TW201139431A - Alkyl-heterocycle carbamate derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

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carboxylic acid
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Ahmed Abouabdellah
Antoine Ravet
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Sanofi Aventis
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Description

201139431 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之標的係烷基-雜環胺基甲酸酯衍生物、該等化 合物之製備及該等化合物之治療應用。 【先前技術】 仍有需要發現及開發作為酵素FAAH(Fatty Acid Amide Hydrolase，脂肪酸醢胺水解酶）抑制劑的產品。本發明化 合物可滿足此目標。 此外，此等化合物必須具有允許該等化合物作為藥劑之 代謝及藥物動力學性質及安全指數。 【發明内容】 本發明化合物對應於通式（1):
其中： • R2表示氫或氟原子或羥基、氰基、 基、Cn烧氧基或_NR8R4 ; -η及m彼此獨立表示等於1、 二氟甲基、C!.6-烷 和最多等於5 ; 、2或3之整數，應瞭解m+n之
之末端係連接至1^基； -A表示共價鍵、 基’其中氧原子所表示 153660.doc 201139431 • Rl表不視需要經一或多個Re及/或R7基取代之尺5基； 表示選自以下之基團：苯基、D比啶基、噠嗪基嘧啶 基、"比嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪 基、喹唑啉基、喹噁啉基、啐啉基、萘啶基、苯并噻唑 基、苯并異噻唑基、苯并噚唑基、苯并異噚唑基、笨并咪 唑基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻 二唑基、苯并噁二唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、異吲 哚基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并d比嗪基、咪 唑并噠嗪基、三唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶 基、吼略并《比嗪基、。比咯并噠嗪基、吡咯并三嗪基、n比唾 并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并噠嗪 基、氟°比啶基、氟嘧啶基、氟„比嗪基、氟噠嗪基' 氟三嗪 基、嘮唑并吡啶基、呤唑并嘧啶基、噚唑并吡嗪基、啰唑 并噠嗪基、異嘮唑并吼啶基、異嘮唑并嘧啶基、異噚唑并 。比嗪基、異嘮唑并噠嗪基、噁二唑并吡啶基、噻吩并吡咬 基、嗟吩并嘧啶基、噻吩并啦嗪基、噻吩并噠嗪基、噻吩 并二。秦基、β塞哇并°比β定基、°塞°坐并嘴咬基、售唾并》比。秦 基、噻唑并噠嗪基、異噻唑并吼啶基、異噻唑并嘧啶基、 異0塞°坐并。比嗪基、異嗟〇坐并健唤基或嗟二。坐并吼咬基； R6表示_原子或或氰基、-CH2CN、硝基、羥基、Cm-烷基、Ck-烷氧基、Cw硫代烷基、Cn6-鹵代烷基、Cm-鹵代烷氧基、Cnil代硫代烷基、C3.7-環烷基、C3_7-環烷 基-Cl-3_ 伸炫基、〇3-7-壞烧基 _Ci-3-伸炫基-〇-、-((31'12)?-NR8R9、-NR8COR9、-NR8C02R9、-NR8S02R9、-NR8S02NR8R9、 153660.doc 201139431 -cor8、-co2r8、-(ch2)p-conr8r9、-so2r8、-so2nr8r9 或-〇-(Ci-3-伸烧基）-0-基； R7表示選自以下之基團：苯基、苯基伸烷基-、苯 基-(CH2)p-0-、》比咬基、嗔嗪基、β密咬基、吼嗪基、三嗓 基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噚唑基、異嘮唑基、吡咯 基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻 二唑基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯 并噻吩基、苯并咪唑基、笨并嘮唑基、苯并異咩唑基、苯 并噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、 吡咯并吡啶基、氟吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶 基、η比唑并吡啶基、，号唑并吡啶基、異哼唑并„比啶基或噻 β坐并"比啶基；該或該等R?基可能經一或多個彼此相同或不 同之116基取代； P表示具有0、1、2或3值之數； -R·3表示氩或氟原子、C!.6-烷基或三氟甲基； -R·4表示選自以下之5員雜環：呋喃基、„比„各基、D塞吩 基、噻唑基、異噻唑基、噚唑基、異嘮唑基、吡唑基、噁 二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基或四唑基； 此雜環視需要經一或多個取代基取代，該等取代基選自 鹵原子或^.6·烷基、C^-鹵代烷基、（33.7_環烷基、（^^環 烧基-C】.3-伸烧基、c】-6-鹵代烷氧基、氰基、_NR8r9、 -NR8C(〇)R9、_nr8C〇2R9、-NR8S〇2R9、_NR8S02NR8R9、 -C(0)R8、·〇〇2Κ8、、c(〇)N(R8)(Ci 3-伸烷基 -nrmRh)、·δ〇Λ、_s〇2NR8m(c丨 3 伸烧基）_〇 基； 153660.doc -6 - 201139431 '
Rs及R·9彼此獨立表示氫原子或q.6·烷基，或與攜載該等 基團之一或多個氮原子： 在NRSR9之情況下，形成選自氮雜環丁烷、吡咯咬、六 氫吡啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮呼、氧氮呼或哌嗪環之環， ’ 此環視需要經(^.6-烷基或苯甲基取代； 在NRsC〇R9之情況下’形成内酿胺環； 在NRsCC^R9之情況下’形成噁唑烷酮、噁嗪酮或氧氣 呼酮環； 在NRsSC^R9之情況下，形成磺内醯胺環； 在NR8S〇2NRsR9之情況下，形成噻唑啶二氧化物或硫二 氮雜環己烧（thiadiazinane)二氧化物環；
Rw及R"彼此獨立表示氫原子或^ 6_烷基； 但不包括以下化合物： 气4-羥基-4-(4-氣苯基）六氫吡啶·丨_羧酸5_曱基異u号唑-% 基甲基S旨。 在通式⑴之化合物中，第—次群之化合物係由R2表示氫 原子之化合物所組成。 在通式（I)之化合物中’第二次群之化合物係由彼 - 此獨立表示數值1或2之化合物所組成。 ' 在通式⑴之化合物中，第三次群之化合物係由m及η各 表不數值2之化合物所組成。 在通式（I)之化合物中，第四次群之化合物係由Α表示·〇_ C丨伸烷基之化合物所組成，其中以氧原子所表示之末端 係鍵結至Rl基，特定言之是指-〇-(ch2)2-基，亦稱為伸乙 153660.doc 201139431 基氧基。 在通式（I)之化合物中，第五次群之化合物係由A表示 C^-伸烷基之化合物所組成，其中以氧原子表示之末端係 鍵、、、〇至Ri基，特疋a之是指_〇_CH2·基，亦稱為亞曱基氧 基。 在通式（I)之化合物中，第六次群之化合物係由R〗表示視 需要經一或多個Re及/或R?基取代之Rs基的化合物所組 成； R·5表示選自以下之基團：苯基、吼啶基、噠嗪基、n密嘴 基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、異喹琳基、酞嗪 基、喹噁啉基、喹唑啉基、啐啉基、萘啶基、苯并噻唑 基、苯并異噻唑基、苯并呤唑基、苯并異w号唑基、苯并味 。坐基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑 基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、吡咯并吡啶基、氟吡咬 基或。塞吩并》比咬基； R·6表示鹵原子或氰基、-CH2CN、硝基、經基、Cn燒 基、C丨.6_烷氧基、（:丨硫代烷基、C丨_6-鹵代烷基、C丨_6-鹵 代烷氧基、CU6_鹵代硫代烷基、C3.7-環烷基、C3_7-環烷 基-C丨·3-伸烷基、C3-7·環烷基-C丨_3-伸烷基-。-、·^%), NR8R9、-NR8COR9、-nr8co2r9、-nr8so2r9、-nr8so2nr8r9、 -cor8、-C〇2R8、-(ch2)p-conr8r9、-so2r8、-so2nr8r9 或-〇-(Ci-3-伸烧基）-〇-基； R7表示選自以下之基團：苯基、苯基-Cu·伸烷基·、苯 基-(CH2)p-0-、η比症基、連11秦基、異e号β坐基、苯并嗟。坐 153660.doc 201139431 基、°比略基、。比β坐基、四坐基、嘴。定基、β塞唾基、η 比秦 基、三嗪基或笨并嘮唑基；該或該等R?基可能經—或多個 如上所定義彼此相同或不同之尺6基取代； P表示具有數值0、1、2或3之數字；
Re及R·9彼此獨立表示氫原子或^^-烷基； 或與攜載該等基團之一個或多個氮原子： 在NRSR9之情況下，形成選自氮雜環丁烷、吡嚷咬、二 氫吡啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮呼、氧氮呼或哌嗪環之環， 此環視需要經CL6-烷基或苯甲基取代； 在NRsCOR9之情況下，形成内醯胺環； 在NRsCC^R9之情況下，形成噁唑烷酮、噁嗪_或氧氮 呼酮環； 在NRsS〇2R9之情況下，形成磺内醯胺環； 在NRsS〇2NR8R9之情況下’形成噻唑啶二氧化物或硫二 氮雜環己烧（thiadiazinane)二氧化物環。 在通式⑴之化合物中，第七次群之化合物係由表示視 需要經一或多個及/或R?基取代之r5基的化合物所組 成；
Rs表示選自以下之基團：苯基、苯并噻唑基、吡啶基、 噠嗪基、嘧啶基、啦嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、異喹 琳基、欧嗪基、喹噁琳基、啐啉基、萘啶基或吲哚基； I表示南原子或氰基、-CH2CN、硝基、羥基、c^-烷 基、匚1_6-烧氧基、匸1_6-硫代炫1基、（：1_6-鹵代烧基、〇1.6-鹵 代烧氧基、C1-6-鹵代硫代烷基、c3.7-環烷基、c3.7-環烷 153660.doc -9- 201139431 基-Cw伸烷基、C3 7_環烷基_Cl 3_伸烷基_〇-、-(CH2)p_ nr8r9、-NR8C〇R9、_nr8co2r9、-nr8so2r9、-nr8so2nr8r9、 -cor8、-co2r8、-(CH2)p-CONR8R9、-so2r8、-so2nr8r9 或-0-(6-3-伸烷基基； R7表示選自以下之基團：笨基、苯基_Cl 4-伸烷基·、苯 基-(CH2)p-〇-、吡啶基、噠嗪基、異哼唑基、苯并噻唑 基、吡咯基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪 基、三嗪基或苯并呤唑基；該或該等r7可能經彼此相同或 不同之一或多個尺6基取代； P表示具有數值0、1、2或3之數字； R8及R9彼此獨立表示氫原子或^.^烷基； 或與攜載該等基團之氮原子： 在NRSR9之情況下，形成選自氮雜環丁烷、吡咯啶、六 氫°比咬、嗎琳、硫代嗎琳、氮呼、氧氮呼或略嗓環之環， 此環視需要經CN6-烷基或苯曱基取代； 在NRsCOR9之情況下，形成内醯胺環； 在NR8C〇2R9之情況下，形成〇惡唾炫酮、D惡嗪酮或氧氮 呼酮環； 在NRsS〇2R9之情況下’形成磺内醯胺環； 在NRsS〇2NR8R9之情況下，形成噻唑啶二氧化物或硫二 氮雜環己烧（thiadiazinane)二氧化物環。 在通式（I)之化合物中，第八次群之化合物係由&表示選 自視需要經一或多個Re及/或I基取代之苯基、苯并噻唑 基、萘基、喹啉基、異喹啉基或吲哚基的基團之化合物組 153660.doc •10- 201139431 成； Κ·6表示_原子或氣基、Ci.8_烧基、Ci.6_烧氧基、Ci.6_齒 代烷基、CN6-齒代烷氧基、C3-7_環烷基、-^!!^-NR8R9 ' -NR8COR9 ' -C02R8 X -(CH2)p-CONR8R9 ' -S02R8 或-so2nr8r9 基； R7表示選自以下之基團：苯基、苯基-C丨.4-伸烷基-、苯 基-(CH2)p-〇-、異ρ号唾基、苯并嗟β圭基、吼D各基、β比嗤 基、四唑基、噻唑基或苯并噚唑基；該或該等尺7基可能經 一或多個如上所述彼此相同或不同之一或多個尺6基取代； Ρ表示具有數值0或1之數字；
Rs及R9彼此獨立表示氫原子或C^-6-烷基；或其他
Re及R9或與攜載該等基團之氮原子： 在-NRSR9之情況下，形成嗎啉環； 在-NRsCOR9之情況下’形成内醯胺環。 在通式（I)之化合物中，第九次群之化合物係由&表示氫 原子之化合物所組成。 在通式（I)之化合物中，第十次群之化合物係由&表示5 員雜環化合物所組成，該5員雜環化合物選自吡唑基、咪 唑基、噻唑基、異噻唑基、噚唑基或異噚唑基； 此雜環視需要經一或多個_C(0)NR8R9取代基取代，其中 R·8及R_9各表示氫原子。 在通式⑴之化合物中’第十__次群之化合物係由&表示 選自嗟唾基或異号唾基之5員雜環的化合物所組成； 此雜環視需要經-或多個，輝而取代基取代，其中 153660.doc -11 - 201139431
Rs及R9各表示氫原子β 在通式（I)之化合物中，所述者係以通式（η)表示之第十 二次群化合物：
Ri
(ϋ) 其中Ri、A、R4、η及m係如上戶斤定義。 構成式（Ii)之其他次群化合物亦涵蓋於本發明之内。 因此，在以上所提及通式（Ii)之化合物中，其中一次群 化合物係由A為-〇-(CH2)2_基之化合物所組成。 在以上所提及通式（Π)之化合物中，其中一次群化合物 係由A為-O-CH2-基之化合物所組成。 在通式（I)之化合物中，所述者係以式（ni)表示之第十三 次群化合物：
(Hi) 其中Ri、A、η及m係如上所定義。 構成（Iii)之其他次群化合物亦涵蓋於本發明之内。 因此，在以上所提及通式（Iii)之化合物中，其中一次群 化合物係由A為-0-(CH2)2·基之化合物所組成。 因此，在以上所提及通式（Iii)之化合物中，其中一次群 化〇物係由A為-0-CH2·基之化合物所組成。 在通式（I)之化合物中，第十四次群係由通式⑴之化合物 所組成，其中： 153660.doc •12- 201139431 -R2表不風原子； -m及η彼此獨立表示數值1或2 ; -Α表示-〇_Cl.6-伸炫基’其中以氡原子所表示之末端係 鍵結至R丨基，特定言之是指伸乙基氧或亞甲基氧基；
Rl表示選自以下之基團：視需要經-或多個〜及/或〜 基取代之苯基 '苯并嘆。坐基、蔡基、嗤琳基、異啥淋基或 吲哚基；
Re表不· _函原子’特定言之是指氣、氟或漠； -氰基； -Ci-8-烷基’特定言之是指曱基、異丙基、^3四甲 基丁基或第三丁基； _ G·6-烷氧基，特定言之是指甲氧基、己氧基、丁氧 基、乙氧基； 代烷基，特定言之是指三氟甲基、五氟乙基； -G·6-齒代烷氧基，特定言之是指三氟曱氡基或二氟曱 氧基； -C3.7·環烷基，特定言之是指環戊基； _ -(CHJp-NRsR9基，其中p具有數值〇或J ;心及R9各表 不風原子或R8AR9各表示甲基，或〜及〜與攜載該等基團 之氮原子形成嗎琳環； _ -NRsCOR9基，其中Rs表示氫原子及R9表示甲基或h 及R9與攜載該等基團之氮原子形成内醯胺環，特定言之是 指β·内醯胺環； 153660.doc -13- 201139431 --co2r8基，其中R8表示甲基； --(CH2)p-CONR8R9基，其中p具有數值〇或i，且以與^ 各表不氮原子； --so2r8基，其中R8表示曱基； --S〇2NR8R9基，其中R_8及R_9各表示氫原子； R·7表示選自以下之基團：苯基；苯基·Chr伸烷基·基， 特疋δ之是指1，1-二甲基-1-苯基亞曱基或苯甲基；苯基_ (匸112)13-〇-基’其中卩具有〇或1之數值；或異11号11坐基、苯并 噻唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、噻唑基或苯并，号唑 基；該或該等R7基可能經一或多個如上所定義彼此相同或 不同之116基（諸如鹵原子或氰基）取代； • 表示氫原子； -R·4表示選自噻唑基或異噚唑基之5員雜環；此雜環視需 要經一或多個-C(0)NR8R9取代基取代，其中1及尺9各表示 氮原子。 在通式（I)之化合物中，第十五次群化合物係由同時其中 Ri及/或R2及/或R3及/或R4及/或η及/或m及/或A如以上次群 化合物所定義之通式（I)化合物所組成。 在通式（I)之化合物中，列舉出以下化合物（藉由
AutoNom軟體生成IUPAC命名）： 1· 4· [2-(4-氣萘基_1_基氧基）乙基]六氫π比啶·鲮酸嗟 唑-2-基曱基酯 2· 4·[2-(4- It苯氧基）乙基]六1。比啶-1_羧酸噻唑基 曱基酯 153660.doc •14· 201139431 3. 4-[2-(4 -亂笨氧基）乙基]六鼠D比咬-1 -叛酸°塞D坐-4-基 甲基酯 4. 4-[2-(4-{三氟曱基}苯氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧酸 噻唑-4-基甲基酯 5. 4-[2-(4-氯苯氧基）乙基]六氩吼啶-1-羧酸噻唑-4-基 曱基酯 6. 4-[2-(4-氣苯氧基）乙基]六氮α比咬-1-叛酸°塞°坐-5-基 甲基酯 7. 4-[2-(4-氯苯氧基）乙基]六氩吼啶-1-羧酸噻唑-5-基 曱基酯 8. 4-[2-(4-{三氟曱基}苯氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧酸 噻唑-5-基甲基酯 9. 4-[2-(7-甲氧基萘-2-基氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸 噻唑-4-基甲基酯 10. 4-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]六氩吼啶-1-羧酸噻唑-4-基甲基酯 11· (+/-)-3-(6-甲乳基奈-2-基氧基曱基）°比洛咬-1-緩酸 噻唑-4-基甲基酯 12. (+/-)-3-(7-甲氧基奈-2-基氧基曱基）。比洛咬-1-竣酸 °塞α坐-4-基曱基酉旨 13· (+/-)-3-(3,4-二氣苯氧基曱基）吡咯啶-1-羧酸噻唑-4-基曱基酯 14. 4-[2-(6-曱氧基秦-2 -基氧基）乙基]六鼠D比咬-1-叛酸 噻唑-4-基甲基酯 153660.doc -15- 201139431 15. 4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-4-基 甲基酯 16. (+/-)-3-(4-氣萘基-1-基氧基甲基）β比咯啶-1-羧酸噻 唑-4-基曱基酯 17. (+/-)-3-(萘-2-基氧基甲基）吡咯啶-1-羧酸噻唑-4-基 甲基酯 18. 4-[2-(4'-氟聯苯-4-基氧基）乙基]六氫°比°定-1-叛酸嗟 唑-4-基曱基酯 19· 4-[2-(喹啉-6-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-4-基甲基醋及其鹽酸鹽 20. 4·[2·(異啥琳-6-基氧基）乙基]六氫〇比咬-1 _叛酸。塞 唑-4-基甲基酯及其鹽酸鹽 21. (+/-)-3-(3’_氰基聯苯-3-基氧基曱基）吡咯啶-1-羧酸 噻唑-4-基甲基酯 22. (+/-)_3-(4’ -敗聯笨-4 -基氧基甲基）》比嘻唆-1_叛酸嗟 °坐-4 -基甲基g旨 23. (+/-)-3-(5 -氣萘基-2-基氧基曱基）吡咯啶_丨_羧酸噻 "坐-4 -基甲基醋 24. (+/-)_3 - (3 - {二氟甲氧基}苯氧基甲基）0比0各咬_1_缓酸 噻唑-4-基曱基酯 25. (+/-)-3-[4-(1-甲基-1-苯基乙基）苯氧基甲基p比咯 啶-1-羧酸噻唑-4-基甲基酯 26. (+/-)-3-(喹啉-3-基氧基甲基）吡咯啶-丨_羧酸噻唑_4_ 基甲基酯 153660.doc • 16 - 201139431 27. (+/-)-3-(異喧淋-6-基氧基甲基）0比洛咬-1-叛酸0塞 唑-4-基甲基酯 28. (+/-)-3-(喹啉-7-基氧基曱基）吡咯啶-1-羧酸噻唑-4-基曱基酯 29. (+/-)-3-(異喹啉-7-基氧基曱基）吡咯啶-卜羧酸噻 唑-4-基曱基酯 30· (+/_)_3-(4-氯-3-{三氟甲基}苯氧基曱基）。比咯啶-1-羧酸噻唑-4-基甲基酯 31. (+/-)-3-(5 -氣奈-2-基氧基甲基）°比洛σ定-1-叛酸π塞0坐 -4-基曱基酯 32. 4-[2-(2,4-二曱基苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻 唑-2-基曱基酯 33. 4-[2-(2,3-二氯苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑 -2-基甲基酯 34· 4-[2-(2,4 -二氣苯氧基）乙基]六風。比咬-1-缓酸D塞。坐 -2 -基甲基酉旨 35. 4-[2-(2,5-二氯苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑 -2 -基甲基自旨 36. 4-[2-(3,4-二氣苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑 -2 -基甲基西旨 37. 4-[2-(3,5-二氣苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑 -2 -基曱基6旨 38. 4-[2-(4-環戊基苯氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧酸噻唑 -2 -基甲基酉旨 153660.doc -17- 201139431 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 4-[2-(2-{苯并p号唑_2-基}苯氧基）乙基]六氫·》比淀-卜 羧酸噻唑基甲基酯 4_[2-(4-{苄氧基氧基}苯氧基）乙基]六氫》比啶-1-羧 酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(4-{胺曱醯基甲基}苯氧基）乙基]六氫《比啶-1-羧酸噻唑_2-基甲基酯 4-[2-(喹啉-7-基氧基）乙基]六氫吡啶-1·羧酸噻唑-2-基曱基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(喹啉-6-基氧基）乙基]六氫吡啶_1_羧酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(4-氰基-3-氟苯氧基）乙基]六氫n比啶-1-羧酸噻 唑-2-基甲基酯 4-[2-(聯笨-2-基氧基）乙基]六氫。比咬_1_羰酸嗟1»坐_2· 基曱基酯 4-[2-(2-異丙基_5-甲基苯氧基）乙基]六氫吡啶-丨_羧 酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3-{三氟甲基丨苯氧基）乙基]六氫η比啶-^羧酸 噻唑-2·基甲基酯 4-{2-[4-(1，1，3,3-四甲基丁基）苯氧基]乙基}六氫0比 咬-1-叛酸0S °坐-2-基甲基酯 4-[2-(4-苯曱基苯氧基）乙基]六氫吼啶-丨_羧酸噻唑 -2 -基曱基西旨 4-[2-(4-{啦洛基）苯氧基）乙基]六氫β比啶_丨·羧酸 噻唑-2-基曱基酯及其三氟醋酸鹽 153660.doc •18- 201139431 51· 4-[2-(4-胺甲醯基苯氧基）乙基]六氫吡啶羧酸噻 唑-2-基甲基酯 52· 4 [2 (3 -氰基苯氧基）乙基]六氫π比咬—1 _羧酸嗟。坐 基甲基酯 53· 4-[2-(3’5-二{第三-丁基}苯氧基）乙基]六氫11比啶·卜 羧酸噻唑-2-基甲基酯 54· 4·[2-(2-苯甲基苯氧基）乙基]六氫β比啶羧酸噻唑 -2-基甲基酯 55. 4-[2-(8-{乙醯胺基}萘_2·基氧基）乙基]六氫0比啶_ΐ-羧酸噻唑-2-基甲基酯 56. 4· [2-(3-{甲氧基羰基}萘_2_基氧基）乙基]六氫。比啶 -1-羧酸噻唑-2-基甲基酯 57. 4-[2-(3-苯氧基苯氧基）乙基]六氫比啶羧酸噻唑 -2-基曱基醋 58. 4-[2-(異喹啉-7_基氧基）乙基]六氫吡啶-卜羧酸嘆 。全-2-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 59. 4-[2-(4-己氧基笨氧基）乙基]六氫„比啶-卜羧酸嘍< -2-基甲基醋 60. 4-[2-(3-丁氧基笨氧基）乙基]六氫η比啶-1-羧酸噻°圭 -2 -基曱基醋 61· 4-[2-(喹啉-5-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸嘍唑-2_ 基甲基酯及其三氟醋酸鹽 62. 4-[2-(3-{五氟乙基）苯氧基）乙基]六氫也咬-卜幾酸 噻唑-2-基甲基酯 153660.doc •19· 201139431 63· 4-[2-(5_{乙酿胺基}萘-2-基氧基）乙基]六氫0比咬-1· 羧酸噻唑-2-基甲基酯 64. 4-[2-(5-溴-2·氣苯氧基）乙基]六氫°比啶-1·叛酸嘆 唑-2-基曱基酯 65. 4-[2-(2-甲基喹啉-6-基氧基）乙基]六氫°比啶幾酸 噻唑-2-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 66. 4-[2-(4，-氰基聯.苯-3-基氧基）乙基]六氫吡啶_卜羧酸 噻唑-2-基甲基酯 67. 4-[2-(6-氰基萘-2-基氧基）乙基]六氫°比啶-卜羧酸噻 唑-2-基甲基酯 68. 4-[2-(4-{噻唑-2-基}苯氧基）乙基]六氮D比啶-1-羧酸 噻唑-2-基甲基酯 69. 4-[2-(聯苯-3-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻。坐-2-基甲基酯 70. 4-[2-(聯苯-4-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻°坐_2-基甲基酯 71· 4-[2-(2-氰基喹啉-8-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸 噻唑-2-基曱基酯及其三氟醋酸鹽 72· 4-[2-(4-氯-2-氰基苯氧基）乙基]六氫批啶-1-叛酸噻 唑-2-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 73. 4-[2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]六氫°比啶-1-羧酸噻唑-2-基甲基酯 74· 4-[2-(4，-氰基聯苯-4-基氧基）乙基]六氫11比啶_卜羧酸 噻唑-2-基甲基酯 153660.doc •20· 201139431 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 4-[2-(2-{嗎啉-4-基}苯氧基）乙基]六氫"比啶-1-羧酸 嗟唾基甲基酯 4-[2·(4-氣-2-{異嘮唑-5-基}苯氧基）乙基]六氫0比 啶-1-綾酸噻唑-2-基甲基酯 4·[2·(2,4-二曱基苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻 唾-4-基曱基酯 4_U-(2,3-二氣苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑 •4-基曱基酯 4-[2-(秦-i_基氧基）乙基]六氫。比咬_1_緩酸B塞嗤_4_基 甲基S旨 4_[2-(3-{二甲基胺基丨苯氧基）乙基]六氫β比啶-丨_羧 酸噻唑·4_基曱基酯及其三氟醋酸鹽 4_[2-(3-{三氟曱基}苯氧基）乙基]六氫吼啶-丨_羧酸 噻唑-4-基甲基酯 4_ [2-(4-笨曱基苯氧基）乙基]六氫吡啶-卜羧酸噻唑 -4-基曱基酯 4-[2-(2-乙氧基苯氧基）乙基]六氫。比啶-丨_羧酸噻唑 -4 -基甲基g旨 4-{2-[4-(1-甲基-1-苯基乙基）苯氧基]乙基}六氫。比 啶-1-羧酸噻唑-4-基甲基酯 4-[2-(4 -苯氧基笨氧基）乙基]六氫β比咬·ι_叛酸售。坐 -4-基曱基酯 4-[2-(2 -漠-4-氟苯氧基）乙基]六氫。比咬小缓酸售 唑-4-基曱基酯 153660.doc -21 - 201139431 87. 4-[2-(2-苯甲基苯氧基）乙基]六氫n比咬-1-缓酸β塞。坐 -4-基甲基酯 88. 4-[2-(3 -苯氧基苯氧基）乙基]六氫η比咬-1-叛酸》塞唾 -4-基甲基S旨 89. 4-[2-(4-{己氧基氧基}苯氧基）乙基]六氫咕啶_卜羧 酸噻唑-4-基甲基酯 90. 4-[2-(3-丁氧基苯氧基）乙基]六氩β比啶-卜羧酸噻唑 -4-基曱基酯 91. 4-[2-(4-氣-5-異丙基_2_甲基苯氧基）乙基]六氫0比 啶-1 -羧酸噻唑-4-基甲基酯 92. 4-[2-(3-{五氟乙基}苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸 噻唑-4-基甲基酯 93. 4-[2-(5-{乙醯胺基}萘_2_基氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻唑-4-基甲基酯 94. 4-[2-(5-溴-2-氣苯氧基）乙基]六氫》比啶-1-羧酸噻 11坐-4 -基甲基醋 95. 4-[2-(4·-氰基聯苯_3_基氧基）乙基]六氫》比啶-1-羧酸 噻唑-4-基甲基酯 96. 4-[2-(6-氰基萘_2_基氧基）乙基]六氫〇比啶-1-羧酸噻 唑-4-基甲基酯 97. 4-[2_(4-{噻唑_2_基）苯氧基）乙基;]六氫《比啶-1-羧酸 噻唑-4-基曱基酯 98. 4-[2-(聯苯-3-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-4-基曱基醋 153660.doc -22· 201139431 99. 4-[2·(聯苯·4·基氧基）乙基]六氫吼啶敌酸嘴n坐 基曱基酯 _ 100·4-[2-(4-氯-2 -氰基苯氧基）乙基]六氫η比咬-1_緩酸嘴 唑-4-基曱基酯 101.4- [2-(2·曱基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]六氫η比咬^ 羧酸噻唑-4-基甲基酯 102·4-[2-(4' -氛基聯苯-4-基氧基）乙基]六氫η比咬竣酸 噻唑-4-基甲基酯 103.4- [2-(2-{嗎淋-4-基}苯氧基）乙基]六氫<!比咬-1_繞酸 噻唑-4-基甲基醋及其三氟醋酸鹽 104·4-[2-(4-氣-2-{異呤唑-5-基}苯氧基）乙基]六氫0比 啶-1 -羧酸噻唑-4-基甲基酯 105·4·[2-(4·{二甲基胺基甲基}苯氧基）乙基]六氫„比啶 •1-羧酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 106·4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]六氫β比啶-1-羧酸噻唑·2-基 曱基酯 107·4-[2-(萘-1-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑_2_基 甲基酯 108.4- [2-(7-曱氧基萘-2-基氧基）乙基]六氫。比啶-1·羧酸 噻唑-2-基甲基酯 109. 4-[2-(2-環戊基笨氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑 -4-基甲基酯 110·4-[2-(2-苄氧基氡基苯氧基）乙基]六氫η比啶-1·羧酸 噻唑-4-基甲基酯 153660.doc -23- 201139431 111.4- [2-(異喹啉_7_基氧基）乙基]六氫吡啶-卜羧酸噻 0坐-4-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 112.4- [2-(喹啉-5-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻°坐-4-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 113·4-[2-(2-曱基喹啉_6_基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸 噻唑-4-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 114.4- [2-(2-氰基喹啉_8_基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸 噻唑-4-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 115.4- [2-(2,4-二氣苯氧基）乙基]六氩吡啶-1-羧酸噻唑 -4-基甲基酯 116. 4-[2·(4-環戊基苯氧基）乙基]六氫吼啶-1 -羧酸噻唑 -4-基甲基酯 117.4- [2-(2-{苯并噚唑-2-基}苯氧基）乙基]六氫。比啶-卜 羧酸噻唑-4-基甲基酯 118.4- [2-(4-氰基-3-氟苯氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧酸噻 唑-4-基甲基酯 119.4- {2-[4-(1，1，3,3-四甲基丁基）苯氧基]乙基}六氩口比 啶-1-羧酸噻唑-4·基甲基酯 120.4- [2-(4-{"比咯-l-基}苯氧基）乙基]六氫D比啶-1-羧酸 噻唑-4-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 121.4- [2-(3,5-二{第三-丁基}苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻唑-4-基甲基酯 122.4- [2-(4-{二甲基胺基甲基}苯氧基）乙基]六氫咕啶 -1-叛酸嗟°坐-4-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 153660.doc •24· 201139431 123.4- [2-(2-曱基喹啉-8-基氧基）乙基]六氮吡啶-1-羧酸 噻唑-4-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 124·4-[2-(3-氰基苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻唑-4-基甲基酯 125.4- (2-苯氧基乙基）六氫π比咬_1_羧酸嘆峻-5-基甲基g旨 126.4- [2-(聯苯·4-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-5-基甲基酯 127.4- [2-(4-胺甲醯基苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻 唑-5-基甲基酯 128. 4-[2-(4-氟苯氧基）乙基]六氫〇比啶-1-羧酸噻唑-5-基 甲基酯 129.4- [2-(2,4-二曱基苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻 唑-5-基甲基酯 130·4-[2-(4-{二曱基胺基甲基}苯氧基）乙基]六氫》比啶 -1-羧酸噻唑-5-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 131.4- [2-(2,3-二氯苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑 -5 -基甲基酉旨 132.4- [2-(2,4-二氣苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑 -5-基曱基g旨 133.4- [2-(2,5-二氣苯氧基）乙基]六氫咐(11定-1_緩酸噻唑 -5-基甲基g旨 134.4- [2-(3,5-二氣苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑 -5 -基甲基醋 135· 4-[2-(4-環戊基苯氧基）乙基]六氫η比啶-1_羧酸噻唑 153660.doc •25· 201139431 • 5 -基曱基g旨 136·4-[2-(萘-2·基氧基）乙基]六氮吡啶-1·羧酸噻唑_5·基 甲基酯 137.4- [2-(萘-ΐ_基氧基）乙基]六氫吡啶_1_羧酸噻唑_5_基 甲基酯 138.4- [2-(2-曱基喹啉_8_基氧基）乙基]六氫吡啶-1_羧酸 噻。坐-5-基甲基酯 139· 4-[2-(2_{笨并嘮唑-2-基}苯氧基）乙基]六氫吼啶-1 · 羧酸噻唑-5-基甲基酯 140·4_[2·(Μ苄氧基氧基}苯氧基）乙基]六氫"比啶-1-羧 酸噻唑-5-基曱基酯 141.4- [2-(4-胺磺醯基苯氧基）乙基]六氫。比啶羧酸噻 唑-5-基甲基酯 142.4- [2-(異喹啉-5-基氧基）乙基]六氫吡啶-ΐ_羧酸噻 唑-5-基甲基酯 143·4-[2-(4-{胺甲醯基甲基}苯氧基）乙基]六氫η比啶-^ 羧酸噻唑-5-基曱基酯 144·4-[2·(喹啉-7-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑_5_ 基甲基S旨 145.4- [2-(喹啉-6-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-5_ 基曱基酯 146.4- [2-(喹啉-8-基氧基）乙基]六氫咐<啶-1-羧酸噻唑_5_ 基甲基酯 147·4-[2·(3-{二甲基胺基}苯氧基）乙基]六氫。比啶叛 153660.doc -26 - 201139431 酸噻唑-5-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 148. 4-[2-(4-氰基-3-氟苯氧基）乙基]六氫吼啶-1 -羧酸噻 唑-5-基甲基酯 149.4- [2-(聯苯-2-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-5-基甲基酯 150.4- [2-(聯苯-3-基氧基）乙基]六氮α比α定-1 -竣酸。塞α坐-5-基甲基酯 151.4- [2-(3-{三氟曱基}苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸 噻唑-5-基甲基酯 152·4-[2-(4-苯甲基苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑 -5-基曱基酯 153.4- [2-(2-乙氧基苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻唑 -5-基甲基酯 154. 4-[2-(2-環戊基苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑 -5-基甲基酯 155·4-{2-[4-(1-曱基-1-苯基乙基）苯氧基]乙基}六氫。比 啶-1-羧酸噻唑-5-基曱基酯 156·4-[2-(4-苯氧基苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻唑 -5 -基甲基醋 157.4- [2-(2-溴-4-氟苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻 唾-5 -基曱基自旨 158· 4-[2-(4-{ °比洛-1 -基}苯氧基）乙基]六氮β比咬-1 -竣酸 噻唑-5-基曱基酯 159·4-[2-(3-氰基笨氧基）乙基]六氫》比啶-1-羧酸噻唑-5- 153660.doc -27- 201139431 基甲基酉旨 160.4- [2-(3,5-二{第三-丁基}苯氧基）乙基]六氫α比啶_卜 羧酸噻唑_5_基甲基酯 161·4-[2-(2-苯曱基苯氧基）乙基]六氩α比啶-丨_羧酸噻唑 -5-基甲基g旨 162.4- [2-(2-{苄氧基}笨氧基）乙基]六氫。比啶-丨_羧酸噻 唑-5-基曱基酯 163· 4-[2-(2·氰基喹啉_8_基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸 噻唑-5-基甲基酯 164.4- [2-(3-{曱氧基羰基}萘_2_基氧基）乙基]六氫η比啶 -1-羧酸噻唑-5-基甲基酯 165·4-[2-(3-苯氧基苯氧基）乙基]六氩《比啶-1-羧酸噻唑 -5 -基甲基g旨 166. 4-[2-(4-氣-2-氰基苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻 唑-5-基甲基酯 167.4- [2-(異喹啉-7-基氧基）乙基]六氫"比啶-1-羧酸噻 唑-5-基甲基酯 168.4- [2-(4-{己氧基}苯氧基）乙基]六氫《•比啶-1-羧酸噻 唑-5-基曱基酯 169.4- [2-(3-丁氧基苯氧基）乙基]六氫地啶-1-羧酸噻唑 -5 -基曱基醋 170· 4-[2-(4-氯-5-異丙基-2-甲基苯氧基）乙基]六氫0比 啶-1-羧酸噻唑-5-基曱基酯 171·4-[2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]六氫°比啶-1- 153660.doc • 28 - 201139431 羧酸噻唑-5-基甲基酯 172.4- [2-(喹啉-5-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-5-基甲基酯 173·4-[2-(3-{五氟乙基}苯氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧酸 噻唑-5-基甲基酯 174.4- [2-(5-溴-2-氣苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻 唑-5-基曱基酯 175.4- [2-(4-{二氟曱氧基}苯氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧 酸噻唑-5-基甲基酯 176.4- [2-(4'-氰基聯苯-3-基氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸 噻唑-5-基甲基酯 177·4-[2-(6-氰基萘-2-基氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧酸噻 唑-5-基曱基酯 178·4-[2-(4-{噻唑-2-基}苯氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧酸 噻唑-5-基甲基酯 179·4-[2-(7-曱氧基萘-2-基氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸 噻唑-5-基甲基酯 180.4- [2-(4-氯-2-{異呤唑-5-基}苯氧基）乙基]六氫《比 啶-1-羧酸噻唑-5-基甲基酯 181·4-[2-(2·胺甲酿基·4-氯苯氧基）乙基]六虱°比σ定-1 -竣 酸噻唑-5-基甲基酯 182·4-[2·(5-{乙醯胺基}萘-2-基氧基）乙基]六氩吼啶-1· 羧酸噻唑-5-基曱基酯 183· 4-[2-(4’ -乱基聯苯-4-基氧基）乙基]六氮°比唆-1 -竣酸 153660.doc -29- 201139431 噻。坐-5-基甲基酯 184·4-[2-(4-{曱烷磺醯基}苯氧基）乙基]六氫》比啶-1-羧 酸噻唑-5-基甲基酯 185.4- [2-(5-乙醯胺基_2·丙基苯氧基）乙基]六氩η比啶-ΐ_ 羧酸噻唑-5-基甲基酯 186· 4-[2-(1Η-»弓卜朵_6·基氧基）乙基]六氫吡咬·ι·羧酸噻 唑-5-基甲基酯 187· 4-{2-[4-氟-2-(1Η- »比唑-3-基）苯氧基]乙基}六氫吼 啶-1-羧酸噻唑_5_基甲基酯 188· 4-[2-(4-氰基-2·氟苯氧基）乙基]六氫《«比啶-丨_羧酸噻 唑-5-基甲基酯 189.4- [2-(2-異丙基-5-甲基苯氧基）乙基]六氫吡啶-^羧 酸噻唑-5-基甲基酯 190. 4-[2-(2-{嗎琳-4-基}苯氧基）乙基]六氫。比咬緩酸 噻唑-5-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 191.4- [2-(2-甲基喹啉-6-基氧基）乙基]六氫吡啶·羧酸 噻唑-5_基甲基酯 192· 4-{2-[4-(2-氧基咐咯啶_丨_基）苯氧基]乙基}六氫。比 啶-1-羧酸噻唑-5-基甲基酯 193.4- [2-(3-{四吐-1-基}苯氧基）乙基]六氫d&d定叛酸 噻唑-5-基甲基酯 194. (R)-3-(萘-2-基氧基甲基）吡咯啶羧酸噻唑·2·基甲 基酯（對映異構體I) 195. (S)-3-(萘-2-基氧基甲基）吡咯啶_丨_羧酸噻唑_2_基甲 I53660.doc •30· 201139431 基酯（對映異構體II) 196. (+/-)-3-(5-氯萘基_2_基氧基甲基）π比洛咬_卜叛酸嗟 β坐-2 -基曱基醋 197. (+/-)-3-(4 -氟聯苯_4·基氧基甲基）η比洛0定_卜缓酸嗟 唑-2-基曱基酯 198. 哼4-[2-(4-氟苯氧基）乙基]六氫0比啶+敌酸3-胺曱 醯基異w号唑-5-基曱基酯 199·哼4_[2-(4·{三氟甲氧基}苯氧基）乙基]六氫。比啶_卜 羧酸3-胺曱醯基異w号唑_5_基甲基酯 200. % (-)-(R)-3-(萘-2-基氧基甲基）β比略咬叛酸3_胺 甲醯基異噚唑_5·基曱基酯（對映異構體工） 201-巧（+/-)-3-(6-甲氧基萘_2_基氧基甲基）吡咯啶-1_羧 酸3-胺甲醯基異噚唑_5_基甲基酯 202.号（+)-(S)-3-(萘-2-基氧基曱基）〇比洛咬·ι_竣酸3 -胺 曱醯基異"号唑-5-基曱基酯（對映異構體Π)。 通式（I)、（Ii)及（Iii)化合物可包含一或多個不對稱碳原 子’該等化合物可以對映異構體或非對映異構體形式存 在。此等對映異構體與非對映異構體及其等混合物（包括 外消旋混合物）涵蓋於本發明之内。 通式（I)、（Ii)及（Iii)化合物可以鹼或酸加成鹽形式存 在。此等加成鹽涵蓋於本發明之内。 這些鹽類可便利性地以醫藥可接受酸製備之，但其他例 如用於純化或分離通式（〗）、（η)及（ni)化合物之酸的鹽亦 涵蓋於本發明之内。 153660.doc -31- 201139431 通式（I)、（Ii)及（Iii)化合物及/或其鹽可形成溶劑化物或 水合物，且本發明包括所有此等溶劑化物及水合物。 IX 術語《水合物》及《溶劑化物》意指根據本發明式（1)、（Ii) 及（Iii)化合物可組合或聯合一或多種水或溶劑分子。此僅 係此等化合物之化學特性，其可適用於所有此類有機化合 物。 在本發明之内容中： -Ct.z，其中t及z可取1至8之數值，應瞭解其意指具有t 至z個碳原子之含碳鏈，例如應瞭解Ci_3意指具有i至3個碳 原子之含碳鍵； -應瞭解「烷基」意指飽和性之直鏈或分支鏈脂肪族基 團，例如’ Ci·6·烧基表示1至6個碳原子之直鏈或分支鏈含 鏈’更尤其為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第三-丁基、戊基或己基； -應瞭解「伸烷基」意指飽和性之直鏈或分支鏈二價烧 基；例如’ C!-3·伸烷基表示1至3個碳原子之直鏈或分支鍵 二價含碳鏈，更尤其為亞甲基、伸乙基、甲基伸乙基或 伸丙基； -應瞭解「環烷基」意指環狀烷基；例如，c37_環烷基 表示3至7個碳原子之含碳環狀基團’更尤其為環丙基、環 丁基、環戊基、環己基或環庚基； -應瞭解「烷氧基」意指包含飽和性直鏈或分支鏈脂肪 族鏈之-0-烷基； -應瞭解「硫代烷基」意指包含飽和性直鏈或分支鏈脂 153660.doc -32- 201139431 肪族鏈之-s-烷基； 或多個氫原子係經鹵 -應瞭解「鹵代烷基」意指其中— 原子取代之烷基； 或多個氫原子係經 -應瞭解「鹵代烷氧基」意指其中— 鹵原子取代之烷氧基； -應瞭解「鹵代硫代烷基」意指其中一或多個氫原子係 經鹵原子取代之硫代烷基； -應瞭解「鹵原子」意指氟、氣、溴或蛾； -應瞭解「TFA」意指三氟醋酸； -應瞭解「ACN」意指乙腈。 在本發明之意義中，應注意術語「在......至......之範圍 中」及介於......與......間」意指界限亦被考量在内。 如本文所用之術語《防止》意指減少特定病徵發作的風險 或減緩特定病徵發生，即在本發明中，其中係涉及内源性 大麻鹼及/或被酵素FAAH代謝之其他受質的病狀（諸如如下 所定義之病狀）之出現。 本發明另一主題目標係一種用於製備根據本發明式（I)化 合物之方法’該方法包含將具有以下通式（11)化合物之胺 衍生物：
其中R 丹丨、R2、A、η及m定義如以上式（I)中所定義者， 與以下通式（III)之碳酸酯： 153660.doc •33- 201139431
其中Z表示氫原子或硝基’且&及I定義如以上通式（i) 中所定義者， 在驗（諸如’三乙胺、η比咬、二甲基胺基吡啶或 一異丙基乙基胺）的存在下，於有機溶劑（諸如，甲 苯、乙腈或二氣乙院）’在介於周溫與溶劑回流溫度間的 溫度下進行反應之步驟。 此外，可根據下列所述反應方案之不同方法製備本發明 化合物。所用的這些方法及中間化合物亦為本發明主題。 :¾•適且’式（II)化合物（尤其是該化合物胺基官能基）係以 根據熟習此項技術者已知之方法加以保護。所提及著作 "Proiedzve Growpj 、Green等人，2nd 版（John Wiley與Sons’ Inc.’ New York)之保護基亦及保護 及去保護方法之實例可採用。利用經保護式（n)化合物之 製備方法（例如）係描述於下列反應方案1中。 至於更特定言之通式（I)化合物（其中Α更特定言之表示氧 原子或-O-Cy伸烷基），該等化合物亦可根據下列反應方 案1中所述之步驟加以製備。 153660.doc •34· 201139431 反應方案1
此製備方法（反應方案1)包括在第一步驟中將通式（IIa)之 醇（其中R2、m及η定義如上述通式（I)所定義者’ g表示如 通式⑴中所定義之Α基部分，即共價鍵或-〇-(：16_伸燒基之 Ci_6·伸燒基部分’而pg表示保護基（諸如b〇c(廣三_丁氧基 幾基）、Cbz(苄氧基羰基）、苯甲基或二苯甲基））； 疋利用 Mitsunobu 反應條件、1981、1 28) ’與通式（iv)之醇衍生物反應（其中心定義如上所定義 者）； -或是利用芳香族或雜芳香族親核取代反應 芳基化或Ο-雜芳基化反應，例如利用鈀或鋼催化劑，與 通式(IVa)之鹵化衍生物（其中Ri定義如上所定義者，及X表 示氟、氯、溴或碘原子）進行反應； 接著（例如）在二氟醋酸或含於異丙醇或二噁烷中之鹽酸 溶液的存在下進行去保護反應，形成通式（lib)之胺（其中 G、R2、m&n定義如上通式（Ha)胺中所定義者，及&定義 153660.doc -35- 201139431 如上通式（i)中所定義者）。Mitsun〇bu反應之替代選擇包括 將通式（IV)醇衍生物與被認為係通式（lie)且衍生自通式 (Ila)化合物之醇官能基的甲笨磺酸基的活化之化合物反 應。隨後根據與如上所定義之通式（m)的碳酸酯之縮合反 應，在如上所述條件下，將如此獲得之通式（lib)之衍生物 轉化為通式（I)化合物。 製造通式⑴化合物（反應方案1)(其中A更尤其表示氧原 子或-Ο-e〗·6-伸烷基）之替代形式包括根據如上所定義之去 保護反應，使如上所定義之通式（IIa)醇進行去保護，以得 到通式（lie)之胺基醇，並接著在如上所述條件下，令此通 式（IIc)之胺基醇（其中R2、m及η定義如上通式⑴中所定義 者，及G表示如通式⑴中所定義之a基團，即共價鍵或 Ci·6-伸烷基之(^.6·伸烷基部分）與如上所定義之通式（ΙΠ)碳 酸酷反應，得到通式（Ia)之碳酸酯衍生物（其中&、&、 R4、m及η定義如上通式⑴中所定義者及（}表示如通式⑴中 所疋義之Α基團，即共價鍵或_〇_Cw伸烧基之(^丨.6·伸院基 部分）。隨後在如上所定義之通式R】〇H (IV)的醇之作用 下，藉由利用Mitsunobu反應條件或在如上所定義之通式 R!X (IVa)之鹵代衍生物的作用下，藉由利用芳香族或雜芳 香族親核取代反應或Buchwald (9-芳基化或雜芳基化反 應，例如使用纪或銅催化劑，將如此獲得之碳酸酯衍生物 (la)轉化為通式（I)化合物。 至於更特定言之其中R丨更特別代表為Rs基之通式（1)化合 物（其中R·5基係經Ci_6·院基、C3·7-環烧基或C3-7·環烧基-C! 3 153660.doc •36· 201139431 -伸烷基類之R0基取代或藉由以上定義之通式⑴中所定義 之R7基所取代）亦可根據下列反應方案2所述之步驟加以製 備。 反應方案2
Suzuki 或 Stille 或 Negishi 因此，第一階段包括在上述條件下，將通式（IId)胺（其 中A、R2、R5、m&n定義如以上通式⑴中所定義者及。表 示氣、溴或碘原子或三氟甲磺酸根基）與如上所定義之通 式（III)碳酸酯反應，得到通式（Ib)之碳酸酯衍生物（其中 A、R2、R3、R4、R5、m及n定義如上通式⑴中所定義者及 U〗係如上所定義）。隨後在通式（Ib)之重要中間物上藉由過 渡金屬（諸如鈀（〇)催化）進行偶合反應，A係意欲引入在R6 或R7基（反應方案2)之位置： -一是藉由Suzuki型反應，例如使用烷基_、環烷基·、 芳基-或雜芳基硼酸， -或是根據Stille型反應，例如使用三烷基芳基錫或三 烧基雜芳基錫衍生物， 153660.doc -37- 201139431 -或是藉由Negishi型反應，例如使用烷基-、環烷基-、 芳基-或雜芳基鹵代鋅衍生物。 或者，通式（Π)、（Ila)、（IIb)、（IIc)、（IId)、（ΙΠ)、（IV) 及（IVa)之其他化合物及其他反應物可商業性購得或係以文 獻中所述或根據其中所述或熟習此項技術者已知方法而加 以製備。 本發明另一主題係通式（la)化合物：
(la) 心 其中R2、R3、R4、m&n定義如通式⑴中所定義者及G表 不如通式（I)中所定義之A基團部分，即共價鍵或伸 烷基之C!·6·伸烷基部分。 在此等化合物中，提及： •噻唑-2-基甲基4_(2_羥基乙基）六氫吡啶羧酸酯 •噻唑I基甲基3-(經基曱基）°比咯咬-ι-m酸醋." 本發明另一主題係通式（II)化合物：
(II) 其中A、R, '厌2、m&n定義如通式（1)中所定義者 在此等化合物中，提及： 153660.doc • 38- 201139431 4 [2-(4-氣|基_1·基氧基）乙基]六氫^比咬 3-(6-甲氧基萘·2·基氧基甲基）0比咯啶 3’-(吨洛咬_3_基甲氧基）聯苯_3•甲腈 3-(5·氣萘基-2-基氧基甲基）〇比咯啶 3-(3-{三氟甲氧基丨苯氧基曱基”比咯啶 3·[4-(1-甲基-1-笨基乙基）苯氧基曱基]吡咯啶 7_(吡咯啶-3-基甲氧基）喹啉 3-(吡咯啶_3·基曱氧基）喹啉 3-(4-氣-3-{三氟甲基）苯氧基曱基）D比咯啶 7-(吡咯啶_3·基甲氧基）異喹啉 3-(5-氟萘-2-基氧基曱基）n比洛咬 3_(4’-氟聯苯-4-基氧基曱基）吡咯啶 【實施方式】 以下實例闡述本發明一些化合物之製備。此等實例非典 限及僅用於闡述本發明。NMR光譜及/或]^(：_河8(液相層析 質譜儀）可確認所得化合物之結構及純度。 M.p.( C )表示以攝氏度計之熔點。
Rf表不係以TLC(薄層層析）分析獲得之滞留時間。 實例標題中括弧中所示數字對應於下表第_中之彼 者。 IUPAC(國際純粹與應用化學聯合會）命名係用於命名、 下實例中之化合物。 P 以 實例1(第17號化合物） 3-(萘-2-基氧基甲基）吡咯啶_1β羧酸噻唑_4·基甲基酯 153660.doc -39· 201139431
1.1 3-(羥基甲基）吡咯啶_ι_羧酸噻唑_4_基曱基酯 至下’經由滴液漏斗’將含於2〇 ml之二氣甲院中之 3.00 g(10.70 mm〇l)噻唑_4_基甲基4-硝基苯基碳酸酯溶液 加入含於20 ml曱醇中之1.13 g(ll_24 mmol)»1比略咬_3_基甲 醇（商用）溶液中。攪拌溶液15小時。隨後將水加入反應介 質中以一氣甲院萃取水相後，依序以1 μ氫氧化納水溶 液，接著以氣化鈉飽和水溶液洗滌有機相。有機相經硫酸 納乾燥後，過滤混合物並將滤液蒸發至乾。在石夕膠管柱上 以二氯甲烷/甲醇（97/3至95/5)混合物洗提純化後，如此獲 得0.56 g呈油形式的所需產物。 1.2 3-(萘-2-基氧基甲基）D比咯啶_丨_羧酸噻唑_4_基甲基酯 將0.25 g (1.03 mm〇1)23_(羥基甲基）吡咯啶丨羧酸噻 唑-4-基甲基酯溶解於8ml曱苯中，加入〇35 g〇 34_〇1) 之二苯基膦與0.16 g(h13 mm〇l)之萘-2-醇，然後將介質冷 卻至〇C以用於緩慢添加含於2 ml甲苯中之0.27 g (1.34 mm〇i)二異丙基偶氮二羧酸酯溶液。在周溫下攪拌介質14 小時。所得殘餘物溶解於水中並以二氣甲烷萃取兩次。以 氯化納飽#水;谷液洗務經合併之有機相’經由硫酸納乾 燥過濾並真空濃縮。該殘餘物在矽膠上進行層析，以二 氣甲烧與甲醇之99/1至98/2混合物洗提純化。獲得】5 g呈 153660.doc 201139431 粉末形式之預期產物。 M.p.(°C ): 90-92 LC-MS: M+H=369 JH NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 9.10 (s, 1H); 7.85 (m, 3H); 7.70 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.20 (m, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.80 (m, 1H) 實例2(第22號化合物） 氟聯苯-4-基氧基甲基）吡咯啶-1-羧酸噻唑-4-基甲基酯
2·1 3-(4’-氟聯笨-4-基氧基甲基）吡咯啶-1-羧酸第三-丁基酯 步驟與實例1(步驟1.2)相同，由1.50 g (7·45 mmol)之3-(羥基曱基）〇比咯啶-1 -羧酸第三-丁基酯（商用）、2丨5 g (11.18 mmol)之41-氟聯苯-4-醇、2.93 g (11.18 mmol)之三 苯基膦及2.26 g (11.18 mmol)之二異丙基偶氮二羧酸酯開 始°在矽石柱上進行層析’以二氣甲烷洗提純化後，得到 1.55 g呈油形式的預期產物。 2·2 3_(4'-氟聯苯-4-基氧基甲基）吡咯啶 將155 g (4.17 mmol)之3-(4，-氟聯苯-4-基氧基甲基）吡咯 咬-1-緩酸第三丁基酯溶解於4〇 ml之二氯甲烷中，然後在 153660.doc •41- 201139431 0〇C下’隨後添加6.00 ml(80.77 _〇1)之三敗醋酸。在周溫 下授拌2小時後，濃縮混合物至乾，並接著將殘餘物溶解 於水及二氯甲烷中。加入碳酸氫鈉飽和溶液並接著以二氣 甲烷萃取水相。以氣化鈉飽和水溶液洗滌經合併之有機 相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。得到经呈 油形式之產物’用於以下步驟中。
2.3 3-(4’-敗聯苯-4-基氧基甲基）0比咯咬_敌酸噻唾_4_基曱 基酯 A 將0.30 g (1.07 mmol)之4·硝基苯基碳酸噻唑_4基曱基 酯、0.34 g (1.28 mm〇l)之3_(4，_氟聯苯·4·基氧基曱基比咯 啶、0·20 g (1.61 mmol)iN，N_二異丙基乙基胺及〇 〇ι径 (0.11 mmol)之二甲基胺基吡啶溶於1〇 mli12二氣乙烷 中。在70 C下攪拌混合物4小時。回復至周溫後，將水加 入反應介質中。以二氣甲烷萃取水相後，以丨]^氫氧化鈉 水溶液連續洗滌有機相三次，並以氣化銨飽和水溶液連續 洗滌兩次。經硫酸鈉乾燥有機相後，過濾並將濾出液蒸發 至乾。在矽膠管柱上進行層析，以二氣曱烷與曱醇（98/2) 洗提純化後’得到〇. 16 g呈粉末形式之預期產物。 M.p.(°C )： 115-117 LC-MS: M+H=413 H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 9.10 (s, 1H); 7.70 (m, 3H); 7.60 (d, 2H); 7.30 (m, 2H); 7.05 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.80 (m5 1H) 153660.doc •42· 201139431 實例3(第200號化合物） **号（-)-(R)-3_(萘-2-基氧基曱基）〇tb洛咬-1-叛酸3-胺甲醯基異 噚唑-5-基甲基酯
3.1 (R)-3-(萘-2-基氧基曱基）吡咯啶-1-羧酸第三-丁基酯 步驟與實例1 (步驟1.2)相同，由2.00 g (9.94 mmol)之 (R)-3-(羥基甲基）吡咯啶-1-羧酸第三-丁基酯（商用）、2.00 g (13.91 mmol)之萘-2·醇、3.90 g (14.91 mmol)之三苯基膦 及3.01 g (14.91 mmol)之二異丙基偶氮二羧酸酯開始。在 矽膠管柱上以二氯曱烷洗提純化後，得到1.75 g呈油形式 的產物。 3·2 (R)-3-(萘-2-基氧基曱基）。比洛咬 步驟與實例2(步驟2.2)相同，由1_75 g (5.34 mmol)之 (R)-3-(萘-2-基氧基曱基）吡咯啶-1-羧酸第三-丁基酯及5 〇〇 ml (67.31 mmol)之三氟醋酸開始。得到ι·2〇 g呈油形式之 產物。 3·3噚4-硝基苯基碳酸3_胺甲醯基異噚唑_5_基曱基酯 將2.84 g (14.07 mmol)之4-硝基苯基氣甲酸酯小份加入 冷卻至約〇°C之2.00 g (14.07 mmol)之3·胺曱酿基異，号唾·5_ 基甲醇、1·71 ml (21.11 mmol)之吡啶及含於15 ml二氯甲 153660.doc •43- 201139431 烷中之0.17 g (1·41 mm〇i)之N，N_:甲基胺基吡啶的溶液 中在〇 c下揽拌介質1小時，然後在周溫下授拌丨小時。 過濾出所形成的沉澱，然後以二異丙醚徹底清洗。在約 60 C下真空乾燥後，知到3.12 g(72%)用於以下階段中之呈 白色固體形式的預期產物。 M.p.(°〇: 143-145 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm)： 8.4〇 (d, 2H); 8.25 (I,s, 1H); 7.90 (^,s, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.0 (s, 1H); 5.50 (s, 2H) 3.4崎（-)-(R)-3·(萘-2-基氧基曱基）吡咯啶_丨_羧酸3_胺曱醯 基異ρ号唑-5-基甲基酯 將0.21 g (0.92 mmol)之（R)_3_(萘_2基氧基曱基）0比咯啶 溶於3.8〇1111之二氣曱烷中，然後添加〇31§(1〇1111111〇1)之 号4-硝基苯基碳酸3·胺甲醯基異嘮唑·5_基曱基酯及〇15 ml (1.38 mmol)之N-甲基嗎啉。在周溫下攪拌混合物2〇小時， 然後將水加入反應介質中。以二氣甲烷萃取水相後，以i Μ氫氧化鈉水溶液連續洗滌有機相三次並接著以氯化銨 飽和水溶液連續洗滌兩次。經硫酸鈉乾燥有機相後，過濾 並將濾出液蒸發至乾。在石夕膠上以二氣甲烧/甲醇混合物 洗提純化後，如此得到0.14 g呈白色固體形式之期望產 物，然後將其溶解於異丙峻中。 M.p.(°C )： 138-140 LC-MS: M+H=396 H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.15 (^s, 1H); 7.80 (m, 153660.doc • 44 - 201139431 4H); 7.50 (m, 1H)； 7.35 (m, 2H); 7.20 (m, 1H)； 6.80 (s, 1H); 5.30 (s，2H); 4.10 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.50 (m， 1H); 3.40 (m, 1H)； 3.30 (m, 1H); 2.80 (m, lH)； 2.l〇 (m, 1H); 1.85 (m, 1H) [a]20c -7.917° (c=〇.312; DMSO, 589 nm) 實例4(第202號化合物） 哼(+HS)-3-(萘·2-基氧基甲基）啦咯啶·1-羧酸3-胺甲醯基異 噚唑-5-基甲基酯 4.1 (S)-3-(萘·2-基氧基甲基）π比咯啶_丨_羧酸第三_丁基酯 步驟與實例1(步驟丨.2)相同，由2·00 g (9 94 mm〇1)2 (S)-3-(羥基甲基）吡咯啶羧酸第三_丁基酯（商用）、2 〇〇经 (13.91 mmol)之萘 _2•醇、3 9〇 g (14·9ι mm〇1)之三苯基膦 及3·01 g (14.91 mm〇i)之二異丙基偶氮二羧酸酯開始。在 矽膠管柱上以二氣甲烷洗提純化後，得到2.80 g呈油形式 之產物。 4.2 (S)-3-(萘-2·基氧基甲基）比咯啶 步驟與實例2(步驟2.2)相同，由1.75 g (5.34 mm〇l)之 (S)-3-(羥基甲基）吡咯啶-卜羧酸第三-丁基酯及5 〇〇 ml (67.31 mmol)之三氟醋酸開始。在矽膠管柱上以二氣曱烧/ 甲醇/氨水（90/9/1)混合物洗提純化後’得到呈油形式之產 物。 4.3噚（+)-(S)-3-(萘-2-基氧基甲基）°比咯啶-1-羧酸3-胺甲醯 基異嘮唑-5-基甲基酯 步驟與實例3(步驟3.4)相同，由0.21 g (0.95 mmol)之（S) 153660.doc -45- 201139431 -3-(萘-2·基氧基曱基）t各啶、〇 32 g (1 〇4随〇1)之科硝 基苯基碳酸3·胺甲酿基異十坐_5•基甲基酯（步驟43)及〇 16 πϋ (1·42 mm〇1)之N-甲基嗎啉開始。在矽膠管柱上以二氣 甲烧/甲醇混合物洗提純化’並從異丙喊研磨得到〇21 §粉 末。 M.p.(°C )： 139-141 LC-MS: M+H=396 ]H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.15 (%s, 1H); 7.80 (m, 4H); 7.50 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.20 (m, 1H)； 6.80 (s, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.50 (m5 1H); 3.40 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.10 (m5 1H); 1.85 (m, 1H) [α]20ΐ +9.944° (c=0.〇36; DMSO, 589 nm) 下表1闡述根據本發明之一些化合物之化學結構及物理 性質。在此表中，該等化合物係呈游離鹼或鹽形式。 * A表示-O-Cw-伸烷基，其中以氧原子所表示之末端係 鍵結至Ri基。 表1
(I) 153660.doc •46- 201139431 編號 Ri m n A* r2 r3 R4 鹼或鹽 1. c'(9- 2 2 -OCH2CH2- H H ό 鹼 2. Χι、 2 2 och2ch2- H H Νό 驗 3. FU、 2 2 -och2ch2- H H :〇 驗 4. 2 2 -och2ch2- H H N=\ 人s 鹼 5. C，O、、 2 2 -och2ch2- H H 鹼 6. 2 2 -och2ch2- H H NCs t 1 鹼 7. CKo、、 2 2 -och2ch2- H H N〇 1 1 檢 8. 々、、 2 2 -och2ch2- H H NCs 1 1 鹼 9. 〇Me 2 2 och2ch2- H H 驗 10. NCD、、 2 2 -och2ch2- H H 人s 驗 11. Me 2 1 -och2- H H Xs (+/-) 驗 153660.doc •47- 201139431 編號 Ri m n A* r2 r3 R4 鹼或鹽 12. 2 1 -och2- H H (+/-) 鹼 13. Cl 2 1 -och2- H H N=\ (+/-) 驗 14. Me 2 2 -och2ch2- H H X> 鹼 15. 2 2 -och2ch2- H H 鹼 16. 1 2 -och2- H H N==\ 人s (+/-) 鹼 17. 1 2 -och2- H H ,x> (+/-) 鹼 18. 2 2 -och2ch2- H H 驗 19. A 2 2 -och2ch2- H H Xs HC1 20. ca 2 2 -och2ch2- H H N=\ 人s HC1 21. 1 1 2 -och2- H H N==\ 人s (+/-) 鹼 153660.doc -48- 201139431 編號 Ri m η A* r2 r3 R4 鹼或鹽 22. 1 2 -och2- H H N==\ 人s (+/-) 鹼 23. 而、 1 2 -och2- H H 人s (+/-) 驗 24. A ό. 1 2 -och2- H H 入s (+/-) 鹼 25. Me Me 0¾ 1 2 -och2- H H (+/-) 鹼 26. 么、 1 2 -och2- H H N=\ 人s (+/-) 鹼 27. 1 2 -och2- H H (+/-) 鹼 28. 1 2 -och2- H H (+/-) 鹼 29. 1 2 -och2- H H x> (+/-) 鹼 30. 。丑 1 2 -och2- H H N=\ ,ws (+/-) 鹼 31. 吩、、 1 2 -och2- H H N==\ (+/-) 鹼 32. OC 2 2 -och2ch2- H H Νό 驗 153660.doc -49- 201139431 編號 Ri m n A* r2 r3 R4 鹼或鹽 33. Cl 6：c, 2 2 -OCH2CH2- H H ό 鹼 34. 2 2 -och2ch2- H H ό 鹼 35. 2 2 -och2ch2- H H ύ 鹼 36. 》、、 2 2 -och2ch2- H H ό 鹼 37. Λ 2 2 -och2ch2- H H ό 鹼 38. 2 2 -och2ch2- H H ύ 鹼 39. ¢^° 2 2 -och2ch2- H H 6 驗 40. 2 2 -och2ch2- H H ο 驗 41. h2nY〇 2 2 -och2ch2- H H 鹼 42. 2 2 -och2ch2- H H ό cf3co2h 43. $ 1 1 2 2 -och2ch2- H H Νό cf3co2h 44. 2 2 -och2ch2- H H ό 驗 45. σ° 2 2 -och2ch2- H H 6 鹼 46. Me Me^Me 2 2 -och2ch2- H H 鹼 153660.doc ·50· 201139431 編號 Ri m n A* r2 r3 R4 鹼或鹽 47. F^O.、 F 2 2 -OCH2CH2- H H N0 驗 48. Mev Me Me人| 2 2 -och2ch2- H H ό 鹼 49. 2 2 -och2ch2- H H 鹼 50. 0nu、 2 2 -och2ch2- H H ο cf3co2h 51. 而、 2 2 -och2ch2- H H 1 N=\ ws 鹼 52. Ncn、 2 2 -och2ch2- H H 1 N=\ ws 驗 53. Me^-Wle XMe Me 2 2 -och2ch2- H H ό 驗 54. 2 2 -och2ch2- H H N0 鹼 55. 2 2 -och2ch2- H H Ο 驗 56. ：%e 2 2 -och2ch2- H H • 鹼 57. 9 Xr 2 2 -och2ch2- H H $ Ν=( k/S 鹼 58. 2 2 -och2ch2- H H I Ν=\ ws cf3co2h 153660.doc •51 · 201139431 編號 Ri m n A* r2 R3 R4 鹼或鹽 59. c6h„ 2 2 -OCH2CH2- H H O 鹼 60. c4h, 2 2 -och2ch2- H H ό 鹼 61. s 2 2 -och2ch2- H H 6 cf3co2h 62. fXf 2 2 -OCH2CH2- H H ύ 驗 63. 公。 1 1 2 2 -OCH2CH2- H H ύ 鹼 64. Brxx 2 2 -och2ch2- H H 6 鹼 65. Me • • 2 2 -och2ch2- H H ό cf3co2h 66. 2 2 -och2ch2- H H ύ 鹼 67. 2 2 -och2ch2- H H ό 鹼 68. 2 2 -och2ch2- H H 6 驗 69. 2 2 -och2ch2- H H 6 驗 70. 〇r^ 2 2 -och2ch2- H H 6 驗 71. CN 2 2 och2ch2- H H ό cf3co2h 72. CAn 2 2 och2ch2- H H ο cf3co2h 153660.doc -52- 201139431 編號 Ri m n A* Ri r3 R4 鹼或鹽 73. 2 2 -OCH2CH2- H H O 鹼 74. 2 2 och2ch2- H H ό 鹼 75. α° 2 2 -och2ch2- H H ό 鹼 76. IXo. Cl X/ 2 2 -och2ch2- H H ο 鹼 77. MXX Me Me 2 2 -och2ch2- H H .x> 驗 78. 2 2 -och2ch2- H H ,Ό 鹼 79. 2 2 -och2ch2- H H 驗 80. Me'N、Me 2 2 -och2ch2- H H :〇 cf3co2h 81. S" 2 2 -OCH2CH2- H H ,Ό 鹼 82. α^σ 2 2 OCH2CH2- H H 鹼 83. a、 2 2 -OCH2CH2- H H Ν^=\ 鹼 84. o^a M广Me 2 2 -OCH2CH2- H H χ> 鹼 85. a0ja 2 2 -och2ch2_ H H 鹼 86. 众 2 2 -och2ch2- H H 鹼 87. coo 2 2 och2ch2- H H 鹼 153660.doc -53- 201139431 編號 Ri m n A* r2 r3 R4 鹼或鹽 88. a0j〇 2 2 -OCH2CH2- H H N=\ 人s 鹼 89. 2 2 och2ch2- H H .O 鹼 90. w乃 2 2 -och2ch2- H H 鹼 91. ΜνφτΜβ Me Cl 2 2 -och2ch2- H H 鹼 92. 2 2 -och2ch2- H H 鹼 93. A 人 2 2 -och2ch2- H H 鹼 94. 2 2 -och2ch2- H H Xs 鹼 95. CN 2 2 -och2ch2- H H .D 鹼 96. CN 2 2 -OCH2CH2- H H .Ο 鹼 97. 2 2 -OCH2CH2- H H .O 鹼 98. 2 2 -och2ch2- H H .O 鹼 99. 2 2 -OCH2CH2- H H N^=\ 鹼 153660.doc -54- 201139431 編號 Ri m n A* r2 r3 R4 鹼或鹽 100. (^CN Cl 2 2 -OCH2CH2- H H 鹼 101. Me 2 2 -och2ch2- H H 鹼 102. ? CN 2 2 -och2ch2- H H 鹼 103. 0r° 2 2 -och2ch2- H H cf3co2h 104. Cl 2 2 och2ch2- H H 鹼 105. 9 h3c、nJ ch3 2 2 -och2ch2- H H cf3co2h 106. 2 2 -OCH2CH2- H H 6 鹼 107. 2 2 -OCH2CH2- H H ό 驗 108. 2 2 -OCH2CH2- H H ό 鹼 109. 0° 2 2 -och2ch2- H H 鹼 110. Cl?'' 2 2 -och2ch2- H H ,ο 驗 111. 2 2 -och2ch2- H H χ> cf3co2h 153660.doc -55- 201139431
編號 Ri m η A* r2 r3 R4 鹼或鹽 112. 2 2 -OCH2CH2- H H 入s cf3co2h 113. % CH, 2 2 -OCH2CH2- H H N=\ 人s cf3co2h 114. 2 2 -OCH2CH2- H H .O cf3co2h 115. Cl 2 2 -OCH2CH2- H H 鹼 116. .-00 2 2 -OCH2CH2- H H 鹼 117. xjQ (X° 2 2 -och2ch2- H H 鹼 118. CN 2 2 -och2ch2- H H 鹼 119. Mev Me Me人| Μ^α 2 2 -och2ch2- H H 鹼 120. 2 2 -och2ch2- H H ,0 cf3co2h 121. Me ΜθΜθ 2 2 -och2ch2- H H ,0 鹼 122. 9 2 2 -och2ch2- H H ,N〇 cf3co2h 123. %Μβ 2 2 -och2ch2- H H x> CF3C02H 153660.doc -56· 201139431 編號 Ri m n A* r2 r3 R4 鹼或鹽 124. άΝ 2 2 -OCH2CH2- H H N==\ 鹼 125. ό 2 2 -och2ch2- H H Ws 1 1 鹼 126. 2 2 -och2ch2- H H Ws t 1 鹼 127. νσ νη2 2 2 -OCH2CH2- H H Ν=λ Ws 1 1 鹼 128. fj〇/ 2 2 -OCH2CH2- H H ws 1 1 鹼 129. Me .力 2 2 -och2ch2- H H Ws \ 1 鹼 130. 9 2 2 -och2ch2- H H N=\ Ws 1 « cf3co2h 131. cc 2 2 -och2ch2- H H Ws t 1 鹼 132. φτα Cl 2 2 -och2ch2- H H N=\ Ws 1 • 鹼 133. 力 2 2 -och2ch2- H H N^\ 1 1 鹼 134. ci-0-c. 2 2 -och2ch2- H H N^\ Ws 1 1 鹼 135. 2 2 -och2ch2- H H N=\ Ws 1 1 鹼 136. .00 2 2 -och2ch2- H H N=\ Ws 1 1 驗 137. CO 2 2 -och2ch2- H H Ν=λ Ws 1 1 鹼 153660.doc -57- 201139431 編號 Ri m η Α* r2 r3 R4 鹼或鹽 138. αχ, I 2 2 -OCH2CH2- H H ws 1 1 鹼 139. 2 2 -OCH2CH2- H H ζ> 1 1 鹼 140. αί 2 2 -OCH2CH2_ H H ws 1 1 鹼 141. 2 2 -och2ch2- H H NCs 1 1 鹼 142. CO 1 1 2 2 -och2ch2- H H N=\ ws t 1 鹼 143. ο 2 2 -och2ch2- H H NCs 1 t 鹼 144. .€〇 2 2 -och2ch2- H H NCs 1 1 鹼 145. .€0 2 2 -och2ch2- H H N〇 1 t 驗 146. CO 2 2 -och2ch2- H H NCs 1 t 鹼 147. Me 2 2 -och2ch2- H H ws 1 t cf3co2h 148. CN 2 2 -och2ch2- H H N=\ ws 1 t 鹼 149. ά° 2 2 -och2ch2- H H NCs 1 1 鹼 150. 、、α° 2 2 -och2ch2- H H NCs 1 1 鹼 153660.doc -58- 201139431 編號 Ri m n A* r2 r3 R4 鹼或鹽 151. 2 2 -OCH2CH2- H H 〇 1 1 鹼 152. CU7 2 2 -OCH2CH2- H H N〇 1 1 鹼 153. 〇c2hs 2 2 -OCH2CH2- H H N=\ ws 1 1 鹼 154. ά° 2 2 -OCH2CH2- H H N〇 t 1 驗 155. Μβ\ Me 0¾ 2 2 -och2ch2- H H 0 t t 鹼 156. α以 2 2 -och2ch2- H H N〇 t t 鹼 157. Br 2 2 -OCH2CH2- H H NCs 1 1 鹼 158. ,.αΝ〇 2 2 -OCH2CH2- H H N〇 1 t 鹼 159. 2 2 -och2ch2- H H 0 t 1 鹼 160. Me Me lile 2 2 -och2ch2- H H ζ> 1 1 鹼 161. % 2 2 -och2ch2- H H NCs 1 1 鹼 162. 90 0， 2 2 -och2ch2- H H NCs 1 1 驗 163. CN 2 2 -OCH2CH2- H H ζ> 1 1 鹼 153660.doc •59- 201139431 編號 Ri m n A* r2 r3 R4 鹼或鹽 164. S' 2 2 -OCH2CH2- H H N〇 1 1 鹼 165. a0iD- 2 2 -och2ch2- H H N〇 1 ( 鹼 166. CN 力， 2 2 -och2ch2- H H N〇 1 1 驗 167. 2 2 -och2ch2_ H H N〇 1 1 鹼 168. 2 2 -OCH2CH2- H H N〇 1 1 驗 169. 2 2 -OCH2CH2- H H 0 1 1 鹼 170. Me I Me^Me 2 2 och2ch2_ H H N〇 1 1 驗 171. M“:XX 2 2 -och2ch2- H H 0 t 1 鹼 172. %， 2 2 -och2ch2_ H H NCs 1 1 鹼 173. 切， 2 2 -OCH2CH2- H H 0 1 1 鹼 174. Cl Br 2 2 -OCH2CH2- H H N〇 1 1 鹼 175. 2 2 -och2ch2- H H 0 1 1 鹼 176. 2 2 -och2ch2- H H N〇 1 1 鹼 177. I 2 2 -och2ch2- H H NCs 1 1 驗 153660.doc -60- 201139431 編號 Ri m n A* Ri r3 R4 鹼或鹽 178. CT0 2 2 -OCH2CH2_ H H NCs 1 t 鹼 179. 〇-Μβ 2 2 -och2ch2- H H N〇 1 t 鹼 180. O-N Cl 2 2 -och2ch2- H H ws 1 1 鹼 181. Cl 2 2 -och2ch2- H H 1 t 驗 182. 2 2 -och2ch2- H H NCs I 1 鹼 183. 2 2 -och2ch2- H H NCs 1 t 鹼 184. ,-U 2 2 -och2ch2- H H N=\ ws t 1 鹼 185. 人JCC H 2 2 -OCH2CH2- H H NCs 1 1 鹼 186. 2 2 -OCH2CH2- H H 0 ( 1 鹼 187. F 2 2 -och2ch2- H H 0 1 1 鹼 188. NCOCF 2 2 -och2ch2- H H N==\ 1 1 鹼 189. Me I 2 2 -och2ch2_ H H 0 1 l 驗 190. Cr° 2 2 -och2ch2- H H N=\ ws 1 1 cf3co2h 153660.doc •61 - 201139431 編號 Ri m η A* r2 r3 R4 鹼或鹽 191. 2 2 -OCH2CH2- H H 〇 1 1 鹼 192. ..α° 2 2 -och2ch2- H H ζ> 1 1 鹼 193. ^ν、 、、〇γν、ν.ν 2 2 -och2ch2- H H ζ> 1 1 鹼 194. 1 2 -och2- H H ό (R) 對映異 構體I 驗 195. 1 2 -och2- H H Νό (S) 對映異 構體II 驗 196. 々、、 1 2 -och2- H H ό (+/-) 鹼 197. 1 2 -och2- H H ο (+/-) 鹼 198. 2 2 -och2ch2- H H ο H2N"VN w° 1 1 驗 199. ；YF 2 2 -och2ch2- H H 0 h2nA_n w° t \ 驗 153660.doc ·62· 201139431 編號 Ri m η A* r2 r3 R4 鹼或鹽 200. 2 1 -och2- H H o η2νΛ^〇 I t (R)㈠ 對映異 構體I 鹼 201. Me 2 1 -och2- H H 0 η2νΛ^〇 t \ (+/-) 鹼 202. 2 1 -och2- H H 0 η2νΛ^〇 1 t (S) (+) 對映異 構體II 鹼 表1中化合物之1H NMR分析及熔點（Μ.p.)的結果示於表2 中〇 表2 編號 !H NMR 400 MHz d6-DMSO/CDCl3 M.p. (°C) 1 8.25 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 5.45 (s, 2H); 4.20 (m, 4H); 2.90 (m, 2H); 1.80 (m; 5H); 1.30 (m, 2H) 油 2 7.80 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.10 (m, 2H); 6.90 (m, 2H); 5.35 (s, 2H); 4.00 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 1.70 (m, 5H); 1.10 (m, 2H) 油 153660.doc * 63 — 201139431 3 8.80 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.00 (m, 2H); 6.85 (m, 2H); 5.30 (s, 2H); 4.20 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 1.70 (m, 5H); 1.25 (m, 2H) 76-78 4 9.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 1.70 (m, 5H); 1.15 (m, 2H) 油 5 9.10 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.30 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 5.10 (s, 2H); 3.90 (m, 4H); 2.80 (m, 2H); 1.70 (m, 4H); 1.10 (m, 2H) 53-55 6 8.80 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.00 (m, 2H); 6.80 (m, 2H); 5.30 (s, 2H); 4.20 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 1.75 (m, 6H); 1.20 (m, 2H) 96-98 7 9.10 (s, 1H); 7.90 (s5 1H); 7.30 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 5.30 (s, 2H); 3.90 (m, 4H); 2.80 (m, 2H); 1.60 (m, 6H); 1.10 (m,2H) 93-97 8 9.10 (s, 1H); 7.95 (s5 1H); 7.60 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 5.30 (s, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.95 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 1.65 (m, 6H); 1.10 (m, 2H) 47-49 9 9.10 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.20 (m, 2H); 6.95 (m, 2H); 5.15 (s, 2H); 4.10 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 2.80 (m, 2H); 1.70 (m, 5H); 1.15 (m, 2H) 95-97 10 8.80 (s, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.40 (s, 1H); 6.95 (d, 2H); 5.30 (s, 2H); 4.20 (m, 2H); 4.05 (m, 2H); 2.80 (m, 108-110 153660.doc -64· 201139431 2H); 1.75 (m, 5H); 1.20 (m, 2H) 11 8.80 (s, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.10 (m, 4H), 5.30 (s, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.80-3.35 (m, 4H); 2.80 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 1.90 (m, 1H) 128-130 12 8.80 (s, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.05 (m, 4H), 5.35 (s, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.80 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 1.90 (m, 1H) 112-114 13 8.80 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.00 (s, 1H); 6.75 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.70 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.80 (m, 1H) 78-80 14 8.80 (s, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.10 (m, 4H); 5.30 (s, 2H); 4.20 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 2.80 (m, 2H); 1.80 (m, 5H); 1.25 (m, 2H) 100-102 15 8.80 (s, 1H); 7.80 (m, 3H); 7.45 (m, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.15 (m, 2H); 5.30 (s, 2H); 4.25 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 1.85 (m, 5H); 1.25 (m, 2H) 88-90 16 9.10 (m, 1H); 8.50 (m, 2H); 7.95 (m, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.00 (d, 1H); 5.60 (s, 2H); 4.40 (m, 2H); 4.10 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.30 (m, 1H) 84-86 153660.doc -65- 201139431 17 9.10 (s, 1H); 7.85 (m, 3H); 7.70 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.20 (m, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.80 (m, 1H) 90-92 18 8.80 (s, 1H); 7.50 (m, 4H); 7.40 (s, 1H); 7.10 (m, 2H); 6.95 (d, 2H); 5.30 (s, 2H); 4.20 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 1.80 (m, 5H); 1.25 (m, 2H) 62-64 19 9.10 (s, 1H); 9.05 (m, 1H); 8.80 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 7.90 (m, 1H); 7.70 (m, 3H); 5.20 (s, 2H); 4.25 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 1.80 (m, 5H); 1.15 (m，2H) 140-150 20 9.70 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 8.60 (d, 1H); 8.45 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.70 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.35 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 1.80 (m, 5H); 1.20 (m, 2H) 150-160 21 9.10 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.40 (m5 1H); 7.30 (m, 2H); 7.00 (m, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.80 (m, 1H) 油 22 9.10 (s, 1H); 7.70 (m, 3H); 7.60 (d, 2H); 7.30 (m, 2H); 7.05 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 2.70 115-117 153660.doc •66- 201139431 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.80 (m, 1H) 23 9.10 (s, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.50 (m, 3H); 7.30 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.25 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.80 (m, 1H) 89-91 24 9.10 (s, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.05 (m, 1H); 6.95 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.80 (m, 1H) 54-56 25 9.10 (s, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.30-7.10 (m, 7H); 6.90 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.60 (s, 6H) 76-78 26 9.10 (s, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.90 (m, 1H); 7.80 (m, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.60 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.20 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.85 (m, 1H) 83-85 27 9.20 (s, 1H); 9.10 (m, 1H); 8.40 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.40 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.20 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.80 (m, 1H) 122-124 153660.doc -67- 201139431 28 9.10 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 8.30 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.20 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.80 (m, 1H) 94-96 29 9.20 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 8.40 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.20 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.80 (m, 1H) 121-123 30 9.10 (s, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.80 (m, 1H) 60-62 31 9.10 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.15 (m, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.85 (m, 1H) 76-78 194 7.90 (m, 4H); 7.75 (d, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.20 (d, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 1.85 (m, 1H) 100-112 195 7.90 (m, 4H); 7.75 (d, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.20 (d, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.65 (m, 112-114 153660.doc ·68· 201139431 1H); 3.55 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 1.85 (m, 1H) 196 8.10 (d, 1H); 7.85 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 7.50 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.20 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 1.85 (m, 1H) 100-102 197 7.85 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.60 (d, 2H); 7.30 (m, 2H); 7.05 (d, 2H); 5.40 (s, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.80 (m5 1H) 81-83 198 8.15 (bs, 1H); 7.85 (bs, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.00 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.00 (m, 4H); 2.90 (m, 2H); 1.70 (m, 5H); 1.10 (m, 2H) 106-108 199 8.15 (bs, 1H); 7.85 (bs, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.05 (m, 4H); 2.85 (m, 2H); 1.70 (m, 5H); 1.10 (m, 2H) 112-115 200 8.15 (bs, 1H); 7.80 (m, 4H); 7.50 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.20 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.85 (m, 1H) 138-140 201 8.15 (bs, 1H); 8.85 (bs, 1H); 8.75 (m, 2H); 7.30 (m, 2H); 7.20 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.60 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 193-195 153660.doc -69- 201139431 1.85 (m, 1H) 202 8.15 (bs, 1H); 7.80 (m, 4H); 7.50 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.20 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.85 (m, 1H) 139-141 表1中化合物以LC-MS量測之質量M+H及滯留時間的結 果示於表3中。 LC-MS條件： 方法A:
HPLC/ZQ-梯度10分鐘 移動相： 相 A: CH3COONH4+3% ACN 相 B: ACN 固定相/柱：Kromasil C18柱 尺寸：50*2.1 mm; 3.5 μπι 流動速度：D = 0.8 ml/分鐘 柱溫：T=40〇C 注入體積：V = 5 μΐ 梯度：Τ=0分鐘：100%之A，Τ=5.5分鐘至Τ=7分鐘： 100%之Β，Τ=7.1 分鐘至 Τ=10分鐘：100%之 Α。 方法B:
UPLC/TOF-梯度3分鐘 移動相： P相 A : H20+0.05% 之 TFA 相 B : ACN+0.035%之TFA 153660.doc -70- 201139431 固定相/柱：AcquityBEHC18柱 尺寸：50*2.1 mm ; 1.7 μιη 流動速度：D= 1.0 ml/分鐘 柱溫：T=40〇C 注入體積：V=2 μΐ ' 梯度：Τ=0分鐘：98%之Α及2%之Β，Τ=1·6分鐘至Τ=2·1 分鐘：100%之Β，Τ=2.5分鐘至Τ=3分鐘：98%之Α及2%之 B ° 方法C: LC/TRAP-梯度20分鐘 移動相： H20/CH3C00NH4/ACN 固定相/柱：Kromasil C18柱 方法D: LC/ZQ-梯度20分鐘 移動相： TFA/ACN 固定相/柱：Kromasil C18柱 方法E: LC/TOF-梯度20分鐘 移動相： H20/CH3C00NH4/ACN • 固定相/柱：Kromasil C1 8柱 方法F: 固定相/柱：Jsphere 尺寸：33*2 mm ; 4 μιη 梯度：H20+0.05% TFA:ACN+0.05% TFA; 2:98 (1 分鐘） 153660.doc •71 - 201139431 至95:5(5.0分鐘）至 95:5 (6.25分鐘）。 方法G: 固定相 /柱：Waters XBridge C18 尺寸：4.6*50 mm ; 2.5 μπι 梯度：Η20+〇·〇5% TFA:ACN+0.05% TFA; 95:5 (0分鐘） 至95:5 (0·3分鐘）至5:95 (3.5分鐘）至5:95 (4分鐘）。 方法H:
YMC 固定相/柱：Jsphere 尺寸：33*2 mm ; 4 μηι 梯度：Η2Ο+0·1% TFA:ACN+0.08% TFA ; 95:5 (0分鐘）至 5:95 (2.5 分鐘）至 5:95 (3 分鐘）。 表3 鎢號 方法 M+H 滞留時間 1. D 431 10.40 2. A 365 9.70 3. D 365 8.80 4. D 415 10.00 5. D 381 9.80 6. D 365 9.00 7. D 381 9.70 8. C 415 10.50 9. D 427 10.00 153660.doc -72- 201139431 10. D 372 8.30 11. E 399 8.50 12. D 387 10.50 13. D 387.01 10.00 14. D 427 11.10 15. D 397 11.50 16. D 403 10.00 17. D 369 8.90 18. D 441 10.70 19. D 398 5.70 20. D 398 5.80 21. D 420 9.40 22. D 413 10.00 23. D 403 10.40 24. D 403 9.60 25. D 437 11.00 26. D 370 6.00 27. D 370 5.30 28. D 370 5.20 29. D 370 5.30 30. D 421 10.10 31. D 387 9.90 32. F 375.12 4.20 153660.doc -73- 201139431 33. F 414.98 4.10 34. F 414.98 4.19 35. F 414.97 4.11 36. F 414.99 4.17 37. F 415.03 4.30 38. F 415.16 4.60 39. F 464.05 3.95 40. F 453.10 4.17 41. F 404.09 2.81 42. F 398.09 2.52 43. F 398.07 2.50 44. F 390.04 3.55 45. F 423.09 4.14 46. F 403.15 4.44 47. F 415.06 4.07 48. F 459.19 4.90 49. F 437.16 4.29 50. F 412.09 3.93 51. F 390.10 2.86 52. F 372.07 3.72 53. F 459.21 5.15 54. F 437.15 4.27 55. H 454.41 2.01 153660.doc -74- 201139431 56. F 455.09 3.89 57. F 439.09 4.19 58. F 398.08 2.51 59. F 447.16 4.73 60. F 419.15 4.29 61. F 398.07 2.55 62. F 465.04 4.27 63. F 454.08 3.17 64. F 460.92 4.14 65. F 412.08 2.51 66. F 448.07 4.04 67. F 422.06 3.78 68. F 430.01 3.65 69. F 423.12 4.24 70. F 423.11 4.22 71. F 423.05 3.39 72. F 406.01 3.66 73. F 418.03 3.56 74. F 448.07 3.94 75. F 432.10 2.82 76. F 448.00 3.92 77. F 375.12 4.04 78. F 415.00 3.91 153660.doc -75- 201139431 79. F 397.1 1 4.08 80. F 390.13 2.59 81. F 415.06 3.97 82. F 437.11 4.19 83. F 391.12 3.55 84. F 465.20 4.44 85. F 439.09 4.17 86. F 442.97 3.80 87. G 437.1 1 3.87 88. G 439.10 3.77 89. G 447.11 4.16 90. G 419.12 3.85 91. G 437.03 4.26 92. G 465.01 3.79 93. G 454.11 2.85 94. G 460.94 3.76 95. F 448.11 3.56 96. G 422.09 4.31 97. G 430.04 3.23 98. G 423.10 3.79 99. G 423.10 3.78 100. G 406.03 3.33 101. G 418.05 3.15 153660.doc ·76· 201139431 102. G 448.09 3.51 103. G 432.12 2.57 104. G 448.03 3.53 105. F 404.13 2.55 106. F 397.07 3.99 107. F 397.08 4.13 108. F 427.08 4.03 109. G 415.11 4.08 110. G 453.13 3.63 111. G 398.11 2.39 112. G 398.1 1 2.37 113. G 412.14 2.38 114. G 423.08 3.08 115. H 415.27 2.49 116. H 415.27 2.49 117. H 464.38 2.34 118. H 390.33 2.12 119. H 459.45 3.04 120. H 412.36 2.37 121. H 459.45 2.92 122. H 404.39 1.35 123. H 412.36 1.36 124. H 372.32 2.10 153660.doc -77- 201139431 125. F 347.16 3.55 126. F 423.20 4.12 127. F 390.2 2.71 128. F 365.15 3.60 129. F 375.20 4.06 130. F 404.24 2.49 131. G 415.04 3.95 132. F 415.10 4.01 133. F 415.09 3.99 134. F 415.12 4.15 135. H 415.11 4.38 136. F 397.20 3.94 137. F 397.19 3.97 138. F 412.20 2.43 139. F 464.19 3.85 140. F 453.21 4.09 141. F 426.16 2.82 142. F 398.18 2.48 143. F 404.20 2.81 144. F 398.19 2.47 145. F 398.19 2.50 146. F 398.17 2.40 147. F 390.22 2.57 153660.doc -78- 201139431 148. F 390.16 3.46 149. F 423.18 4.06 150. F 423.20 4.09 151. F 415.12 3.88 152. F 437.22 4.13 153. F 391.20 3.53 154. F 415.27 4.41 155. F 465.29 4.42 156. F 439.20 4.08 157. F 443.06 3.87 158. F 412.21 3.85 159. F 372.17 3.43 160. F 459.33 4.84 161. F 437.23 4.15 162. F 453.21 3.89 163. F 423.18 3.37 164. F 455.2 3.70 165. F 439.20 4.05 166. F 406.13 3.55 167. F 398.18 2.49 168. F 447.29 4.55 169. F 419.27 4.25 170. F 437.23 4.56 153660.doc -79- 201139431 171. F 418.15 3.37 172. F 398.18 2.52 173. F 465.15 4.07 174. F 461.03 4.08 175. F 413.15 3.69 176. F 448.20 3.86 177. F 422.07 3.76 178. F 430.14 3.53 179. F 427.21 3.88 180. F 448.15 3.81 181. F 424.15 3.04 182. F 454.23 3.11 183. F 448.20 3.99 184. F 425.16 3.00 185. F 446.13 3.44 186. F 386.2 3.36 187. F 431.19 3.19 188. F 390.15 3.36 189. F 403.28 4.34 190. F 432.22 2.72 191. F 412.20 2.49 192. F 430.21 3.05 193. F 415.20 3.17 153660.doc • 80 · 201139431 194. D 369 4.70 195. D 369 4.73 196. A 403 5.08 197. A 413 5.00 198. B 392 1.14 199. B 458 1.28 200. B 396 1.15 201. A 426 1.13 202. B 396 1.15 醫藥測試是本發明化合物的主題，該等醫藥試驗可判定 該等化合物對酵素FAAH(脂肪酸醯胺水解酶）之抑制作 用0 1/放射性酵素測試 在放射性酵素測試中，以測定因FAAH水解花生四烯酸 乙醇胺（anandamide)[乙醇胺1 -3H]的產物為基礎來論證抑制 活性（Life Sciences (1995)，56，1999-2005 and Journal of Biochemical and Biophysical Methods (2004)，60(2), 171-177)。因此，移除小鼠腦髓（除去小腦）並儲存於-80°C。使 用時，藉由在反應緩衝液（Tris-HCl 10 mM pH=8，NaCl 150 mM及乙二胺四乙酸（EDTA)l mM)中利用Precellys® 裝置均質化組織以製備膜均質物。在96孔Multiscreen濾板 中以70 μΐ之最終體積進行酵素反應。補充無脂肪酸之牛血 清蛋白的反應緩衝液（BSA，1 mg/ml)係用於酵素反應、稀 153660.doc 201139431 釋化合物及稀釋花生四烯酸乙醇胺[乙醇胺i-3h]。將包含 BSA(43 μΐ/孔）、不同濃度之經稀釋測試化合物（7 μΐ/孔， 含1% DMSO)及膜製劑（10 μΐ/孔，即每次試驗200 pg組織） 之反應緩衝液依序加入孔中。在25它下，將化合物與酵素 預培養20分鐘後，藉由加入經以冷花生四稀酸乙醇胺（1〇 μΐ/孔’最終濃度為10 μΜ，0.01 pCi，每次試驗）稀釋之花 生四烯酸乙醇胺[乙醇胺1-3H](比活性為15_20 Ci/mm〇1)開 始反應。在25C下培養20分鐘後，藉由加入製備於1.5 μ NaCl及0.5 M HC1緩衝液（50 μΐ/孔）中之5 Μ活性碳溶液暫 停酵素反應》攪拌混合物10分鐘’然後藉由真空過遽回收 包含[1 -3Η]乙醇胺之水相’並藉由液體閃爍計數。 在此等條件下’本發明最具活性之化合物具有介於〇 3 與1000 ηΜ間之CIso值（可抑制50%之“沾對照酵素活性的 漢度）’較佳係介於0.1與500 nM間，較佳係介於(^與丨〇〇 nM間，實際上甚至介於0.2與50nM間。例如，第％號、第 38號、第39號、第49號、第60號、第9〇號、第196號、第 199號、第200號及第202號化合物分別具有％ nM、14 nM、13 nM、19 nM、95 nM、92 nM、252 nM、35〇 nM、 122 nM及 8 nM之 CI5G值。 因此，根據本發明化合物明顯對酵素FAAH具有抑制活 性。 本發明化合物之活體内活性可以舢 &』以針對無痛覺的測試加以 評估。 2/無痛覺測試 153660.doc -82- 201139431 以腹膜内投藥方式（i.p.)將PBQ(苯基苯并醌，包含5%乙 醇之0.9%氯化鈉溶液中含2 mg/kg)投與重量為25至30 g之 雄性OF1小鼠，以使注射後的5至15分鐘期間，腹部收縮平 均30次的扭曲或收縮動作。在投與PBQ前60分鐘或120分 鐘，以經口（p.o.)或腹膜内（i.p.)方式投與以懸浮液含於 0.5e/。Tween 80中的測試化合物。在此等條件下，最具效 果的化合物可減少30%至80%因PBQ所引起之收縮數，係 介於1與30 mg/kg劑量之範圍内。 酵素 FAAH(C7zew加0/[如心，（2〇〇〇)，1〇8, 107-121)可催化各種脂肪酸之醯胺與酯的内源性衍生物（諸 如N-花生四烯醯基乙醇胺（花生四烯酸乙醇胺）、N_棕櫚酿 基乙醇胺' N-油醯基乙醇胺、油酸醯胺或2_花生四烯醯基 丙二醇）之水解。此等衍生物藉由（尤其）與大麻鹼及類香草 素受體的相互作用而發揮各種藥理學活性。 本發明化合物會阻斷此分解路徑，而增加此等内源性物 質在、，且織中的含量。因此，該等化合物可用於預防及治療 其中與内源性大麻鹼及/或被酵素FAAH代謝之任何其他受 質有關的病症。例如，所述者係下列疾病與病況： 疼痛，特定言之是指神經性類型的急性或慢性疼痛：偏 頭痛、神經痛（包括與皰疹病毒及與糖尿病及與化學療法 有關之形式）；與急性或慢性發炎性疾病有關疼痛：關節 炎、風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、脈管炎、 克羅恩H大腸㈣㈣群；急性或慢性末梢性疼痛·· 眩暈、嘔吐…惡心’特定言之是因化學療法引起者；進食 153660.doc .83· 201139431 =特疋s之是指厭食及各種天性的惡病質；神經學及 ;病學病狀：顫抖、運動障礙、肌張力障礙、痙攀、強 =行為症、妥瑞氏症候群、任何與生俱來及血統性抑臀與 ，·、、慮之所㈣式、情緒失常、㈣病；純或慢性神經變 性1 :帕金森病、阿兹海默氏病、老年性癡呆、亨廷頓氏 舞蹈症、與腦局部絕血及與頭蓋及㈣損傷有關之損宝； 痛：症：睡眠障礙’包括睡眠呼吸暫停；心血管疾病，特 疋5之尚血廢、心律不齊、動脈硬化、心臟病發作、心臟 局部絕血；腎絕血；癌症：良性皮膚瘤、腦瘤及乳頭狀 瘤、前列腺瘤、大腦瘤（神經膠母細胞瘤、髓上皮瘤、髓 母細胞瘤、成神經細胞瘤、胚胎起源瘤、星形細胞瘤、星 形母細胞瘤、室管膜瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤病、惡性里素 瘤、神經㈣统失調，特^言之自體免疫疾 病·牛皮癬、紅斑狼瘡、結締組織病或膠原病、修格連氏 症候群、僵直性脊椎炎、未分化型脊椎炎、貝切特氏病、 自體免疫溶血貧血症、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化 症、澱粉樣變性病、移植排斥、影響漿細胞管之疾病；過 敏性疾病：即發或遲發過敏性、過敏性鼻炎或結膜炎、接 觸性皮炎；寄生蟲、病毒或或細菌傳染性疾病：aids、 腦膜炎，1炎性疾病，特定言之是指關節疾病：關節炎、 風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、脈管炎、克羅 恩氏病、大腸激燥症候群；骨質疏鬆症；眼疾：高眼壓 症、青光眼；肺疾：呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳嗽、哮 喘、慢性支氣管炎、慢性呼吸道梗阻、肺氣腫；胃腸病： 153660.doc -84· 201139431 大腸激燥症候群、發炎性腸病、潰瘍、腹瀉；尿失禁及膀 胱炎。 以驗形式、與酸加成鹽形式、醫藥可接受之水合物或溶 劑化物形式呈現之根據本發明化合物於製備意欲治療上述 病狀的藥劑之用途已構成本發明不可或缺的部分。 用於製備意欲治療上述病狀的藥劑之以驗形式、與酸加 成鹽形式、醫藥可接受之水合物或溶劑化物形式呈現的根 據本發明化合物已構成本發明不可獲缺的部分。 本發明另一主題係包含式（1)、化合物或與酸 之加成鹽’或式（I)、（ii)或（ni)化合物之醫藥可接受的水 合物或溶劑化物之藥劑。此等藥劑係用於治療，特定言之 是用於治療上述之疾病。 根據本發明另一態樣，本發明係關於包括至少一種根據 本發明化合物作為活性成分之醫藥組合物。此等醫藥組合 物包含有效量之根據本發明化合物或與酸之加成鹽或該化 合物醫藥可接受水合物或溶劑化物及視需要選用之一或多 種醫藥可接受賦形劑。 視藥物劑型及所需投與方法，從熟習此技術者已知之常 見賦形劑中選擇該等賦形劑。 在用於經口、舌下、皮下、肌肉、靜脈内、外用、局 部 ' 腦脊髓膜内、鼻内、經皮、_、眼睛或直腸投與的本 發明醫藥組合物中’前述式⑴、(Ii)或(Iii)之活性成分或 其視需要與酸之加成鹽、溶劑化物或水合物可與習知醫藥 賦形劑混成混合物，以單位投藥形式投與動物或人類，以 153660.doc •85- 201139431 預防或治療上述之病症或疾病。 適宜單位投_式包括，諸如㈣卜軟質或硬 質明膠膠囊、㈣、顆粒、口香糖及Π服溶㈣懸浮液， 用於舌下、頰内、姆盗；fibrin 〇 ^ 、，·氣S内、眼内或經皮投與或用於藉由 吸入投與的形式，用於皮下、肌肉或經皮投與形式及用於 直腸或陰❹與m局部應m «本發明化合 物可用於乳膏、軟膏或洗劑中。 舉例而D，以錠劑形式呈現的根據本發明化合物之單位 投藥形式包括以下組份： 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 根據本發明化合物 甘露醇 交聯羧甲纖維素鈉 玉米殿粉 羥基丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 根據醫藥劑型’該等單位形式包含可使每公斤體重每曰 投與0.01至20 mg活性成分之劑量。 可存在較高或較低劑量為適宜的特殊情況；此等劑量亦 涵蓋於本發明之内°根據—般實務作業，每位病患的適宜 劑量係由醫師根據投與方法及該病患之重量及反應所決 定。 根據本發明另一態樣，本發明亦係關於一種用於治療以 上所不病狀之方法’該方法包括投與有效劑量之根據本發 月化〇物、其與醫樂可接受酸之加成鹽中之一者或該化合 物之溶劑化物或水合物。 153660.doc -86 -

Claims (1)

  1. 201139431 七、申請專利範圍： ι_ 一種對應於通式（I)之化合物：
    其呈鹼或與酸之加成鹽形式， 其中 _ R2表示氫或氟原子或羥基、氰基、三氟甲基、Cl_6_ 烧基、Cw-烧氧基4_nr8r_9基； -η及m彼此獨立表示等於1>2或3之整數，應瞭解m+n 總和最多等於5 ; • A表示共價鍵、氧原子、Ci·6伸烷基4_〇_Ci 伸烷 基’其中以氧原子所表示之末端係鍵結至Ri基； _ Rl表示視需要經一或多個R6及/或R?基取代之R5基； Rs表示選自以下之基團：苯基、„比啶基、噠嗪基、 嘧啶基、吼嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉 基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、啐啉基、萘啶 基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、笨并呤唑基、苯并 異4唑基、苯并咪唑基、異苯并呋喃基、苯并呋喃 基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、笨并噁二唑基、吲 唑基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、咪唑并吡啶基、 咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并噠嗪基、三唑 153660.doc 201139431 并°比咬基、料并呢絲、料并㈣基、料并„比 嗪基、。比咯并噠嗪基、吼咯并三嗪基、n比唑并扯啶 基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并噠嗪基、 氟比咬基、氟啦咬基、氟。比。秦基、說健唤基、氣三嗓 基、噚唑并吡啶基、喝唑并嘧啶基、嘮唑并吡嗪基、 %唑并噠嗪基、異嘮唑并吡啶基、異嘮唑并嘧啶基、 異％唑并吡嗪基、異啰唑并噠嗪基、噁二唑并n比啶 基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、 °塞吩并噠嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑 并嘴唆基、《•塞β坐并。比嗓基、嗟吐并嗔唤基、異。塞β坐并 〇比咬基、異噻唑并嘧啶基、異噻唑并吡嗪基、異β塞唑 并噠唤基或°塞二。坐并。比咬基； R·6表示鹵原子或氛基、-CH2CN、石肖基、經基、c丨.8-烷基、C〗·6·烷氧基、Ck-硫代烷基、Ci_6-鹵代烷基、 C〗_6·鹵代烧氧基、Cl-6·鹵代硫代烧基、c3_7-環院基、 C3·7·環炫基-CN3-伸炫基、C3.7-環院基-Ci.3-伸坑基-〇-' -(CH2)P-NR8R9 ' -NR8COR9 ' -NRgC02R9 ' -NR8S02R9 ' NR8SO2NR8R9、-COR8、-CO2R8、-(CH2)p-CONR8R9、 -S02R8、-S02NR8R9或-〇-(Ci-3-伸烷基）-〇-基； R7表示選自以下之基團：苯基、苯基-C^-伸烷基-、苯基-(ch2)p-o-、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪 基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嘮唑基、異 噚唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑 基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧 153660.doc -2- 201139431 啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并 p号唑基、苯并異$唑基、苯并嗟n坐基、苯并異嚷啥 基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟 吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶 基、哼唾并。比啶基、異P号唑并吡啶基或噻唑并吡啶 基；該或該等R_7基可能經一或多個彼此相同或不同之 R6基取代； P表示具有數值0、1、2或3之數字； _R3表示氫或氟原子、C丨·6_烷基或三氟甲基； -R4表示選自以下之5員雜環：呋喃基、吡咯基、噻吩 基、噻唑基 '異噻唑基、噚唑基、異α号唑基、吡唑基、 。惡二。坐基、》塞二嗤基、咪。圭基、三β圭基或四。坐基； 此雜環視需要經一或多個選自鹵原子或Ci 6_烷基、 Ci-6_鹵代烷基、C3·7-環烷基、c3_7-環烷基-Cw伸烷 基、代烷氧基、氰基、_NR8r9、_NR8c(〇)R9、 -NR8C02R9、-NR8S〇2R9、-nr8so2nr8r9、-c(o)r8、 -C02R8、-C(0)NR8R9、-C(0)N(R8)(Ci.3-伸烷基-NRwRn)、 -S〇2Rs、-S〇2NR8R9或-〇-((：〗.3_伸烷基）〇_基之取代基 取代； Rs及R·9彼此獨立表示氫原子或Cbc烷基， 或與攜載該等基團之該或該等氤原子： 在NRSR9之情況下’形成選自氮雜環丁烷、吡咯 咬、六氫吡啶、嗎淋、硫代嗎琳、氮呼、氧氮呼或0辰 嗪環之環，此環視需要經(^.6-烷基或苯曱基取代； 153660.doc 201139431 在NRsCOR9之情況下，形成内醯胺環； 在NR8C02R92情況下，形成噁唑烷酮、噁嗪酮或氧 氮呼酮環； 在NR8S02R9i情況下，形成磺内醯胺環； 在NR8S02NR8R9之情況下，形成噻唑啶二氧化物或 硫二氮雜環己院（thiadiazinane)二氧化物環； Rio及Rii彼此獨立表示氫原子或Ci-6_烧基； 但不包括以下化合物： 17号4-羥基-4-(4-氣苯基）六氫吡啶-1-羧酸5-曱基異哼唑-3-基曱基酯。 2. 如請求項1之式（I)化合物，其特徵為R2表示氫原子；其 呈鹼或與酸之加成鹽形式。 3. 如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵為m及η彼此獨立表 示數值1或2;其呈鹼或與酸之加成鹽形式。 4. 如上述請求項中任一項之式（I)化合物，其特徵為a表示· O-Cu-伸烧基’其中以氧原子所表示之末端係鍵結至Ri 基，其呈驗或與酸之加成鹽形式。 5. 如上述請求項中任一項之式（I)化合物，其特徵為Rl表示 視需要經一或多個R6及/或Κ·7基取代之R_5基； R·5表示選自以下之基團：苯基、"比啶基、噠α秦基、嘴 咬基、°比嗓基、三°秦基、萘基、啥琳基、異啥琳基、駄 嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、4啉基、萘啶基、苯并嗟 唑基、苯并異噻唑基、苯并呤唑基、苯并異。号唑基、苯 并咪唑基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 153660.doc -4- 201139431 吲唑基、吲嗓基、吲哚基、異吲哚基、吼哈并。比啶基、 氟0比咬基或》塞吩并°比咬基； R·6表示齒原子或氰基、-CHfN、硝基、羥基、Cw烷 基、Ci-6-烧氧基、Cl.6-硫代烧基、Cl.6-鹵代院基、Cl.6-鹵代烷氧基、C!·6·鹵代硫代烷基、C3-7-環烷基、C3.7-環 院基-Cl·3·伸烧基、C3·7·環院基-C丨-3-伸烧基-〇_ 、-(CH2)P-NR8R9、_nr8cor9、-nr8co2r9、-NR8S02R9、 -nr8so2nr8r9、-COR8、-co2r8、-(CH2)p-CONR8R9、 -so2r8、-so2nr8r9或-CKCw伸烷基）_〇_基； R7表示選自以下之基團：苯基、苯基-C丨_4_伸烷基-、 苯基-(CH2)p-〇-、<·比咬基、嗔嗓基、異号。坐基、苯并嘆 唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、噻唑基、0比 嗪基、三嗪基或苯并噚唑基；該或該等r7基可能經一或 多個如上所定義之彼此相同或不同之尺6基取代； P表示具有數值〇、1、2或3之數字； Rg及R_9彼此獨立表示氣原子或C丨·6_烧基； 或與攜載該等基團之該或該等氮原子： 在NRSR9之情況下，形成選自氮雜環丁烷、吡咯啶、 六氫吡啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮呼、氧氮呼或哌嗪環之 環，此環視需要經c 1 烧基或苯甲基取代； 在NRsCORg之情況下，形成内醯胺環； 在NR8C〇2R_9之情況下，形成噁唑烧酮、噁嗪酮或氧氮 呼酮環； 在NISO2、之情況下，形成磺内醯胺環； 153660.doc 201139431 在NRsSOMhR9之情況下，形成噻唑啶二氧化物或硫 二氮雜環己院（thiadiazinane)二氧化物環； 其呈驗或與酸之加成鹽形式。 6. 如上述請求項中任一項之式（I)化合物，其特徵為r表 示氫原子；其呈鹼或與酸之加成鹽形式。 7. 如上述請求項中任一項之式（I)化合物，其特徵為表示 選自嗟β坐基或異3号。坐基之5員雜環；此雜環視需要經— 或多個-C(0)NR8R9取代基取代，其中Rs及R9各表示氫原 子；其呈鹼或與酸之加成鹽形式。 8. 如請求項1之式⑴化合物，其係選自以下化合物中： 4-[2-(4-氣萘基-1-基氧基）乙基]六氫"比啶-1-羧酸噻唑 -2-基甲基酯 4-[2-(4·氟苯氧基）乙基]六氩吼啶-1-羧酸噻唑_2-基甲 基醋 4·[2-(4-氟苯氧基）乙基]六氫《比啶-1-羧酸噻唑-4-基甲 基酿 4-[2-(4-{三氟甲基}苯氧基）乙基]六氫°比啶-1-羧酸噻 唑-4-基甲基酯 4-[2-(4-氣苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-4-基甲 基酯 4-[2-(4-氟苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻唑·5-基曱 基酷 4-[2-(4-氣笨氧基）乙基]六氫》比啶-1-羧酸噻唑-5-基曱 基酷 153660.doc •6- 201139431 4-[2-(4-{三氟曱基}苯氧基）乙基]六氫0比啶羧酸嘍 唑-5-基甲基酯 4-[2-(7-甲氧基萘_2_基氧基）乙基]六氫α比啶_丨_羧酸嘍 唑-4-基曱基酯 4-[2-(4_氰基笨氧基）乙基]六氫β比啶-丨_羧酸噻唑-4-基 曱基酯 (+/-)-3-(6-甲氡基萘_2_基氧基甲基广比咯啶羧酸°塞 唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(7-甲氧基萘_2_基氧基甲基）„比咯啶-卜羧酸噻 唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(3，4-二氣苯氧基曱基）吡咯啶_丨_羧酸噻唑-4-基 甲基酯 4_[2_(6-甲氧基萘-2-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸嚓 唑-4-基甲基酯 4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]六氫吡啶_丨_羧酸噻唑_4-基甲 基酯 (+/-)-3-(4-氣萘基_丨·基氧基甲基）吡咯啶-卜羧酸噻唑 -4-基曱基g旨 (+/-)-3-(萘-2-基氧基曱基）吡咯啶羧酸噻唑基甲 基酯 4-[2-(4·-氟聯笨哨·基氧基）乙基]六氫吡啶_丨_羧酸噻 唑-4-基曱基酯 4-[2-(喹啉-6-基氧基）乙基]六氫吡啶_丨_羧酸噻唑-4-基 曱基S旨及其鹽酸鹽 153660.doc 201139431 4-[2-(異喧琳-6-基氧基）乙基]六氫。比。定-ΐ·羧酸嗟吐_4· 基甲基酯及其鹽酸鹽 (+/-)-3-(3'-氰基聯苯-3-基氧基甲基）咕咯啶_丨_羧酸噻 。坐_ 4 -基甲基醋 (+/-)-3-(4'-氟聯苯-4-基氧基曱基）〇比d各啶-ΐ_羧酸售0坐 -4-基甲基酯 (+/-)-3-(5 -氯萘基-2-基氧基甲基）。比咯啶·ι_羧酸噻 d坐_ 4 -基曱基S旨 (+/-)-3-(3-{三氟曱氧基}苯氧基甲基）0比咯啶羧酸噻 ««坐-4-基甲基醋 (+/-)-3-[4-(1-曱基-i_苯基乙基）苯氧基曱基p比咯啶 羧酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(喹啉-3-基氧基曱基）吡咯啶_卜羧酸噻唑-4_基 甲基酯 (+/-)-3-(異喹啉-6-基氧基甲基）吡咯啶-1-羧酸噻唑_4_ 基甲基酯 (+/-)-3-(喹啉_7·基氧基甲基）吡咯啶-〗_羧酸噻唑_4_基 曱基酯 (+/-)-3-(異喹啉_7_基氧基甲基）吡咯啶_丨_羧酸噻唑_4_ 基曱基酯 (+/-)-3-(4-氣-3-{三氟甲基}苯氧基甲基）〇比,各咬]•叛酸 噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(5-氟萘_2_基氧基曱基）„比咯啶-卜羧酸噻唑_4· 基甲基酯 153660.doc 201139431 4-[2-(2,4-二甲基苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑_2_ 基曱基酯 4-[2-(2,3-二氣苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸售唑_2-基 甲基酯 4-[2-(2,4-二氯苯氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧酸噻唑基 甲基酯 4-[2-(2,5-二氯苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑·2·基 甲基酯 4-[2-(3,4-二氯苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-2-基 甲基酯 4-[2-(3,5-二氣苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-2-基 甲基酯 4-[2-(4-環戊基苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑·2-基甲基酯 4-[2-(2-{笨并，号嗤_2-基}苯氧基）乙基]六氫°比啶-1-羧 酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(4-{苯甲基氧基}苯氧基）乙基]六氫《比啶-1-羧酸噻 唑-2-基甲基酯 4-[2-(4-{胺甲醢基甲基}苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-線酸 噻唑-2·基甲基酯 4-[2-(喹啉-7-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻咬基 甲基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(喹啉-6-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-2-暮 甲基酯及其三氟醋酸鹽 153660.doc •9· 201139431 4-[2-(4-氰基-3-氟苯氧基）乙基]六氫。比咬-1·缓酸售。坐 -2-基甲基酯 4-[2-(聯苯-2-基氧基）乙基]六氫η比咬-1-缓酸售唾_2•基 曱基酯 4·[2-(2-異丙基_5_甲基苯氧基）乙基]六氫0比。定+羧酸 噻唑-2-基甲基酯 4-[2_(3-{三氟曱基}苯氧基）乙基]六氫η比啶-羧酸噻 唑-2-基曱基酯 4-{2-[4-(1，1，3,3-四甲基丁基）苯氧基]乙基}六氫0比啶 -1-羧酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(4-笨甲基苯氧基）乙基]六氫β比啶小羧酸噻唑_2_ 基甲基酯 4-[2-(4-{吡咯_1_基}苯氧基）乙基]六氫吡啶-丨_羧酸嗟 唑-2-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(4-胺甲醯基苯氧基）乙基]六氫„比啶小羧酸噻 。坐-2 -基曱基酉旨 4-[2-(3-氰基苯氧基）乙基]六氫„比啶-丨_羧酸噻唑_2_基 曱基酯 4-[2气3,5-二{第三-丁基丨苯氧基）乙基]六氫D比啶_丨·羧 酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2-苯甲基苯氧基）乙基]六氫吡啶_丨_羧酸噻唑·2_ 基甲基酯 4-[2-(8-{乙醯胺基}萘·2_基氧基）乙基]六 氮0比0定· 1 -幾^ 酸噻唑-2-基甲基酯 153660.doc •10· 201139431 4·[2-(3-{甲氧基幾基}茶_2_基氧基）乙基]六氫d比啶小 m酸-塞唾-2_基甲基酯 4-[2_(3_苯氧基苯氧基）乙基]六氫η比啶-1-羧酸噻唑-2-基甲基酯 4·[2-(異喹啉-7-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 4·[2-(4-己氧基苯氧基）乙基]六氫。比啶+羧酸噻唑_2_ 基甲基酯 4-[2_(3_ 丁氧基苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻唑-2-基甲基酯 4_[2-(喹啉-5-基氧基）乙基]六氫吡啶_1_羧酸噻唑-2-基 甲基酯及其三氟醋酸鹽 4· [2-(3-{五氟乙基）苯氧基）乙基]六氫π比啶-ΐ_羧酸噻 °坐~2-基曱基酯 4-U-(5-{乙醢胺基}萘_2_基氧基）乙基]六氫η比啶·ι_羧 酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(5-溴-2-氯苯氧基）乙基]六氫《比啶-1-羧酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2-曱基啥琳_6_基氧基）乙基]六氫》比咬-1-羧酸噻 唑-2-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2_(4'-氰基聯笨_3_基氧基）乙基]六氫°比啶-1-羧酸噻 "坐-2-基甲基酯 4-[2-(6-氰基萘-2-基氧基）乙基]六氫°比啶-1_羧酸噻唑 -2-基曱基酯 153660.doc -11- 201139431 4-[2-(4-{噻唑_2_基}苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻 。坐-2 -基甲基醋 4-[2-(聯苯-3-基氧基）乙基]六氫咕啶-1-羧酸噻唑-2·基 甲基酯 4-[2-(聯笨-4-基氧基）乙基]六氫咕啶-1-羧酸噻唑-2-基 曱基酯 4-[2-(2-氰基喹啉_8_基氧基）乙基]六氫β比啶-1-羧酸噻 唑-2-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(4-氣-2-氰基苯氧基）乙基]六氫峨啶-1-羧酸噻唑 -2-基曱基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(2-甲基苯并噻唾_5_基氧基）乙基]六氛》比啶-1-叛 酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(4’·氰基聯苯-4-基氧基）乙基]六氫》比啶-卜羧酸噻 唑-2·基甲基酯 4-[2-(2·{嗎啉-4-基}苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻 。坐-2 _基甲基酉旨 4-[2-(4-氣-2-{異噚唑_5-基}苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2,4-二甲基苯氧基）乙基]六氫β比啶-1-羧酸噻唑-4-基曱基酯 4-[2-(2,3-二氣苯氧基）乙基]六氫„比啶_ι_羧酸噻唑-4-基 甲基酯. 4-[2-(萘-1-基氧基）乙基]六氫β比啶_丨_羧酸噻唑_4_基曱 基酯 153660.doc •12· 201139431 4 [2 (3-{二甲基胺基）苯氧基）乙基]六氫n比咬_丨_缓酸嗟 吐-4-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 4 [2-(3-{三氟甲基）苯氧基）乙基]六氫D比咬-丨竣酸嗟 唑-4-基甲基酯 4_[2-(4-苯甲基笨氧基）乙基]六氫。比啶-1·羧酸噻唑-4-基甲基酉旨 4 [2 (2-乙氧基苯氧基）乙基]六氫。比咬_1_叛酸嗟唾_4_ 基甲基S旨 4_{2-[4-(1-曱基·丨_苯基乙基）苯氧基]乙基}六氫。比啶+ 羧酸噻唑·4-基曱基酯 4-[2-(4-苯氧基笨氧基）乙基] 六氫°比咬-1 -羧酸嗟唑-4- 基甲基酯 4-[2-(2->臭-4-1笨氧基）乙基]六氫η比咬小竣酸嗟唾_4_ 基甲基酯 4-[2-(2-苯甲基苯氧基）乙基]六氫吡啶_丨羧酸噻唑-心 基曱基醋 4-[2-(3 -苯氧基笨氧基）乙基]六氫„比咬_丨_幾酸嗟唾_4· 基曱基酯 4-[2-(4-{己氧基}苯氧基）乙基]六氫。比咬_丨·叛酸售嗤 -4-基甲基酯 4·[2-(3-丁氧基苯氧基）乙基]六氫比啶_丨_羧酸噻唑_4_ 基甲基酯 4-[2-(4-氯-5-異丙基·2_曱基苯氧基）乙基]六氫β比啶 羧酸噻唑-4-基甲基酯 153660.doc -13- 201139431 4-[2·(3-{五氟乙基}苯氧基）乙基]六氫°比啶-1-羧酸噻 唑-4-基曱基酯 4-[2_(5-{乙醯胺基}萘-2-基氧基）乙基]六氫"比啶-1-羧 酸噻唑基甲基酯 4-[2-(5-溴_2_氣苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑_4_ 基甲基酿 4-[2·(4'-氰基聯苯-3-基氧基）乙基]六氫°比啶-1-羧酸噻 唑-4-基甲基酯 4-[2_(6·氰基萘-2-基氧基）乙基]六氫°比啶-1-羧酸噻 唑_4·基曱基酯 4_[2_(4-{噻唑_2_基}苯氧基）乙基]六氫咐•啶-1-羧酸噻 唑-4-基甲基酯 4_[2-(聯笨-3-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-4-基 甲基酯 4-[2_(聯笨-4-基氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧酸噻唑-4-基 甲基酯 4-[2-(4-氯-2-氰基苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻唑 -4-基曱基@旨 4-[2-(2-甲基苯并噻唑_5_基氧基）乙基]六氫咐*啶-1-叛 酸噻唑-4-基曱基酯 4-[2-(4’-氰基聯苯_4_基氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻 唑-4-基甲基酯 4-[2-(2-{嗎啉_4-基}苯氧基）乙基]六氫11比啶-1-羧酸噻 唑-4-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 153660.doc -14· 201139431 4·[2-(4-氣-2-{異呵唑_5_基}笨氧基）乙基]六氫β比啶 羧酸噻唑-4-基甲基酯 4-[2-(4-{二甲基胺基甲基}苯氧基）乙基]六氫吼啶_丨_羧 酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2·(萘-2-基氧基）乙基]六氫β比啶_丨_羧酸噻唑_2_基曱 基酯 4-[2-(萘-1-基氧基）乙基]六氫吡啶-丨_羧酸噻唑_2_基甲 基酯 4·[2-(7-甲氧基萘_2_基氧基）乙基]六氫》比啶-ΐ_羧酸嘆 唑-2-基甲基酯 4-[2-(2-環戍基苯氧基）乙基]六氮β比咬-1·緩酸嗟β坐·4· 基甲基酯 4·[2-(2-苯甲基氧基苯氧基）乙基]六氫吼啶小羧酸嗟 唑-4-基曱基酯 4-[2-(異喹啉-7-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑_4_ 基甲基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(喹啉-5-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑·4-基 曱基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(2-甲基喹啉-6-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻 唑-4-基曱基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(2·氰基喹啉-8-基氧基）乙基]六氫°比啶-1-羧酸噻 唑-4-基曱基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(2,4-二氯苯氧基）乙基]六氫吡啶-1 —羧酸噻唑-4-基 曱基酯 153660.doc •15- 201139431 [(衣戍基本氧基）乙基]六氫η比咬-1-叛酸嘆唾 基曱基酯 4_[2_(2·{苯并号吐_2_基}苯氧基）乙基]六 氫吡啶-1 -羧 酸噻唑-4-基甲基酯 [2 (4氰基_3_氟笨氧基）乙基]六氫。比咬-1_叛酸嗟唾 -4-基甲基醋 4-{2-[4-(1，1，3,3_四甲基丁基）苯氧基]乙基}六氫(|比啶 -1·羧酸噻唑-4-基甲基酯 4-[2-(4-{"比咯-丨_基}苯氧基）乙基]六氳η比啶-^羧酸噻 唑-4-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(3,5-二{第三-丁基}苯氧基）乙基]六氫0比啶-1_羧 酸噻唑-4-基甲基酯 4_[2-(4·{二甲基胺基甲基}苯氧基）乙基]六氫吡啶^•羧 酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 4_[2_(2-甲基嗤琳-8-基氧基）乙基]六鼠α比°定-1 -缓酸α塞 唑-4-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(3-氰基苯氧基）乙基]六氩》比啶-1 -羧酸噻唑-4·基 甲基酯 4-(2-苯氧基乙基）六氫吡啶-1-羧酸噻唑-5-基曱基酯 4-[2-(聯苯-4-基氧基）乙基]六氫°比啶-1-羧酸噻唑-5-基 曱基酯 4-[2-(4-胺甲醯基苯氧基）乙基]六氫°比啶-1-羧酸噻唑 -5 -基甲基S旨 4-[2-(4-氟苯氧基）乙基]六氫吡啶-卜羧酸噻唑-5-基曱 153660.doc • 16 - 201139431 基酯 4-[2-(2,4-二甲基苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-5-基甲基酯 4-[2-(4-{二甲基胺基曱基}苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧 酸噻唑-5-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(2,3-二氣苯氧基）乙基]六氫吼啶-1_羧酸噻唑-5-基 甲基酯 4-[2-(2,4-二氣苯氧基）乙基]六鼠D比α定-1 -叛酸°塞D坐-5-基 甲基酯 4-[2-(2,5-二氣苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-5-基 甲基酯 4-[2-(3,5-二氣苯氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧酸噻唑-5-基 甲基酯 4-[2-(4 - J哀戍基苯氧基）乙基]六風°比。定-1 -叛酸售°坐-5· 基曱基酯 4-[2-(秦-2-基氧基）乙基]六風°比。定-1 -叛酸嘆°坐-5-基甲 基S旨 4-[2-(萘-1-基氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻唑-5-基曱 基酯 4-[2-(2-曱基喧琳-8 -基氧基）乙基]六鼠°比。定-1-叛酸°塞 唑-5-基甲基酯 4-[2-(2-{苯并呤唑-2-基}苯氧基）乙基]六氫吼啶-1 -羧 酸噻唑-5-基曱基酯 4-[2-(4-{苯曱基氧基}苯氧基）乙基]六氫"比啶-1-羧酸噻 153660.doc -17- 201139431 唑-5-基曱基酯 4-[2-(4-胺磺醯基苯氧基）乙基]六氩吼啶-1-羧酸噻唑 -5-基曱基酯 4-[2-(異喹啉-5-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-5-基曱基酯 4-[2-(4-{胺曱醯基甲基}苯氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧酸 噻唑-5-基甲基酯 4-[2-(喹啉-7-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-5-基 曱基酯 4-[2-(喹啉-6-基氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧酸噻唑-5-基 曱基酯 4-[2-(喹啉-8-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-5-基 曱基酯 4-[2-(3-{二曱基胺基}苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻 唑-5-基曱基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(4-氰基-3-氟苯氧基）乙基]六氫。比啶-1 -羧酸噻唑 -5 -基甲基酉旨 4-[2-(聯苯-2-基氧基）乙基]六氫°比啶-1-羧酸噻唑-5-基 曱基酯 4-[2-(聯苯-3-基氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻唑-5-基 曱基酯 4-[2-(3-{三氟甲基}苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻 唑-5-基曱基酯 4-[2-(4-苯曱基苯氧基）乙基]六氫"比啶-1-羧酸噻唑-5- 153660.doc -18- 201139431 基曱基醋 4-[2-(2-乙氧基苯氧基）乙基]六氫吡啶-i_羧酸噻唑_5_ 基甲基酯 4-[2-(2-環戊基苯氧基）乙基]六氩吡啶-1·羧酸噻唑_5· 基甲基酯 4-{2-[4-(1-甲基-丨_苯基乙基）苯氧基]乙基}六氫η比啶-^ 羧酸噻唑-5-基曱基@旨 4·[2_(4_苯氧基苯氧基）乙基]六氫》比啶-1-羧酸噻唑-5-基曱基酯 4-[2-(2-溴-4-氟苯氧基）乙基]六氫》比啶-1-羧酸噻唑_5_ 基曱基酯 4-[2-(4-{吡咯_1_基}苯氧基）乙基]六氫吡啶-卜羧酸噻 唑-5-基甲基酯 4-[2-(3-氰基笨氧基）乙基]六氫。比啶-卜羧酸噻唑_5•基 曱基酯 4-[2-(3,5-二{第三-丁基}苯氧基）乙基]六氫。比啶-丨_羧 酸噻唑-5-基甲基醋 4_[2_(2·苯曱基苯氧基）乙基]六氫η比啶-1-羧酸噻唑-5- 基甲基酯 4-[2-(2-{苄氧基}笨氧基）乙基]六氫。比啶-1_羧酸噻唑 -5-基甲基酯 4-[2-(2-氰基喹啉_8_基氧基）乙基]六氫β比啶-丨_羧酸噻 唑-5-基甲基酯 4-[2-(3-{曱氧基羰基}萘_2_基氧基）乙基]六氫σ比咬小 153660.doc -19· 201139431 羧酸噻唑-5-基甲基酉旨 4-[2-(3-苯氧基苯氧基）乙基]六氩tI比啶-卜羧酸噻唑_5_ 基甲基SI 4-[2-(4-氣-2-氰基苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻唑 -5-基曱基酉旨 4-[2-(異喹啉_7_基氧基）乙基]六氫吡啶-丨_羧酸噻唑_5_ 基曱基醋 4-[2-(4-{己氧基}苯氧基）乙基]六氫吼啶-1·羧酸噻唑 -5 -基甲基酉旨 4-[2-(3-丁氧基苯氧基）乙基]六氫„比啶小羧酸噻唑-5-基甲基酯 4-[2-(4-氣-5-異丙基_2·甲基苯氧基）乙基]六氮°比啶-卜 羧酸噻唑_5-基甲基醋 4-[2-(2-甲基苯并噻唑_5·基氧基）乙基]六氫《•比啶-1-羧 酸噻唑-5-基甲基酯 4-[2-(喹啉-5-基氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸噻唑-5-基 曱基酯 4-[2-(3-{五氟乙基}苯氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧酸嘆 唑-5-基曱基酯 4-[2-(5-溴-2-氣苯氧基）乙基]六氫吼啶-1 _羧酸噻吐-5-基曱基酯 4-[2-(4-{二氟曱氧基}苯氧基）乙基]六氫〇比啶小羧酸0塞 唑-5-基甲基酯 4-[2-(4，-氰基聯苯-3-基氧基）乙基]六氫吼啶-1-羧酸°塞 153660.doc •20- 201139431 唑-5-基甲基酯 [2 (6-氰基萘_2-基氧基）乙基]六氫„比啶_ι_羧酸噻唑 -5-基曱基輯 4 U (4-{噻唑_2_基}笨氧基）乙基]六氫吡啶羧酸噻 唑-5_基甲基酯 4 [2-(7-甲氧基萘·2基氧基）乙基]六氫β比啶_丨羧酸噻 唑-5-基甲基酯 4 [2_(4_氣-2-{異呤唑-5-基}苯氧基）乙基]六氫°比啶-1-叛酸°塞°坐_5-基甲基酿 4_[2·(2-胺曱醯基-4-氣苯氧基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸 噻唑-5-基甲基酯 4-[2_(5-{乙醯胺基}萘_2•基氧基）乙基]六氫比啶-丨_羧 酸噻唑-5-基曱基酯 4·[2·(4'-氰基聯苯·4_基氧基）乙基]六氫β比啶·丨_羧酸噻 唑-5-基甲基酯 4-[2-(4-{曱烷磺醯基丨苯氧基）乙基]六氫吡啶_丨_羧酸噻 唑-5-基甲基酯 4-[2-(5-乙醯胺基·2_丙基-苯氧基）乙基]六氫。比啶-丨_羧 酸噻唑-5-基曱基酯 4-[2-(1Η-吲哚-6-基氧基）乙基]六氫吡啶-卜羧酸噻唑 _ 5 -基甲基酶 4_{2-[4-氟-2-(1Η-η比唑-3-基）苯氧基]乙基}六氫η比啶-1-羧酸噻唑·5_基甲基酯 4·[2-(4-氰基-2_氟苯氧基）乙基]六氫比啶_丨_羧酸噻唑 153660.doc -21- 201139431 -5-基甲基酯 4-[2-(2-異丙基-5 -甲基苯氧基）乙基]六氫〇比咬_ι_缓酸 嘆唾-5-基甲基S旨 4-[2-(2-{嗎琳-4-基}苯氧基）乙基]六氫〇比咬-1-羧酸η塞 唑-5-基甲基酯及其三氟醋酸鹽 4-[2-(2-曱基啥琳-6-基氧基）乙基]六氫。比咬-1-缓酸。塞 唑-5-基甲基酯 4-{2-[4-(2-側氧基比咯啶-基）苯氧基]乙基}六氫0比 啶-1-羧酸噻唑-5_基甲基酯 4-[2-(3-{四唑-1-基}苯氧基）乙基]六氫。比啶-1-羧酸噻 唑-5-基曱基酯 (R) - 3- (奈-2-基氧基曱基）〇比略咬-i_叛酸嗔β坐-2-基甲基 酯（對映異構體I) (S) -3-(萘-2-基氧基曱基）》比》各β定-ΐ_叛酸嗔υ坐-2-基曱基 酯（對映異構體II) (+/-)-3-(5-氣萘基-2-基氧基甲基）吡咯啶-卜羧酸噻唑 -2-基曱基酯 (+/_)_3-(4'_氟聯苯-4_基氧基甲基）吡咯啶-1-羧酸噻唑 -2-基甲基酯 今4-[2-(4-氟苯氧基）乙基]六氫。比咬_ι_叛酸3-胺曱酿基 異嘮唑-5-基曱基酯 呤4-[2-(4-{三氟甲氧基}苯氧基）乙基]六氫峨啶-1-羧酸 3-胺曱醯基異噚唑-5-基甲基酯 4(_)-(Κ·)··3-(秦-2-基氧基甲基）》比洛咬_1_缓酸3-胺甲酿 153660.doc -22· 201139431 基異 口号0坐-5 - A m 暴甲基酯（對映異構體I) 胺氧基蔡基氧基甲基…-1，酸3-胺甲酿基異°号唾-5-基甲基酯 基基氧基曱基州〜%胺曱酿 、 '基曱基酯（對映異構體II)。 9 · 如上述請灰馆& 係式（1〇:㉟中之任一項之化合物，其特徵為該化合物
    Λ 一 R. (Π) 其中R丨、A、&、m之定義係如上述請求項中任— 項所定義者； 其呈驗或與酸之加成鹽形式。 10如上述凊求項中之任一項之化合物，其特徵為該化合 係式（Iii): ° Ο
    人 Ri (Ιϋ) 其中Ri、A、n及m之定義係如請求項i至9中任一 1所 定義者； 其呈鹼或與酸之加成鹽形式。 11 一種用於製備如請求項丨至1〇中任一項之化合物的方 法，其包括包含將以下通式（II)化合物之胺衍生物： 153660.doc •23- 201139431 R,——A
    NH (ID r2 其中Ri、R2、A、n&m之定義係如上述請求項中任一 項所定義者， 與以下通式（III)之碳酸酯：
    其中Z表示氫原子或項基，且厌3及^之定義係如上述 請求項中任一項所定義者， 在鹼（諸如，三乙胺、吡啶、N，N_二甲基胺基吡啶或 N，N-二異丙基乙基胺）的存在下，於有機溶劑（諸如，甲 本、乙腈或二氣乙烷）中，在介於周溫與溶劑回流溫度間 之溫度下進行反應之步驟。 12. 如請求項1至10中任一項呈鹼或與醫藥可接受酸之加成 鹽形式之化合物，其係用作藥劑。 13. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至1〇中任一項呈鹼 或與醫藥可接受酸之加成鹽形式之至少一種化合物及視 需要之一或多種醫藥可接受賦形劑。 14. 如請求項1至10中任一項呈鹼或與醫藥可接受酸之加成 鹽形式之化合物，其係用於製備供預防或治療與内源性 大麻鹼及/或被酵素FAAH代謝之任何其他受質有關的病 狀的藥劑。 153660.doc -24 · 201139431 15. 如請求項1至！ 〇中^ _ 1 項呈鹼或與醫藥可接受酸之加成 瓜形式之化合物，#佚田 其' 係用於製備供預防或治療急性或慢 性神經類疼痛、斑淼火 伸興發炎性疾病有關之急性或慢性疼痛、 急性或慢性末梢性疼痛、眩暈、嘔吐、噁心、進食障 礙神、左干或精神病學病狀、急性或慢性神經變性疾 病、癲癇症、睡眠陪也 民障礙、心血管疾病、腎絕血、癌症、 免疫系統失調、過畆 生疾病、寄生蟲 '病毒或細菌傳举 性疾病、發炎性疾/ 旰未 、 月質疏鬆症、眼疾、肺疾、冒腺 病、尿失禁或膀耽炎的藥劑。 胃腸 153660.doc •25· 201139431 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    153660.doc
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