噻二唑并吡啶基；
R6代表卤原子或氰基、-CH2CN、硝基、羟基、C1-8-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-硫基烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代硫基烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基-O-、-(CH2)p-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR8R9、-COR8、-CO2R8、-(CH2)p-CONR8R9、-SO2R8、-SO2NR8R9或–O-(C1-3-亚烷基)-O-基团；
R7代表选自以下的基团：苯基、苯基-C1-4-亚烷基-、苯基-(CH2)p-O-、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、
Figure FDA00002165546400021
唑基、异
Figure FDA00002165546400022
唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure FDA00002165546400023
二唑基、噻二唑基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并
Figure FDA00002165546400024
唑基、苯并异
Figure FDA00002165546400025
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、
Figure FDA00002165546400026
唑并吡啶基、异唑并吡啶基或噻唑并吡啶基；一个或多个R7基团可被一个或多个相同或不同的R6基团取代；
p代表可具有值0、1、2或3的数字；
-R3代表氢原子或氟原子、C1-6-烷基基团或三氟甲基基团；
-R4代表选自以下的五元杂环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异
Figure FDA00002165546400029
唑基、吡唑基、
Figure FDA000021655464000210
二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基或四唑基；
此杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤原子或C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C1-6-卤代烷氧基、氰基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8CO2R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR8R9、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R9、-C(O)N(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)、-SO2R8、-SO2NR8R9或–O-(C1-3-亚烷基)-O-基团；
R8和R9分别独立地代表氢原子或C1-6-烷基基团，或与携带它们的一个或多个氮原子形成：
在NR8R9的情况下，形成选自以下的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚三烯、氧氮杂环庚三烯或哌嗪环，该环任选被C1-6-烷基或苄基取代；
在NR8COR9的情况下，形成内酰胺环；
在NR8CO2R9的情况下，形成
Figure FDA000021655464000211
唑烷酮、
Figure FDA000021655464000212
嗪酮或氧杂氮杂环庚二烯酮环；
在NR8SO2R9的情况下，形成磺内酰胺环；
在NR8SO2NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物环；
R10和R11分别独立地代表氢原子或C1-6-烷基基团；
且下面化合物除外:
4-羟基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸5-甲基异
Figure FDA00002165546400031
唑-3-基甲基酯。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于，R2代表氢原子；
其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于，m和n分别独立地代表数值1或2；
其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
4.根据前述权利要求的任一项的式(I)化合物，其特征在于，A代表-O-C1-6-亚烷基基团，其中氧原子表示的末端连接于R1基团；
其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
5.根据前述权利要求的任一项的式(I)化合物，其特征在于，R1代表任选被一个或多个R6和/或R7基团取代的R5基团；
R5代表选自以下的基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并
Figure FDA00002165546400032
唑基、苯并异
Figure FDA00002165546400033
唑基、苯并咪唑基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基或噻吩并吡啶基；
R6代表卤原子或氰基，-CH2CN、硝基、羟基、C1-8-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-硫基烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代硫基烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基-O-、-(CH2)p-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR8R9、-COR8、-CO2R8、-(CH2)p-CONR8R9、-SO2R8、-SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团；
R7代表选自以下的基团：苯基、苯基-C1-4-亚烷基-、苯基-(CH2)p-O-、吡啶基、哒嗪基、异
Figure FDA00002165546400034
唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、三嗪基或苯并
Figure FDA00002165546400035
唑基；一个或多个R7基团可被一个或多个相同或不同的如上定义的R6基团取代；
p代表可具有值0、1、2或3的数字；
R8和R9分别独立地代表氢原子或C1-6-烷基基团；
或与携带它们的一个或多个氮原子形成：
在NR8R9的情况下，形成选自以下的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚三烯、氧氮杂环庚三烯或哌嗪环，此环任选被C1-6-烷基或苄基取代；
在NR8COR9的情况下，形成内酰胺环；
在NR8CO2R9的情况下，形成唑烷酮、
Figure FDA00002165546400042
嗪酮或氧杂氮杂环庚二烯酮环；
在NR8SO2R9的情况下，形成磺内酰胺环；
在NR8SO2NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物环；
其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
6.根据前述权利要求的任一项的式(I)化合物，其特征在于，R3代表氢原子；
其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
7.根据前述权利要求的任一项的式(I)化合物，其特征在于，R4代表五元杂环，其选自：噻唑基或异
Figure FDA00002165546400043
唑基；
此杂环任选被一个或多个-C(O)NR8R9取代基取代，其中R8和R9分别代表氢原子；
其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，其选自以下化合物：
4-[2-(4-氯萘-1-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(7-甲氧基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-(7-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-(3,4-二氯苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(6-甲氧基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-(4-氯萘-1-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4'-氟联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其盐酸盐
4-[2-(异喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其盐酸盐
(+/-)-3-(3'-氰基联苯基-3-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-(4'-氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-(3-{三氟甲氧基}苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-(喹啉-3-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-(异喹啉-6-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-(喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-(异喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-(4-氯-3-{三氟甲基}苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
(+/-)-3-(5-氟萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(2,3-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(2,4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(2,5-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(3,5-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(4-环戊基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(2-{苯并
Figure FDA00002165546400051
唑-2-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(4-{苄基氧基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(4-{氨基甲酰基甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(喹啉-7-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(4-氰基-3-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(联苯基-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(3-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-{2-[4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(4-{吡咯-1-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(3,5-二{叔丁基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(2-苄基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(8-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(3-{甲氧基羰基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(3-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(异喹啉-7-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(4-己基氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(3-丁氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(喹啉-5-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(3-{五氟乙基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(5-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(5-溴-2-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(2-甲基喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(4'-氰基联苯基-3-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(6-氰基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(4-{噻唑-2-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(联苯基-3-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(2-氰基喹啉-8-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(4'-氰基联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(2-{吗啉-4-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(4-氯-2-{异
Figure FDA00002165546400071
唑-5-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(2,3-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(萘-1-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(3-{二甲基氨基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(3-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-{2-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(2-溴-4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(2-苄基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(3-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-{己基氧基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(3-丁氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-氯-5-异丙基-2-甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(3-{五氟乙基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(5-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(5-溴-2-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4'-氰基联苯基-3-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(6-氰基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-{噻唑-2-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(联苯基-3-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4'-氰基联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(2-{吗啉-4-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(4-氯-2-{异唑-5-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-{二甲基氨基甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(萘-1-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(7-甲氧基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(2-环戊基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(2-苄基氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(异喹啉-7-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(喹啉-5-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(2-甲基喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(2-氰基喹啉-8-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(2,4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-环戊基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(2-{苯并
Figure FDA00002165546400082
唑-2-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-氰基-3-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-{2-[4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-{吡咯-1-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(3,5-二{叔丁基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-[2-(4-{二甲基氨基甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
4-(2-苯氧基乙基)哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-{二甲基氨基甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(2,3-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2,4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2,5-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(3,5-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-环戊基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(萘-1-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2-{苯并
Figure FDA00002165546400091
唑-2-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-{苄基氧基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-氨基磺酰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(异喹啉-5-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-{氨基甲酰基甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(喹啉-7-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(喹啉-8-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(3-{二甲基氨基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(4-氰基-3-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(联苯基-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(联苯基-3-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(3-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2-环戊基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-{2-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2-溴-4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-{吡咯-1-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(3,5-二{叔丁基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2-苄基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2-{苄基氧基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2-氰基喹啉-8-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(3-{甲氧基羰基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(3-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(异喹啉-7-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-{己基氧基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(3-丁氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-氯-5-异丙基-2-甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(喹啉-5-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(3-{五氟乙基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(5-溴-2-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-{二氟甲氧基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4'-氰基联苯基-3-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(6-氰基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-{噻唑-2-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(7-甲氧基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-氯-2-{异
Figure FDA00002165546400101
唑-5-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2-氨基甲酰基-4-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(5-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4'-氰基联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-{甲磺酰基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(5-乙酰基氨基-2-丙基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(1H-吲哚-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-{2-[4-氟-2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(2-{吗啉-4-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三氟乙酸盐
4-[2-(2-甲基喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
4-[2-(3-{四唑-1-基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
(R)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯(对映异构体I)
(S)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯(对映异构体II)
(+/-)-3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
(+/-)-3-(4'-氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸3-氨基甲酰基异
Figure FDA00002165546400111
唑-5-基甲基酯
4-[2-(4-{三氟甲氧基}苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸3-氨基甲酰基异
Figure FDA00002165546400112
唑-5-基甲基酯
(-)-(R)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异
Figure FDA00002165546400113
唑-5-基甲基酯(对映异构体I)
(+/-)-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异
Figure FDA00002165546400114
唑-5-基甲基酯
(+)-(S)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异
Figure FDA00002165546400115
唑-5-基甲基酯(对映异构体II)。
9.根据前述权利要求的任一项的化合物，其特征在于所述化合物为式(Ii):
Figure FDA00002165546400116
其中R1，A，R4，n和m如前述权利要求之一所定义；
其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
10.根据前述权利要求的任一项的化合物，其特征在于所述化合物为式(Iii):
Figure FDA00002165546400121
其中R1，A，n和m如权利要求1至9之一所定义；
其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
11.制备根据权利要求1至10中的任一项的化合物的方法，该方法包括以下步骤：将胺衍生物，即以下通式(II)的化合物，与以下通式(III)的碳酸酯反应:
Figure FDA00002165546400122
通式(II)中R1，R2，A，n和m如前述权利要求之一所定义，
Figure FDA00002165546400123
通式(III)中Z代表氢原子或硝基基团，R3和R4如前述权利要求之一所定义，
该反应在碱存在下，例如三乙胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶或N,N-二异丙基乙基胺的存在下，在有机溶剂中，例如甲苯、乙腈或二氯乙烷中，在介于环境温度和溶剂回流温度之间的温度进行。
12.根据权利要求1至10中的任一项的化合物，其为碱形式或与药学上可接受的酸形成的加成盐的形式，其用作药物。
13.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至10中的任一项的化合物，所述化合物为碱形式或与药学上可接受的酸形成的加成盐形式，以及任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。
14.根据权利要求1至10中的任一项的化合物，其为碱形式或与药学上可接受的酸形成的加成盐的形式，其用于制备药物，所述药物用于预防或治疗其中涉及内源性大麻素和/或通过酶FAAH代谢的任何其它底物的病症。
15.根据权利要求1至10中的任一项化合物，其为碱形式或与药学上可接受的酸形成的加成盐形式，其用于制备药物，所述药物用于预防或治疗急性或慢性神经性类型的疼痛、与炎性疾病有关的急性或慢性疼痛、急性或慢性末梢性疼痛、头晕、呕吐、恶心、进食障碍、神经疾病和精神疾病、急性或慢性神经退行性疾病、癫痫症、睡眠障碍、心血管疾病、肾缺血、癌症、免疫系统障碍、变应性疾病，寄生虫、病毒或细菌感染性疾病、炎性疾病、骨质疏松症、眼部病症、肺部病症、胃肠疾病、尿失禁或膀胱炎。
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