CN102796058B - 具有血小板生成素受体激动作用的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有血小板生成素受体激动作用的化合物。通式(I)表示的化合物、该化合物的前药、两者的可药用盐、或它们的溶剂化物:(I)其中R1为氢,卤素等;R2、R3和R4各自独立地为氢,卤素,可以在一个或多个位置上被C1-12烷氧基等基团取代的C1-15烷基等;R5为氢等;R6和R7各自为卤素等;R8为C1-3烷基等;并且R9为氢等。

Description

具有血小板生成素受体激动作用的化合物
本申请是申请号200480029016.X、申请日2004年8月1 0日、发明名称“具有血小板生成素受体激动作用的化合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及具有血小板生成素受体激动作用的化合物。
背景技术
血小板生成素是一种由332个氨基酸组成的多肽细胞因子,它通过受体刺激巨核细胞的分化和增殖来激活血小板的产生,因而预期可作为伴有血小板数目异常的血液病(例如血小板减少症等疾病)的药物。编码血小板生成素受体的DNA序列在非专利1中已有记载。对血小板生成素受体具有亲和性的低分子量肽在专利1和专利2中也是已知的,但这些肽衍生物通常不适合口服给药。
专利3和专利4中公布了对血小板生成素受体具有亲和性的低分子量化合物,专利5中记载了1-偶氮萘衍生物,专利6、专利7、专利8、专利9和专利1 0中描述了N-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)甲酰胺衍生物。
专利1:JP98/72492
专利2:WO96/40750
专利3:JP99/1477
专利4:JP99/152276
专利5:WO00/35446
专利6:WO01/07423
专利7:WO01/53267
专利8:WO02/059 099
专利9:WO02/0591 00
专利1 0:JP98/287634
非专利1:Proc.Natl.Acad.Sci.,89,5640-5644(1992)
发明内容
本发明的目的是制备具有血小板生成素受体激动作用的药物组合物和提供可口服给药的血小板生成调节剂。
在上述情况下,本发明的发明人已经发现以下化合物具有强烈的血小板生成素受体激动作用。
本发明涉及:
1)通式(I)表示的化合物,其药学上可接受的盐或溶剂化物:
其中R1为氢原子,卤原子,C1-C6烷基,或C1-C12烷氧基;
R2、R3和R4各自独立地为氢原子,卤原子,任选被一个或两个选自取代基组A的取代基取代的C1-C15烷基,任选被一个或两个选自取代基组A的取代基取代的C2-C15链烯基,任选被一个或两个选自取代基组A的取代基取代的C2-C15炔基,C3-C8环烷基,任选被一个或两个选自取代基组A的取代基取代的C1-C15烷氧基,或任选被一个或两个选自取代基组A的取代基取代的苯基;
R5为氢原子,卤原子,C1-C3烷基,C1-C3烷氧基,或吗啉代;
R6为氢原子,卤原子或C1-C3烷基;
R7为卤原子或C1-C3烷基;
R8为卤原子,C1-C3烷基,或C1-C3烷氧基;
被R8取代的双键的构型为E型或Z型;
R9为氢原子或C1-C6烷基;或者
R1和R5与相邻的碳原子一起形成可以包含杂原子和/或不饱和键的5-8元环,其中该环可被一个或两个C1-C8烷基取代;
条件是当R2和R3为氯原子时,R6不能为氢原子;
取代基组A由卤原子、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、萘基、吡啶基、氧杂戊环基、氰基、C1-C12烷氧基、C2-C12链烯氧基、C2-C12炔氧基、C3-C8环烷基-C1-C8烷氧基、苯基-C1-C8烷氧基、萘基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、(C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基)C1-C8烷氧基、二(C1-C8烷氧基)C1-C8烷氧基、氧杂戊环基-C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、任选被C1-C8烷基取代的氨基、C1-C8烷硫基、和C1-C8烷硫基-C1-C8烷氧基组成。
2)1)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6和R7二者都为氟原子或氯原子。
3)1)或2)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R5为氢原子或C1-C3烷氧基。
4)1)至3)中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R8为甲基或甲氧基。
5)1)至4)中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R2为任选被一个或两个选自取代基组A的取代基取代的C1-C15烷基,任选被一个或两个选自取代基组A的取代基取代的C2-C15炔基,或任选被一个或两个选自取代基组A的取代基取代的C1-C15烷氧基。
6)1)至4)中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R2为任选被一个或两个C1-C8烷氧基取代的C1-C12烷基,并且R3和R4都为氢原子。
7)通式(II)表示的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物:
其中RA为氢原子,C1-C12烷氧基,C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基)C1-C8烷氧基;
RB为任选被一个或两个选自取代基组B的取代基取代的C1-C14烷基,任选被一个或两个选自取代基组B的取代基取代的C2-C14炔基,C3-C8环烷基,任选被一个或两个选自取代基组B的取代基取代的C1-C14烷氧基,苯基或萘基。
RC为氢原子,卤原子,C1-C6烷基或C1-C12烷氧基;
RD为氢原子,卤原子,C1-C3烷基,C1-C3烷氧基,或吗啉代;
R6和R7各自独立地为卤原子或C1-C3烷基;
R8为卤原子,C1-C3烷基,或C1-C3烷氧基;
被R8取代的双键的构型为E型或Z型;
取代基组B由卤原子、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、萘基、吡啶基、氧杂戊环基、氰基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯氧基、C2-C8炔氧基、C3-C8环烷基-C1-C8烷氧基、苯基-C1-C8烷氧基、萘基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、(C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基)C1-C8烷氧基、二(C1-C8烷氧基)C1-C8烷氧基、氧杂戊环基-C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、任选被C1-C8烷基取代的氨基、C1-C8烷硫基、和C1-C8烷硫基-C1-C8烷氧基组成。
8)7)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6和R7二者都为氟原子或氯原子。
9)7)或8)的化合物,其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R8为甲基或甲氧基。
10)7)至9)中任一项的化合物,其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RC为氟原子或C1-C3烷氧基。
11)7)至10)中任一项的化合物,其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RA为C1-C8烷氧基;RB为任选被一个或两个选自取代基组B的取代基取代的C1-C11烷基,或任选被一个或两个选自取代基组B的取代基取代的C2-C11炔基。
12)7)的化合物,其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RC为氟原子或C1-C3烷氧基,RD为氢原子或C1-C3烷氧基,R6和R7二者都为氟原子或氯原子,R8为甲基或甲氧基,RA为C1-C3烷氧基,RB为任选被一个或两个选自取代基组B的取代基取代的C8-C12烷基。
13)通式(III)表示的化合物,其药学上可接受的盐或溶剂化物:
其中RE为任选被一个或两个选自取代基组C的取代基取代的C1-C15烷基,任选被一个或两个选自取代基组C的取代基取代的C2-C15炔基,或任选被一个或两个选自取代基组C的取代基取代的C1-C15烷氧基;
Z为任选被C1-C8烷基取代的直链C1-C4亚烷基,该亚烷基可含有任选取代的杂原子,或为任选被C1-C8烷基取代的直链C2-C4亚烯基,该亚烯基可含有任选取代的杂原子;
R6和R7各自独立地为卤原子或C1-C3烷基;
R8为卤原子,C1-C3烷基,或C1-C3烷氧基;
被R8取代的双键的构型为E型或Z型;
取代基组C由卤原子、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、萘基、吡啶基、氧杂戊环基、氰基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯氧基、C2-C8炔氧基、C3-C8环烷基-C1-C8烷氧基、苯基-C1-C8烷氧基、萘基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、(C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基)C1-C8烷氧基、二(C1-C8烷氧基)C1-C8烷氧基、氧杂戊环基-C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、任选被C1-C8烷基取代的氨基、C1-C8烷硫基、和C1-C8烷硫基-C1-C8烷氧基组成。
14)13)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6和R7二者都为氟原子或氯原子。
15)13)或14)的化合物,其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R8为甲基或甲氧基。
16)13)至15)中任一项的化合物,其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中Z为C1-C4亚烷基,-O-(C1-C3亚烷基)-,或-(C1-C3亚烷基)-O-。
17)13)至16)中任一项的化合物,其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RE为任选被一个或两个选自取代基组C的取代基取代的C1-C10烷基,任选被一个或两个选自取代基组C的取代基取代的C2-C10炔基,或任选被一个或两个选自取代基组C的取代基取代的C1-C10烷氧基。
18)13)的化合物,其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6和R7二者都为氟原子或氯原子,R8为甲基或甲氧基,RE为任选被一个或两个C1-C6烷氧基取代的C1-C8烷基,Z为C1-C2亚烷基。
19)通式(II-A)表示的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物:
其中RC为氢原子,卤原子,C1-C6烷基或C1-C12烷氧基;
RD为氢原子,卤原子,C1-C3烷基,C1-C3烷氧基,或吗啉代;
RF为任选被一个或两个选自取代基组D的取代基取代的C1-C14烷基,任选被一个或两个选自取代基组D的取代基取代的C2-C14链烯基,任选被一个或两个选自取代基组D的取代基取代的C2-C14炔基,任选被一个或两个选自取代基组D的取代基取代的C1-C14烷氧基,C3-C8环烷基,或任选被一个或两个选自取代基组D的取代基取代的苯基;
R6和R7各自独立地为卤原子或C1-C3烷基;
R8为卤原子,C1-C3烷基,或C1-C3烷氧基;
取代基组D由卤原子、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、萘基、吡啶基、氧杂戊环基、氰基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯氧基、C2-C8炔氧基、C3-C8环烷基-C1-C8烷氧基、苯基-C1-C8烷氧基、萘基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、(C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基)C1-C8烷氧基、二(C1-C8烷氧基)C1-C8烷氧基、氧杂戊环基-C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、任选被C1-C8烷基取代的氨基、C1-C8烷硫基、和C1-C8烷硫基-C1-C8烷氧基组成。
20)19)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6和R7二者都为氟原子或氯原子。
21)19)的化合物,其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R8为甲基或甲氧基。
22)19)的化合物,其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RC为氟原子或C1-C3烷氧基。
23)19)至22)中任一项的化合物,其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RE为任选被一个或两个选自取代基组D的取代基取代的C1-C14烷基,任选被一个或两个选自取代基组D的取代基取代的C2-C14炔基,或任选被一个或两个选自取代基组D的取代基取代的C1-C14烷氧基。
24)一种药物组合物,它包含1)至23)中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分。
25)一种对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物,它包含1)至23)中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分。
26)一种血小板生成调节剂,它包含1)至23)中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分。
27)1)至23)中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于调节血小板生成的药物组合物中的用途。
28)一种调节包括人类在内的哺乳动物的血小板生成的方法,该方法包括对所述哺乳动物给予药学有效量的1)至23)中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本说明书中,术语“卤原子”表示氟原子(氟)、氯原子(氯)、溴原子(溴)、和碘原子(碘)。
在本说明书中,氮原子、氧原子、硫原子等被例举为“杂原子”。
在本说明书中,单独或与其它术语合用的术语“烷基”包括具有前述碳数范围的直链或支链烷基。“烷基”的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基等。
在本说明书中,单独或与其它术语合用的术语“链烯基”包括具有前述碳数的直链或支链链烯基。“链烯基”的例子包括乙烯基、2-丙烯-1-基、3-丁烯-1-基、14-十五烯-1-基等。
在本说明书中,单独或与其它术语合用的术语“炔基”包括具有前述碳数的直链或支链炔基。“炔基”的例子包括乙炔基、1-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、1-己炔-1-基,1-癸炔-1-基、1-十五炔-1-基等。
在本说明书中,单独或与其它术语合用的术语“环烷基”包括具有前述碳数的单环碳环基。“环烷基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在本说明书中,单独或与其它术语合用的术语“环烯基”包括具有前述碳数和一条或多条双键的单环碳环基。“环烯基”的例子包括环丙烯基、1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基、1-环己烯-1-基、1-环庚烯-1-基、1-环辛烯-1-基等。
在本说明书中,术语萘基是指1-萘基或2-萘基。
在本说明书中,术语“吡啶基”是指2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在本说明书中,术语“氧杂戊环基”是指2-氧杂戊环基或3-氧杂戊环基。
在本说明书中,单独或与其它术语合用的术语“烷氧基”包括具有前述碳数的烷氧基。“烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基、正十一烷氧基、正十二烷氧基、正十五烷氧基等。
在本说明书中,单独或与其它术语合用的术语“卤代烷氧基”包括被一个或多个硫原子取代的上述烷氧基。“卤代烷氧基”的例子包括氯甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3-氯丙氧基、4-氟丁氧基等。
在本说明书中,单独或与其它术语合用的术语“链烯氧基”包括被一个或多个羟基取代的上述“链烯基”。“链烯氧基”的例子包括2-丙烯氧基、3-丁烯氧基、4-辛烯氧基等。
在本说明书中,单独或与其它术语合用的术语“炔氧基”包括被一个或多个羟基取代的上述“炔基”。“炔氧基”的例子包括2-丙炔氧基、3-丁炔氧基、4-辛炔氧基等。
在本说明书中,“C3-C8环烷基-C1-C8烷氧基”的例子包括环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、2-环丁基乙氧基、3-环戊基丙氧基、环己基甲氧基、4-环己基丁氧基、8-环辛基辛氧基等。
在本说明书中,“苯基-C1-C8烷氧基”的例子包括苯甲氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、8-苯基辛氧基等。
在本说明书中,“萘基-C1-C8烷氧基”的例子包括1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基、3-(2-萘基)丙氧基、4-(1-萘基)丁氧基、8-(2-萘基)辛氧基等。
在本说明书中,“C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基”的例子包括2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基等。
在本说明书中,“C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基”的例子包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基、6-丁氧基己氧基、8-辛氧基辛氧基等。
在本说明书中,“(C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)C2-C4烷氧基”的例子包括2-(甲氧基甲氧基)乙氧基、2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基、4-(2-乙氧基乙氧基)丁氧基等。
在本说明书中,“(C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基)C1-C8烷氧基”的例子包括2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基、4-(2-乙氧基乙氧基)丁氧基、8-(2-丁氧基乙氧基)辛氧基等。
在本说明书中,“二(C1-C8烷氧基)C1-C8烷氧基”的例子包括1,3-二(甲氧基)-2-丙氧基、1,3-二(乙氧基)-2-丙氧基、1-乙氧基-3-甲氧基-2-丙氧基等。
在本说明书中,“氧杂戊环基-C1-C8烷氧基”是指被氧杂戊环基取代的上述“C1-C8烷氧基”。氧杂戊环基-C1-C8烷氧基的例子包括2-氧杂戊环基乙氧基、3-氧杂戊环基丙氧基、4-氧杂戊环基丁氧基、8-氧杂戊环基辛氧基等。
在本说明书中,单独或与其它术语合用的术语“环烷氧基”包括被具有前述碳数的单环碳环基取代的氧原子。环烷氧基包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环辛氧基等。
在本说明书中,单独或与其它术语合用的术语“烷硫基”包括具有前述碳数的直链或支链烷硫基。“烷硫基”的例子包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、正己硫基、异己硫基、正庚硫基、正辛硫基等。
在本说明书中,“C1-C8烷硫基-C1-C8烷氧基”的例子包括2-甲硫基乙氧基、2-乙硫基乙氧基、3-甲硫基丙氧基、4-乙硫基丁氧基、8-丁硫基辛氧基等。
在本说明书中,术语“C1-C2亚烷基”是指亚甲基和1,2-亚乙基。
在本说明书中,术语“直链C1-C4亚烷基”是指具有1-4个碳原子的直链亚烷基。“直链C1-C4亚烷基”的例子包括亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基和1,4-亚丁基。
在本说明书中,术语“C1-C3亚烷基”是指具有1-3个碳原子的直链亚烷基。“C1-C3亚烷基”的例子包括亚甲基、1,2-亚乙基和1,3-亚丙基。
在本说明书中,术语“任选被C1-C8烷基取代的直链C1-C4亚烷基,该亚烷基可包含任选取代的杂原子”是指可含有任选被C1-C8烷基取代的1-3个杂原子的1-4个碳原子的直链亚烷基,并且该亚烷基可任选被C1-C8烷基取代。例子为-CH2-,-CH2CH2-,-CH(n-C4H9)CH2-,-CH(n-C6H13)CH2-,-CH(n-C7H15)CH2-,-CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2-,-CH2O-,-OCH2-,-SCH2-,-OCH2O-,-OCH2CH2O-,-CH2CH2OCH2CH2-等。
在本说明书中,术语“任选被C1-C8烷基取代的直链C2-C4亚烯基,该亚烯基可包含任选取代的杂原子”是指可含有任选被C1-C8烷基取代的1-3个杂原子的2-4个碳原子的直链亚烯基,并且该亚烯基可任选被C1-C8烷基取代。例子为-CH=CH-,-O-CH=CH-,-S-CH=CH-,-O-CH=CH-O-等。
在本说明书中,作为“任选取代的杂原子”中的取代基,可列举C1-C8烷基。
在本说明书中,“与相邻的碳原子一起形成可以包含杂原子和/或不饱和键的5-8元环”的例子包括环戊二烯、苯、环己二烯、环庚二烯、呋喃、噻吩、吡喃等。
在本说明书中,术语“任选被C1-C8烷基取代的氨基”是指未取代的氨基以及被一个或两个C1-C8烷基取代的氨基。例子为氨基、单甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等。
作为R1、R2、R3、R4、R5、R6、RC和RD的“卤原子”,优选氟原子和氯原子。尤其优选氟原子。
作为R6、R7和R8中的“卤原子”,优选氟原子和氯原子。
作为R1、R9和RC中的“C1-C6烷基”,优选C1-C4烷基。
作为R5、R6、R7、R8和RD中的“C1-C 3烷基”,优选甲基。
作为R1和RC中的“C1-C12烷氧基”,优选C1-C8烷氧基,尤其优选甲氧基或乙氧基。
作为R5、R8和RD中的“C1-C3烷氧基”,优选甲氧基。
作为R2、R3和R4的“任选被选自取代基组A的取代基取代的C1-C15烷基”中的“C1-C15烷基”,优选C1-C12烷基。优选C5-C6环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)C2-C4烷氧基、或甲硫基作为“选自取代基组A的取代基”。“取代基的数目”优选一个或两个。
作为“R1和R5与相邻的碳原子一起形成可以包含杂原子和/或不饱和键的5-8元环”,优选可包含杂原子和/或不饱和键的5-6元环。优选氧原子、卤原子、或氮原子作为杂原子。至于取代基的数目,优选为一个。优选的不饱和键为双键。不饱和键的数目优选为一个。
作为RA的“C1-C12烷氧基”,优选C1-C8烷氧基。
作为RA的“C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基”,优选C1-C4烷氧基-C2-C4-烷氧基。
作为RA的“(C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基)C1-C8烷氧基”,优选(C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)C2-C4烷氧基。
作为RB的“任选被选自取代基组B的取代基取代的直链或支链C1-C14烷基”中的“C1-C14烷基”,优选C1-C12烷基。“选自取代基组B的取代基”优选为C5-C6环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)C2-C4烷氧基、或甲硫基。“取代基的数目”优选为1个。
作为RE的“任选被选自取代基组C的取代基取代的直链或支链C1-C15烷基”中的“C1-C15烷基”,优选C1-C10烷基。尤其优选C1-C8烷基。“选自取代基组C的取代基”优选为C5-C6环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)C2-C4烷氧基、或甲硫基。“取代基的数目”优选为一个或两个。
作为Z的“任选被C1-C8烷基取代的直链C1-C4亚烷基,该亚烷基可包含任选取代的杂原子”,优选C1-C4亚烷基,-O-(C1-C3亚烷基),(C1-C3亚烷基)-O-。尤其优选C1-C2亚烷基或-OCH2O-。
作为通式(I)所述化合物中R1-R9的各组优选取代基,以下给出了(Ia)-(Io)组取代基。
对于R1,(Ia)氢原子,卤原子,或C1-C6烷氧基,(Ib)卤原子,或C1-C6烷氧基。
对于R2,(Ic)被一个或两个相同或不同的取代基取代的C1-C15烷基,所述取代基选自(C5-C6环烷基,C1-C8烷氧基,C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基,(C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)C2-C4烷氧基,和甲硫基);被一个或两个相同或不同的取代基取代的C2-C15炔基,所述取代基选自(C5-C6环烷基,C1-C8烷氧基,C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基,(C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)C2-C4烷氧基,和甲硫基);或被一个或两个相同或不同的取代基取代的C1-C15烷氧基,所述取代基选自(C5-C6环烷基,C1-C8烷氧基,C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基,(C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)C2-C4烷氧基,和甲硫基);(Id)被一个选自(C1-C8烷氧基和C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)取代基组的取代基取代的C1-C15烷基,被一个选自(C1-C8烷氧基和C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)取代基组的取代基取代的C2-C15炔基,或被一个选自(C1-C8烷氧基和C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)取代基组的取代基取代的C1-C15烷氧基,(Ie)被一个C1-C8烷氧基取代的C1-C15烷基,被一个C1-C8烷氧基取代的C2-C15炔基,或被一个C1-C8烷氧基取代的C1-C15烷氧基。
对于R3,R4,和R5,(If)各自独立为氢原子或C1-C3烷氧基。
对于R6和R7,(Ig)各自独立为卤原子。
对于R8,(Ih)卤原子,C1-C3烷基,或C1-C3烷氧基,(Ii)C1-C3烷基或C1-C3烷氧基,(Ij)C1-C3烷基。
对于R9,(Ik)氢原子。
或者,R1和R5与相邻的碳原子一起形成(I1)可含有氧原子的5-6元环,(Im)6元碳环,(In)可含有氧原子的6元环。
优选的通式(I)所示化合物组的例子包含:
[R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9]=[Ia,Ic,If,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[Ia,Ic,If,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[Ia,Ic,If,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik],[Ia,Id,If,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[Ia,Id,If,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[Ia,Id,If,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik],[Ia,Ie,If,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[Ia,Ie,If,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[Ia,Ie,If,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik],[Ib,Ic,If,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[Ib,Ic,If,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[Ib,Ic,If,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik],[Ib,Id,If,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[Ib,Id,If,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[Ib,Id,If,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik],[Ib,Ie,If,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[Ib,Ie,If,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[Ib,Ie,If,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik],or[R1-R5,R2,R3,R4,R6,R7,R8,R9]=[Il, Ic,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[Il,Ic,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[Il,Ic,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik],[Il,Id,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[Il,Id,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[Il,Id,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik],[Il,Ie,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[Il,Ie,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[Il,Ie,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik],[Im,Ic,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[Im,Ic,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[Im,Ic,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik],[Im,Id,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[Im,Id,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[Im,Id,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik],[Im,Ie,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[Im,Ie,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[Im,Ie,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik],[In,Ic,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[In,Ic,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[In,Ic,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik],[In,Id,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[In,Id,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[In,Id,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik],[In,Ie,If,If,Ig,Ig,Ih,Ik],[In,Ie,If,If,Ig,Ig,Ii,Ik],[In,Ie,If,If,Ig,Ig,Ij,Ik].
作为通式(II)所示化合物中R6-R8和RA-RD的各组优选取代基,以下给出了(IIa)-(IIn)组取代基。
对于R6和R7,(IIa)各自独立地为卤原子。
对于R8,(IIb)卤原子,C1-C3烷基,或C1-C3烷氧基,(IIc)C1-C3烷基或C1-C3烷氧基,(IId)C1-C3烷基。
对于RA,(IIe)氢原子,C1-C8烷氧基,或C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基,(IIf)C1-C8烷氧基,(IIg)C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基。
对于RB,(IIh)被一个选自(氢原子、C1-C8烷氧基、和C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)取代基组的取代基取代的C1-C14烷基,被一个选自(氢原子、C1-C8烷氧基、和C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)取代基组的取代基取代的C2-C14炔基,或被一个选自(氢原子、C1-C8烷氧基、和C1-C4烷氧基C2-C4烷氧基)取代基组的取代基取代的C1-C14烷氧基,(IIi)C1-C14烷基,(IIj)被一个C1-C8烷氧基取代的C1-C14烷基,被一个C1-C8烷氧基取代的C2-C14炔基或被一个C1-C8烷氧基取代的C1-C14烷氧基,(IIk)被一个C1-C4炔氧基-C2-C4炔氧基取代的C1-C14烷基,被一个C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基取代的C2-C14炔基,或被一个C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基取代的C1-C14烷氧基。
对于RC,(III)氢原子,卤原子,或C1-C6烷氧基,(IIm)卤原子或C1-C6烷氧基。
对于RD,(IIn)氢原子或C1-C3烷氧基。
优选的通式(II)所示化合物组的例子包含:
[R6,R7,R8,RA,RB,RC,RD]=[IIa,IIa,IIb,IIe,IIh,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIe,IIh,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIe,IIi,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIe,IIi,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIe,IIj,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIe,IIj,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIe,IIk,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIe,IIk,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIf,IIh,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIf,IIh,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIf,IIi,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIf,IIi,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIf,IIj,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIf,IIj,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIf,IIk,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIf,IIk,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIg,IIh,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIg,IIh,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIg,IIi,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIg,IIi,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIg,IIj,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIg,IIj,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIg,IIk,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIb,IIg,IIk,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIe,IIh,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIe,IIh,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIe,IIi,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIe,IIi,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIe,IIj,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIe,IIj,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIe,IIk,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIe,IIk,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIf,IIh,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIf,IIh,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIf,IIi,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIf,IIi,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIf,IIj,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIf,IIj,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIf,IIk,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIf,IIk,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIg,IIh,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIg,IIh,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIg,IIi,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIg,IIi,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIg,IIj,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIg,IIj,IIm,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIg,IIk,IIl,IIn],[IIa,IIa,IIc,IIg,IIk,IIm,IIn],[IIa,IIa,IId,IIe,IIh,IIl,IIn],[IIa,IIa,IId,IIe,IIh,IIm,IIn],[IIa,IIa,IId,IIe,IIi,IIl,IIn],[IIa,IIa,IId,IIe,IIi,IIm,IIn],[IIa,IIa,IId,IIe,IIj,IIl,IIn],[IIa,IIa,IId,IIe,IIj,IIm,IIn],[IIa,IIa,IId,IIe,IIk,IIl,IIn],[IIa,IIa,IId,IIe,IIk,IIm,IIn],[IIa,IIa,IId,IIf,IIh,IIl,IIn],[IIa,IIa,IId,IIf,IIh,IIm,IIn],[IIa,IIa,IId,IIf,IIi,IIl,IIn],[IIa,IIa,IId,IIf,IIi,IIm,IIn],[IIa,IIa,IId,IIf,IIj,IIl,IIn],[IIa,IIa,IId,IIf,IIj,IIm,IIn],[IIa,IIa,IId,IIf,IIk,IIl,IIn],[IIa,IIa,IId,IIf,IIk,IIm,IIn],[IIa,IIa,IId,IIg,IIh,IIl,IIn],[IIa,IIa,IId,IIg,IIh,IIm,IIn],[IIa,IIa,IId,IIg,IIi,IIl,IIn],[IIa,IIa,IId,IIg,IIi,IIm,IIn],[IIa,IIa,IId,IIg,IIj,IIl,IIn],[IIa,IIa,IId,IIg,IIj,IIm,IIn],[IIa,IIa,IId,IIg,IIk,IIl,IIn],[IIa,IIa,IId,IIg,IIk,IIm,IIn].
作为通式(III)所示化合物中R6-R8、RE和Z的各组优选取代基,下面给出了(IIIa)-(IIIn)组取代基。
对于R6和R7,(IIIa)各自独立为卤原子。
对于R8,(IIIb)卤原子,C1-C3烷基,或C1-C3烷氧基,(IIIc)C1-C3烷基或C1-C3烷氧基,(IIId)C1-C3烷基。
对于RE,(IIIe)被一个选自(C1-C8烷氧基和C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)取代基组的取代基取代的C1-C15烷基,被一个选自(C1-C8烷氧基和C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)取代基组的取代基取代的C2-C15炔基,或被一个选自(C1-C8烷氧基和C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)取代基组的取代基取代的C1-C15烷氧基,(IIIf)被一个C1-C8烷氧基取代的C1-C15烷基,被一个C1-C8烷氧基取代的C2-C15炔基,或被一个C1-C8烷氧基取代的C1-C15烷氧基,(IIIg)被一个C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基取代的C1-C15烷基,被一个C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基取代的C2-C15炔基,或被一个C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基取代的C1-C15烷氧基
对于Z,(IIIh)1,2-亚乙基或氧亚甲基,(IIIi)1,2-亚乙基。
优选的通式(III)所示化合物组的例子包含:
[R6,R7,R8,RE,Z]=[IIIa,IIIa,IIIb,IIIe,IIIh],[IIIa,IIIa,IIIb,IIIe,IIIi],[IIIa,IIIa,IIIb,IIIf,IIIh],[IIIa,IIIa,IIIb,IIIf,IIIi],[IIIa,IIIa,IIIb,IIIg,IIIh],[IIIa,IIIa,IIIb,IIIg,IIIi],[IIIa,IIIa,IIIc,IIIe,IIIh],[IIIa,IIIa,IIIc,IIIe,IIIi],[IIIa,IIIa,IIIc,IIIf,IIIh],[IIIa,IIIa,IIIc,IIIf,IIIi],[IIIa,IIIa,IIIc,IIIg,IIIh],[IIIa,IIIa,IIIc,IIIg,IIIi],[IIIa,IIIa,IIId,IIIe,IIIh],[IIIa,IIIa,IIId,IIIe,IIIi],[IIIa,IIIa,IIId,IIIf,IIIh],[IIIa,IIIa,IIId,IIIf,IIIi],[IIIa,IIIa,IIId,IIIg,IIIh],[IIIa,IIIa,IIId,IIIg,IIIi].
作为通式(II-A)所示化合物中R6-R8、RC、RD、和RF的各组优选取代基,下面给出了(II-Aa)-(II-Al)组取代基。
对于R6和R7,(II-Aa)各自独立为卤原子。
对于R8,(II-Ab)卤原子,C1-C3烷基,或C1-C3烷氧基,(II-Ac)C1-C3烷基或C1-C3烷氧基,(II-Ad)C1-C3烷基。
对于RC,(II-Ae)卤原子或C1-C6烷氧基,(III-Af)卤原子,(II-Ag)C1-C6烷氧基。
对于RD,(II-Ah)氢原子或C1-C3烷氧基,(II-Ai)氢原子。
对于RF,(II-Aj)被一个选自(C1-C8烷氧基和C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)取代基组的取代基取代的C1-C14烷基,被一个选自(C1-C8烷氧基和C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)取代基组的取代基取代的C2-C14炔基,或被一个选自(C1-C8烷氧基和C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基)取代基组的取代基取代的C1-C14烷氧基,(II-Ak)被一个C1-C8烷氧基取代的C1-C14烷基,被一个C1-C8烷氧基取代的C2-C14炔基,或被一个C1-C8烷氧基取代的C1-C14烷氧基,(II-Al)被一个C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基取代的C1-C14烷基,被一个C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基取代的C2-C14炔基,或被一个C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基取代的C1-C14烷氧基。
优选的通式(II-A)所示化合物组的例子包含:
[R6,R7,R8,RC,RD,RF]=[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Ae,II-Ah,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Ae,II-Ah,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Ae,II-Ah,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Ae,II-Ai,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Ae,II-Ai,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Ae,II-Ai,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Af,II-Ah,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Af,II-Ah,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Af,II-Ah,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Af,II-Ai,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Af,II-Ai,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Af,II-Ai,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Ag,II-Ah,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Ag,II-Ah,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Ag,II-Ah,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Ag,II-Ai,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ab,II-Ag,II-Aj,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Ae,II-Ah,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Ae,II-Ah,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Ae,II-Ah,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Ae,II-Ai,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Ae,II-Ai,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Ae,II-Ai,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Af,II-Ah,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Af,II-Ah,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Af,II-Ah,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Af,II-Aj,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Af,II-Ai,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Af,II-Aj,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Ag,II-Ah,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Ag,II-Ah,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Ag,II-Ah,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Ag,II-Ai,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Ag,II-Ai,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ac,II-Ag,II-Ai,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Ae,II-Ah,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Ae,II-Ah,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Ae,II-Ah,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Ae,II-Ai,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Ae,II-Ai,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Ae,II-Ai,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Af,II-Ah,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Af,II-Ah,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Af,II-Ah,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Af,II-Aj,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Af,II-Aj,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Af,II-Aj,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Ag,II-Ah,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Ag,II-Ah,II-Ak],[(I-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Ag,II-Ah,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Agg,II-Ai,II-Aj],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Ag,II-Ai,II-Ak],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Ag,II-Ai,II-Al],[II-Aa,II-Aa,II-Ad,II-Ag,II-Ai,II-Al].
在本说明书中,术语“血小板生成调节剂”是指用于治疗伴发血小板数目不正常的血液病的药物组合物。例如,血液病是血小板减少症(骨髓移植后的血小板减少症、化疗引起的血小板减少症,再生障碍性贫血,骨髓发育异常综合症,获得性血小板减少症如特发性血小板减少性紫癜,先天性巨核细胞缺乏性血小板减少症如血小板生成素缺乏症)等。例如,这种药物可以用作由给药抗肿瘤剂引起的血小板数目减少的治疗剂,或用作由给药抗肿瘤剂引起的血小板数目减少的预防剂。
在本说明书中,术语“调节血小板生成”是指1)增加由服用抗肿瘤剂等而减少的血小板数目,2)维持由服用抗肿瘤剂等而减少的血小板数目,3)减少由服用抗肿瘤剂等而导致的血小板数目比例的降低。实施发明的最佳方式
本发明化合物(I)可以通过以下的方法A至B及其类似的方法合成。
(方法A)
其中R6,R7,R8和R9如上所定义;RL和RM为保护基;X1是式(I X)表示的
基团,M是碱金属。
其中R1,R2,R3,R4,和R5如上所定义。
(步骤1)
该步骤是通过用RL保护4-甲酰基苯甲酸衍生物(IV)的羧基来制备化合物(V)的过程。在步骤3中,为了选择性除去两个羧酸的保护基,RL和RM的组合是重要的。当RL为可以在碱性条件下除去的保护基如甲基和乙基时,保护基RM可以在除碱性条件以外的其它条件下除去是必要的。RM的例子是烯丙基(利用钯(0)配合物除去)、叔丁基、对-甲氧基苄基、三苯甲基、二苯甲基(利用酸性条件除去)、三甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基(利用氟离子除去)等。
在合适的碱存在下与大量卤化物反应的该方法可以使用酯化条件。并且可以通过使用醇衍生物作为起始原料的缩合反应来合成。
(步骤2)
该步骤是通过将化合物(V)的醛基转化为烯烃来制备化合物(VI)的过程。例如,所述烯烃可以通过使用磷叶立德的反应如维悌希反应、Horner-Emmons反应,或通过脱水缩合反应如Knoevenagel反应来合成。
(步骤3)
该步骤涉及除去化合物(VI)的保护基RL来制备化合物(VII)的过程。保护基RL的除去是在适当的反应条件下进行,参见ProtectiveGroups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley &Sons)所述。
(步骤4)
该步骤是通过例如活化酯化、酰氯和混合酸酐的方法,由化合物(VII)和胺衍生物(X1-NH2)制备化合物(VII I)或化合物(I-A,其中RM为C1-C4烷基)的过程。这一步骤是在溶剂中反应的,这些溶剂如四氢呋喃、二烷、二氯甲烷、甲苯、苯。活化酯化方法可以采用1-羟基苯并三唑、羟基琥珀酰亚胺、二甲氨基吡啶等以及作为缩合剂的二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等来进行。酰卤方法可通过与亚硫酰氯或草酰氯反应将游离羧酸转化为酰氯的方式进行。混合酸酐方法可通过与氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等反应将羧酸转化为混合酸酐的方式进行。在这些反应中,根据需要,可以使用三乙胺、吡啶等作为碱。
(步骤5)
该步骤是通过去除化合物(VIII)或化合物(I-A)的保护基RM来制备化合物(I-B)的过程。保护基RM是在适当反应条件下利用例如下述文献中描述的方法除去:Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)。
(步骤6)
该步骤是通过烷基化化合物(I-B)来制备化合物(I-A)的过程。该步骤是在溶剂如四氢呋喃、二烷、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中进行的。烷基化方法可以通过在碱如碳酸钾、氢化钠的存在下与C1-C6烷基卤缩合来进行。酰氯方法包括通过与亚硫酰氯或草酰氯反应将游离羧酸转化为酰氯,然后再与C1-C6醇反应。在这些反应中,根据需要,可以使用三乙胺、吡啶等作为碱。
(步骤7)
该步骤是通过用碱金属如钠、钾或碱金属氢氧化物处理化合物(I-B)来制备化合物(I-C)的过程。这一步骤是在碱如碱金属如钠、钾或碱金属氢氧化物的存在下在溶剂中反应的,所述溶剂如四氢呋喃、二烷、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、醇如甲醇、乙醇等。
(方法B)
该方法是制备方法A中所述化合物(VIII)或化合物(I-A)的另一种方法。
其中R6,R7,R8,RM,和X1的定义如上所述。
(步骤1)
该步骤是按照与方法A步骤4类似的方式制备化合物(X)的过程。
(步骤2)
该步骤是按照与方法A步骤2类似的方式通过将化合物(X)的醛基转化为烯烃来制备化合物(VIII)或化合物(I-A)的过程。
(方法C)
该方法是制备方法A中所述化合物(VIII)或化合物(I-A)的另一种方法。
其中R6,R7,R8,RM,和X1的定义如上所述。
(步骤1)
该步骤是按照与方法A步骤2类似的方式通过将化合物(XI)的醛基转化为烯属基团来制备化合物(XII)的过程。
(步骤2)
该步骤是通过取代化合物(XII)的溴基制备化合物(VIII)或化合物(I-A)的过程。该步骤是在二氯双(三苯膦)钯和碱如三乙胺的存在下通过向化合物(XII)和X1NH2的DMF溶液中加入一氧化碳来进行。所用的反应温度为20℃-120℃,优选50℃-100℃。使用的反应时间为1h-48h,优选4h-24h。
术语“溶剂化物”包括例如含有有机溶剂的溶剂化物、水合物等。
本文使用的术语“本发明的化合物”包括其药学上可接受的盐或溶剂化物。所述盐的例子包括与碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(例如镁、钙等)、铵、有机碱、氨基酸、无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)或有机酸(例如乙酸、柠檬酸,马来酸、富马酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)形成的盐。这些盐可用常规的方法生成。当形成水合物时,这些水合物可以与任何数量的水分子配合。
前药是带有可化学分解或代谢分解的基团的化合物的衍生物,并且这种前药也属于本发明的化合物,可以通过溶剂解或在生理条件下将化合物置于体内的方式而转变为药物活性。适当的前药衍生物的选择与制备方法在例如Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam,1985中已有记载。例如,当本发明化合物具有羧基时,其前药的例子包括通过基本酸化合物与适当的醇反应而制得的酯衍生物,或通过基本酸化合物与适当的胺反应制得的酰胺衍生物。特别优选的酯前药为甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、吗啉代乙基酯、和N,N-二乙基乙醇酰胺酯。例如,当本发明化合物具有羟基时,前药可以是通过与适当酰卤或适当酸酐反应制得的酰氧基衍生物。特别优选用作前药的酰氧基衍生物为-OCOC2H5,-OCO(t-Bu),-OCOC15H31,-OCO(m-COONa-Ph),-COCH2CH2COONa,-OCOCH(NH2)CH3,-OCOCH2N(CH3)2等。例如,当本发明化合物具有氨基时,其前药可以是通过与适当酰卤或适当酸酐反应制得的酰胺衍生物。特别优选用作前药的酰胺为-NHCO(CH2)20CH3,-NHCOCH(NH2)CH3等。
本发明化合物不局限于任何特定的异构体,而是包括了所有可能的异构体和外消旋体。
如后面的实施例中所述的那样,本发明化合物显示出优异的血小板生成素受体激动作用,因而可用作用于伴有血小板数目不正常的血液病的药物组合物(血小板生成调节剂),所述血液病例如是血小板减少症(骨髓移植后的血小板减少症、化疗诱发的血小板减少症,再生障碍性贫血,骨髓发育异常综合症,获得性血小板减少症如特发性血小板减少性紫癜,先天性巨核细胞缺乏性血小板减少症如血小板生成素缺乏症)等。而且,本发明化合物可用作由给药抗肿瘤剂伴发的血小板数目不正常症的治疗剂和/或预防剂。
当对人给药本发明化合物用以治疗上述疾病时,可以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂和液剂药物形式口服给药,或者以注射剂、栓剂、透皮制剂、吹入剂等剂型胃肠外给药。如果有必要,可以通过与适当的药物掺合剂如赋形剂、粘合剂、渗透剂、崩解剂、润滑剂等混合来配制有效剂量的化合物。胃肠外注射剂是通过将化合物与适当的载体一起灭菌来制备的。
剂量可根据患者的身体状况、给药途径、患者的年龄和体重而改变。在口服给药的情形下,成人用剂量一般为0.1至100mg/kg/天,优选1至20mg/kg/天。
下面提供的实施例用于进一步说明本发明,不得认为是对本发明范围的限制。
后面的实施例中使用了以下缩写:
Me:甲基
Et:乙基
n-Bu:正丁基
Ph:苯基
Tf:三氟甲磺酰基
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
THF:四氢呋喃
实施例
实施例1化合物(Al)的合成
1)4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2)的合成
在-78℃下,向二异丙胺(53mL)的THF(250mL)溶液中加入2.44M丁基锂的己烷溶液,并且搅拌反应混合物30分钟。向反应混合物中加入3,5-二氟苯(1)(36g)的THF溶液,然后搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中加入DMF 146mL,另外搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用水,和盐水洗涤,硫酸镁干燥,蒸发。得到的残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=20∶1),得到化合物(2)23.2g。1H-NMR(CDCl3)10.29(s,1H),7.19-7.25(m,2H).2)3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(3)的合成
在冰冷却下,向三乙基-2-膦酰基丙酸(33.8mL)的THF(100mL)溶液中加入氢化钠(8.4g)。搅拌反应混合物1小时后,在冰冷却下向反应混合物中逐滴加入4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2)(23.2g)的THF溶液。在冰冷却下搅拌反应混合物2小时后,向反应混合物中加入冰水、2N盐酸,并用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用水、及盐水洗涤,硫酸镁干燥,蒸发。所得残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=15∶1),得到化合物(3)32.08g。
1H-NMR(CDCl3)7.32(d,1H,J=1.5Hz),7.11-7.17(m,2H),4.28(q,2H,J=7.2Hz),1.86(d,3H,J=1.5Hz),1.35(t,3H,J=7.2Hz).
3)5-(3-甲氧基己炔-1-基)四氢萘酮(5)的合成
向5-羟基四氢萘酮三氟甲磺酸酯(4)(13.5g)、3-甲氧基-1-己炔(10.3g)、二氯双(三苯膦)钯(0.9g)和碘化铜(0.5g)的DMF(100mL)溶液中加入三乙胺(10mL),然后在80℃搅拌反应混合物64小时。向反应混合物中加入水,然后用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用水、及盐水洗涤,硫酸镁干燥、蒸发。所得残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到化合物(5)11g。
1H-NMR(CDCl3)8.01(d,1H,J=7.8Hz),7.62(dd,1H,J=7.4Hz,1.4Hz),7.27(t,1H,J=7.7Hz),4.23(t,1H,J=6.6Hz),3.50(s,3H),3.11(t,2H,J=6.1Hz),2.64-2.69(m,2H),2.14-2.21(m,2H),1.77-1.84(m,2H),1.52-1.60(m,2H),0.99(t,3H,J=7.4Hz).
4)5-(3-甲氧基己基)四氢萘酮(6)的合成
向5-(3-甲氧基己炔-1-基)四氢萘酮(5)(11g)的THF(60mL)溶液中加入10%钯-碳(0.9g),在氢气氛围中搅拌反应混合物5小时。过滤反应混合物,蒸发滤液。所得残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1),得到化合物(6)9.0g。
1H-NMR(CDCl3)7.94(dd,1H,J=7.8Hz,1.4Hz),7.36(dd,1H,J=7.4Hz,1.4Hz),7.25(t,1H,J=7.7Hz),3.37(s,3H),3.23-3.24(m,1H),2.91-2.96(m,2H),2.63-2.83(m,4H),2.05-2.17(m,2H),1.71-1.77(m,2H),1.26-1.59(m,4H),0.94(t,3H,J=7.2Hz).
5)4,5-二氢-6-(3-甲氧基己基)萘并[1,2-d]噻唑-2-基胺(7)的合成
向5-(3-甲氧基己基)四氢萘酮(6)(9.0g)的10%甲醇-氯仿(60mL11)溶液中加入溴(5.5g),搅拌反应混合物1小时。蒸发溶剂之后,将残留物溶于乙醇(60mL),并向其中加入硫脲(2.65g)。加热回流该混合物7小时后,蒸发反应溶剂。向残留物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液,混合物继用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥,然后蒸发。所得残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到化合物(7)4.6g。
1H-NMR(CDCl3)7.59(d,1H,J=7.5Hz),7.17(t,1H,J=7.7Hz),7.05(d,1H,J=7.7Hz),4.93(bs,2H),3.36(s,3H),3.21(t,1H,J=5.8Hz),2.99-3.05(m,2H),2.63-2.87(m,4H),1.68-1.76(m,4H),1.35-1.56(m,4H),0.93(t,3H,J=7.2Hz).
6)3-{2,6-二氟-4-[4,5-二氢-6-(3-甲氧基己基)萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸乙酯(8)的合成
向4,5-二氢-6-(3-甲氧基己基)萘并[1,2-d]噻唑-2-基胺(7)(4.5g)、3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(3)(4.35g)和二氯双(三苯膦)钯(0.8g)的DMF(25mL)溶液中加入三乙胺(10mL),并在一氧化碳氛围中85℃搅拌反应混合物16小时。向反应混合物中加入水,继用乙酸乙酯萃取反应混合物.有机层用水、及盐水洗涤,硫酸镁干燥、蒸发。所得残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到化合物(8)7.1g。
1H-NMR(CDCl3)7.36-7.38(m,3H),7.25(bs,1H),7.00(d,2H,J=2.3Hz),4.29(q,2H,J=7.2Hz),3.38(s,3H),3.22(t,1H,J=5.5Hz),3.01-3.05(m,4H),2.60-2.80(m,2H),1.80(s,3H),1.67-1.75(m,2H),1.24-1.60(m,7H),0.94(t,3H,J=7.2Hz).
7)3-{2,6-二氟-4-[4,5-二氢-6-(3-甲氧基己基)萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(Al)的合成
在室温下搅拌由THF(40mL)、甲醇(40mL)和2N氢氧化钠水溶液(40mL)以及3-{2,6-二氟-4-[4,5-二氢-6-(3-甲氧基己基)萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸乙酯(8)(7.0g)组成的混合物3小时。反应混合物用盐酸酸化,继用乙酸乙酯萃取。有机层用水、及盐水洗涤,硫酸镁干燥、蒸发。所得残留物经乙酸乙酯重结晶,得到化合物(Al)5.5g。
1H-NMR(DMSO-d6)12.93(bs,2H),7.95(d,2H,J=8.3Hz),7.64(d,1H,J=7.5Hz),7.33(s,3H),7.09(d,1H,J=6.7Hz),3.27(s,3H),3.21(t,1H,J=6.3Hz),2.99(s,4H),2.60-2.80(m,2H),1.80(d,3H,J=1.6Hz),1.64-1.66(m,2H),1.45-1.47(m,2H),1.31-1.33(m,2H),0.89(t,3H,J=7.0Hz).
实施例2:化合物(A1307)的合成
1)3-(2-异丙基苯氧基)丙酸叔丁酯(10)的合成
将2-异丙基苯酚(6g)溶于丙烯酸叔丁酯(6.2g)中,向该混合物中加入叔丁醇钾(0.3g)。反应混合物于130℃搅拌6小时。向反应混合物中加入水,继用乙酸乙酯萃取反应混合物。盐水洗涤有机层,硫酸镁干燥并蒸发。所得残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1),得到化合物(10)4.3g。
1H-NMR(CDCl3)7.20(dd,1H,J=7.5,1.7Hz),7.14(ddt,1H,J=7.5,1.7Hz),6.92(dd,1H,J=7.5,1.7Hz),6.86(dt,1H,J=7.5,1.7Hz),4.21(t,2H,J=6.3Hz),3.30(sext,1H,J=7.0Hz),2.72(t,2H,J=6.3Hz),1.45(s,9H),1.15(d,6H,J=7.0Hz).2)3-(2-异丙基苯氧基)丙酸(11)的合成
将3-(2-异丙基苯氧基)丙酸叔丁酯(10)(4.3g)溶于二氯甲烷(40mL),向该混合物中加入三氟乙酸(4mL)。室温搅拌反应混合物3小时,之后蒸发。所得残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到化合物(11)3.14g。
1H-NMR(CDCl3)7.23(dd,1H,J=7.5,1.7Hz),7.17(dt,,1H,J=7.5,1.7Hz),6.95(dd,1H,J=7.5,1.7Hz),6.89(dt,1H,J=7.5,1.7Hz),4.26(t,2H,J=6.3Hz),3.30(sext,1H,J=7.0Hz),2.78(t,2H,J=6.3Hz),1.19(d,6H,J=7.0Hz).
3)8-异丙基苯并二氢吡喃-4-酮(12)的合成
将3-(2-异丙基苯氧基)丙酸(11)溶于二氯甲烷(30mL),然后在冰冷却下该混合物中加入草酰氯(2.1g)和DMF(5mL)。搅拌反应混合物30分钟,之后在-20℃下冷却。向反应混合物中加入氯化铝(4g),在-20℃下搅拌反应混合物2小时。向反应混合物中加入2N盐酸,继用二氯甲烷萃取反应混合物。盐水洗涤有机层,硫酸镁干燥并蒸发。所得残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到化合物(12)2.3g。
1H-NMR(CDCl3)7.73(d,1H,J=7.5Hz),7.37(d,1H,J=7.5Hz),6.93(t,1H,J=7.5Hz),4.56(t,2H,J=6.3Hz),3.25(sext,1H,J=7.0Hz),2.78(t,2H,J=6.3Hz),1.24(d,6H,J=7.0Hz).
4)6-异丙基-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基胺(13)的合成
将8-异丙基苯并二氢吡喃-4-酮(12)(2.3g)溶于10%甲醇-氯仿(20mL)中,向该混合物中加入溴(1.93g)。搅拌反应混合物1小时后进行蒸发。将残留物溶于乙醇(30mL),之后向该反应混合物中加入硫脲(0.92g)。加热回流反应混合物,然后蒸发。残留物用乙酸乙酯、和饱和的碳酸氢钠水溶液萃取,有机层用硫酸镁干燥,尔后蒸发。残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到化合物(13)0.7g。
1H-NMR(CDCl3)7.43(d,1H,J=7.5Hz),7.10(d,1H,J=7.5Hz),6.95(t,1H,J=7.5Hz),5.29(s,2H),5.20(bs,2H),3.25(sext,1H,J=7.0Hz),1.24(d,6H,J=7.0Hz).
5)(E)-3-[2,6-二氟-4-(6-异丙基-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸乙酯(14)
将6-异丙基-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基胺(13)(360mg)、(Z)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(460mg)、和二氯双(三苯膦)钯(150mg)溶于DMF(6mL)中。向该混合物中加入三乙胺(0.84mL),并且在一氧化碳氛围中于85℃搅拌反应混合物16小时。将反应混合物加入水中,用乙酸乙酯萃取。有机层用水、及盐水洗涤,硫酸镁干燥、蒸发。残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到化合物(14)620mg。
1H-NMR(CDCl3)7.44(s,1H),7.42(s,1H),7.28-7.33(m,1H),7.10(d,1H,J=7.6Hz),6.85(t,1H,J=7.6Hz),5.49(s,2H),4.27(q,2H,J=7.0Hz),3.25(sext,1H,J=7.0Hz),1.79(s,3H),1.25(t,3H,J=7.0Hz),1.20(d,6H,J=7.0Hz).
6)(E)-3-[2,6-二氟-4-(6-异丙基-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1309)
将(E)-3-[2,6-二氟-4-(6-异丙基-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸乙酯(620mg)溶于THF(2mL)、甲醇(2mL)和2N氢氧化钠水溶液(2mL)中,并且在室温下搅拌反应混合物3小时。反应混合物用盐酸酸化,继用乙酸乙酯萃取。有机层用水、及盐水洗涤,硫酸镁干燥、蒸发。残留物经乙酸乙酯重结晶,得到化合物(A1309)460mg。
1H-NMR(DMSO-d6)12.93(bs,1H),7.98(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.11(d,1H,J=7.6Hz),7.01(t,1H,J=7.6Hz),5.49(s,2H),3.20-3.30(m,
1H),1.79(s,3H),1.04(d,6H,J=6.0Hz).
采用上述类似方法合成A2-A12,A339,A341,A346,A347,A349,A351,A401,A423,A430,A440,A450,A500,A601,A928,A930,A936,A937,A939,A941,A944,A954,A993,A1003,A1016,A1018,A1033,A1123,A1295-A1308,和A1310-1332。
实施例3 3-[2,6-二氟-4-(4,5-二氢-6-戊基萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A2)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,2H),7.91-7.98(m,2H),7.62-7.65(m,1H),7.33(s,1H),7.18-7.23(m,1H),7.06-7.10(m,1H),2.97(s,4H),2.63(t,2H,J=7.6Hz),1.80(s,3H),1.52(t,2H,J=6.9Hz),1.32-1.35(m,4H),0.88(t,3H,J=6.0Hz).
实施例4 3-{2,6-二氟-4-[4,5-二氢-6-(3,3-二甲基丁基)萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A3)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),7.92(d,2H,J=8.1Hz),7.60(d,1H,J=7.5Hz),
7.30(s,1H),7.17(d,1H,J=7.5Hz),7.03-7.06(m,1H),2.94(s,4H),2.53-2.59(m,2H),1.77(s,3H),1.31-1.37(m,2H),0.91(s,9H).
实施例5 3-{2,6-二氟-4-[4,5-二氢-6-(3-甲氧基-4,4-二甲基戊基)萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A4)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),7.95(d,2H,J=7.6Hz),7.63(d,1H,J=7.6Hz),7.33(d,1H,J=1.3Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.33(s,3H),3.21-3.26(m,1H),2.95-2.99(m,4H),2.65-2.70(m,2H),1.80(d,3H,J=1.3Hz),1.70-1.80(m,2H),0.88(s,9H).
实施例6 3-{4-[6-(3-正丁氧基丙基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟-苯基}-2-甲基丙烯酸(A5)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.94(bs,1H),7.94(d,2H,J=7.6Hz),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.33(d,1H,J=1.3Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.05(d,1H,J=7.6Hz),3.33-3.40(m,4H),2.95-2.99(m,4H),2.65(t,2H,J=7.6Hz),1.88(d,3H,J=1.3Hz),1.70-1.80(m,2H),1.45-1.53(m,2H),1.31-1.40(m,2H),0.89(t,3H,J=7.4Hz).
实施例7 3-(2,6-二氟-4-{4,5-二氢-6-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基]萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(A6)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.93(bs,1H),7.95(d,2H,J=7.6Hz),7.65(d,1H,J=7.6Hz),7.33(d,1H,J=1.3Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.40(t,2H,J=6.4Hz),3.05(s,2H),2.95-2.99(m,4H),2.71(t,2H,J=7.4Hz),1.84(d,3H,J=1.3Hz),1.70-1.80(m,2H),0.91(s,9H).
实施例8 3-{2,6-二氟-4-[4,5-二氢-6-(3-异丙氧基丙基)萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A7)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.94(bs,1H),7.95(d,2H,J=7.3Hz),7.65(d,1H,J=7.3Hz),7.33(d,1H,J=1.3Hz),7.21(t,1H,J=7.3Hz),7.09(d,1H,J=7.3Hz),3.53(hept,1H,J=6.1Hz),3.40(t,2H,J=6.4Hz),2.95-2.99(m,4H),2.69(t,2H,J=7.0Hz),1.84(d,3H,J=1.3Hz),1.75-1.80(m,2H),1.11(d,6H,J=6.1Hz).
实施例9 3-{2,6-二氟-4-[4,5-二氢-6-(3-乙氧基丙基)萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A8)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),7.95(d,2H,J=7.6Hz),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.34(d,1H,J=1.3Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.33-3.40(m,4H),2.95-2.99(m,4H),2.71(t,2H,J=7.0Hz),1.80(d,3H,J=1.3Hz),1.70-1.80(m,2H),1.12(t,3H,J=7-4Hz).
实施例10 3-{2,6-二氟-4-[4,5-二氢-6-(3-正丙氧基丙基)萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A9)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),7.95(d,2H,J=7.6Hz),7.65(d,1H,J=7.6Hz),7.33(d,1H,J=1.3Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.33-3.40(m,4H),2.95-2.99(m,4H),2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.80(d,3H,J=1.3Hz),1.70-1.80(m,2H),1.45-1.53(m,2H),0.89(t,3H,J=7.4Hz).
实施例11 3-{2,6-二氯-4-[4,5-二氢-6-(3-乙氧基丙基)萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A10)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),8.28(s,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.40(d,1H,J=1.3Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.33-3.40(m,4H),2.95-2.99(m,4H),2.71(t,2H,J=7.0Hz),1.75-1.80(m,2H),1.70(d,3H,J=1.3Hz),1.12(t,3H,J=7.0Hz).
实施例12 3-{4-[6-(3-正丁氧基丙基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氯苯基}-2-甲基丙烯酸(A11)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),8.27(s,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.40(d,1H,J=1.3Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.33-3.40(m,4H),2.95-2.99(m,4H),2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.75-1.80(m,2H),1.70(d,3H,J=1.3Hz),1.52-1.58(m,2H),1.31-1.40(m,2H),0.89(t,3H,J=7.0Hz).
实施例13 3-{2,6-二氟-4-[4,5-二氢-6-(3-甲氧基己基)萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A12)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,1H),8.27(s,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.40(d,1H,J=1.3Hz),7.24(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.33(s,3H),3.21-3.26(m,1H),2.95-2.99(m,4H),2.65-2.70(m,2H),1.70(d,3H,J=1.3Hz),1.65-1.70(m,2H),1.52-1.58(m,2H),1.31-1.40(m,2H),0.89(t,3H,J=7.0Hz).
实施例14(E)-3-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基戊基)-4,5-二氢萘并
[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A339)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.65(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.27(s,3H),3.10-3.16(m,1H),2.95-2.99(m,4H),2.65-2.80(m,2H),1.80(s,3H),1.60-1.70(m,2H),1.45-1.60(m,2H),0.86(t,3H,J=7.6Hz).
实施例15(E)-3-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基庚基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A341)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.65(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.25(s,3H),3.14-3.22(m,1H),2.95-2.99(m,4H),2.50-2.65(m,2H),1.79(s,3H),1.60-1.69(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.22-1.34(m,4H),0.90-094(m,3H).
实施例16(E)-3-{4-[6-(3-乙氧基戊基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(A346)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7-33(s,1H),7.18(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.45(q,2H,J=7.0Hz),3.20-3.26(m,1H),2.95-2.99(m,4H),2.60-2.80(m,2H),1.79(s,3H),1.60-1.69(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.13(t,3H,J=7.0Hz),0.86(t,3H,J=7.6Hz).
实施例17(E)-3-{4-[6-(3-乙氧基己基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(A347)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.20(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.45(q,2H,J=7.0Hz),3.20-3.26(m,1H),2.95-2.99(m,4H),2.60-2.80(m,2H),1.79(s,3H),1.60-1.69(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.30-1.40(m,2H),1.13(t,3H,J=7.0Hz),0.86(t,3H,J=7.6Hz).
实施例18(E)-3-{4-[6-(3-乙氧基庚基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(A349)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.20(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.48(q,2H,J=7.0Hz),3.20-3.26(m,1H),2.95-2.99(m,4H,),2.60-2.80(m,2H),1.79(s,3H),1.60-1.69(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.30-1.40(m,4H),1.13(t,3H,J=7.0Hz),0.86-0.89(m,3H).
实施例19(E)-3-{4-[6-(3-乙氧基-4,4-二甲基戊基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(A351)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.65(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.23(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.50-3.65(m,2H),2.95-2.99(m,4H),2.80-2.90(m,2H),2.59-2.65(m,1H),1.80(s,3H),1.60-1.70(m,1H),1.45-1.5(m,1H),1.17(t,3H,J=7.0Hz),0.90(s,9H).
实施例20(E)-3-{2,6-二氟-4-[6-(3-戊氧基丙基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A401)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.65(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.36(t,2H,J=6.4Hz),3.28(t,2H,J=7.0Hz),2.95-2.99(m,4H),2.74(t,2H,J=7.0Hz),1.78(s,3H),1.69-1.75(m,2H),1.48-1.55(m,2H),1.22-1.34(m,4H),0.90-0.94(m,3H).
实施例21(Z)-3-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基己基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(A423)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),7.91(s,1H),7.89(s,1H),7.65(d,1H,J=7.6Hz),7.20(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),6.65(s,1H),3.7(s,3H),3.22(s,3H),3.14-3.22(m,1H),2.95-2.99(m,4H),2.55-2.70(m,2H),1.60-1.69(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.22-1.34(m,2H),0.90-094(m,3H).
实施例22(Z)-3-{4-[6-(3-乙氧基丙基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲氧基丙烯酸(A430)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),7.91(s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.06(d,1H,J=7.6Hz),6.61(s,1H),3.71(s,3H),3.33-3.40(m,4H),2.95-2.99(m,4H),2.71(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H),1.13(t,3H,J=7.0Hz).
实施例23(Z)-3-{2,6-二氟-4-[6-(3-丙氧基丙基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(A440)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),7.92(s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.06(d,1H,J=7.6Hz),6.62(s,1H),3.71(s,3H),3.33-3.40(m,4H),2.95-2.99(m,4H),2.71(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H),1.45-1.55(m,2H),0.89(t,3H,J=7.0Hz).
实施例24(Z)-3-{2,6-二氟-4-[6-(3-异丙氧基丙基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(A450)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),7.91(s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.20(t,1H,J=7.6Hz),7.04(d,1H,J=7.6Hz),6.66(s,1H),3.71(s,3H),3.50-3.60(m,1H),3.38(t,2H,J=7.0Hz),2.95-2.99(m,4H),2.69(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H),1.11(d,6H,J=6.0Hz).
实施例25(Z)-3-(4-{6-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基]-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲氧基丙烯酸(A500)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.20(t,1H,J=7.6Hz),7.04(d,1H,J=7.6Hz),6.65(s,1H),3.71(s,3H),3.40(t,2H,J=7.0Hz),3.07(s,2H),2.95-2.99(m,4H),2.69(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H),0.90(s,9H).
实施例26(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3,3-二甲基丁基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A601)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,2H),8.28(s,2H),7.61-7.64(m,1H),7.40(d,1H,J=1.3z),7.18-7.23(m,1H),7.07-7.10(m,1H),2.98(s,4H),2.49-2.64(m,2H),1.69(s,3H),1.35-1.41(m,2H),0.98(s,9H).
实施例27(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-甲氧基戊基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A927)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,1H),8.28(s,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.40(s,1H),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.27(s,3H),3.10-3.16(m,1H),2.95-2.99(m,4H),2.65-2.80(m,2H),1.68(s,3H),1.60-1.69(m,2H),1.45-1.55(m,2H),0.86(t,3H,J=7.6Hz).
实施例28(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-甲氧基庚基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A930)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,1H),8.28(s,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.40(s,1H),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.27(s,3H),3.14-3.22(m,1H),2.95-2.99(m,4H),2.55-2.65(m,2H),1.68(s,3H),1.66-1.69(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.22-1.34(m,4H),0.90-094(m,3H).
实施例29(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-甲氧基-4,4-二甲基戊基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A932)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,1H),8.28(s,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.40(d,1H,J=1.3Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.44(s,3H),2.95-2.99(m,4H),2.65-2.70(m,2H),1.68(s,3H),1.45-1.55(m,2H),0.90(s,9H).
实施例30(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-乙氧基戊基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A936)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,1H),8.28(s,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.40(s,1H),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.45(q,2H,J=7.0Hz),3.20-3.26(m,1H),2.95-2.99(m,4H),2.65-2.80(m,2H),1.68(s,3H),1.60-1.69(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.13(t,3H,J=7.0Hz),0.86(t,3H,J=7.6Hz).
实施例31(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-乙氧基己基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A937)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,1H),8.28(s,2H),7.63(d,1H,J=7.6Hz),7.40(s,1H),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.07(d,1H,J=7.6Hz),3.47(q,2H,J=7.0Hz),3.20-3.26(m,1H),2.95-2.99(m,4H),2.65-2.80(m,2H),1.68(s,3H),1.60-1.69(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.30-1.40(m,2H),1.13(t,3H,J=7.0Hz),0.86(t,3H,J=7.6Hz).
实施例32(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-乙氧基庚基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A939)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,1H),8.23(s,2H),7.63(d,1H,J=7.6Hz),7.40(s,1H),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.10(d,1H,J=7.6Hz),3.47(q,2H,J=7.0Hz),3.20-3.26(m,1H),2.95-2.99(m,4H),2.65-2.80(m,2H),1.68(s,3H),1.60-1.69(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.30-1.40(m,4H),1.13(t,3H,J=7.0Hz),0.86-0.89(m,3H).
实施例33(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-乙氧基-4,4-二甲基戊基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A941)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,1H),8.28(s,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.40(s,1H),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.12(d,1H,J=7.6Hz),3.50-3.65(m,2H),2.95-2.99(m,4H),2.80-2.90(m,2H),2.59-2.65(m,1H),1.68(s,3H),1.60-1.70(m,1H),1.45-1.50(m,1H),1.17(t,3H,J=7.0Hz),0.90(s,9H).
实施例34(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-丙氧基丙基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A944)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),8.28(s,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.40(d,1H,J=1.3Hz),7.2(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.33-3.40(m,4H),2.95-2.99(m,4H),2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H),1.66(s,3H),1.45-1.53(m,2H),0.88(t,3H,J=7.4Hz).
实施例35(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-异丙氧基丙基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A954)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.9(bs,1H),8.28(s,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.40(d,1H,J=1.3Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.50-3.58(m,1H),3.38(t,2H,J=7.0),2.95-2.99(m,4H),2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H),1.66(s,3H),1.10(d,6H,J=6.0Hz).
实施例36(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-戊氧基丙基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A993)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,1H),8.24(s,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.40(s,1H),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.36(t,2H,J=6.4Hz),3.28(t,2H,J=7.0Hz),2.95-2.99(m,4H),2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.69-1.75(m,2H),1.68(s,3H),1.48-1.55(m,2H),1.22-1.34(m,4H),0.90-0.94(m,3H).
实施例37(E)-3-(2,6-二氯-4-{6-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基]-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A1003)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,1H),8.27(s,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.40(d,1H,J=1.3Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.38(t,2H,J=7.0Hz),3.07(s,2H),2.95-2.99(m,4H),2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H),1.68(s,3H),0.90(s,9H).
实施例38(Z)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-甲氧基己基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(A1016)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),8.23(s,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),6.76(s,1H),3.60(s,3H),3.27(s,3H),3.14-3.22(m,1H),2.95-2.99(m,4H),2.55-2.75(m,2H),1.60-1.69(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.22-1.34(m,2H),0.90-094(m,3H).
实施例39(Z)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-甲氧基庚基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(A1018)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,1H),8.27(s,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),6.73(s,1H),3.61(s,3H),3.27(s,3H),3.14-3.22(m,1H),2.95-2.99(m,4H),2.55-2.65(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.22-1.34(m,2H),0.90-094(m,3H).
实施例40(Z)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-丙氧基丙基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(A1033)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,1H),8.23(s,2H),7.62(d,1H,J=7.6Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),6.73(s,1H),3.61(s,3H),3.33-3.40(m,4H),2.95-2.99(m,4H,,2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H),1.45-1.53(m,2H),0.89(t,3H,J=7.0Hz).
实施例41(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-丙氧基丙基)-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A1123)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.9(bs,1H),8.28(s,2H),7.49(d,1H,J=7.6Hz),7.38(s,1H),7.09(d,1H,J=7.6Hz),6.97(t,1H,J=7.6Hz),5.49(s,2H),3.33-3.40(m,4H),2.63(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H),1.68(s,3H),1.45-1.53(m,2H),0.89(t,3H,J=7.4Hz).
实施例42(E)-3-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A1295)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.65(d,1H,J=7.5Hz),7.33(s,1H),7.21(t,2H,J=7.5Hz),7.11(d,1H,J=7.5Hz),3.18(s,3H),2.60-2.65(m,2H),1.79(s,3H),1.60-1.69(m,2H),1.18(s,6H).
实施例43(E)-3-(4-{6-[3-(2-乙氧基-1-乙氧基甲基乙氧基)丙基]-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(A1296)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.97(s,1H),7.94(s,1H),7.65(d,1H,J=7.5Hz),7.33(s,1H),7.21(t,2H,J=7.5Hz),7.10(d,1H,J=7.5Hz),3.56-3.60(m,4H),3.40-3.50(m,7H),2.95-2.99(m,4H),2.69(t,2H,J=7.3Hz),1.79(s,3H),1.67-1.73(m,2H),1.10(t,6H,J=7.3Hz).
实施例44(E)-3-(2,6-二氟-4-{6-[3-(2-异丙氧基乙氧基)丙基]-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(A1297)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.97(s,1H),7.94(s,1H),7.65(d,1H,J=7.5Hz),7.33(s,1H),7.21(t,2H,J=7.5Hz),7.11(d,1H,J=7.5Hz),3.56-3.60(m,2H),2.95-2.99(m,4H),2.70(t,2H,J=7.4Hz),1.78(s,3H),1.65-1.70(m,2H),1.10(d,6H,J=6.0Hz).
实施例45(E)-3-(2,6-二氟-4-{6-[3-(2-乙氧基-1-乙氧基甲基乙氧基)丙基]-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(A1298)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,1H),8.27(s,2H),7.66(d,1H,J=7.6Hz),7.39(s,1H),7.20(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.56-3.60(m,4H),3.40-3.50(m,7H),2.95-2.99(m,4H),2.69(t,2H,J=7.2Hz),1.65-1.78(m,2H),1.69(s,3H),1.02(t,6H,J=7.2Hz).
实施例45(E)-3-(2,6-二氯-4-{6-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(A1299)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H,),8.28(s,2H,),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.40(d,1H,J=1.3Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.40-3.50(m,6H),3.18(s,3H),2.95-2.99(m,4H),2.68(t,2H,J=7.4Hz),1.68-1.78(m,2H),1.68(s,3H).
实施例47(E)-3-(2,6-二氟-4-{6-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(A1300)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.65(d,1H,J=7.6Hz),7.33(d,1H,J=1.3Hz),7.21(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.40-3.50(m,6H),3.18(s,3H),2.95-2.99(m,4H),2.68(t,2H,J=7.4Hz),1.80-1.88(m,2H),1.78(s,3H).
实施例48(E)-3-[2,6-二氟-4-(6-己氧基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1301)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.37(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.24(t,1H,J=7.6Hz),6.92(d,1H,J=7.6Hz),4.00(t,2H,J=7.0Hz),2.95-2.99(m,4H),1.80(s,3H),1.70-1.80(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.30-1.40(m,4H),0.89-0.91(m,3H).
实施例49(E)-3-[2,6-二氯-4-(6-己氧基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1302)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),8.28(s,2H),7.39(s,1H),7.37(d,1H,J=7.6Hz),7.24(t,1H,J=7.6Hz),6.91(d,1H,J=7.6Hz),4.00(t,2H,J=7.0Hz),2.95-2.99(m,4H),1.70-1.80(m,2H),1.68(s,3H),1.45-1.55(m,2H),1.30-1.40(m,4H),0.89-0.91(m,3H).
实施例50(E)-3-[2,6-二氯-4-(6-异丁氧基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1303)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),8.28(s,2H),7.39(s,1H),7.37(d,1H,J=7.6Hz),7.24(t,1H,J=7.6Hz),6.89(d,1H,J=7.6Hz),3.79(d,2H,J=6.6Hz),2.95-2.99(m,4H),2.05-2.15(m,1H),1.68(s,3H),1.02(d,6H,J=6.0Hz).
实施例51(E)-3-[2,6-二氟-4-(6-异丁氧基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1304)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.93(bs,1H),7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.37(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.24(t,1H,J=7.6Hz),6.92(d,1H,J=7.6Hz),3.79(d,2H,J=6.6Hz),2.95-2.99(m,4H),2.05-2.15(m,1H),1.78(s,3H),1.02(d,6H,J=6.0Hz).
实施例52(E)-3-{4-[6-(2-乙氧基乙氧基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(A1305)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.93(bs,1H),7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.40(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.24(t,1H,J=7.6Hz),6.95(d,1H,J=7.6Hz),4.13(t,2H,J=5.0Hz),3.73(t,2H,J=5.0Hz),3.54(q,2H,J=7.0Hz),2.95-2.99(m,4H,),1.78(s,3H),1.15(t,3H,J=7.0Hz).
实施例53(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(2-乙氧基乙氧基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A1306)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),8.28(s,2H),7.39(s,1H),7.37(d,1H,J=7.6Hz),7.24(t,1H,J=7.6Hz),6.95(d,1H,J=7.6Hz),4.13(t,2H,J=5.0Hz),3.73(t,2H,J=5.0Hz),3.54(q,2H,J=7.0Hz),2.95-2.99(m,4H),1.68(s,3H),1.14(t,3H,J=7.0Hz).
实施例54(E)-3-[4-(6-乙基-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(A1307)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.93(bs,1H),7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.48(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.11d,1H,J=7.6Hz),6.97(d,1H,J=7.6Hz),5.49(s,2H),2.60(q,2H,J=7.0Hz),1.79(s,3H),1.14(t,3H,J=7.0Hz).
实施例55(E)-3-[2,6-二氯-4-(6-丙基-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1308)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.93(bs,1H),7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.49(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.07(d,1H,J=7.6Hz),6.97(t,1H,J=7.6Hz),5.47(s,2H),2.53(t,2H,J=7.0Hz),1.79(s,3H),1.49-1.59(m,2H),0.94(t,3H,J=7.0Hz).
实施例56(E)-3-[2,6-二氯-4-(6-乙基-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1310)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),8.26(s,2H),7.47(d,1H,J=7.6Hz),7.38(s,1H),7.09(d 1H,J=7.6Hz),6.95(t,1H,J=7.6Hz),5.49(s,2H),2.55(q,2H,J=7.0Hz),1.69(s,3H),1.14t,3H,J=7.0Hz).
实施例57(E)-3-[2,6-二氯-4-(6-丙基-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1310)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),8.27(s,2H),7.47(d,1H,J=7.6Hz),7.38(s,1H),7.09(d,1H,J=7.6Hz),6.95(t,1H,J=7.6Hz),5.49(s,2H),2.53(t,2H,J=7.0Hz),1.66(s,3H),1.49-1.59(m,2H),0.94(t,3H,J=7.0Hz).
实施例58(E)-3-[2,6-二氯-4-(6-异丙基-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1312)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),8.27(s,2H),7.49(d,1H,J=7.6Hz),7.38(s,1H),7.13(d,1H,J=7.6Hz),7.01(t,1H,J=7.6Hz),5.49(s,2H),3.20-3.30(m,2H),1.69(s,3H),1.04(d,6H,J=6.0Hz).
实施例59(E)-3-{2,6-二氟-4-[6-(3-丙氧基丙基)-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A1313)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.93(bs,1H),7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.49(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.10(d,1H,J=7.6Hz),6.95(t,1H,J=7.6Hz),5.49(s,2H),3.33-3.40(m,4H),2.63(t,2H,J=7.0Hz),1.80(s,3H),1.70-1.80(m,2H),1.45-1.53(m,2H),0.89(t,3H,J=7.4Hz).
实施例60(E)-3-[2,6-二氟-4-(6-己基-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1314)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.93(bs,1H),7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.49(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.10(d,1H,J=7.6Hz),6.97(t,1H,J=7.6Hz),5.47(s,2H),2.53(t,2H,J=7.0Hz),1.80(s,3H),1.49-1.59(m,2H),1.25-1.36(m,6H),0.94(t,3H,J=7.0Hz).
实施例61(E)-3-{4-[6-(3,3-二甲基丁基)-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(A1315)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.93(bs,1H),7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.4(d,1H,J=7.6Hz),7.33(s,1H),7.10(d,1H,J=7.6Hz),6.97(t,1H,J=7.6Hz),5.47(s,2H),2.50-2.60(m,2H),1.80(s,3H),1.39-1.45(m,2H),0.95(s,9H).
实施例62(E)-3-[2,6-二氯-4-(6-己基-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1316)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),8.27(s,2H),7.48(d,1H,J=7.6Hz),7.3(s,1H),7.09(d,1H,J=7.6Hz),6.97(t,1H,J=7.6Hz),5.49(s,2H),2.56(t,2H,J=7.0Hz),1.68(s,3H),1.49-1.59(m,2H),1.25-1.36(m,6H),0.86(t,3H,J=7.0Hz).
实施例63(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3,3-二甲基丁基)-4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A1317)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,1H),8.28(s,2H),7.50(d,1H,J=7.6Hz),7.40(s,1H),7.09(d,1H,J=7.6Hz),6.96(t,1H,J=7.6Hz),5.49(s,2H),2.50-2.60(m,2H),1.68(s,3H),1.39-1.45(m,2H),0.95(s,9H).
实施例64(Z)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3,3-二甲基丁基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(A1318)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.90(bs,2H),8.23(s,2H),7.63(d,1H,J=7.5Hz),7.20(t,1H,J=7.5Hz),7.08(d,1H,J=7.7Hz),6.73(s,1H),3.61(s,3H),2.98(s,4H),2.49-2.64(m,2H),1.35-1.41(m,2H),0.98(s,9H).
实施例65(Z)-3-{4-[6-(3,3-二甲基丁基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲氧基丙烯酸(A1319)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.87(bs,2H),7.88-7.91(m,2H),7.62-7.65(m,1H),7.20(t,1H,J=7.5Hz),7.07-7.09(m,1H),6.65(s,1H),3.71(s,3H),2.98(s,4H),2.49-2.64(m,2H),1.35-1.41(m,2H),0.98(s,9H).
实施例66(E)-3-[2,6-二氟-4-(5-戊基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1320)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.73(d,1H,J=7.6Hz),7.39(s,1H),7.22-7.35(m,3H),2.94-3.16(m,3H),1.80(s,3H),1.40-1.55(m,2H),1.20-1.30(m,6H),0.86(t,3H,J=7.0Hz).
实施例67(E)-3-[2,6-二氯-4-(5-戊基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1321)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),8.28(s,2H),7.73(d,1H,J=7.6Hz),7.39(s,1H),7.22-7.35(m,3H),2.94-3.16(m,3H),1.69(s,3H),1.40-1.55(m,2H),1.20-1.30(m,6H),0.86(t,3H,J=7.0Hz).
实施例68(E)-3-[2,6-二氟-4-(5-庚基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1322)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.73(d,1H,J=7.6Hz),7.39(s,1H),7.22-7.35(m,3H),2.94-3.16(m,3H),1.80(s,3H),1.40-1.55(m,2H),1.20-1.30(m,10H),0.86(t,3H,J=7.0Hz).
实施例69(E)-3-[2,6-二氟-4-(5-戊-1-炔基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1323)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),7.91-7.99(m,2H),7.70-7.73(m,1H),7.33(s,1H),7.24-7.30(m,2H),3.18(t,2H,J=7.5Hz),3.01(t,2H,J=7.8Hz),2.42-2.54(m,2H),1.80(s,3H),1.55-1.66(m,2H),1.04(t,3H,J=7.5Hz).
实施例70(E)-3-[2,6-二氟-4-(6-庚-1-炔基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1324)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),7.92-8.00(m,2H),7.71(t,1H,J=3.9Hz),7.34(s,1H),7.28(d,2H,J=3.6Hz),3.17(t,2H,J=7.8Hz),3.01(t,2H,J=8.1Hz),1.81(s,3H),1.55-1.64(m,2H),1.29-1.49(m,4H),0.91(t,3H,J=7.2Hz).
实施例71(E)-3-[4-(6-癸-1-炔基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基]-2-甲基丙烯酸(A1325)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,2H),7.95(d,2H,J=7.8Hz),7.71(t,1H,J=4.8Hz),7.27-7.34(m,3H),3.17(t,2H,J=8.1Hz),3.01(t,2H,J=8.1Hz),1.81(s,3H),1.20-1.60(m,12H),0.84-0.88(m,3H).
实施例72(E)-3-{2,6-二氟-4-[6-(4-甲基戊-1-炔基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1326)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),7.96(d,2H,J=8.4Hz),7.70-7.73(m,1H),7.23-7.34(m,3H),3.18(t,2H,J=8.4Hz),3.02(t,2H,J=8.1Hz),2.40(d,2H,J=6.3Hz),1.85-1.94(m,1H),1.81(s,3H),2.07(d,6H,J=6.6Hz).
实施例73(E)-3-[2,6-二氯-4-(5-庚基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(A1327)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),8.26(s,2H),7.73(d,1H,J=7.6Hz),7.39(s,1H),7.22-7.35(m,3H),2.94-3.16(m,3H),1.69(s,3H),1.40-1.55(m,2H),1.20-1.30(m,10H),0.86(t,3H,J=7.0Hz).
实施例74(E)-3-[4-(5-丁基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基]-2-甲基丙烯酸(A1328)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.73(d,1H,J=7.6Hz),7.39(s,1H),7.22-7.35(m,3H),2.94-3.16(m,3H),1.80(s,3H),1.40-1.55(m,2H),1.20-1.30(m,4H),0.86(t,3H,J=7.0Hz).
实施例75(E)-3-[4-(5-丁基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氯苯基]-2-甲基丙烯酸(A1329)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,1H),8.27(s,2H),7.70(d,1H,J=7.6Hz),7.39(s,1H),7.22-7.35(m,3H),2.94-3.16(m,3H),1.69(s,3H),1.40-1.55(m,2H),1.20-1.30(m,4H),0.86(t,3H,J=7.0Hz).
实施例76(E)-3-[4-(6-环己-1-烯基乙炔基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基]-2-甲基丙烯酸(A1330)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),7.92-8.00(m,2H),7.72-7.75(m,1H),7.29-7.38(m,3H),6.20-6.28(m,1H),3.17(t,2H,J=7.5Hz),3.02(t,2H,J=7.5Hz),2.06-2.26(m,4H),1.81(s,3H),1.54-1.70(m,4H).
实施例77(E)-3-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基丙-1-炔基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A1331)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),7.92-8.00(m,2H),7.75-7.80(m,1H),7.29-7.38(m,3H),4.40(s,2H),3.37(s,3H),3.20(t,2H,J=6.6Hz),3.03(t,2H,J=6.6Hz),1.80(s,3H).
实施例78(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-乙氧基戊基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(A1332)的合成
1H-NMR(CDCl3)7.72(s,2H),7.25(s,2H),6.99(d,1H,J=7.6Hz),6.94(t,1H,J=7.6Hz),4.27(q,2H,J=7.0Hz),3.49-3.56(m,2H),3.20-3.25(m,1H),2.95-3.11(m,4H),2.60-2.80(m,2H),1.60-1.69(m,2H),1.61(s,3H),1.45-1.55(m,2H),1.48(t,3H,J=7.0Hz),1.28(t,3H,J=7.0Hz),0.86(t,3H,J=7.2Hz).
下述化合物可以用上述类似方法合成。
其中R6,R7,和R8独立地为氟、氯或甲基;
RE为正戊基,3,3-二甲基丁基,1-甲氧基乙基,1-甲氧基丙基,1-甲氧基丁基,1-甲氧基-2-甲基丙基,1-甲氧基戊基,1-甲氧基-3-甲基丁基,1-甲氧基-2,2-二甲基丙基,1-甲氧基己基,1-甲氧基-3,3-二甲基丁基,1-乙氧基乙基,1-乙氧基丙基,1-乙氧基丁基,1-乙氧基-2-甲基丙基,1-乙氧基戊基,1-乙氧基-3-甲基丁基,1-乙氧基-2,2-二甲基丙基,1-乙氧基己基,1-乙氧基-3,3-二甲基丁基,1-正丙氧基乙基,1-正丙氧基丙基,1-正丙氧基丁基,1-正丙氧基-2-甲基丙基,1-正丙氧基戊基,1-正丙氧基-3-甲基丁基,1-正丙氧基-2,2-二甲基丙基,1-正丙氧基己基,1-正丙氧基-3,3-二甲基丁基,1-异丙氧基乙基,1-异丙氧基丙基,1-异丙氧基丁基,1-异丙氧基-2-甲基丙基,1-异丙氧基戊基,1-异丙氧基-3-甲基丁基,1-异丙氧基-2,2-二甲基丙基,1-异丙氧基己基,1-异丙氧基-3,3-二甲基丁基,1-正丁氧基乙基,1-正丁氧基丙基,1-正丁氧基丁基,1-正丁氧基-2-甲基丙基,1-正丁氧基戊基,1-正丁氧基-3-甲基丁基,1-正丁氧基-2,2-二甲基丙基,1-异丁氧基己基,1-异丁氧基-3,3-二甲基丁基,1-异丁氧基乙基,1-异丁氧基丙基,1-异丁氧基丁基,1-异丁氧基-2-甲基丙基,1-异丁氧基戊基,1-异丁氧基-3-甲基丁基,1-异丁氧基-2,2-二甲基丙基,1-异丁氧基己基,1-异丁氧基-3,3-二甲基丁基,1-叔丁氧基乙基,1-叔丁氧基丙基,1-叔丁氧基丁基,1-叔丁氧基-2-甲基丙基,1-叔丁氧基戊基,1-叔丁氧基-3-甲基丁基,1-叔丁氧基-2,2-二甲基丙基,1-叔丁氧基己基,1-叔丁氧基-3,3-二甲基丁基,1-正戊氧基乙基,1-正戊氧基丙基,1-正戊氧基丁基,1-正戊氧基-2-甲基丙基,1-正戊氧基戊基,1-正戊氧基-3-甲基丁基,1-正戊氧基-2,2-二甲基丙基,1-正戊氧基己基,1-正戊氧基-3,3-二甲基丁基,1-新戊氧基乙基,1-新戊氧基丙基,1-新戊氧基丁基,1-新戊氧基-2-甲基丙基,1-新戊氧基戊基,1-新戊氧基-3-甲基丁基,1-新戊氧基-2,2-二甲基丙基,1-新戊氧基己基,1-新戊氧基-3,3-二甲基丁基,3-甲氧基丙基,3-甲氧基丁基,3-甲氧基戊基,3-甲氧基己基,3-甲氧基-4-甲基戊基,3-甲氧基庚基,3-甲氧基-5-甲基己基,3-甲氧基-4,4-二甲基戊基,3-甲氧基辛基,3-甲氧基-5,5-二甲基己基,3-乙氧基丙基,3-乙氧基丁基,3-乙氧基戊基,3-乙氧基己基,3-乙氧基-4-甲基戊基,3-乙氧基庚基,3-乙氧基-5-甲基己基,3-乙氧基-4,4-二甲基戊基,3-乙氧基辛基,3-乙氧基-5,5-二甲基己基,3-异丙氧基丙基,3-异丙氧基丁基,3-异丙氧基戊基,3-异丙氧基己基,3-异丙氧基-4-甲基戊基,3-异丙氧基庚基,3-异丙氧基-5-甲基己基,3-异丙氧基-4,4-二甲基戊基,3-异丙氧基辛基,3-异丙氧基-5,5-二甲基己基,3-正丁氧基丙基,3-正丁氧基丁基,3-正丁氧基戊基,3-正丁氧基己基,3-正丁氧基-4-甲基戊基,3-正丁氧基庚基,3-正丁氧基-5-甲基己基,3-正丁氧基-4,4-二甲基戊基,3-正丁氧基辛基,3-正丁氧基-5,5-二甲基己基,3-异丁氧基丙基,3-异丁氧基丁基,3-异丁氧基戊基,3-异丁氧基己基,3-异丁氧基-4-甲基戊基,3-异丁氧基庚基,3-异丁氧基-5-甲基己基,3-异丁氧基-4,4-二甲基戊基,3-异丁氧基辛基,3-异丁氧基-5,5-二甲基己基,3-叔丁氧基丙基,3-叔丁氧基丁基,3-叔丁氧基戊基,3-叔丁氧基己基,3-叔丁氧基-4-甲基戊基,3-叔丁氧基庚基,3-叔丁氧基-5-甲基己基,3-叔丁氧基-4,4-二甲基戊基,3-叔丁氧基辛基,3-叔丁氧基-5,5-二甲基己基,3-正戊氧基丙基,3-正戊氧基丁基,3-正戊氧基戊基,3-正戊氧基己基,3-正戊氧基-4-甲基戊基,3-正戊氧基庚基,3-正戊氧基-5-甲基己基,3-正戊氧基-4,4-二甲基戊基,3-正戊氧基辛基,或3-正戊氧基-5,5-二甲基己基;
Z为1,2-亚乙基或氧亚甲基。
(化合物序号,R6,R7,R8,RE,Z)(A13,F,F,Me,1-甲氧基乙基,CH2CH2),(A14,F,F,Me,1-甲氧基丙基,CH2CH2),(A15,F,F,Me,1-甲氧基丁基,CH2CH2),(A16,F,F,Me,1-甲氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A17,F,F,Me,1-甲氧基戊基,CH2CH2),(A18,F,F,Me,1-甲氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A19,F,F,Me,1-甲氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A20,F,F,Me,1-甲氧基己基,CH2CH2),(A21,F,F,Me,1-甲氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A22,F,F,Me,1-乙氧基乙基,CH2CH2),(A23,F,F,Me,1-乙氧基丙基,CH2CH2),(A24,F,F,Me,1-乙氧基丁基,CH2CH2),(A25,F,F,Me,1-乙氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A26,F,F,Me,1-乙氧基戊基,CH2CH2),(A27,F,F,Me,1-乙氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A28,F,F,Me,1-乙氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A29,F,F,Me,1-乙氧基己基,CH2CH2)(A 30F,F,Me,1-乙氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A31,F,F,Me,1-正丙氧基乙基,CH2CH2),(A32,F,F,Me,1-正丙氧基丙基,CH2CH2),(A33,F,F,Me,1-正丙氧基丁基,CH2CH2),(A34,F,F,Me,1-正丙氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A35,F,F,Me,1-正丙氧基戊基,CH2CH2),(A36,F,F,Me,1-正丙氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A37,F,F,Me,1-正丙氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A38,F,F,Me,1-正丙氧基己基,CH2CH2),(A39,F,F,Me,1-正丙氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A40,F,F,Me,1-异丙氧基乙基,CH2CH2),(A41,F,F,Me,1-异丙氧基丙基,CH2CH2),(A42,F,F,Me,1-异丙氧基丁基,CH2CH2),(A43,F,F,Me,1-异丙氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A44,F,F,Me,1-异丙氧基戊基,CH2CH2),(A45,F,F,Me,1-异丙氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A46,F,F,Me,1-异丙氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A47,F,F,Me,1-异丙氧基己基,CH2CH2),(A48,F,F,Me,1-异丙氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A49,F,F,Me,1-正丁氧基乙基,CH2CH2),(A50,F,F,Me,1-正丁氧基丙基,CH2CH2),(A51,F,F,Me,1-正丁氧基丁基,CH2CH2),(A52,F,F,Me,1-正丁氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A53,F,F,Me,1-正丁氧基戊基,CH2CH2),(A54,F,F,Me,1-正丁氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A55,F,F,Me,1-正丁氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A56,F,F,Me,1-正丁氧基己基,CH2CH2),(A57,F,F,Me,1-正丁氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A58,F,F,Me,1-异丁氧基乙基,CH2CH2),(A59,F,F,Me,1-异丁氧基丙基,CH2CH2),(A60,F,F,Me,1-异丁氧基丁基,CH2CH2),(A61,F,F,Me,1-异丁氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A62,F,F,Me,1-异丁氧基戊基,CH2CH2),(A63,F,F,Me,1-异丁氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A64,F,F,Me,1-异丁氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A65,F,F,Me,1-异丁氧基己基,CH2CH2),(A66,F,F,Me,1-异丁氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A67,F,F,Me,1-叔丁氧基乙基,CH2CH2),(A68,F,F,Me,1-叔丁氧基丙基,CH2CH2),(A69,F,F,Me,1-叔丁氧基丁基,CH2CH2),(A70,F,F,Me,1-叔丁氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A71,F,F,Me,1-叔丁氧基戊基,CH2CH2),(A72,F,F,Me,1-叔丁氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A73,F,F,Me,1-叔丁氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A74,F,F,Me,1-叔丁氧基己基,CH2CH2),(A75,F,F,Me,1-叔丁氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A76,F,F,Me,1-正戊氧基乙基,CH2CH2),(A77,F,F,Me,1-正戊氧基丙基,CH2CH2),(A78,F,F,Me,1-正戊氧基丁基,CH2CH2),(A79,F,F,Me,1-正戊氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A80,F,F,Me,1-正戊氧基戊基,CH2CH2),(A81,F,F,Me,1-正戊氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A82,F,F,Me,1-正戊氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A83,F,F,Me,1-正戊氧基己基,CH2CH2),(A84,F,F,Me,1-正戊氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A85,F,F,Me,1-新戊氧基乙基,CH2CH2),(A86,F,F,Me,1-新戊氧基丙基,CH2CH2),(A87,F,F,Me,1-新戊氧基丁基,CH2CH2),(A88,F,F,Me,1-新戊氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A89,F,F,Me,1-新戊氧基戊基,CH2CH2),(A90,F,F,Me,1-新戊氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A91,F,F,Me,1-新戊氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A92,F,F,Me,1-新戊氧基己基,CH2CH2),(A93,F,F,Me,1-新戊氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A94,F,F,OMe,1-甲氧基乙基,CH2CH2),(A95,F,F,OMe,1-甲氧基丙基,CH2CH2),(A96,F,F,OMe,1-甲氧基丁基,CH2CH2),(A97,F,F,OMe,1-甲氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A98,F,F,OMe,1-甲氧基戊基,CH2CH2),(A99,F,F,OMe,1-甲氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A100,F,F,OMe,1-甲氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A101,F,F,OMe,1-甲氧基己基,CH2CH2),(A102,F,F,OMe,1-甲氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A103,F,F,OMe,1-乙氧基乙基,CH2CH2),(A104,F,F,OMe,1-乙氧基丙基,CH2CH2),(A105,F,F,OMe,1-乙氧基丁基,CH2CH2),(A106,F,F,OMe,1-乙氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A107,F,F,OMe,1-乙氧基戊基,CH2CH2),(A108,F,F,OMe,1-乙氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A109,F,F,OMe,1-乙氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A110,F,F,OMe,1-乙氧基己基,CH2CH2),(A111,F,F,OMe,1-乙氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A112,F,F,OMe,1-正丙氧基乙基,CH2CH2),(A113,F,F,OMe,1-正丙氧基丙基,CH2CH2),(A114,F,F,OMe,1-正丙氧基丁基,CH2CH2),(A115,F,F,OMe,1-正丙氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A116,F,F,OMe,1-正丙氧基戊基,CH2CH2),(Al 17,F,F,OMe,1-正丙氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A118,F,F,OMe,1-正丙氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A119,F,F,OMe,1-正丙氧基己基,CH2CH2),(A120,F,F,OMe,1-正丙氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A121,F,F,OMe,1-异丙氧基乙基,CH2CH2),(A122,F,F,OMe,1-异丙氧基丙基,CH2CH2),(A123,F,F,OMe,1-异丙氧基丁基,CH2CH2),(A124,F,F,OMe,1-异丙氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A125,F,F,OMe,1-异丙氧基戊基,CH2CH2),(A126,F,F,OMe,1-异丙氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A127,F,F,OMe,1-异丙氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A128,F,F,OMe,1-异丙氧基己基,CH2CH2),(A129,F,F,OMe,1-异丙氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A130,F,F,OMe,1-正丁氧基乙基,CH2CH2),(A131,F,F,OMe,1-正丁氧基丙基,CH2CH2),(A132,F,F,OMe,1-正丁氧基丁基,CH2CH2),(A133,F,F,OMe,1-正丁氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A134,F,F,OMe,1-正丁氧基戊基,CH2CH2),(A135,F,F,OMe,1-正丁氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(Al 36,F,F,OMe,1-正丁氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A137,F,F,OMe,1-正丁氧基己基,CH2CH2),(A138,F,F,OMe,1-正丁氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A139,F,F,OMe,1-异丁氧基乙基,CH2CH2),(A140,F,F,OMe,1-异丁氧基丙基,CH2CH2),(A141,F,F,OMe,1-异丁氧基丁基,CH2CH2),(A142,F,F,OMe,1-异丁氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A143,F,F,OMe,1-异丁氧基戊基,CH2CH2),(A144,F,F,OMe,1-异丁氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A145,F,F,OMe,1-异丁氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A146,F,F,OMe,1-异丁氧基己基,CH2CH2),(A147,F,F,OMe,1-异丁氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A148,F,F,OMe,1-叔丁氧基乙基,CH2CH2),(A149,F,F,OMe,1-叔丁氧基丙基,CH2CH2),(A150,F,F,OMe,1-叔丁氧基丁基,CH2CH2),(A151,F,F,OMe,1-叔丁氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A152,F,F,OMe,1-叔丁氧基戊基,CH2CH2),(A153,F,F,OMe,1-叔丁氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A154,F,F,OMe,1-叔丁氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A155,F,F,OMe,1-叔丁氧基己基,CH2CH2),(A156,F,F,OMe,1-叔丁氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH2),(A157,F,F,OMe,1-正戊氧基乙基,CH2CH2),(A158,F,F,OMe,1-正戊氧基丙基,CH2CH2),(A159,F,F,OMe,1-正戊氧基丁基,CH2CH2),(A160,F,F,OMe,1-正戊氧基-2-甲基丙基,CH2CH2),(A161,F,F,OMe,1-正戊氧基戊基,CH2CH2),(A162,F,F,OMe,1-正戊氧基-3-甲基丁基,CH2CH2),(A163,F,F,OMe,1-正戊氧基-2,2-二甲基丙基,CH2CH2),(A164,F,F,OMe,1-正戊氧基己基,CH2CH2),(A165,F,F,OMe,1-正戊氧基-3,3-二甲基丁基,CH2CH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1239,Cl,Cl,OMe,3-正丁氧基-5-甲基己基,OCH2),(A1240,Cl,Cl,OMe,3-正丁氧基-4,4-二甲基戊基,OCH2),(A1241,Cl,Cl,OMe,3-正丁氧基辛基,OCH2),(A1242,Cl,Cl,OMe,3-正丁氧基-5,5-二甲基己基,OCH2),(A1243,Cl,Cl,OMe,3-异丁氧基丙基,OCH2),(A1244,Cl,Cl,OMe,3-异丁氧基丁基,OCH2),(A1245,Cl,Cl,OMe,3-异丁氧基戊基,OCH2),(A1246,Cl,Cl,OMe,3-异丁氧基己基,OCH2),(A1247,Cl,Cl,OMe,3-异丁氧基-4-甲基戊基,OCH2),(A1248,Cl,Cl,OMe,3-异丁氧基庚基,OCH2),(A1249,Cl,Cl,OMe,3-异丁氧基-5-甲基己基,OCH2),(A1250,Cl,Cl,OMe,3-异丁氧基-4,4-二甲基戊基,OCH2),(A1251,Cl,Cl,OMe,3-异丁氧基辛基,OCH2),(A1252,Cl,Cl,OMe,3-异丁氧基-5,5-二甲基己基,OCH2),(A1253,Cl,Cl,OMe,3-叔丁氧基丙基,OCH2),(A1254,Cl,Cl,OMe,3-叔丁氧基丁基,OCH2),(A1255,Cl,Cl,OMe,丁氧基戊基,OCH2),(A1256,Cl,Cl,OMe,3-叔丁氧基己基,OCH2),(A1257,Cl,Cl,OMe,3-叔丁氧基-4-甲基戊基,OCH2),(A1258,Cl,Cl,OMe,3-叔丁氧基庚基,OCH2),(A1259,Cl,Cl,OMe,3-叔丁氧基-5-甲基己基,OCH2),(A1260,Cl,Cl,OMe,3-叔丁氧基-4,4-二甲基戊基,OCH2),(A1261,Cl,Cl,OMe,3-叔丁氧基辛基,OCH2),(A1262,Cl,Cl,OMe,3-叔丁氧基-5,5-二甲基己基,OCH2),(A1263,Cl,Cl,OMe,3-正戊氧基丙基,OCH2),(A1264,Cl,Cl,OMe,3-正戊氧基丁基,OCH2),(A1265,Cl,Cl,OMe,3-正戊氧基戊基,OCH2),(A1266,Cl,Cl,OMe,3-正戊氧基己基,OCH2),(A1267,Cl,Cl,OMe,3-正戊氧基-4-甲基戊基,OCH2),(A1268,Cl,Cl,OMe,3-正戊氧基庚基,OCH2),(A1269,Cl,Cl,OMe,3-正戊氧基-5-甲基己基,OCH2),(A1270,Cl,Cl,OMe,3-正戊氧基-4,4-二甲基戊基,OCH2),(A1271,Cl,Cl,OMe,3-正戊氧基辛基,OCH2),(A1272,Cl,Cl,OMe,3-正戊氧基-5,5-二甲基己基,OCH2),(A1273,Cl,Cl,OMe,3-新戊氧基丙基,OCH2),(A1274,Cl,Cl,OMe,3-新戊氧基丁基,OCH2),(A1275,Cl,Cl,OMe,3-新戊氧基戊基,OCH2),(A1276,Cl,Cl,OMe,3-新戊氧基己基,OCH2),(A1277,Cl,Cl,OMe,3-新戊氧基-4-甲基戊基,OCH2),(A1278,Cl,Cl,OMe,3-新戊氧基庚基,OCH2),(A1279,Cl,Cl,OMe,3-新戊氧基-5-甲基己基,OCH2),(A1280,Cl,Cl,OMe,3-新戊氧基-4,4-二甲基戊基,OCH2),(A1281,Cl,Cl,OMe,3-新戊氧基辛基,OCH2),(A1282,Cl,Cl,OMe,3-新戊氧基-5,5-二甲基己基,OCH2),(A1283,F,F,F,3-新戊氧基丙基,CH2CH2),(A1284,F,F,Cl,3-新戊氧基丙基,CH2CH2),(A1285,Cl,Cl,F,3-甲氧基己基,CH2CH2),(A1286,Cl,Cl,Cl,3-甲氧基己基,CH2CH2),(A1287,Cl,Cl,F,3-乙氧基丙基,CH2CH2),(A1288,Cl,Cl,Cl,3-乙氧基丙基,CH2CH2),(A1289,Cl,Cl,F,3-正丁氧基丙基,CH2CH2),(A1290,Cl,Cl,Cl,3-正丁氧基丙基,CH2CH2),(A1291,Me,Me,Me,3甲氧基己基,CH2CH2),(A1292,Me,Me,Me,3-乙氧基丙基,CH2CH2),(A1293,Me,Me,Me,3-正丁氧基丙基,CH2CH2),(A1294,Me,Me,Me,3-新戊氧基丙基,CH2CH2)。
实施例79 化合物(B1)的合成
1)2-[2-氟-3-(1-羟基己基)苯基]-2-甲基-1,3-二氧戊环(16)的合成
在-78℃下,向2-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(6.0g)和N,N,N’,N”,N”-五甲基二亚乙基三胺(8.0mL)的THF(48mL)溶液中逐滴加入1.58M的正丁基锂己烷溶液(25.3mL)。搅拌反应混合物1小时后,向反应混合物中加入正己醛(5.88mL)。于-78℃再搅拌反应混合物1小时后,向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液。反应混合物用乙酸乙酯萃取,有机层用水、及盐水洗涤,硫酸镁干燥、蒸发。所得残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到化合物(16)6.9g。
1H-NMR(CDCl3)7.39-7.46(m,2H),7.11(t,1H,J=7.6Hz),5.02-5.07(m,1H),4.02-4.11(m,2H),3.82-3.91(m,2H),1.73-1.81(m,5H),1.24-1.70(m,6H),0.86-0.89(m,3H).
2)2-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]-2-甲基-1,3-二氧戊环(17)的合成
在冰冷却下,向2-[2-氟-3-(1-羟基己基)苯基]-2-甲基-1,3-二氧戊环(6.9g)和甲基碘(6.1mL)的DMF(35mL)溶液中加入氢化钠(1.96g)。室温搅拌反应混合物1小时后,向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液。反应混合物用乙酸乙酯萃取,有机层用水、及盐水洗涤,硫酸镁干燥、蒸发。所得残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=20∶1),得到化合物(17)6.99g。
1H-NMR(CDCl3)7.33-7.44(m,2H),7.12(t,1H,J=7.6Hz),4.56(dd,1H,J=7.6Hz,2.1Hz),4.02-4.14(m,2H),3.85-3.92(m,2H),3.25(s,3H),1.58-1.77(m,5H),1.21-1.46(m,6H),0.86(t,3H,J=6.7Hz).
3)2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯乙酮(18)的合成
室温下,向2-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]-2-甲基-1,3-二氧戊环(6.98g)的甲醇(10mL)溶液中加入35%盐酸(0.5mL)。然后向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液。反应混合物用乙酸乙酯萃取,并用硫酸镁干燥有机层,然后蒸发,得到化合物(18)。
1H-NMR(CDCl3)7.40-7.80(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.21-7.26(t,1H,J=7.6Hz),4.54-4.58(m,1H),3.26(s,3H),2.66(d,3H,J=4.9Hz),1.62-1.77(m,2H),1.29-1.44(m,6H),0.85-0.90(m,3H).
4)4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]噻唑-2-基胺(19)的合成
向2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯乙酮的10%甲醇-氯仿(60mL)溶液中加入溴(1.21mL),搅拌反应混合物1小时。蒸发溶剂之后,将残留物溶于乙醇(60mL),向反应混合物中加入硫脲(1.8g)。加热回流反应混合物7小时,之后蒸发。向残留物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液,混合物用乙酸乙酯萃取,硫酸镁干燥、蒸发。所得残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到化合物(19)5.0g。
1H-NMR(CDCl3)7.92(dt,1H,J=7.6Hz,1.8Hz),7.28-7.34(m,1H),7.20(t,1H,J=7.6Hz),7.02(d,1H,J=2.4Hz),4.56-4.60(m,1H),3.25(s,3H),1.63-1.83(m,2H),1.24-1.47(m,6H),0.81-0.89(m,3H).
5)3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(20)的合成
向由4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]噻唑-2-基胺(318mg)、3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(300mg)和二氯双(三苯膦)钯(36mg)在DMF(6mL)中形成的溶液内加入三乙胺(0.43mL)。反应混合物在一氧化碳氛围中于85℃搅拌16小时。向反应混合物中倒入水,继而用乙酸乙酯萃取反应混合物,并将有机层用水、及盐水洗涤,硫酸镁干燥和蒸发。所得残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到化合物(20)500mg。
6)3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1)的合成
室温搅拌3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(500mg)在THF(2mL)、甲醇(2mL)和2N氢氧化钠水溶液中的混合物3小时。反应混合物用盐酸酸化,继用乙酸乙酯萃取。有机层用水、以及盐水洗涤,硫酸镁干燥、蒸发。残留物用乙酸乙酯重结晶,得到化合物(B1)370mg。
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.94-8.08(m,3H),7.66(d,1H,J=2.1Hz),7.30-7.42(m,3H),4.57(t,1H,J=6.4Hz),3.18(s,3H),1.81(s,3H),1.60-1,81(m,2H),1.20-1.50(m,6H),0.80-0.90(m,3H).
实施例80 化合物(B533)的合成
1)(甲氧基甲氧基羰基甲基)三苯基氯化磷(22)的合成
将二甲氧基乙酸甲酯(15g)溶于乙酰氯(9.7g)中,向该混合物内加入碘(0.09g)。搅拌反应混合物3小时,然后蒸发。将残留物再次溶于二氯甲烷(200mL),向反应混合物中加入三苯膦(29.5g)。搅拌反应混合物3小时,蒸发后得到化合物(22)44g。
1H-NMR(CDCl3)7.96-8.03(m,6H),7.63-7.78(m,9H),3.90(s,3H),3.60(s,3H),3.43(s,1H).
2)(Z)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸甲酯(23)的合成
将4-溴-2,6-二氟苯甲醛(31.2g)溶于二氯甲烷(300mL),并向该混合物中加入(甲氧基甲氧基羰基甲基)三苯基氯化磷(113.3g)。向反应混合物逐滴加入三乙胺(59mL),搅拌反应混合物3小时。向反应混合物中加入冰水和2N盐酸,继而用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水、以及盐水洗涤,硫酸镁干燥、蒸发。所得残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶1),得到化合物(23)32.1g。
1H-NMR(CDCl3)7.08-7.14(m,2H),6.67-6.68(m,1H),3.87(s,3H),3.76(s,3H).
3)(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸甲酯(24)的合成
将4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]噻唑-2-基胺(460mg)和(Z)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸甲酯(462mg)和二氯双(三苯膦)钯(150mg)溶于DMF(6mL)。向混合物中加入三乙胺(0.84mL),并在一氧化碳氛围中于85℃搅拌反应混合物16小时。向反应混合物中加入水,继而用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用水、以及盐水洗涤,硫酸镁干燥并蒸发。所得残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到化合物(24)630mg。
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.01-8.05(m,1H),7.89-7.95(m,2H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.39(m,2H),6.66(s,1H),4.55-4.60(m,1H),3.80(s,3H),3.72(s,3H),3.18(s,3H),1.64-1.76(m,2H),1.26-1.41(m,6H),0.81-0.86(m,3H).
4)(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B533)的合成
将(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸甲酯(630mg)溶于由THF(2mL)、甲醇(2mL)和1N氢氧化钠水溶液(2mL)组成的混合物中,继而在室温下搅拌所得混合物3小时。反应混合物用盐酸酸化,进而用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用水、以及盐水洗涤,硫酸镁干燥并蒸发。所得残留物用乙酸乙酯重结晶,得到化合物(B533)590mg。
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.00-8.05(m,1H),7.89-7.95(m,2H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.39(m,2H),6.67(s,1H),4.55-4.59(m,1H),3.72(s,3H),3.18(s,3H),1.64-1.76(m,2H),1.26-1.41(m,6H),0.81-0.86(m,3H).
采用上述类似方法合成B2-B101,B121,B122,B134,B169,B170,B195,B216,B233,B255,B264,B347-B349,B354,B355,B380,B397,B418,B419,B425,B488,B505,B519,B521,B790,B896,B897,B899,B905,B927,B936,B958,B967,B1053,B1054,B1059,B1060,B1102,B1122,B1124,B1238,B1250,B1429,B1432,B1728-B1739,B1742,B1744,B1746-B1757,B1762-B2047,B2049,B2051-B2090,和B2097-B2100。
实施例81 3-(2,6-二氟-4-{4-[3-(3,3-二甲基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.88-8.02(m,3H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.34(s,1H),7.28(dt,1H,J=7.0Hz,1.5Hz),7.22(t,1H,J=7.6Hz),2.60-2.70(m,2H),1.81(d,3H,J=1.5Hz),1.42-1.55(m,2H),0.97(s,9H).
实施例82 3-(4-{4-[3-(1-环己基-1-甲氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B3)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.93-8.08(m,3H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.28-7.48(m,3H),4.32(d,1H,J=7.0Hz),3.15(s,3H),1.90(m,1H),1.81(d,3H,J=1.5Hz),0.90-1.80(m,10H).
实施例83 3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-戊基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B4)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.90-8.02(m,3H),7.64(d,1H J=2.1Hz),7.34(s,1H),7.18-7.32(m,2H),2.68(t,2H,J=7.6Hz),1.81(s,3H),1.61(t,2H,J=6.9Hz),1.20-1.40(m,4H),0.88(t,3H,J=6.0Hz).
实施例84 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(4-甲基戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B5)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.90-8.02(m,3H),7.64(s,1H),7.34(s,1H),7.18-7.33(m,2H),2.67(t,2H,J=7.2Hz),1.81(s,3H),1.50-1.70(m,3H),1.19-1.36(m,2H),0.86(d,6H,J=6.7Hz).
实施例85 3-(4-{4-[3-(1-环己基-1-乙氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B6)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.00-8.06(m,2H),7.97(d,1H,J=8.5Hz),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.30-7.38(m,3H),4.41(d,1H,J=7.3Hz),3.23-3.40(m,2H),1.94(m,1H),1.81(d,3H,J=1.5Hz),0.90-1.75(m,10H),1.10(t,3H,J=7.0Hz).
实施例86 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(2,4-二甲基-3-甲氧基-3-戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B7)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.91-8.08(m,3H),7.57(d,1H,J=3.1Hz),7.30-7.42(m,3H),3.32(s,3H),2.50-2.70(m,2H),1.81(s,3H),0.90(d,12H,J=6.7Hz).
实施例87 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(4-甲氧基-4-戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B8)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.93-8.04(m,3H),7.62(d,1H,J=2.7Hz),7.51(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.35(s,1H),7.27(t,1H,J=7.8Hz),3.17(s,3H),1.82-2.02(m,4H),1.81(d,3H,J=1.5Hz),0.75-1.35(m,10H).
实施例88 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基癸基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B9)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.92-8.08(m,3H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.30-7.41(m,3H),4.57(t,1H,J=6.4Hz),3.18(s,3H),1.81(d,3H,J=1.8Hz),1.60-1.80(m,2H),1.15-1.40(m,14H),0.84(t,3H,J=6.5Hz).
实施例89 3-(2,6-二氟-4-{4-[3-(1-乙氧基-2,2-二甲基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B10)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.93-8.08(m,3H),7.62(d,1H,J=2.7Hz),7.30-7.40(m,3H),4.42(s,1H),3.20-3.40(m,2H),1.81(d,3H,J=1.5Hz),1.11(t,3H,J=7.0Hz),0.91(s,9H).
实施例90 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-4-甲基戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B11)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.03(bs,2H),7.93-8.08(m,3H),7.66(d,1H,J=2.7Hz),7.30-7.43(m,3H),4.55(t,1H,J=6.6Hz),3.18(s,3H),1.81(s,3H),1.10-1.85(m,5H),0.84(d,6H,J=6.7Hz).
实施例91 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(4-甲氧基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B12)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.93-7.98(m,3H),7.64(d,1H,J=2.3Hz),7.20-7.34(m,3H),3.20(s,3H),3.10(qint,1H,J=5.6Hz),2.69(t,2H,J=7.7Hz),3.18(s,3H),1.81(d,3H,J=1.6Hz),1.57-1.67(m,2H),1.39-1.50(m,4H),0.81(t,3H,J=7.5Hz).
实施例92 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B13)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.94-8.06(m,3H),7.63(d,1H,J=2.7Hz),7.28-8.38(m,3H),4.32(s,1H),3.14(s,3H),1.81(d,3H,J=1.6Hz),0.91(2,9H).
实施例933-(4-{4-[3-(1-环己基-1-正戊氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B14)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.99(m,1H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.28-7.36(m,3H),4.39(d,1H,J=6.9Hz),3.24(t,2H,J=5.7Hz),1.93(m,1H),1.81(d,3H,J=1.8Hz),0.94-1.76(m,16H),0.84(t,3H,J=7.2Hz).
实施例94 3-(2,6-二氟-4-{4-[3-(2,2-二甲基-1-正戊氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B15)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.96-8.05(m,3H),7.62(s,1H),7.26-7.37(m,3H),4.39(s,1H),3.22(t,2H,J=6.6Hz),1.81(s,3H),1.44-1.57(m,2H),1.19-1.38(m,4H),0.91(2,9H),0.84-0.88(m,3H).
实施例95 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-甲硫基-1-正戊氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B16)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.94-8.05(m,3H),7.66(d,1H,J=2.4Hz),7.32-7.42(m,3H),4.82(m,1H),3.28-3.50(m,2H),2.58(t,2H,J=7.8Hz),2.06(s,3H),1.87-2.02(m,2H),1.81(d,3H,J=1.5Hz),1.44-1.58(m,2H),1.20-1.35(m,4H),0.85(t,3H,J=6.9Hz).
实施例96 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-甲氧基-3-甲基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B17)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.90-8.00(m,3H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.12-7.34(m,3H),3.14(s,3H),2.64-2.70(m,2H),1.81(d,3H,J=1.5Hz),1.69-1.75(m,2H),1.17(s,6H).
实施例97 3-[2,6-二氟-4-(4-{2-氟-3-{1-(3-甲基丁氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B18)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.95-8.04(m,3H),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.31-7.40(m,3H),4.59(t,1H,J=6.6Hz),3.08-3.50(m,2H),1.81(d,3H,J=1.5Hz),1.65-1.76(m,3H),1.41(q,2H,J=6.6Hz),0.81-0.91(m,9H).
实施例98 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-正戊氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B19)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.91-8.06(m,3H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.41(m,3H),4.59(t,1H,J=6.6Hz),3.25-3.38(m,2H),1.81(d,3H,J=1.8Hz),1.64-1.77(m,2H),1.46-1.57(m,2H),1.20-1.35(m,4H),0.89(t,3H,J=7.2Hz),0.85(t,3H,J=7.2Hz).
实施例99 3-[4-(4-{3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B20)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.92-8.02(m,3H),7.63(s,1H),7.34(s 1H),7.22-7.30(m,2H),3.42(t,2H,J=6.0Hz),3.04(s,2H),2.76(t,2H,J=7.8Hz),1.81-1.89(m,5H),0.89(s,9H).
实施例100 3-[4-(4-{3-[1-环己基-1-(4-乙氧基丁氧基)甲基]-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B21)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.95-8.04(m,3H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.33(d,3H,J=7.2Hz),4.39(d,1H,J=6.9Hz),3.25-3.39(m,6H),1.95(m,1H),1.81(d,3H,J=1.8Hz),1.45-1.76(m,9H),1.36(m,1H),0.98-1.23(m,4H),1.07(t,3H,J=6.6Hz).
实施例101 3-[2,6-二氟-4-(4-{3-[1-(4-乙氧基丁氧基)丙基]-2氟苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B22)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.95-8.04(m,3H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.40(m,3H),4.60(t,1H,J=5.7Hz),3.33-3.37(m,6H),1.81(d,3H,J=1.5Hz),1.64-1.77(m,2H),1.54(s,4H),1.07(t,3H,J=6.9Hz),0.89(t,3H,J=7.2Hz).
实施例102 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B23)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,1H),7.95-8.05(m,3H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.23-7.33(m,3H),4.54(t,1H,J=6.5Hz),3.18(s,3H,),1.81(d,3H,J=1.3Hz),1.60-1.80(m,4H),1.20-1.30(m,6H),0.81-0.85(m,3H).
实施例103 3-(2,6-二氟-4-{4-[3-(1-乙氧基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B24)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.94-8.04(m,3H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.42(m,3H),4.67-4.71(m,1H),3.36(t,2H,J=7.0Hz),1.81(d,3H,J=1.5Hz),1.60-1.78(m,2H),1.27-1.44(m,2H),1.12(t,3H,J=7.0Hz),0.89(t,3H,J=7.3Hz).
实施例104 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基辛基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B25)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.95-8.05(m,3H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.31-8.38(m,3H),4.56(t,1H,J=6.5Hz),3.18(s,3H),1.81(d,3H,J=1.4Hz),1.60-1.81(m,2H),1.20-1.37(m,10H),0.81-0.86(m,3H).
实施例105 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-正戊氧基戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B26)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.94-8.04(m,3H),7.65(d,1H,J=2.0Hz),7.30-7.40(m,3H),4.62-4.66(m,1H),3.28(t,2H,J=6.4Hz),1.80(s,3H),1.60-1.75(m,2H),1.45-1.54(m,2H),1.22-1.33(m,8H),0.83-0.87(m,6H).
实施例106 3-(2,6-二氟-4-{4-[3-(1-乙氧基戊基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B27)的合成
1H-NMR(DMS0-d6)13.01(bs,2H),7.95-8.04(m,3H),7.64-7.65(m,1H),7.30-7.41(m,3H),4.67(t,1H,J=6.9Hz),3.35(q,2H,J=6.9Hz),1.81(d,3H,J=1.3Hz),1.60-1.81(m,2H),1.23-1.41(m,4H),1.12(t,3H,J=6.9Hz),0.83-0.87(m,3H).
实施例107 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基壬基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B28)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.95-8.05(m,3H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.31-7.39(m,3H),4.56(t,1H,J=7.2Hz),3.18(s,3H),1.81(s,3H),1.55-1.85(m,2H),1.17-1.45(m,12H),0.83(t,3H,J=6.3Hz).
实施例108 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-甲氧基癸基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B29)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,1H),7.90-7.98(m,3H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.23-7.33(m,3H),3.33(s,3H,),3.20-3.28(m,1H,),2.65-2.70(m,2H,),1.81(d,3H,J=1.4Hz),1.70-1.80(m,2H),1.32-1.40(m,2H),1.20-1.30(m,6H),0.81-0.85(m,3H).
实施例109 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-正辛氧基乙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B30)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.95-8.03(m,5H),7.64(d,1H,J=2.3Hz),7.30-7.42(m,5H),4.81(q,1H,J=6.4Hz),3.23-3.40(m,2H),1.81(s,3H),1.48-1.52(m,2H),1.40(d,3H,J=6.4Hz),1.22-1.29(m,10H),0.82-0.86(m,3H).
实施例110 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-正戊氧基乙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B31)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.95-8.04(m,3H),7.65(d,1H,J=2.3Hz),7.30-8.43(m,3H),4.80(q,1H,J=6.3Hz),3.23-3.34(m,2H),1.48-1.55(m,2H),1.41(d,3H,J=6.4Hz),1.22-1.30(m,4H),0.83-0.88(m,3H).
实施例111 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(正-癸氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B32)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.04(dt,1H,J=7.7Hz,1.8Hz),7.94-7.99(m,2H),7.65(d,1H,J=2.5Hz),7.42(t,1H,J=7.0Hz),7.28-7.33(m,2H),4.57(s,2H),3.48(t,2H,6.6Hz),1.81(d,3H,J=1.3Hz),1.51-1.58(m,2H),1.22-1.35(m,14H),0.81-0.86(m,3H).
实施例112    3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(正戊氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B33)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.04(dt,1H,J=7.5Hz,1.9Hz),7.39-7.99(m,2H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.40-7.44(m,1H),7.28-7.34(m,2H),4.58(s,2H),3.49(t,2H,6.4Hz),1.81(d,3H,J=1.4Hz),1.51-1.60(m,2H),1.28-1.32(m,4H),0.84-0.89(m,3H).
实施例113 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-正丙氧基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B34)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,1H),7.95-8.05(m,3H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.30-7.38(m,3H),4.67(t,1H,J=6.4Hz),3.22(t,2H,J=6.5),1.81(d,3H,J=1.3Hz),1.30-1.84(m,6H),0.81-0.85(m,6H).
实施例1143-(4-{4-[3-(1-正丁氧基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B35)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,1H),7.95-8.04(m,3H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.30-7.38(m,3H),4.67(t,1H,J=6.4Hz),3.22(t,2H,J=6.5),1.81(d,3H,J=1.4Hz),1.30-1.84(m,8H),0.81-0.85(m,6H).
实施例115 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-正戊氧基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B36)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,1H),7.94-8.04(m,3H),7.64(d,1H,J=2.3Hz),7.30-7.38(m,3H),4.66(t,1H,J=6.5Hz),3.22(t,2H,J=6.5),1.81(d,3H,J=1.4Hz),1.26-1.70(m,10H),0.81-0.85(m,6H).
实施例116 3-(4-{4-[3-(1-正丁氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B37)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.94-8.03(m,3H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.40(m,3H),4.59(t,1H,J=6.6Hz),3.25-3.33(m,2H),1.81(d,3H,J=1.5Hz),1.64-1.76(m,2H),1.44-1.55(m,2H),1.28-1.40(m,2H),0.89(t,3H,J=7.2Hz),0.86(t,3H,J=7.2Hz).
实施例117 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-正己氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B38)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.95-8.03(m,3H),7.65(s,1H),7.30-7.39(m,3H),4.58(t,1H,J=6.0Hz),3.18-3.47(m,2H),1.81(d,3H,J=1.5Hz),1.64-1.79(m,2H),1.44-1.56(m,2H),1.16-1.37(m,6H),0.89(t,3H,J=7.5Hz),0.84(t,3H,J=6.6Hz).
实施例118 3-[2,6-二氟-4-(4-{2-氟-3-[3-(4-甲基戊氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B39)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.91-7.95(m,3H),7.63(d,1H,J=2.4Hz),7.34(s,1H),7.21-7.30(m,2H),3.20-3.44(m,4H),2.73(t,2H,J=7.2Hz),1.76-1.90(m,2H),.80(s,3H),1.44-1.56(m,4H),1.14-1.25(m,2H),0.86(d,6H,J=6.6Hz).
实施例119 3-[2,6-二氟-4-(4-{3-[3-(3,3-二甲基丁氧基)丙基]-2-氟苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B40)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.91-7.98(m,3H),7.63(d,1H,J=2.4Hz),7.34(s,1H),7.21-7.30(m,2H),3.37-3.41(m,4H),2.74(t,2H,J=7.2Hz),1.81(d,3H,J=1.8Hz),1.78-1.87(m,2H),1.44(t,2H,J=7.5Hz),0.90(s,9H).
实施例120 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-正丙氧基戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B41)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.93-8.04(m,3H),7.65(d,1H,J=2.0Hz),7.31-7.41(m,3H),4.63-4.67(m,1H),3.25(t,2H,J=6.6Hz),1.64-1.81(m,5H),1.52(q,2H,J=6.9Hz),1.26-1.40(m,4H),0.82-0.90(m,6H).
实施例121 3-(4-{4-[3-(1-正丁氧基戊基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B42)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.94-8.03(m,3H),7.65(d,1H,J=2.3Hz),7.31-7.41(m,3H),4.63-4.67(m,1H),3.29(t,2H,J=6.4Hz),1.81(s,3H),1.60-1.78(m,2H),1.44-1.53(m,2H),1.28-1.40(m,6H),0.86(t,6H,J=7.2H).
实施例122 3-[2,6-二氟-4-(4-{3-[3-(2-乙基丁氧基)丙基]-2-氟苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基丙烯酸(B43)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.91-7.99(m,3H),7.63(d,1H,J=2.4Hz),7.34(s,1H),7.21-7.30(m,2H),3.25-3.42(m,4H),2.74(t,2H,J=7.8Hz),1.80-1.88(m,2H),1.81(d,3H,J=2.1Hz),1.25-1.42(m,5H),0.85(t,6H,J=7.5Hz).
实施例123 3-[4-(4-{3-[3-(2-环戊基乙氧基)丙基]-2-氟苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基]-2-甲基丙烯酸(B44)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.91-7.98(m,3H),7.63(d,1H,J=2.7Hz),7.34(s,1H),7.20-7.30(m,2H),3.24-3.44(m,4H),2.74(t,2H,J=7.2Hz),1.81(d,3H,J=1.8Hz),1.66-1.89(m,4H),1.40-1.64(m,5H),1.00-1.14(m,4H).
实施例124 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-正戊氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B45)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.91-7.98(m,3H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.34(s,1H),7.21-7.30(m,2H),3.24-3.41(m,4H),2.74(t,2H,J=7.8Hz),1.77-1.90(m,2H),1.81(d,3H,J=1.8Hz),1.44-1.55(m,2H),1.23-1.36(m,4H),0.84-0.89(m,3H).
实施例125 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-正己氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B46)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.91-7.99(m,3H),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.34(s,1H),7.21-7.30(m,2H),3.20-3.42(m,4H),2.74(t,2H,J=7.2Hz),1.77-1.87(m,2H),1.81(d,3H,J=1.8Hz),1.45-1.51(m,2H),1.20-1.36(m,6H),0.86(t,3H,J=6.9Hz).
实施例126 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-己氧基十一烷基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B47)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.94-8.05(m,3H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.31-7.39(m,3H),4.54-4.58(m,1H),3.18(s,3H),1.81(s,3H),1.60-1.80(m,2H),1.21-1.36(m,16H),0.81-0.86(m,3H).
实施例127 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-己氧基十二烷基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B48)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.94-8.05(m,3H),7.64(d,1H,J=2.5Hz),7.30-7.38(m,3H),4.54-4.58(m,1H),3.17(s,3H),1.81(d,3H,J=1.4Hz),1.61-1.81(m,2H),1.21-1.36(m,18H),0.81-0.85(m,3H).
实施例128 3-(4-{4-[3-(3-正丁氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B49)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.91-8.00(m,3H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.34(s,1H),7.21-7.30(m,2H),3.34-3.42(m,4H),2.74(t,2H,J=7.2Hz),1.78-1.88(m,5H),1.44-1.53(m,2H),1.25-1.39(m,2H),0.88(t,3H,J=7.2Hz).实施例1293-(4-{4-[3-(1-正丁氧基乙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B50)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.94-8.03(m,3H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.31-7.43(m,3H),4.77-4.84(m,1H),3.24-3.41(m,2H),1.81(s,3H),1.45-1.55(m,2H),1.41(d,3H,J=6.3Hz),1.29-1.37(m,2H),0.83-0.88(m,3H).
实施例130 3-(4-{4-[3-(1,4-二丁氧基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B51)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.00-8.04(m,3H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.41(m,3H),4.68(t,1H,J=6.2Hz),3.28-3.33(m,6H),1.81(d,3H,J=1.8Hz),1.60-1.76(m,4H),1.40-1.52(m,4H),1.23-1.37(m,4H),0.86(t,3H,J=7.2Hz).
实施例131 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-正己氧基-1-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B52)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.01-8.06(m,2H),7.97(d,1H,J=8.7Hz),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.40(m,3H),4.71(t,1H,J=6.6Hz),3.26-3.36(m,4H),3.18(s,3H),1.87-2.00(m,2H),1.81(s,3H),1.39-1.54(m,2H),1.20-1.32(m,6H),0.85(t,3H,J=6.6Hz).
实施例132 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-4-正戊氧基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B53)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.00-8.06(m,2H),7.97(d,1H,J=8.4Hz),7.65(d,1H,J=2.1Hz),7.34-7.38(m,3H),4.60(t,1H,J=5.7Hz),3.22-3.40(m,4H),3.19(s,3H),1.81(d,3H,J=1.5Hz),1.66-1.85(m,2H),1.38-1.64(m,4H),1.21-1.29(m,4H),0.84(t,3H,J=6.6Hz).
实施例133 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-3,3-二甲基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B54)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.94-8.03(m,3H),7.66(d,1H,J=2.5Hz),7.30-7.41(m,3H),4.65(dd,1H,J=8.8Hz,3.0Hz),3.15(s,3H),1.81(d,3H,J=1.6Hz),1.73(dd,1H,J=14.4Hz,8.6Hz),1.45(dd,1H,J=14.4Hz,2.8Hz),0.97(s,9H).
实施例134 3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-3-正丁氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B55)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.94-8.06(m,3H),7.66(d,1H,J=2.7Hz),7.35-7.41(m,3H),4.68-4.73(m,1H),3.34-3.54(m,4H),3.19(s,3H),1.85-2.01(m,2H),1.81(d,3H,J=1.6Hz),1.41-1.50(m,2H),1.25-1.37(m,2H),086(t,3H,J=7.2Hz).
实施例135 3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1-乙氧基-2,2-二甲基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B56)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.02(m,1H),7.62(d,1H,J=2.3Hz),7.41(s,1H),7.30-7.40(m,2H),4.42(s,1H),3.20-3.40(m,2H),1.69(s,3H),1.11(t,3H,J=7.0Hz),0.91(s,9H).
实施例136 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(4-甲氧基-4-庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B57)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),7.98(t,1H,J=7.3Hz),7.62(d,1H,J=2.4Hz),7.51(t,1H,J=7.0Hz),7.40(d,1H,J=1.2Hz),7.27(t,1H,J=7.8Hz),3.17(s,3H),1.80-2.00(m,4H),1.69(d,3H,J=1.2Hz),0.75-1.35(m,10H).
实施例137 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B58)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.02(m,1H),7.65(d,1H,J=2.5Hz),7.30-7.44(m,3H),4.57(t,1H,J=6.8Hz),3.18(s,3H),1.69(d,3H,J=1.1Hz),1.20-1.83(m,8H),0.84(t,3H,J=6.1Hz).
实施例138 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-甲氧基-2,4-二甲基戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B59)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.30(s,2H),8.03(m,1H),7.56(d,1H,J=3.1Hz),7.30-7.44(m,3H),3.33(s,3H),2.50-2.70(m,2H),1.69(d,3H,J=1.2Hz),0.90(d,12H,J=6.7Hz).
实施例139 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-4-甲基戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B60)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.03(bs,2H),8.29(d,2H,J=1.2Hz),8.03(m,1H),7.66(d,1H,J=0.9Hz),7.31-7.45(m,3H),4.55(t,1H,J=6.3Hz),3.18(d,3H,J=1.2Hz),1.69(s,3H),1.10-1.85(m,5H),0.85(d,6H,J=6.7Hz).
实施例140 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基癸基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B61)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.03(bs,2H),8.29(s,2H),8.02(m,1H),7.64(d,1H,J=1.5Hz),7.29-7.45(m,3H),4.56(t,1H,J=6.4Hz),3.18(s,3H),1.69(s,3H),1.15-1.85(m,16H),0.83(t,3H,J=6.6Hz).
实施例141 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-乙氧基-3,3-二甲基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B62)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.00(dt,1H,J=1.8,7.6Hz),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.29-7.45(m,3H),4.77(dd,1H,J=2.4,8.8Hz),3.25-3.40(m,2H),1.69(s,3H),1.68(m,1H),1.43(dd,1H,J=2.4,14.3Hz),1.12(t,3H,J=6.9Hz),0.99(s,9H).
实施例142 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-甲氧基-1-正戊氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B63)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.35(s,1H),8.16(d,1H,J=9.9Hz),8.00-8.08(m,3H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.42(m,2H),4.82(q,1H,J=4.2Hz),3.10-3.50(m,2H),2.58(t,2H,J=7.5Hz),2.06(s,3H),1.82-2.02(m,2H),1.46-1.58(m,2H),1.20-1.36(m,4H),0.85(t,3H,J=6.9Hz).
实施例143 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B64)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(s,2H),8.03(dt,1H,J=7.0Hz,2.2Hz),7.62(d,1H,J=2.5Hz),7.28-7.41(m,3H),4.32(s,1H),3.15(s,3H),1.69(d,3H,J=1.3Hz),0.91(s,9H).
实施例144 3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[1-(4-乙氧基丁氧基)丙基]-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B65)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.03(bs,2H),8.29(s,2H),8.01(t,1H,J=6.0Hz),7.64(d,1H,J=2.1Hz),7.40(s,1H),7.30-7.37(m,2H),4.59(t,1H,J=6.0Hz),3.00-3.70(m,6H),1.60-1.86(m,2H),1.69(s,3H),1.41-1.63(m,4H),1.07(t,3H,J=6.9Hz),0.89(t,3H,J=6.9Hz).
实施例145 3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基]-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B66)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),7.94(dt,1H,J=2.4Hz,7.2Hz),7.63(d,1H,J=2.7Hz),7.40(d,1H,J=1.5Hz),7.21-7.32(m,2H),3.42(t,2H,J=6.0Hz),3.04(s,2H),2.76(t,2H,J=7.2Hz),1.80-1.91(m,2H),1.69(d,3H,J=1.2Hz),0.89(s,9H).
实施例146 3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[1-正戊氧基丙基]-2-氟苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B67)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.01(dt,1H,J=2.4Hz,6.9Hz),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.40(m,3H),4.59(t,1H,J=6.9Hz),3.20-3.42(m,2H),1.69(d,3H,J=1.5Hz),1.64-1.81(m,2H),1.46-1.56(m,2H),1.23-1.34(m,4H),0.89(t,3H,J=7.2Hz),0.85(t,3H,J=7.2Hz).
实施例147 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B68)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,1H),8.29(d,2H,J=0.9Hz),8.03(t,1H,J=7.3),7.64(d,1H,J=2.3Hz),7.31-7.40(m,3H),4.56(t,1H,J=6.5Hz),3.18(s,3H),1.60-1.80(m,4H),1.70(d,3H,J=1.3Hz),1.20-1.30(m,6H),0.81-0.85(m,3H).
实施例148 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基辛基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基丙烯酸(B69)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(d,2H,J=0.9Hz),7.99-8.10(m,1H),7.64(d,1H,J=1.3Hz),7.31-7.40(m,3H),4.56(t,1H,J=6.5Hz),3.18(s,3H),1.69(d,3H,J=1.3Hz),1.58-1.84(m,2H),1.16-1.40(m,10H),0.81-0.85(m,3H).
实施例149 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-正戊氧基戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B70)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(s,2H),8.00(dt,1H,J=7.4Hz,2.2Hz),7.64(d,1H,J=2.5Hz),7.30-7.40(m,3H),4.64(dt,1H,J=1.6Hz,5.5Hz),3.28(t,2H,J=6.6Hz),1.69(d,3H,J=1.3Hz),1.62-1.73(m,2H),1.45-1.52(m,2H),1.22-1.33(m,8H),0.82-0.87(m,6H).
实施例150 3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1-乙氧基戊基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B71)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(s,1H),8.00(dt,1H,J=7.3Hz,2.0Hz),7.64(d,1H,J=2.5Hz),7.30-7.40(m,3H),4.67(t,1H,J=6.6Hz),3.35(q,2H,J=6.9Hz),1.63-1.73(m,5H),1.27-1.33(m,4H),1.12(t,3H,J=6.9Hz),0.83-0.87(m,3H).
实施例151 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基壬基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B72)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.01(m,1H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.41(d,1H,J=1.2Hz),7.32-7.38(m,2H),4.52(t,1H,J=6.6Hz),3.20(s,3H),1.68-1.84(m,5H),1.18-1.40(m,12H),0.87(t,3H,J=7.2Hz).
实施例152 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-甲氧基辛基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B73)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),7.93(dt,1H,J=1.8Hz,7.5Hz),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.40(d,1H,J=1.2Hz),7.20-7.31(m,2H),3.25(s,3H),3.19(m,1H),2.62-2.80(m,2H),1.72-1.77(m,2H),1.69(d,3H,J=1.2Hz),1.40-1.54(m,2H),1.20-1.38(m,6H),0.86(t,3H,J=6.6Hz).
实施例153 3-[2,6-二氯-4-(4-{2-氟-3-[1-(3-甲基丁氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B74)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),8.01(dt,1H,J=2.4Hz,6.9Hz),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.40(t,1H,J=1.5Hz),7.31-7.38(m,2H),4.59(t,1H,J=6.0Hz),3.12-3.43(m,2H),1.63-1.81(m,3H),1.37-1.44(m,2H),0.89(t,3H,J=7.2Hz),0.86(t,3H,J=6.6Hz),0.82(t,3H,J=6.6Hz).
实施例154 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-辛氧基乙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B75)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(s,2H),8.01(dt,1H,J=7.5Hz,2.0Hz),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.38-7.42(m,1H),7.32(t,2H,J=7.7Hz),4.79(q,1H,J=6.7Hz),3.23-3.40(m,2H),1.69(s,3H),1.45-1.40(m,2H),1.41(d,3H,6.4Hz),1.22-1.30(m,8H),0.81-0.86(m,3H).
实施例155 3-{2,6-二氯-4-[4-(3-正癸氧基甲基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B76)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.03(bs,2H),8.29(s,2H),8.04(dt,1H,J=7.7Hz,1.3Hz),7.64(d,1H,J=2.5Hz),7.38-7.45(m,2H),7.31(t,1H,J=7.7Hz),4.58(s,2H),3.48(t,2H,6.5Hz),1.69(s,3H),1.49-1.58(m,2H),1.22-1.33(m,14H),0.82-0.86(m,3H).
实施例156 3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-{正戊氧基甲基}苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B77)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.04(dt,1H,J=7.5Hz,1.8Hz),7.66(d,1H,J=2.4Hz),7.40-7.46(m,2H),7.31(t,1H,J=7.6Hz),4.58(s,2H),3.49(t,2H,6.4Hz),1.69(d,3H,J=1.5Hz),1.52-1.60(m,2H),1.28-1.33(m,4H),0.84-0.89(m,3H).
实施例157 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-正丙氧基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B78)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,1H),8.29(d,2H,J=0.9Hz),8.03(t,1H,J=7.3),7.64(d,1H,J=2.3Hz),7.31-7.40(m,3H),4.67(t,1H,J=6.5Hz),3.21(t,2H,J=6.5),1.66(d,3H,J=1.3Hz),1.30-1.84(m,6H),0.81-0.85(m,6H).
实施例158 3-(4-{4-[3-(1-正丁氧基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B79)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,1H),8.27(d,2H,J=0.9Hz),8.00(t,1H,J=7.4),7.63(d,1H,J=2.3Hz),7.31-7.38(m,3H),4.67(t,1H,J=6.4Hz),3.21(t,2H,J=6.5),1.69(d,3H,J=1.3Hz),1.20-1.84(m,8H),0.81-0.85(m,6H).
实施例159 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-正戊氧基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B80)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,1H),8.28(d,2H,J=0.9Hz),8.00(t,1H,J=7.4),7.63(d,1H,J=2.3Hz),7.31-7.38(m,3H),4.65(t,1H,J=6.4Hz),3.21(t,2H,J=6.5),1.70(d,3H,J=1.3Hz),1.20-1.70(m,10H),0.81-0.85(m,6H).
实施例160 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-正丙氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B81)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.01(dt,1H,J=2.1Hz,7.2Hz),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.43(m,3H),4.60(t,1H,J=6.3Hz),3.21-3.40(m,3H),1.69(d,3H,J=1.2Hz),1.64-1.82(m,2H),1.47-1.59(m,2H),0.89(t,3H,J=7.5Hz),0.88(t,3H,J=7.2Hz).
实施例161 3-(4-{4-[3-(1-正丁氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B82)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.01(dt,1H,J=2.1Hz,7.2Hz),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.40(d,1H,J=1.5Hz),7.31-7.38(m,2H),4.59(t,1H,J=6.6Hz),3.24-.37(m,2H),1.69(d,3H,J=1.2Hz),1.45-1.55(m,2H),1.28-1.40(m,4H),0.89(t,3H,J=7.5Hz),0.86(t,3H,J=7.2Hz).
实施例162 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-正己氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B83)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.01(dt,1H,J=2.7Hz,6.9Hz),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.30-7.40(m,3H),4.59(t,1H,J=6.6Hz),3.25-3.39(m,2H),1.64-1.81(m,2H),1.69(d,3H,J=1.2Hz),1.49-1.56(m,2H),1.16-1.36(m,6H),0.89(t,3H,J=7.2Hz),0.84(t,3H,J=6.6Hz).
实施例163 3-[2,6-二氯-4-(4-[2-氟-3-[3-(4-甲基戊氧基)丙基]苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B84)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(s,2H),7.94(dt,1H,J=2.4Hz,7.2Hz),7.63(d,1H,J=2.4Hz),7.40(d,1H,J=1.2Hz),7.21-7.30(m,2H),3.32-3.41(m,4H),2.74(t,2H,J=7.8Hz),1.78-1.88(m,2H),1.69(d,3H,J=1.5Hz),1.45-1.56(m,3H),1.14-1.22(m,2H),0.86(d,6H,J=6.6Hz).
实施例164 3-[2,6-二氯-4-(4-[3-[3-(3,3-二甲基丁氧基)丙基]-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B85)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),7.94(dt,1H,J=1.8Hz,7.8Hz),7.63(d,1H,J=2.4Hz),7.41(s,1H),7.21-7.30(m,2H),3.25-3.48(m,4H),2.74(t,2H,J=7.5Hz),1.78-1.87(m,2H),1.69(d,3H,J=1.2Hz),1.44(t,2H,J=7.5Hz),0.90(s,9H).
实施例1653-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-正丙氧基戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B86)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),8.00(dt,1H,J=7.5Hz,2.0Hz),7.64(d,1H,J=2.5Hz),7.30-7.41(m,3H),4.63-4.67(m,1H),3.25(t,2H,6.4Hz),1.64-1.78(m,5H),1.52(q,2H,J=6.9Hz),1.28-1.33(m,4H),0.84-0.90(m,6H).
实施例166 3-(4-{4-[3-(1-正丁氧基戊基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B87)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),8.00(dt,1H,J=7.5Hz,2.2Hz),7.64-7.65(m,1H),7.30-7.41(m,3H),4.62-4.67(m,1H),3.29(t,2H,6.4Hz),1.60-1.80(m,5H),1.45-1.54(m,2H),1.28-1.40(m,6H),0.82-0.88(m,6H).
实施例167 3-[2,6-二氯-4-(4-[3-[3-(2-乙基丁氧基)丙基]-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B88)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),7.94(dt,1H,J=2.4Hz,7.5Hz),7.63(d,1H,J=2.7Hz),7.40(d,1H,J=1.5Hz),7.21-7.30(m,2H),3.40(t,2H,J=6.3Hz),3.26(d,2H,J=5.4Hz),2.74(t,2H,J=7.2Hz),1.74-1.91(m,2H),1.69(d,3H,J=1.5Hz),1.20-1.42(m,5H),0.85(t,6H,J=7.8Hz).
实施例168 3-[2,6-二氯-4-(4-[3-[3-(2-环戊基乙氧基)丙基]-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B89)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),7.94(dt,1H,J=2.4Hz,7.2Hz),7.63(d,1H,J=2.7Hz),7.40(d,1H,J=1.5Hz),7.20-7.30(m,2H),3.20-3.46(m,4H),2.74(t,2H,J=7.8Hz),1.60-1.90(m,4H),1.69(d,3H,J=1.5Hz),,1.44-1.59(m,5H),1.02-1.15(m,4H).
实施例169 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-正戊氧基)丙基]苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B90)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),7.94(dt,1H,J=2.1Hz,6.6Hz),7.63(d,1H,J=2.4Hz),7.40(s,1H),7.21-7.30(m,2H),3.33-3.42(m,4H),2.74(t,2H,J=7.5Hz),1.78-1.88(m,2H),1.69(d,3H,J=1.2Hz),1.44-1.57(m,2H),1.26-1.31(m,4H),0.87(t,3H,J=7.2Hz).
实施例170 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基十一烷基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基]-2-甲基丙烯酸(B91)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),7.99-8.05(m,1H),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,3H),4.56(t,1H,J=6.5Hz),3.18(s,3H),1.60-1.80(m,5H),1.14-1.36(m,16H),0.81-0.85(m,3H).
实施例171 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基十二烷基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B92)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),8.00-8.05(m,1H),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.31-7.41(m,3H),4.56(t,1H,J=6.4Hz),3.18(s,3H),1.60-1.80(m,5H),1.20-1.36(m,18H),0.81-0.85(m,3H).
实施例172 3-(4-{4-[3-(3-正丁氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氯苯基]-2-甲基丙烯酸(B93)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.04(bs,2H),8.29(s,2H),7.94(dt,1H,J=2.4Hz,7.2Hz),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.40(d,1H,J=1.2Hz),7.21-7.32(m,2H),3.20-3.42(m,4H),2.74(t,2H,J=8.1Hz),1.78-1.88(m,2H),1.69(d,3H,J=1.2Hz),1.44-1.53(m,2H),1.27-1.39(m,2H),0.88(t,3H,J=6.9Hz).
实施例173 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-异丙氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B94)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),7.94(dt,1H,J=2.4Hz,7.2Hz),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.41(d,1H,J=1.2Hz),7.21-7.31(m,2H),3.52(m,1H),3.35-3.41(m,2H),2.74(t,2H,J=8.1Hz),1.76-1.85(m,2H),1.69(d,3H,J=1.8Hz),1.09(d,6H,J=6.3Hz).
实施例174 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-正丙氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B95)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),7.94(dt,1H,J=1.8Hz,7.2Hz),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.41(1,1H),7.21-7.31(m,2H),3.30-3.42(m,4H),2.74(t,2H,J=7.8Hz),1.78-1.88(m,2H),1.69(s,3H),1.49-1.58(m,2H),0.88(t,3H,J=7.5Hz).
实施例175 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-正己氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B96)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),7.93(dt,1H,J=2.7Hz,7.8Hz),7.63(d,1H,J=2.4Hz),7.41(d,1H,J=1.5Hz),7.21-7.31(m,2H),3.20-3.45(m,4H),2.74(t,2H,J=7.5Hz),1.78-1.87(m,2H),1.69(d,3H,J=1.8Hz),1.44-1.53(m,2H),1.21-1.36(m,6H),0.86(t,3H,J=6.9Hz).
实施例176 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-正丙氧基乙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B97)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),8.01(dt,1H,J=7.6Hz,1.8Hz),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.45(m,3H),4.80(t,1H,J=6.4Hz),3.20-3.39(m,2H),1.69(d,3H,J=1.5Hz),1.52(qint,2H,J=7.0Hz),1.41(d,3H,J=6.4Hz),0.87(t,3H,J=7.3Hz).
实施例177 3-(4-{4-[3-(1-正丁氧基乙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氯苯基]-2-甲基丙烯酸(B98)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),8.01(dt,1H,J=7.3Hz,1.8Hz),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.39-7.44(m,1H),7.34(t,2H,J=7.6Hz),4.80(q,1H,J=6.4Hz),3.25-3.41(m,2H),1.69(d,3H,J=1.2Hz),1.45-1.55(m,2H),1.41(d,3H,J=6.4Hz),1.29-1.37(m,2H),0.86(t,3H,J=7.3Hz).
实施例178 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-正己氧基乙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B99)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.00(dt,1H,J=7.5Hz,1.9Hz),7.64(d,1H,J=2.5Hz),7.31-7.43(m,3H),4.80(q,1H,J=6.4Hz),3.23-3.40(m,2H),1.69(d,3H,J=1.4Hz),1.46-1.53(m,2H),1.41(d,3H,J=6.4Hz),1.20-1.35(m,6H),0.82-0.87(m,3H).
实施例179 3-(4-{4-[3-(1,4-二丁氧基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氯苯基]-2-甲基丙烯酸(B100)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.01(dt,1H,J=2.1Hz,6.8Hz),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.41(d,1H,J=1.5Hz),7.31-7.38(m,2H),4.68(t,3H,J=6.2Hz),3.16-3.20(m,6H),1.69(d,3H,J=1.5Hz),1.55-1.75(m,4H),1.40-1.54(m,4H),1.25-1.37(m,4H),0.85(dt,6H,J=1.2Hz,6.9Hz).
实施例180 3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-正己氧基-1-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B101)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.03(dt,1H,J=2.1Hz,6.6Hz),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.32-7.41(m,3H),4.71(m,1H,),3.25-3.40(m,4H),3.18(s,3H),1.83-2.01(m,2H),1.69(s,3H),1.40-1.50(m,2H),1.18-1.32(m,6H),0.85(t,3H,J=6.9Hz).
实施例181(Z)-3-(4-{4-[3-(4-甲基戊基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B121)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.56(bs,1H),12.96(bs,1H),7.89-7.96(m,3H),7.63(d,1H,J=2.6Hz),7.20-7.31(m,2H),6.66(s,1H),3.71(s,3H),2.67(t,2H,J=7.6Hz),1.53-1.62(m,3H),1.20-1.27(m,2H),0.88(d,6H,J=6.6Hz).
实施例182(Z)-3-(4-{4-[3-(3,3-二甲基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基]-2-甲基丙烯酸(B122)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),8.00-8.06(m,1H),7.65(d,1H,J=2.6Hz),7.31-7.41(m,3H),4.69-4.74(m,1H),3.48-3.55(m,1H),3.25-3.40(m,3H),1.86-2.03(m,2H),1.69(s,3H),1.43-1.54(m,2H),0.83-0.88(m,3H).
实施例183(E)-3-(4-{4-[3-(3,3-二甲基丁基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基]-2-甲基丙烯酸(B134)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),7.92-8.00(m,2H),7.84(dd,1H,J=1.8,6.9Hz),7.72(s,1H),7.33(s,1H),7.12-7.23(m,2H),3.62(s,3H),2.60-2.65(m,2H),1.81(s,3H),1.45-1.51(m,2H),0.98(s,9H).
实施例184(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(4-甲基戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲氧基丙烯酸(B169)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.20(bs,1H),12.99(bs,1H),8.25(s,2H),7.90-7.96(m,1H),7.62-7.63(m,1H),7.20-7.30(m,2H),6.73(s,1H),3.61(s,3H),2.67(t,2H,J=7.6Hz),1.53-1.66(m,3H),1.20-1.27(m,2H),0.88(d,6H,J=6.6Hz).
实施例185(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3,3-二甲基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲氧基丙烯酸(B170)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.51(bs,1H),13.00(bs,1H),8.25(s,2H),7.89-7.95(m,1H),7.63(d,1H,J=2.6Hz),7.19-7.31(m,2H),6.73(s,1H),3.62(s,3H),2.62-2.68(m,2H),1.45-1.50(m,2H),0.97(s,9H).
实施例186(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B195)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),7.92-8.08(m,3H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.30-7.41(m,3H),4.52(t,1H,J=6.3Hz),3.20(s,3H),1.65-1.85(m,5H),0.87(t,3H,J=7.2Hz).
实施例187(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-丙氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B216)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.92-8.05(m,3H),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.30-7.42(m,3H),4.60(t,1H,J=6.6Hz),3.10-3.42(m,2H),1.65-1.86(m,5H),1.47-1.59(m,2H),0.85-0.92(m,6H).
实施例188(E)-3-(4-{4-[3-(环己基丙氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基]-2-甲基丙烯酸(B233)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.95-8.04(m,3H),7.64(d,1H,J=2.6Hz),7.32-7.35(m,3H),4.40(d,1H,J=7.0Hz),3.17-3.23(m,2H),1.93-1.97(m,1H),1.04-1.64(m,12H),0.86(t,3H,J=7.5Hz).
实施例189(E)-3-(4-{4-[3-(1-丁氧基-2,2-二甲基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B255)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,2H),7.95-8.05(m,3H),7.61-7.62(m,1H),7.32-7.34(m,3H),4.39(s,1H),3.22(t,2H,J=6.3Hz),1.81(s,3H),1.33-1.51(m,4H),0.84-0.91(m,12H).
实施例190(E)-3-(4-{4-[3-(丁氧基环己基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B264)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.94-8.04(m,3H),7.64(d,1H,J=2.6Hz),7.32-7.34(m,3H),4.39(d,1H,J=7.0Hz),3.22-3.27(m,2H),1.93-1.97(m,1H),1.04-1.64(m,14H),0.86(t,3H,J=7.5Hz).
实施例191(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(甲氧基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B347)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.90-8.00(m,3H),7.72(s,1H),7.24-7.45(m,3H),4.56-4.60(m,1H),3.62(s,3H),3.16(s,3H),1.81(s,3H),1.20-1.78(m,8H),0.83-0.88(m,3H).
实施例192(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基-5-甲基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B 348)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),7.89-7.97(m,3H),7.72(s,1H),7.24-7.34(m,3H),4.53-4.57(m,1H),3.61(s,3H),3.16(s,3H),1.81(s,3H),0.87-1.72(m,13H).
实施例193(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基-3,3-二甲基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B349)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),7.92-8.00(m,2H),7.89(dd,1H,J=1.8,7.5Hz),7.71(s,1H),7.31-7.36(m,2H),7.25(t,1H,J=7.8Hz),4.69(d,1H,J=7.8Hz),3.63(s,3H),3.13(s,3H),1.81(s,3H),1.63-1.71(m,1H),1.40(d,1H,J=14.4Hz),1.00(s,9H).
实施例194(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基癸基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B354)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.90-8.00(m,3H),7.72(s,1H),7.24-7.36(m,3H),4.554.59(m,1H),3.61(s,3H),3.16(s,3H),1.81(s,3H),1.50-1.78(m,2H),1.16-1.50(m,14H),0.82-0.87(m,3H).
实施例195(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基十二烷基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B 355)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.90-8.00(m,3H),7.73(s,1H),7.24-7.36(m,3H),4.56-4.59(m,1H),3.61(s,3H),3.15(s,3H),1.81(s,3H),1.50-1.78(m,2H),1.16-1.50(m,16H),0.82-0.87(m,3H).
实施例196(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(3-丙氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B380)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)7.90(s,1H),7.87(s,1H),7.58(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.46(s,1H),7.25-7.30(m,1H),7.18(t,1H,J=7.5Hz),3.58(s,3H),3.50(t,2H,J=6.3Hz),3.41(t,2H,J=6.6Hz),2.80(t,2H,J=8.4Hz),1.91-2.02(m,5H),1.63(q,2H,J=7.2Hz),0.95(t,3H,J=7.5Hz).
实施例197(E)-3-(4-{4-[3-(环己基丙氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B397)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),7.92-8.00(m,2H),7.89(dd,1H,J=1.8,6.9Hz),7.71(s,1H),7.34(s,1H),7.22-7.31(m,2H),4.40(d,1H,J=6.9Hz),3.59(s,3H),3.06-3.25(m,2H),1.90-2.00(m,1H),1.81(s,3H),1.44-1.76(m,6H),1.36-1.28(m,1H),1.00-1.20(m,5H),0.87(t,3H,J=7.2Hz).
实施例198(E)-3-(4-{4-[3-(1-丁氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B418)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,2H),7.89-8.05(m,3H),7.72(s,1H),7.31-7.36(m,2H),7.26(t,1H,J=7.8Hz),4.55-4.63(m,1H),3.61(s,3H),1.81(s,3H),1.62-1.76(m,2H),1.43-1.55(m,2H),1.28-1.41(m,2H),0.84-0.95(m,6H).
实施例199(E)-3-(4-{4-[3-(3-丁氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B419)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)7.91(s,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.49(d,1H,J=7.5Hz),7.46(s,1H),7.25-7.29(m,1H),7.17(t,1H,J=7.8Hz),3.58(s,3H),3.50(t,1H,J=6.6Hz),3.45(t,1H,J=6.9Hz),2.80(t,2H,J=8.4Hz),1.90-2.02(m,5H),1.53-1.64(m,2H),1.34-1.48(m,2H),0.94(t,3H,J=7.2Hz).
实施例200(E)-3-(4-{4-[3-(1-丁氧基-2,2-二甲基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B425)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),7.88-8.10(m,3H),7.70(s,1H),7.34(s,1H),7.22-7.31(m,2H),4.40(s,1H),3.57(s,3H),1.81(s,3H),1.32.1.55(m,4H),0.85-0.92(m,12H).
实施例201(E)-3-(4-{4-[3-(环己基戊氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B484)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),7.92-8.00(m,2H),7.86-7.95(m,1H),7.70(s,1H),7.34(s,1H),7.22-7.30(m,2H),4.39(d,1H,J=7.2Hz),3.59(s,3H),3.21-3.28(m,2H),1.88-2.00(m,1H),1.81(s,3H),1.44-1.78(m,6H),1.00-1.36(m,10H),0.83-0.87(m,3H).
实施例202(E)-3-(4-{4-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基]-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B488)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),7.92-8.00(m,2H),7.84-7.90(m,1H),7.73(s,1H),7.34(s,1H),7.14-7.25(m,2H),3.62(s,3H),3.45(t,2H,J=6.3Hz),3.06(s,2H),2.74(t,2H,J=6.3Hz),1.81-1.90(m,5H),1.90(s,9H).
实施例203(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[3-(3-己氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-苯基)-2-甲基丙烯酸(B505)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),7.92-8.00(m,2H),7.86(dd,1H,J=1.5,7.5Hz),7.72(s,1H),7.34(s,1H),7.23(dd,2H,J=1.5,7.5Hz),7.16(t,1H,J=7.5Hz),3.61(s,3H),3.20-3.46(m,4H),2.69-2.74(m,2H),1.76-1.88(m,5H),1.46-1.56(m,2H),1.20-1.38(m,6H),1.84-0.89(m,3H).
实施例204(E)-3-(4-{4-[3-(环己基己氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B519)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.92-8.00(m,2H),7.89(dd,1H,J=2.7,7.5Hz),7.70(s,1H),7.34(s,1H),7.22-7.29(m,2H),4.39(d,1H,J=7.2Hz),3.59(s,3H),1.90-2.00(m,1H),1.81(s,3H),1.02-1.76(m,16H),1.32-1.55(m,4H),0.85(t,3H,J=6.9Hz).
实施例205(E)-3-[4-(4-{3-[3-(3,3-二甲基丁氧基)丙基]-2-甲氧基苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B521)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)7.91(s,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.43-7.54(m,2H),7.25-7.30(m,1H),7.17(t,1H,J=7.5Hz),3.58(s,3H),3.46-3.52(m,4H),2.80(t,2H,J=8.1Hz),1.90-2.30(m,5H),1.54(t,2H,J=7.5Hz),0.94(s,9H).
实施例206(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-己氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B533)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.00-8.05(m,1H),7.89-7.95(m,2H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.39(m,2H),6.67(s,1H),4.55-4.59(m,1H),3.72(s,3H),3.18(s,3H),1.64-1.76(m,2H),1.26-1.41(m,6H),0.81-0.86(m,3H).
实施例207(Z)-3-(4-{4-[3-(3-丁氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B790)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)7.83(s,1H),7.80(s,1H),7.48(d,1H,J=7.8Hz),7.44(s,1H),7.26-7.30(m,1H),7.17(t,1H,J=7.5Hz),6.91(s,1H),3.90(s,3H),3.58(s,3H),3.50(t,2H,J=6.3Hz),3.44(t,2H,J=6.3Hz),2.80(t,2H,J=8.1Hz),1.91-2.05(m,2H),1.53-1.63(m,2H),1.34-1.46(m,2H),0.94(t,3H,J=7.5Hz).
实施例208(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B896)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),7.95-8.06(m,1H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.32-7.42(m,3H),4.52(t,1H,J=6.3Hz),3.20(s,3H),1.66-1.84(m,5H),0.87(t,1H,J=7.5Hz).
实施例209(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-3-丙氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B897)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),8.00-8.06(m,1H),7.65(d,1H,J=2.6Hz),7.31-7.41(m,3H),4.69-4.74(m,1H),3.48-3.55(m,1H),3.25-3.40(m,3H),1.86-2.03(m,2H),1.69(s,3H),1.43-1.54(m,2H),0.83-0.88(m,3H).
实施例210(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-4-戊氧基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B899)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(s,2H),7.97-8.06(m,1H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.40(m,3H),4.60(t,1H,J=6.0Hz),3.19(s,3H),1.66-1.82(m,5H),1.41-1.65(m,4H),1.22-1.30(m,4H),0.81-0.86(m,3H).
实施例211(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-3,3-二甲基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B906)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),7.97-8.03(m,1H),7.65(d,1H,J=2.5Hz),7.30-7.40(m,3H),4.64-4.68(m,1H),3.25(s,3H),1.69-1.77(m,4H),1.42-1.48(m,1H),0.97(s,9H).
实施例212(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2,2-二甲基-1-丙氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B927)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.30(s,2H),7.99-8.04(m,1H),7.61-7.62(m,1H),7.32-7.41(m,3H),4.40(s,1H),3.16-3.33(m,2H),169(s,3H),1.47-1.55(m,2H),0.84-0.91(m,12H).
实施例213(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(环己基丙氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B936)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.30(s,1H),7.98-8.03(m,1H),7.63(d,1H,J=2.3Hz),7.32-7.40(m,3H),4.40(d,1H,J=7.0Hz),3.18-3.23(m,2H),1.93-1.97(m,1H),1.04-1.64(m,12H),0.86(t,3H,J=7.5Hz).
实施例214(E)-3-(4-{4-[3-(1-丁氧基-2,2-二甲基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B958)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(s,2H),7.99-8.04(m,1H),7.61-7.62(m,1H),7.32-7.41(m,3H),4.40(s,1H),3.32(t,2H,J=6.3Hz),169(s,3H),1.29-1.53(m,4H),0.84-0.91(m,12H).
实施例215(E)-3-(4-{4-[3-(丁氧基环己基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B967)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(s,1H),7.98-8.03(m,1H),7.63(d,1H,J=2.3Hz),7.32-7.40(m,3H),4.40(d,1H,J=7.0Hz),3.18-3.23(m,2H),1.93-1.97(m,1H),1.04-1.64(m,14H),0.86(t,3H,J=7.5Hz).
实施例216(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基-5-甲基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1053)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),9.29(s,1H),7.89-7.92(m,1H),7.72(s,1H),7.41(s,1H),7.24-7.37(m,3H),4.53-4.57(m,1H),3.61(s,3H),3.16(s,3H),0.87-1.72(m,16H).
实施例217(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基-3,3-二甲基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1054)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,2H),8.29(s,2H),7.89(dd,1H,J=1.6,7.5Hz),7.71(s,1H),7.40(d,1H,J=1.5Hz),7.34(dd,1H,J=2.1,7.8Hz),7.25(t,1H,J=7.8Hz),4.69(d,1H,J=7.5Hz),3.63(s,3H),3.13(s,3H),1.63-1.71(m,4H),1.36-1.44(m,1H),1.00(s,9H).
实施例218(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基癸基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1059)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(s,2H),7.92(dd,1H,J=2.4,7.2Hz),7.72(s,1H),7.41(d,1H,J=1.2Hz),7.24-7.38(m,2H),4.55-4.59(m,1H),3.62(s,3H),3.15(s,3H),1.50-1.78(m,4H),1.18-1.50(m,15H),0.82-0.87(m,3H).
实施例219(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基十一烷基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1060)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(s,2H),7.92(dd,1H,J=2.4,7.5Hz),7.72(s,1H),7.41(d,1H,J=1.5Hz),7.24-7.33(m,2H),4.55-4.59(m,1H),3.62(s,3H),3.16(s,3H),1.50-1.78(m,4H),1.18-1.50(m,17H),0.82-0.87(m,3H).
实施例220(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(环己基丙氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1102)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,2H),8.29(s,2H),7.89(dd,1H,J=2.1,7.5Hz),7.70(s,1H),7.41(d,1H,J=1.5Hz),7.30(dd,1H,J=2.1,7.5Hz),7.25(t,1H,J=7.5Hz),4.40(d,1H,J=6.9Hz),3.59(s,3H),3.17-3.24(m,2H),1.88-2.00(m,1H),1.69(s,3H),1.44-1.70(m,4H),1.00-1.38(m,6H),0.87(t,3H,J=7.2Hz).
实施例221(E)-3-(4-{4-[3-(1-丁氧基乙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B1122)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,2H),8.29(s,2H),7.91(dd,1H,J=1.8,7.8Hz),7.72(s,1H),7.40(d,1H,J=1.2Hz),7.37(dd,1H,J=1.5,7.5Hz),7.27(t,1H,J=7.8Hz),4.80-4.86(m,1H),3.62(s,3H),1.69(s,3H),1.23-1.55(m,7H),0.85(t,3H,J=7.2Hz).
实施例222(E)-3-(4-{4-[3-(3-丁氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B1124)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)8.32(s,2H),7.65(s,1H),7.49(d,1H,J=9.0Hz),7.46(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.17(t,1H,J=7.5Hz),3.58(s,3H),3.49(t,2H,J=6.6Hz),3.44(t,2H,J=6.6Hz),2.79(t,2H,J=7.8Hz),1.90-2.05(m,2H),1.86(bs,3H),1.53-1.63(m,2H),1.33-1.46(m,2H),0.93(t,3H,J=7.5Hz).
实施例223(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1238)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.25(s,2H),7.99-8.05(m,1H),7.65(d,1H,J=2.6Hz),7.31-7.39(m,2H),6.73(s,1H),4.55-4.59(m,1H),3.62(s,3H),3.18(s,3H),1.61-1.79(m,2H),1.26-1.41(m,6H),0.80-0.86(m,3H).
实施例224(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基癸基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1250)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,1H),8.25(s,2H),8.05(t,1H,J=7.6Hz),7.64(s,1H),7.33-7.35(m,2H),6.73(s,1H),4.56(t,1H,J=7.6Hz),3.61(s,3H),3.17(s,3H),1.70-1.80(m,2H),1.22-1.38(m,14H),0.87-0.90(m,3H).
实施例225(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基癸基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1437)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,1H),8.25(s,2H),7.89-7.94(m,1H),7.72(s,1H),7.24-7.34(m,2H),6.73(s,1H),4.55-4.59(m,1H),3.62(s,6H),3.15(s,3H),1.18-1.80(m,16H),0.82-0.87(m,3H).
实施例226(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基十一烷基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1438)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,1H),8,25(s,2H),7.89-7.94(m,1H),7.72(s,1H),7.24-7.34(m,2H),6.73(s,1H),4.55-4.59(m,1H),3.62(s,6H),3.15(s,3H),1.18-1.80(m,18H),0.82-0.87(m,3H).
实施例227(E)-3-(4-{4-[3-(2-乙氧基-1-甲氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1728)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.66(s,1H),7.30-7.40(m,3H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.55-3.68(m,2H),3.47(q,2H,J=7.0Hz),3.25(s,3H),1.79(s,3H),1.10(t,3H,J=7.0Hz).
实施例228(Z)-3-(4-{4-[3-(2-乙氧基-1-甲氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1729)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.66(s,1H),7.30-7.40(m,2H),6.65(s,1H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.71(s,3H),3.55-3.68(m,2H),3.47(q,2H,J=7.0Hz),3.25(s,3H),1.10(t,3H,J=7.0Hz).
实施例229(E)-3-(4-{4-[3-(2-丁氧基-1-甲氧基乙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1730)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.66(s,1H),7.30-7.40(m,3H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.55-3.68(m,2H),3.42(t,2H,J=7.0Hz),3.25(s,3H),1.79(s,3H),1.40-1.50(m,2H),1.22-1.34(m,2H),0.80(t,3H,J=7.0Hz).
实施例230(Z)-3-(4-{4-[3-(2-丁氧基-1-甲氧基乙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1731)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.66(s,1H),7.30-7.40(m,2H),6.65(s,1H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.71(s,3H),3.55-3.68(m,2H),3.42(t,2H,J=7.0Hz),3.25(s,3H),1.40-1.50(m,2H),1.22-1.34(m,2H),0.80(t,3H,J=7.0Hz).
实施例231(E)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-氟-3-[1-甲氧基-2-(3-甲基丁氧基)乙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1732)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.66(s,1H),7.30-7.40(m,3H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.55-3.68(m,2H),3.42(t,2H,J=7.0Hz),3.25(s,3H),1.79(s,3H),1.50-1.60(m,1H),1.22-1.34(m,2H),0.85(d,6H,J=6.0Hz).
实施例232(Z)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-氟-3-[1-甲氧基-2-(3-甲基丁氧基)乙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1733)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.66(s,1H),7.30-7.40(m,2H),6.65(s,1H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.68(s,3H),3.55-3.68(m,2H),3.42(t,2H,J=7.0Hz),3.25(s,3H),1.50-1.60(m,1H),1.22-1.34(m,2H),0.85(d,6H,J=6.0Hz).
实施例233(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[3-(2-乙氧基-1-甲氧基乙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1734)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.29(s,2H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,3H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.55-3.68(m,2H),3.47(q,2H,J=7.0Hz),3.25(s,3H),1.69(s,3H),1.10(t,3H,J=7.0Hz).
实施例234(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-乙氧基-1-甲氧基乙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1735)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.29(s,2H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,2H),6.65(s,1H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.71(s,3H),3.55-3.68(m,2H),3.47(q,2H,J=7.0Hz),3.25(s,3H),1.10(t,3H,J=7.0Hz).
实施例235(E)-3-(4-{4-[3-(2-丁氧基-1-甲氧基乙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B1736)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.29(s,2H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,3H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.55-3.68(m,2H),3.42(t,2H,J=7.0Hz),3.25(s,3H),1.69(s,3H),1.40-1.50(m,2H),1.22-1.34(m,2H),0.80(t,3H,J=7.0Hz).
实施例236(Z)-3-(4-{4-[3-(2-丁氧基-1-甲氧基乙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1737)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.29(s,2H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,2H),6.65(s,1H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.55-3.68(m,2H),3.61(s,3H),3.42(t,2H,J=7.0H),3.25(s,3H),1.40-1.50(m,2H),1.22-1.34(m,2H),0.80(t,3H,J=7.0Hz).
实施例237(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{2-氟-3-[1-甲氧基-2-(3-甲基丁氧基)乙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1738)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.29(s,2H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,3H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.55-3.68(m,2H),3.42(t,2H,J=7.0Hz),3.25(s,3H),1.79(s,3H),1.50-1.60(m,1H),1.22-1.34(m,2H),0.85(d,6H,J=6.0Hz).
实施例238(Z)-3-[2,6-二氯-4-(4-{2-氟-3-[1-甲氧基-2-(3-甲基丁氧基)乙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1739)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.29(s,2H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,2H),6.65(s,1H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.55-3.68(m,2H),3.61(s,3H),3.42(t,2H,J=7.0Hz),3.25(s,3H),1.50-1.60(m,1H),1.22-1.34(m,2H),0.85(d,6H,J=6.0Hz).
实施例239(E)-3-{2,6-二氯-4-[6-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-4,5-二氢萘噻并(naphthino)[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基)-2-甲基丙烯酸(B1742)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.99(s,1H),7.96(s,1H),7.93(t,1H,J=7.5Hz),7.62(d,1H,J=2.3Hz),7.33(s,1H),7.19-7.28(m,2H),3.62(t,2H,J=6.7Hz),2.69(t,2H,J=6.7Hz),1.79(s,3H),1.70-1.79(m,2H),1.58-1.69(m,2H),1.30-1.49(m,2H).
实施例240(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-3-甲硫基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1744)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.92-8.08(m,3H),7.67(d,1H,J=2.7Hz),7.30-7.44(m,3H),4.71-4.75(m,1H),3.20(s,3H),2.56(t,2H,J=7.5Hz),1.76-2.10(m,8H).
实施例241(E)-3-(4-{4-[3-(3-叔丁氧基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1746)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.90-8.00(m,3H),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.20-7.34(m,3H),3.66-3.71(m,1H),2.64-2.77(m,2H),1.81(s,3H),1.62-1.70(m,2H),1.07-1.15(m,12H).
实施例242(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-甲氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1747)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.93(t,1H,J=7.5Hz),7.64(s,3H),7.33(s,1H),7.20-7.30(m,2H),3.25(s,3H),3.17-3.22(m,1H),2.65-2.72(m,2H),1.78(s,3H),1.70-1.78(m,2H),1.45-1.53(m,2H),1.22-1.38(m,4H),0.87-0.90(m,3H).
实施例243(E)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-氟-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1748)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.93(t,1H,J=7.5Hz),7.64(s,1H),7.33(s,1H),7.20-7.30(m,2H),3.40-3.50(m,6H),3.25(s,3H),2.74(t,2H,J=7.4Hz),1.80-1.88(m,2H),1.80(s,3H).
实施例244(E)-3-{4-[4-(3-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]丙基}-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(B1749)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.92-8.07(m,3H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.44(m,3H),4.67(t,1H,J=6.3Hz),3.20-3.56(m,10H),1.67-1.82(m,5H),1.09(t,3H,J=7.2Hz),0.89(t,3H,J=7.2Hz).
实施例245(E)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-氟-3-[3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B1750)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.90-7.95(m,3H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.20-7.36(m,3H),3.89-3.97(m,1H),3.69-3.76(m,1H),3.58-3.65(m,1H),3.45(t,4H,J=6.3Hz),2.74(t,2H,J=7.5Hz),1.70-1.94(m,8H),1.50-1.60(m,1H).
实施例246(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-甲氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1751)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,1H),8.29(s,2H),7.85(t,1H,J=7.6Hz),7.64(s,1H),7.40(s,1H),7.20-7.31(m,2H),3.25(s,3H),3.17-3.22(m,1H),2.65-2.72(m,2H),1.70-1.80(m,2H),1.68(s,3H),1.45-1.53(m,2H),1.22-1.38(m,4H),0.87-0.90(m,3H).
实施例247(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-甲氧基癸基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1752)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,1H),8.28(s,2H),7.94(t,1H,J=7.6Hz),7.64(s,1H),7.40(s,1H),7.20-7.31(m,2H),3.20(s,3H),3.17-3.22(m,1H),2.65-2.72(m,2H),1.70-1.80(m,2H),1.68(s,3H),1.45-1.53(m,2H),1.22-1.38(m,8H),0.87-0.90(m,3H).
实施例248(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{2-氟-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B1753)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,1H),8.28(s,2H),7.94(t,1H,J=7.6Hz),7.64(s,1H),7.40(s,1H),7.20-7.31(m,2H),3.40-3.50(m,6H),3.25(s,3H),2.73(t,2H,J=7.4Hz),1.80-1.88(m,2H),1.68(s,3H).
实施例249(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]丙基]-2-氟苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B1754)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),8.02(dt,1H,J=1.8,7.5Hz),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.38-7.44(m,2H),7.33(t,1H,J=7.5Hz),4.67(t,1H,J=6.0Hz),3.39-3.56(m,10H),1.67-1.78(m,5H),1.09(t,3H,J=7.2Hz),0.89(t,3H,J=6.9Hz),
实施例250(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{2-氟-3-[3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B1755)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),7.94(dt,1H,J=2.1,7.2Hz),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.40(d,1H,J=1.2Hz),7.20-7-32(m,2H),3.89-3.97(m,1H),3.69-3.76(m,1H),3.58-3.65(m,1H),3.45(t,2H,J=6.6Hz),2.74(t,2H,J=7.2Hz),1.73-1.94(m,4H),1.69(d,3H,J=1.8Hz),1.50-1.59(m,1H)
实施例251(E)-3-(4-{4-[3-(3-乙氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(B1756)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.90-8.10(m,3H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.20-7.38(m,3H),3.20-3.45(m,4H),2.73(t,2H,J=7.8Hz),1.76-1.88(m,5H),1.12(d,3H,J=6.9Hz).
实施例252(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3-乙氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1757)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),7.94(dt,1H,J=1.8,6.9Hz),7.64(d,1H,J=2.7Hz),7.20-7.33(m,3H),3.30-3.45(m,2H),2.70-2.78(m,2H),1.78-1.85(m,2H),1.69(d,3H,J=1.5Hz),1.12(t,3H,J=7.2Hz).
实施例253(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基甲基]-2-氟苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B1762)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.05(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.40-7.48(m,2H),7.32(d,1H,J=7.8Hz),4.64(s,2H),3.56-3.66(m,4H),3.50-3.55(m,2H),3.39-3.48(m,4H),1.09(d,3H,J=7.2Hz).
实施例254(E)-3-{4-[4-(3-乙氧基甲基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氯苯基}-2-甲基丙烯酸(B1763)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.92-8.00(m,3H),7.66(d,1H,J=2.7Hz),L40-7.47(m,1H),7.28-7.37(m,3H),4.59(s,2H),3.52-3.59(m,2H),1.81(d,3H,J=1.8Hz),1.14-1.20(m,3H).
实施例255(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-乙氧基甲基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1764)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(d,2H,J=1.2Hz),8.00-8.10(m,1H),7.66(d,1H,J=2.4Hz),7.38-7.47(m,2H),7.31(t,1H,J=7.5Hz),4.59(s,2H),3.52-3.59(m,2H),1.69(d,3H,J=0.9Hz),1.14-1.20(m,3H).
实施例256(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-丙氧基甲基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1765)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.92-8.08(m,3H),7.66(d,1H,J=2.4Hz),7.40-7.47(m,1H),7.28-7.38(m,3H),4.59(s,2H),3.46(t,2H,J=6.6Hz),1.81(s,3H),1.51-1.64(m,2H),0.90(t,3H,J=7.5Hz).
实施例257(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-丙氧基甲基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1766)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),8.04(dt,1H,J=2.1,7.8Hz),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.38-7.47(m,2H),7.31(t,1H,J=6.6Hz),4.59(s,2H),3.46(t,2H,J=6.6Hz),1.69(d,3H,J=1.2Hz),1.52-1.63(m,4H),0.90(t,3H,J=7.5Hz).
实施例258(E)-3-(4-{4-[3-(3-乙氧基丁氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(B1767)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.92-8.08(m,3H),7.66(d,1H,J=2.7Hz),7.40-7.46(m,1H),7.28-7.36(m,3H),4.59(s,2H),3.51(t,2H,J=6.0Hz),3.25-3.42(m,4H),1.69(d,3H,J=1.2Hz),1.81(d,3H,J=1.8Hz),1.50-1.65(m,4H),1.09(t,3H,J=6.9Hz).
实施例259(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(4-乙氧基丁氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1768)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.05(dt,1H,J=1.8,8.1Hz),7.66(d,1H,J=2.4Hz),7.39-7.46(m,2H),7.32(t,1H,J=7.8Hz),4.59(s,2H),3.50(t,2H,J=6.3Hz),3.25-3.41(m,4H),1.69(d,3H,J=1.2Hz),1.50-1.62(m,4H),1.08(t,3H,J=6.9Hz).
实施例260(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-甲基丁氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1769)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.92-8.08(m,3H),7.66(d,1H,J=2.4Hz),7.39-7.46(m,1H),7.29-7.36(m,3H),4.86(s,2H),3.52(t,2H,J=6.9Hz),1.63-1.81(d,3H,J=1.8Hz),1.65-1.75(m,1H),1.42-1.49(m,2H),0.87(d,6H,J=6.3Hz).
实施例261(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-甲基丁氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1770)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.01-8.08(m,1H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.39-7.46(m,2H),7.31(t,1H,J=7.8Hz),4.59(s,2H),3.52(t,2H,J=6.9Hz),1.63-1.76(m,4H),1.42-1.49(m,2H),0.87(d,6H,J=6.6Hz).
实施例262(E)-3-(4-{4-[3-(1,4-二甲氧基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1771)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.92-8.08(m,3H),7.66(d,1H,J=2.7Hz),7.29-7.40(m,3H),4.55-4.62(m,1H),3.19(s,6H),1.48-1.90(m,7H).
实施例263(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1,4-二甲氧基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1772)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),7.97-8.06(m,1H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.32-7.42(m,3H),4.50-4.62(m,1H),3.19(s,6H),1.40-1.85(m,7H).
实施例264(Z)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[3-(2-乙氧基丁氧基)丙基]-2-氟苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲氧基丙烯酸(B1773)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,1H),8.28(s,2H),7.95(t,1H,J=7.6Hz),7.61(s,1H),7.25-7.35(m,2H),6.73(s,1H),3.61(s,3H),3.39(s,3H),3.25(t,2H,J=6.0Hz),2.74(t,2H,J=7.4Hz),1.80-1.90(m,2H),1.22-1.38(m,5H),0.87(t,6H,J=7.4Hz).
实施例265(E)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-氟-3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基}-2-甲基丙烯酸(B1774)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.91-8.00(m,3H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.22-7.35(m,3H),4.01-4.11(m,2H),3.64(t,2H,J=6.0Hz),2.75(t,2H,J=7.5Hz),1.84-1.93(m,2H),1.69(d,3H,J=1.5Hz).
实施例266(E)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-氟-3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基}-2-甲基丙烯酸(B1775)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),7.95(dt,1H,J=2.1,7.2Hz),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.41(d,1H,J=1.5Hz),7.22-7.33(m,2H),4.01-4.11(m,2H),3.64(t,2H,J=6.3Hz),2.75(t,2H,J=7.5Hz),1.84-1.93(m,2H),1.81(d,3H,J=1.5Hz).
实施例267(E)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-氟-3-[3-(3-甲氧基丁氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基}-2-甲基丙烯酸(B1776)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.91-8.02(m,3H),7.67(d,1H,J=2.7Hz),7.20-7.37(m,3H),3.24-3.45(m,5H),3.20(s,3H),2.70-2.78(m,2H),1.77-1.88(m,5H),1.55-1.75(m,2H),1-08(d,3H,J=6.3Hz).
实施例268(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{2-氟-3-[3-(3-甲氧基丁氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基}-2-甲基丙烯酸(B1776)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),7.90-8.08(m,1H),7.63(d,1H,J=2.7Hz),7.41(s,1H),7.21-7.32(m,2H),3.36-3.45(m,5H),3.20(s,3H),2.71-2.77(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.55-1.75(m,5H),1.08(d,3H,J=6.3Hz).
实施例269(Z)-3-[2,6-二氯-4-(4-{2-氟-3-[3-(3-甲氧基丁氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B1778)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,1H),8.25(s,2H),7.94(dt,1H,J=1.5,6.6Hz),7.62(d,1H,J=2.7Hz),7.21-7.32(m,2H),6.73(s,1H),3.61(s,3H),3.37-3.44(m,5H),3.20(s,3H),1.76-1.84(m,2H),1.52-1.75(m,2H),1.08(d,3H,J=6.0Hz).
实施例270(E)-3-(4-{4-[3-(乙氧基苯基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1779)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.93-8.02(m,3H),7.62(d,1H,J=2.6Hz),7.49-7.53(m,1H),7.25-7.41(m,7H),5.78(s,1H),3.51(q,2H,J=7.0Hz),1.83(s,3H),1.20(t,3H,J=7.0Hz).
实施例271(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(乙氧基苯基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1780)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.30(s,2H),7.98-8.02(m,1H),7.61(d,1H,J=2.6Hz),7.49-7.53(m,1H),7.25-7.41(m,7H),5.78(s,1H),3.51(q,2H,J=7.0Hz),1.66(s,3H),1.20(t,3H,J=7.0Hz).
实施例272(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-3-苯基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1781)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.94-8.06(m,3H),7.65(d,1H,J=2.6Hz),7.15-7.44(m,8H),4.54-4.58(m,1H),3.20(s,3H),2.61-2.73(m,2H),1.94-2.09(m,2H),1.81(s,3H).
实施例273(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-3-苯基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1782)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.30(s,2H),8.00-8.06(m,1H),7.65(d,1H,J=2.6Hz),7.16-7.44(m,8H),4.54-4.58(m,1H),3.21(s,3H),2.64-2.74(m,2H),1.96-2.08(m,2H),1.69(s,3H).
实施例274(E)-3-(4-{4-[3-(2-乙基-1-甲氧基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1783)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.95-8.05(m,3H),7.65(d,1H,J=2.6Hz),7.33-7.36(m,3H),4.51(d,1H,6.4Hz),3.16(s,3H),1.81(d,3H,J=1.4Hz),1.35-1.60(m,3H),1.24-1.36(m,2H),0.81-0.86(m,6H).
实施例275(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-乙氧基-1-甲氧基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1784)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),7.99-8.05(m,1H),7.65(d,1H,J=2.6Hz),7.40(s,1H),7.34-7.36(m,2H),4.521(d,1H,6.1Hz),3.16(s,3H),1.39(s,3H),1.38-1.60(m,3H),1.18-1.38(m,2H),0.81-0.86(m,6H).
实施例276(E)-3-(4-{4-[3-(3-丁氧基-1-甲氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1785)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),94-8.06(m,3H),7.66(d,1H,J=2.5Hz),7.32-7.42(m,3H),4.68-4.70(m,1H),3.47-3.55(m,1H),3.30-3.38(m,3H),1.85-2.01(m,2H),1.81(s,3H),1.42-1.50(m,2H),1.27-1.37(m,2H),0.84-0.89(m,3H).
实施例277(E)-3-(4-{4-[3-(3-丁氧基-1-甲氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B1786)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),8.00-8.06(m,1H),7.65(d,1H,J=2.6Hz),7.31-7.41(m,3H),4.68-4.73(m,1H),3.47-3.55(m,1H),3.28-3.39(m,3H),1.85-2.01(m,2H),1.69(s,3H),1.43-1.50(m,2H),1.29-1.34(m,2H),0.84-0.89(m,3H).
实施例278(E)-3-{4-[4-(4’-叔丁基-2-甲氧基联苯-3-基)噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1787)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),8.04-8.07(m,1H),7.96-7.98(m,2H),7.79(s,1H),7.48-7.55(m,4H),7.27-7.34(m,3H),3.31(s,3H),1.81(s,3H),1.34(s,9H).
实施例279(E)-3-{4-[4-(4’-叔丁基-2-甲氧基联苯-3-基)噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B1788)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.30(s,2H),8.03-8.06(m,1H),7.79(s,1H),7.48-7.55(m,4H),7.40(s,1H),7.27-7.35(m,2H),3.31(s,3H),1.69(s,3H),1.34(s,9H).
实施例280(E)-3-{4-[4-(4’-叔丁基-2-氟联苯-3-基)噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1789)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.06-8.11(m,1H),7.95-8.00(m,2H),7.69(d,1H,J=2.6Hz),7.34-7.53(m,7H),1.81(s,3H),1.34(s,9H).
实施例281(E)-3-{4-[4-(4’-叔丁基-2-氟联苯-3-基)噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B1790)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.05(bs,2H),8.30(s,2H),8.06-8.10(m,1H),7.69(d,1H,J=2.6Hz),7.37-7.53(m,7H),1.69(s,3H),1.34(s,9H).
实施例282(E)-3-(4-{4-[3-(3-丁氧基-1-甲氧基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1791)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.93-8.06(m,3H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.32-7.39(m,3H),4.58-4.62(m,1H),3.20-3.44(m,4H),3.19(s,3H),1.22-1.88(m,11H),0.85(t,3H,J=7.2Hz).
实施例283(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-4-丙氧基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1792)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.93-8.06(m,3H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.32-7.40(m,3H),4.58-4.62(m,1H),3.25-3.37(m,4H),3.19(s,3H),1.41-1.85(m,9H),0.83(t,3H,J=7.2Hz).
实施例284(E)-3-(4-{4-[3-(4-乙氧基-1-甲氧基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1793)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),7.94-8.07(m,3H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.32-7.40(m,3H),4.58-4.63(m,1H),3.28-3.40(m,4H),3.19(s,3H),1.43-1.83(m,7H),1.08(t,3H,J=7.2Hz).
实施例285(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(4-乙氧基-1-甲氧基丁基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1794)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.00-8.05(m,1H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.32-7.41(m,3H),4.58-4.31(m,1H),3.26-3.40(m,4H),3.19(s,3H),1.40-1.88(m,7H),1.08(t,3H,J=7.2Hz).
实施例286(E)-3-(4-{4-[3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1795)的合成
1H-NMR(DMSO.d6)13.01(bs,2H),8.03-8.08(m,1H),7.95-7.98(m,2H),7.72(d,1H,J=2.7Hz),7.26-7.45(m,3H),1.81(s,3H),1.33(s,9H).
实施例287(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1796)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.30(s,2H),8.02-8.08(m,1H),7.72(d,1H,J=2.6Hz),7.40-7.44(m,2H),7.27-7.32(m,1H),1.69(s,3H),1.37(s,9H).
实施例288(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-辛氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基)-2-甲基丙烯酸(B1797)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,2H),7.92-8.00(m,2H),7.38-7.51(m,3H),7.30-7.37(m,2H),7.27(s,1H),4.13(t,2H,J=6.6Hz),1.80-1.92(m,5H),1.20-1.52(m,10H),0.83-0.88(m,3H).
实施例289(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-辛氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基)-2-甲基丙烯酸(B1798)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),8.28(s,2H),7.30-7.50(m,5H),7.27(s,1H),4.13(t,2H,J=6.6Hz),1.80-1.90(m,2H),1.69(d,3H,J=1.5Hz),1.18-1.52(m,10H),0.83-0.88(m,3H).
实施例290(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基-4-丙氧基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1799)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.90-8.10(m,3H),7.73(s,1H),7.25-7.34(m,3H),4.59-4.63(m,1H),3.62(s,3H),3.16(s,3H),1.81(s,3H),1.42-1.76(m,6H),0.84(t,3H,J=7.5Hz).
实施例291(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基-4-丙氧基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1800)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(s,2H),7.86(dd,1H,J=1.6,7.5Hz),7.70(s,1H),7.41(d,1H,J=0.9Hz),7.31(dd,1H,J=1.8,7.8Hz),7.25(t,1H,J=7.5Hz),4.53-4.58(m,1H),3.67-3.74(m,2H),3.15(s,3H),1.69(s,3H),1.20-1.40(m,19H),0.83-0.87(m,3H).
实施例292(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-戊-1-炔基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1801)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.05(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.92-8.00(m,2H),7.71(d,1H,J=2.7Hz),7.43-7.48(m,1H),7.34(s,1H),7.30(t,1H,J=7.8Hz),1.81(s,3H),1.54-1.66(m,2H),1.03(d,3H,J=7.5Hz).
实施例293(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-戊-1-炔基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1802)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.28(s,2H),8.05(dt,1H,J=2.1,7.8Hz),7.66-1.70(m,1H),7.38-7.48(m,2H),7.30(t,1H,J=7.8Hz),1.69(s,3H),1.57-1.64(m,2H),1.03(d,3H,J=7.5Hz).
实施例294(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-己-1-炔基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1803)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.02-8.10(m,1H),7.90-8.00(m,2H),7.68(d,1H,J=3.0Hz),7.41-7.48(m,1H),7.35(s,1H),7.30(t,1H,J=7.8Hz),1.81(s,3H),1.56-1.65(m,2H),1.30-1.48(m,4H),0.91(t,3H,J=7.2Hz).
实施例295(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-己-1-炔基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1804)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.28(s,2H),8.05(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.69(d,1H,J=2.7Hz),7.38-7.48(m,2H),7.30(t,1H,J=7.8Hz),1.69(s,3H),1.54-1.63(m,2H),1.31-1.48(m,4H),0.91(d,3H,J=7.2Hz).
实施例296(E)-3-{4-[4-(3-癸-1-炔基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(B1805)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.05(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.92-8.00(m,2H),7.68(d,1H,J=2.7Hz),7.42-7.47(m,1H),7.34(s,1H),7.30(t,1H,J=7.8Hz),1.80(s,1H),1.52-1.65(m,2H),1.37-1.50(m,2H),1.23-1.34(m,8H),0.84-0.89(m,3H).
实施例298(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-癸-1-炔基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1806)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.28(s,2H),8.02-8.09(m,1H),7.68(d,1H,J=2.4Hz),7.38-7.47(m,2H),7.29(t,1H,J=7.8Hz),1.69(s,3H),1.20-1.62(m,12H),0.82-0.90(m,3H).
实施例296(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1807)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.05(dt,1H,J=2.1,7.8Hz),7.92-8.00(m,2H),7.70(d,1H,J=2.7Hz),7.42-7.49(m,1H),7.34(s,1H),7.30(t,1H,J=7.5Hz),2.41(d,2H,J=6.3Hz),1.86-1.94(m,1H),1.80(s,3H),1.04(d,6H,J=6.9Hz).
实施例299(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1808)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.04(bs,2H),8.29(s,2H),8.05(dt,1H,J=1.5,7.8Hz),7.70(d,1H,J=2.7Hz),7.38-7.59(m,2H),7.30(t,1H,J=7.8Hz),2.42(d,2H,J=6.3Hz),1.83-1.96(m,1H),1.69(s,3H),1.04(d,6H,J=6.6Hz).
实施例300(E)-3-{4-[4-(3-环己-1-烯基乙炔基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1809)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.04-8.12(m,1H),7.92-8.02(m,2H),7.72(d,1H,J=3.0Hz),7.44-7.51(m,1H),7.27-7.35(m,2H),6.26-6.30(m,1H),2.10-2.24(m,4H),1.81(s,3H),1.46-1.69(m,4H).
实施例301(E)-3-{4-[4-(3-环己-1-烯基乙炔基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1810)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.12(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.92-8.00(m,2H),7.72(d,1H,J=2.4Hz),7.51-7.57(m,1H),7.33-7.38(m,2H),4.41(s,2H),3.71(s,3H),1.81(s,1H).
实施例302(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-丙氧基丙-1-炔基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1811)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.13(t,1H,J=7.5Hz),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.72(s,1H),7.52(t,1H,J=7.5Hz),7.40(s,1H),7.38(t,1H,J=7.5Hz),4.43(s,2H),3.50(t,2H,J=7.0Hz),1.80(s,3H),1.50-1.6(m,2H),0.93(t,3H,J=7.0Hz).
实施例303(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-异丙氧基丙-1-炔基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1812)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.11(t,1H,J=7.5Hz),7.99(s,1H),7.96(s,1H),7.72(s,1H),7.52(t,1H,J=7.5Hz),7.34(s,1H),7.32(t,1H,J=7.5Hz),4.43(s,2H),3.70-3.75(m,1H),1.80(s,3H),1.13(d,6H,J=6.0Hz).
实施例304(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-戊氧基丙-1-炔基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1813)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.10(t,1H,J=7.5Hz),7.99(s,1H),7.96(s,1H),7.72(s,1H),7.52(t,1H,J=7.5Hz),7.34(s,1H),7.32(t,1H,J=7.5Hz),4.40(s,2H),3.50(t,2H,J=7.0Hz),1.80(s,3H),1.50-1.61(m,2H),1.20-1.31(m,4H),0.88-0.92(m,3H).
实施例305(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-丙氧基丙-1-炔基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1814)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.28(s,2H),8.10(t,1H,J=7.5Hz),7.72(s,1H),7.52(t,1H,J=7.5Hz),7.40(s,1H),7.34(t,1H,J=7.5Hz),4.40(s,2H),3.48(t,2H,J=7.0Hz),1.69(s,3H),1.50-1.61(m,2H),0.93(t,3H,J=7.0Hz).
实施例306(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-异丙氧基丙-1-炔基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1811)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.28(s,2H),8.10(t,1H,J=7.5Hz),7.72(s,1H),7.52(t,1H,J=7.5Hz),7.40(s,1H),7.34(t,1H,J=7.5Hz),4.40(s,2H),3.70-3.75(m,1H),1.69(s,3H),1.13(d,6H,J=6.0Hz).
实施例307(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-戊氧基丙-1-炔基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1816)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.28(s,2H),8.10(t,1H,J=7.5Hz),7.72(s,1H),7.44(t,1H,J=7.5Hz),7.40(s,1H),7.34(t,1H,J=7.5Hz),4.44(s,2H),3.51(t,2H,J=7.0Hz),1.69(s,3H),1.50-1.61(m,2H),1.20-1.31(m,4H),0.93(t,3H,J=7.0Hz).
实施例308(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙-1-炔基]-2-氟苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B1817)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.28(s,2H),8.10(t,1H,J=7.5Hz),7.71(s,1H),7.50(t,1H,J=7.5Hz),7.40(s,1H),7.34(t,1H,J=7.5Hz),4.46(s,2H),3.23(s,2H),1.69(s,3H),0.91(s,9H).
实施例309(E)-3-(4-{4-[3-(5-氯-戊-1-炔基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1818)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.07(t,1H,J=7.5Hz),7.92-8.00(m,2H),7.71(d,1H,J=3.0Hz),7.49(t,1H,J=7.2Hz),7.29-7.34(m,2H),3.81(t,2H,J=6.6Hz),2.67(t,2H,J=7.2Hz),1.99-2.08(m,2H),1.81(s,3H).
实施例310(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(5-氯-戊-1-炔基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1819)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.28(s,2H),8.06(t,1H,J=6.9Hz),7.70(d,1H,J=2.4Hz),7.48(t,1H,J=6.3Hz),7.40(s,1H),7.31(t,1H,J=7.8Hz),3.81(t,2H,J=6.3Hz),2.67(t,2H,J=6.3Hz),1.99-2.08(m,2H),1.69(s,3H).
实施例311(E)-3-(4-{4-[3-(5-氰基-戊-1-炔基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1820)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)8.07(dt,1H,J=1.5,7.8Hz),7.91-8.00(m,2H),7.70(d,1H,J=2.7Hz),7.50(dt,1H,J=1.5,6.8Hz),7.29-7.34(m,2H),2.61-2.69(m,4H),1.85-1.94(m,2H),1.81(s,3H).
实施例312(Z)-3-{4-[4-(3-癸-1-炔基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1821)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,1H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.88-7.95(m,2H),7.69(d,1H,J=2.7Hz),7.44(dt,1H,J=1.8,6.6Hz),7.29(t,1H,J=7.8Hz),6.64(s,1H),3.71(s,3H),1.16-1.64(m,14H),0.84-0.88(m,3H).
实施例313(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-吡啶-3-基乙炔基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1822)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.81(s,1H),8.64(d,1H,J=3.9Hz),8.17(t,1H,J=7.2Hz),8.04(d,1H,J=7.8Hz),7.92-8.10(m,2H),7.77(d,1H,J=2.1Hz),7.67(t,1H,J=6.6Hz),7.49-7.53(m,1H),7.42(t,1H,J=7.2Hz),7.34(s,1H),1.81(s,3H).
实施例314(E)-3-{4-[4-(3-乙炔基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1823)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.12(dt,1H,J=1.8,7.5Hz),7.92-8.00(m,2H),7.72(d,1H,J=2.7Hz),7.55(dt,1H,J=1.5,6.9Hz),7.32-7.37(m,2H),4.57(s,1H),1.81(s,1H).
实施例315(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1824)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,1H),8.04(dt,1H,J=1.5,7.5Hz),7.87-7.95(m,2H),7.71(d,1H,J=2.7Hz),7.46(dt,1H,J=1.8,7.0Hz),7.29(t,1H,J=7.8Hz),6.65(s,1H),3.71(s,3H),2.41(d,2H,J=6.6Hz),1.85-1.94(m,1H),1.04(d,6H,J=6.6Hz).
实施例316(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(5-甲基己-1-炔基)-苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1825)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.5Hz),7.92-8.00(m,2H),7.71(d,1H,J=2.7Hz),7.43(dt,1H,J=1.8,7.0Hz),7.34(s,1H),7.29(t,1H,J=7.8Hz),2.68-2.82(m,1H),1.81(s,1H),1.42-1.64(m,4H),1.24(d,3H,J=6.9Hz),0.91-0.96(m,3H).
实施例317(E)-3-(4-{4-[3-(3-环戊基丙-1-炔基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1826)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.04(dt,1H,J=1.8,6.9Hz),7.92-8.00(m,2H),7.70(d,1H,J=2.7Hz),7.44(dt,1H,J=1.8,7.0Hz),7.33(s,1H),7.30(t,1H,J=7.8Hz),2.05-2.17(m,1H),1.76-1.87(m,5H),1.48-1.70(m,4H),1.29-1.40(m,2H).
实施例318(Z)-3-{4-[4-(3-环己-1-烯基乙炔基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1827)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,1H),8.07(dt,1H,J=1.5,7.5Hz),7.87-7.95(m,2H),7.72(d,1H,J=2.7Hz),7.48(dt,1H,J=1.8,6.0Hz),7.32(t,1H,J=7.8Hz),6.65(s,1H),6.25-6.30(m,1H),3.71(s,3H),2.10-2.24(m,4H),1.54-1.70(m,4H).
实施例319(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3,3-二甲基丁基)-2-氟苯基]-5-吗啉-4-基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1828)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.82(bs,1H),8.23(s,2H),7.42(t,1H,J=7.6Hz),7.40(s,1H),7.29(t,1H,J=7.6Hz),7.09(d,1H,J=7.6Hz),3.66-3.72(m,4H),2.66-2.78(m,4H),2.60-2.70(m,2H),1.68(s,3H),1.39-1.45(m,2H),0.95(s,9H).
实施例320(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]-5-吗啉-4-基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1829)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.92(s,1H),7.89(s,1H),7.50(t,1H,J=7.5Hz),7.39(t,1H,J=7.5Hz),7.33(s,1H),7.28(t,1H,J=7.5Hz),4.51(t,1H,J=6.5Hz),3.66-3.72(m,4H),3.16(s,3H),2.75-2.86(m,4H),1.78(s,3H),1.70-1.78(m,2H,),1.12-1.38(m,6H),0.87-0.90(m,3H).
实施例321(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]-5-吗啉-4-基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1830)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.82(bs,1H),8.23(s,2H),7.50(t,1H,J=7.6Hz),7.38(s,1H),7.36(t,1H,J=7.6Hz),7.28(t,1H,J=7.6Hz),4.51(t,1H,J=6.5Hz),3.66-3.72(m,4H),3.16(s,3H),2.75-2.86(m,4H),1.70-1.78(m,2H,),1.68(s,3H),1.10-1.38(m,6H),0.87-0.90(m,3H).
实施例322(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-丙氧基丙基)苯基]-5-吗啉-4-基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1831)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.82(bs,1H),8.28(s,2H),742(t,1H,J=7.6Hz),7.38(s,1H),7.28(t,1H,J=7.6Hz),7.17(t,1H,J=7.6Hz),3.75-3.89(m,4H),3.33-3.40(m,4H),2.75-2.86(m,4H),2.74(t,1H,J=7.0Hz),1.70-1.78(m,2H),1.68(s,3H),1.20-1.30(m,2H),0.87(t,3H,J=7.0Hz).
实施例323(E)-3-(4-{4-[3-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1832)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.08(dt,1H,J=1.8,7.5H),7.72(d,1H,J=2.4Hz),7.51(dt,1H,J=1.8,7.2H),7.30-7.54(m,2H),3.56(s,2H),2.29(s,6H),1.81(s,3H).
实施例324(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1833)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)8.31(s,2H),7.66(s,1H),7.46-7.53(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.17(t,1H J=7.8Hz),3.59(s,3H),3.46-3.52(m,2H),3.08(s,2H),2.76-2.84(m,2H),1.92-1.98(m,2H),1.87(s,3H),0.94(s,9H).
实施例325(E)-3-(4-{4-[3-(2-丁氧基乙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1834)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),7.95-7.98(m,2H),7.86-7.88(m,1H),7.73(s,1H),7.34(s,1H),7.27-7.29(m,1H),7.14-7.19(m,1H),3.59-3.65(m,5H),3.40(t,2H,J=6.6Hz),2.91(t,2H,J=6.9Hz),1.81(s,3H),1.42-1.50(m,2H),1.26-1.34(m,2H),0.86(t,3H,J=7.0Hz).
实施例326(Z)-3-(4-{4-[3-(2-丁氧基乙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1835)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,2H),7.85-7.93(m,3H),7.72(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.18(m,1H),6.66(s,1H),3.71(s,3H),3.59-3.65(m,5H),3.41(t,2H,J=6.6Hz),2.91(t,2H,J=6.9Hz),1.43-1.50(m,2H),1.27-1.34(m,2H),0.87(t,3H,J=7.0Hz).
实施例327(E)-3-(4-{4-[3-(2-丁氧基乙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B1836)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),8,26(s,2H),7.85-7.89(m,1H),7.72(s,1H),7.40(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.19(m,1H),3.59-3.65(m,5H),3.41(t,2H,J=6.6Hz),2.91(t,2H,J=6.9Hz),1.69(s,3H),1.43-1.50(m,2H),1.27-1.34(m,2H),0.86(t,3H,J=7.0Hz).
实施例328(Z)-3-(4-{4-[3-(2-丁氧基乙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1837)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.94(bs,2H),8,24(s,2H),7.85-7.87(m,1H),7.71(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.18(m,1H),6.73(s,1H),3.59-3.65(m,5H),3.41(t,2H,J=6.6Hz),3.20(s,3H),2.91(t,2H,J=6.9Hz),1.43-1.50(m,2H),1.27-1.34(m,2H),0.87(t,3H,J=7.0Hz).
实施例329(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(2-丙氧基乙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1838)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),7.95-7.97(m,2H),7.85-7.89(m,1H),7.72(s,1H),7.34(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.14-7.19(m,1H),3.60-3.65(m,5H),3.70(t,2H,J=6.6Hz),2.91(t,2H,J=6.9Hz),1.81(s,3H),1.45-1.52(m,2H),0.85(t,3H,J=7.5Hz).
实施例330(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(2-丙氧基乙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1839)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.29(s,2H),7.85-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.41(s,1H),7.27-7.30(m,1H),7.14-7.19(m,1H),3.60-3.66(m,5H),3.37(t,2H,J=6.6Hz),2.91(t,2H,J=7.0Hz),1.69(s,3H),1.48-1.54(m,2H),0.85(t,3H,J=7.5Hz).
实施例331(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(2-丙氧基乙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1840)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.52(bs,1H),12.98(bs,1H),8.25(s,2H),7.85-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.26-7.30(m,1H),7.14-7.19(m,1H),6.74(s,1H),3.60-3.66(m,8H),3,70(t,2H,J=6.6Hz),2.91(t,2H,J=7.0Hz),1.48-1.54(m,2H),0.85(t,3H,J=7.5Hz).
实施例332(E)-3-{4-{4-(3-丁氧基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(B1841)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.95-7.98(m,2H),7.60-7.65(m,2H),7.40(s,1H),7.14-7.24(m,2H),4.09(t,2H,J=6.6Hz),1.80(s,3H),1.70-1.77(m,2H),1.43-1.51(m,2H),0.97(t,3H,J=7.5Hz)
实施例333(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基丁基)苯基]-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1842)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.50(t,1H,J=7.5Hz),7.28-7.38(m,3H),4.53(t,1H,J=6.5Hz),3.95(s,3H),3.17(s,3H),1.79(s,3H),1.50-1.78(m,2H,),1.20-1.30(m,2H),0.87(t,3H,J=7.0Hz).
实施例334(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基丁基)苯基]-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1843)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.82(bs,1H),8.28(s,2H),746(t,1H,J=7.6Hz),7.38(s,1H),7.34(t,1H,J=7.6Hz),7.28(t,1H,J=7.6Hz),4.58(t,1H,J=6.5Hz),3.95(s,3H),3.17(s,3H),1.69(s,3H),1.50-1.78(m,2H),1.20-1.30(m,2H),0.87(t,3H,J=7.0Hz).
实施例335(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-异丙氧基-1-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1844)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.25(s,2H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,2H),6.72(s,1H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.61(s,3H),3.50-3.58(m,1H),3.35-3.42(m,2H),3.17(s,3H),1.80-1.99(m,2H),1.05(d,6H,J=6.0Hz).
实施例336(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基丁基)苯基]-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1845)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.82(bs,1H),8.25(s,2H),746(t,1H,J=7.6Hz),7.34(t,1H,J=7.6Hz),7.28(t,1H,J=7.6Hz),6.72(s,1H),4.53(t,1H,J=6.5Hz),3.9(s,3H),3.60(s,3H),3.17(s,3H),1.50-1.7(m,2H),1.20-1.30(m,2H),0.87(t,3H,J=7.0Hz).
实施例337(E)-3-(4-{4-[3-(3,3-二甲基丁基)苯基]-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1846)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.97(s,1H),7.96(s,1H),7.77(s,1H),7.75(t,1H,J=7.5),7.38(s,1H),7.12(t,1H,J=7.5),3.99(s,3H),2.50-2.60(m,2H),1.78(s,3H),1.39-1.45(m,2H),0.95(s,9H).
实施例338(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3,3-二甲基丁基)苯基]-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1847)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.82(bs,1H),8.28(s,2H),7.77(s,1H),7.74(t,1H,J=7.6Hz),7.41(s,1H),7.32(t,1H,J=7.6Hz),4.05(s,3H),2.50-2.60(m,2H),1.68(s,3H),1.39-1.45(m,2H),0.95(s,9H).
实施例339(E)-3-[4-(4-{3-[3-(2-乙基丁氧基)丙基]-2-甲氧基苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基]-2-甲基丙烯酸(B1848)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.45-7.50(m,2H),7.25-7.28(m,1H),7.17(t,1H,J=7.2Hz),3.57(s,3H),3.49(t,2H,J=6.0Hz),3.33(d,2H,J=5.4Hz),2.76-2.84(m,2H),1.90-2.11(m,5H),1.30-1.50(m,5H),0.90(t,6H,J=7.2Hz).
实施例340(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[3-(2-乙基丁氧基)丙基]-2-甲氧基苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B1849)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)8.33(s,2H),7.65(s,1H),7.46-7.52(m,2H),2.25-7.28(m,1H),7.17(t,1H,J=7.8Hz),3.58(s,3H),3.47(t,2H,J=6Hz),3.32(d,2H,J=5.7Hz),2.76-2.82(m,2H),1.90-2.00(m,2H),1.86(bs,3H),1.31-1.50(m,5H),0.89(t,6H,J=7.5Hz).
实施例341(Z)-3-[4-(4-{3-[3-(2-乙基丁氧基)丙基]-2-甲氧基苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基]-2-甲氧基丙烯酸(B1850)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)7.82(s,1H),7.79(s,1H),7.40-7.50(m,2H),7.25-7.26(m,1H),7.17(t,1H,J=7.5Hz),6.92(s,1H),3.90(s,3H),3.48(t,2H,J=6.3Hz),3.32(d,2H,J=5.7Hz),2.76-2.83(m,2H),1.91-2.05(m,2H),1.31-1.52(m,5H),0.90(t,6H,J=7.5Hz).
实施例342(E)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-甲氧基-3-[3-(3-甲基丁氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B1851)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)7.91(s,1H),7.88(s,1H),7.57(bs,1H),7.47-7.52(m,1H),7.47(s,1H),7.25-7.30(m,1H),7.18(t,1H,J=7.5Hz),3.58(s,3H),3.44-3.52(m,4H),2.80(t,2H,J=8.7Hz),1.91-2.00(m,5H),1.68-1.78(M,1H),1.49(q,2H,J=13.8,6.9Hz),0.92(d,6H,J=6.3Hz).
实施例343(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{2-甲氧基-3-[3-(3-甲基丁氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B1852)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)8.31(s,2H),7.65(s,1H),7.50(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),7.46(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.16(t,1H,J=7.8Hz),3.58(s,3H),3.43-3.51(m,4H),2.76-2.82(m,2H),1.85-2.05(m,2H),1.86(s,3H),1.65-1.80(m,1H),1.49(t,2H,J=13.5,6.6Hz),0.92(d,6H,J=6.9Hz)..
实施例344(Z)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-甲氧基-3-[3-(3-甲基丁氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲氧基丙烯酸(B1853)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.49(d,1H,J=8.1Hz),7.46(s,1H),7.29(d,1H,J=7.5Hz),7.18(t,1H,J=7.5Hz),6.91(s,1H),3.90(s,3H),3.59(s,3H),2.40-3.52(m,4H),2.80(t,2H,J=8.1Hz),1.90-2.05(m,2H),1.65-1.78(m,1H),1.49(q,2H,J=13.5,6.6Hz),0.92(d,6H,J=6.3Hz).
实施例345(E)-3-(4-{4-[3-(3-环丁基甲氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1854)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)7.91(s,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.49(dd,1H,J=7.5,1.5Hz),7.46(s,1H),7.25-7.29(m,1H),7.18(t,1H,J=7.5Hz),3.58(s,3H),3.50(t,2H,J=6.3Hz),3.43(d,2H,J=6.9Hz),2.76-2.82(m,2H),2.54-2.64(m,1H),1.72-1.21(m,11H).
实施例346(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3-环丁基甲氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1855)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)8.32(s,2H),7.66(s,1H),7.49(d,1H,J=6.6Hz),7.46(s,1H),7.24-7.26(m,1H),7.16(t,1H,J=7.5Hz),3.57(s,3H),3.49(t,2H,6.3Hz),3.42(d,2H,J=6.6Hz),2.78(t,2H,J=7.8Hz),2.52-2.64(m,1H),2.01-2.12(m,2H),1.70-2.00(m,9H).
实施例347(Z)-3-(4-{4-[3-(3-环丁基甲氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1856)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)7.82(s,1H),7.79(s,1H),7.44-7.50(m,2H),7.25-7.30(m,1H),7.17(t,1H,J=7.5Hz),6.92(s,1H),3.91(s,3H),3.57(s,3H),3.50(t,2H,J=6.3Hz),3.43(d,2H,J=6.9Hz),2.79(t,2H,J=7.8Hz),2.53-2.66(m,1H),1.72-2.13(m,8H).
实施例348(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3-环丁基甲氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1857)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)8.25(s,2H),7.47(d,1H,J=7.8Hz),7.44(s,1H),7.24-7.26(m,1H),7.16(t,1H,J=7.5Hz),7.02(s,1H),3.73(s,3H),3.57(s,3H),3.49(t,2H,J=6.0Hz),3.42(d,2H,J=6.6Hz),2.78(t,2H,J=8.1Hz),2.53-2.64(m,1H),1.71-2.14(m,8H).
实施例349(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1858)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.48(t,1H,J=7.5Hz),7.28-7.38(m,3H),4.51(t,1H,J=6.5Hz),3.95(s,3H),3.17(s,3H),1.79(s,3H),1.50-1.78(m,2H),1.20-1.30(m,6H),0.87-0.90(m,3H).
实施例350(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1859)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.82(bs,1H),8.28(s,2H),7.46(t,1H,J=7.6Hz),7.38(s,1H),7.34(t,1H,J=7.6Hz),7.28(t,1H,J=7.6Hz),4.51(t,1H,J=6.5Hz),3.95(s,3H),3.17(s,3H),1.50-1.78(m,2H),1.69(s,3H),1.20-1.30(m,6H),0.87-0.90(m,3H).
实施例351(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1860)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.48(t,1H,J=7.5Hz),7.36(t,1H,J=7.5Hz),7.28(t,1H,J=7.5Hz),6.65(s,1H),4.51(t,1H,J=6.5Hz),3.95(s,3H),3.70(s,3H),3.17(s,3H),1.50-1.78(m,2H,),1.20-1.30(m,6H),0.87-0.90(m,3H).
实施例352(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基己基)苯基]-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲盐氧基丙烯酸(B1861)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.82(bs,1H),8.20(s,2H),7.46(t,1H,J=7.6Hz),7.34(t,1H,J=7.6Hz),7.28(t,1H,J=7.6Hz),6.65(s,1H),4.51(t,1H,J=6.5Hz),3.95(s,3H),3.60(s,3H),3.17(s,3H),1.50-1.78(m,2H),1.20-1.30(m,6H),0.87-0.90(m,3H).
实施例353(E)-3-(2,6-二氟-4-{5-甲氧基-4-[3-(3-丙氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1862)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.76(d,1H,J=7.5Hz),7.34(s,1H),7.33(t,1H,J=7.6Hz),7.11(t,1H,J=7.6Hz),4.05(s,3H),3.33-3.40(m,4H),2.74(t,1H,J=7.0Hz),1.75-1.85(m,2H),1.79(s,3H),1.45-1.55(m,2H),0.87(t,3H,J=7.0Hz).
实施例354(E)-3-(2,6-二氯-4-{5-甲氧基-4-[3-(3-丙氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1863)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.28(s,2H),7.77(s,1H),7.76(d,1H,J=7.5Hz),7.39(s,1H),7.33(t,1H,J=7.6Hz),7.11(t,1H,J=7.6Hz),4.05(s,3H),3.33-3.40(m,4H),2.74(t,1H,J=7.0Hz),1.75-1.85(m,2H),1.68(s,3H),1.45-1.55(m,2H),0.87(t,3H,J=7.0Hz).
实施例355(Z)-3-(2,6-二氟-4-{5-甲氧基-4-[3-(3-丙氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1864)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.88(s,1H),7.85(s,1H),7.77(s,1H),7.76(d,1H,J=7.5Hz),7.33(t,1H,J=7.6Hz),7.11(t,1H,J=7.6Hz),6.63(s,1H),4.05(s,3H),3.79(s,3H),3.33-3.40(m,4H),2.74(t,1H,J=7.0Hz),1.75-1.85(m,2H),1.45-1.55(m,2H),0.87(t,3H,J=7.0Hz).
实施例356(Z)-3-(2,6-二氯-4-{5-甲氧基-4-[3-(3-丙氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1865)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.28(s,2H),7.77(s,1H),7.76(d,1H,J=7.5Hz),7.33(t,1H,J=7.6Hz),7.11(t,1H,J=7.6Hz),6.63(s,1H),4.05(s,3H),3.70(s,3H),3.33-3.40(m,4H),2.64(t,1H,J=7.0Hz),1.75-1.85(m,2H),1.45-1.55(m,2H),0.87(t,3H,J=7.0Hz).
实施例357(E)-3-(4-{4-[3-(3-乙氧基-1-甲氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1866)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.03(dt,1H,J=2.4,7.5Hz),7.93-7.99(m,2H),7.66(d,1H,J=2.7Hz),7.32-7.41(m,3H),4.68-4.73(m,1H),3.47-3.54(m,1H),3.36-3.43(m,2H),3.18(s,3H),1.85-2.02(m,2H),1.81(s,3H),1.09(t,3H,J=6.9Hz).
实施例358(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3-乙氧基-1-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1867)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.27(s,2H),8.01(dt,1H,J=3.0,6.6Hz),7.63(d,1H,J=2.4Hz),7.30-7.39(m,3H),4.66-4.71(m,1H),3.45-3.53(m,1H),3.16(s,3H),1.83-2.00(m,2H),1.67(s,3H),1.07(t,3H,J=6.9Hz).
实施例359(E)-3-{4-[4-(3-苄氧基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1868)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),7.95-7.98(m,2H),7.77(s,1H),7.66-7.69(m,1H),7.34-7.54(m,6H),7.13-7.15(m,2H),5.20(s,2H),3.82(s,3H),1.81(s,3H).
实施例360(Z)-3-{4-[4-(3-苄氧基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1869)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.89(bs,2H),7.89-7.92(m,2H),7.76(s,1H),7.66-7.69(m,1H),7.34-7.53(m,5H),7.13-7.15(m,2H),6.66(s,1H),5.19(s,2H),3.82(s,3H),3.71(s,3H).
实施例361(E)-3-{4-[4-(3-苄氧基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B1870)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),8.29(s,2H),7.76(s,1H),7.66-7.69(m,1H),7.35-7.54(m,6H),7.13-7.15(m,2H),5.20(s,2H),3.82(s,3H),1.69(s,3H).
实施例362(Z)-3-{4-[4-(3-苄氧基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氯苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1871)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,2H),8.24(s,2H),7.76(s,1H),7.66-7.69(m,1H),7.35-7.54(m,5H),7.13-7.15(m,2H),6.74(s,2H),5.20(s,1H),3.82(s,3H),3.61(s,3H).
实施例363(E)-3-(4-{4-[3-(4-氯丁氧基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1872)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.93(bs,2H),7.95-7.97(m,2H),7.75(s,1H),7.64-7.67(m,1H),7.33(s,1H),7.11-7.16(m,1H),7.03-7.06(m,1H),4.06-4.10(m,2H,),3.80(s,3H),3.74-3.78(m,2H),1.93(bs,4H),1.81(s,3H).实施例364(E)-3-(4-{4-[3-(4-氯丁氧基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1873)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.89(bs,2H),7.89-7.92(m,2H),7.75(s,1H),7.65-7.67(m,1H),7.11-7.16(m,1H),7.03-7.06(m,1H),6.67(s,1H),4.06-4.10(m,2H,),3.80(s,3H),3.74-3.78(m,2H),3.71(s,3H),1.93(bs,4H).
实施例365(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(4-氯丁氧基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1874)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),8.29(s,2H),7.75(s,1H),7.65-7.67(m,1H),7.40(s,1H),7.11-7.16(m,1H),7.03-7.06(m,1H),4.06-4.10(m,2H,),3.80(s,3H),3.74-3.78(m,2H),1.93(bs,4H),1.69(s,3H).
实施例366(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1875)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.49(d,1H,J=6.3Hz),7.46(s,1H),7.25-7.28(m,1H),7.18(t,1H,J=7.5Hz),3.57(s,3H),3.47(t,2H,J=6.3Hz),3.37(s,3H),2.79(t,2H,J=8.1Hz),1.93-2.00(m,5H).
实施例367(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1876)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)8.32(s,2H),7.66(s,1H),7.45-7.51(m,2H),7.24-7.27(m,1H),7.17(t,1H,J=7.5Hz),3.57(s,3H),3.46(t,2H,J=6.3Hz),3.37(s,3H),2.78(t,2H,J=8.7Hz),1.90-2.04(m,2H),1.87(s,3H).
实施例368(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[3-(3-异丁氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1877)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)7.90(s,1H),7.87(s,1H),7.58(s,1H),7.45-7.52(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.17(t,1H,J=7.5Hz),3.57(s,3H),3.50(t,2H,6.3Hz),3.21(d,2H,J=6.6Hz),2.80(t,2H,8.7Hz),1.84-2.03(m,6H),0.93(d,6H,J=6.3Hz).
实施例369(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3-异丁氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1878)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)8.32(s,2H),7.66(s,1H),7.45(d,1H,J=7.2Hz),7.46(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.16(t,1H,J=7.5Hz),3.57(s,3H),3.49(t,2H,J=6.0Hz),3.20(d,2H,J=6.6Hz),2.80(t,2H,J=8.4Hz),1.83-2.04(m,6H),0.92(d,6H,J=6.3Hz).
实施例370(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[3-(3-异丁氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1879)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)7.80(s,1H),7.78(s,1H),7.46(dd,1H,J=7.8,2.1Hz),7.44(s,1H),7.25-7.32(m,1H),7.17(t,1H,J=7.5Hz),6.92(s,1H),3.91(s,3H),3.57(s,3H),3.50(t,2H,J=6.3Hz),3.21(d,2H,J=6.6Hz),2.80(t,2H,J=8.7Hz),1.83-2.01(m,3H),0.93(d,6H,J=6.3Hz).
实施例371(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3-异丁氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1880)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)8.25(s,2H),7.47(dd,1H,J=7.8,1.8Hz),7.44(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.16(t,1H,J=7.5Hz),7.03(s,1H),3.73(s,3H),3.57(s,3H),3.49(t,2H,J=6.3Hz),3.20(d,2H,J=6.9Hz),2.79(t,2H,J=8.4Hz),1.83-2.00(m,3H),0.92(d,6H,J=6.9Hz).
实施例372(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(3-丙氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1881)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),7.93-7.97(m,3H),7.72(s,1H),7.32-7.38(m,2H),7.22(t,1H,J=7.5Hz),4.55(s,2H),3.64(s,3H),3.45(t,2H,J=6.6Hz),1.79(d,3H,J=1.5Hz),1.54-1.61(m,2H),0.89(t,3H,J=7.2Hz).
实施例373(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(3-丙氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1882)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),8.27(s,2H),7.94-7.97(m,1H),7.71(s,1H),7.36-7.38(m,2H),7.22(t,1H,J=7.5Hz),4.55(s,2H),3.64(s,3H),3.45(t,2H,J=6.6Hz),1.67(s,3H),1.54-1.61(m,2H),0.89(t,3H,J=7.3Hz).
实施例374(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(3-丙氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1883)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),8.24(s,2H),7.97(dd,1H,J=3.0Hz,7.65Hz),7.73(s,1H),7.37-7.40(m,1H),7.24(t,1H,J=7.8Hz),6.72(s,1H),4.57(s,2H),3.66(s,3H),3.61(s,3H),3.47(t,2H,J=6.3Hz),1.55-1.62(m,2H),0.91(t,3H,J=7.2Hz).
实施例375(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(3-戊氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1884)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),7.95-7.99(m,3H),7.74(s,1H),7.34-7.40(m,2H),7.24(t,1H,J=7.8Hz),4.56(s,2H),3.65(s,3H),3.50(t,2H,J=6.6Hz),1.81(d,3H,J=1.8Hz),1.55-1.59(m,2H),1.30-1.34(m,4H),0.85-0.90(m,3H).
实施例376(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(3-戊氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1885)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.93(bs,2H),7.90-7.99(m,3H),7.74(s,1H),7.37-7.40(m,1H),7.24(t,1H,J=7.5Hz),6.67(s,1H),4.56(s,2H),3.72(s,3H),3.65(s,3H),3.50(t,2H,J=6.3Hz),1.55-1.60(m,2H),1.30-1.34(m,4H),0.87(t,3H,J=6.9Hz).
实施例377(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(3-戊氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1886)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.29(s,2H),7.96-7.99(m,1H),7.74(s,1H),7.36-7.41(m,2H),7.24(t,1H,J=7.8Hz),4.56(s,2H),3.65(s,3H),3.50(t,2H,J=6.3Hz),1.69(d,3H,J=1.5Hz),1.55-1.60(m,2H),1.30-1.34(m,4H),0.87(t,3H,J=6.9Hz).
实施例378(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(3-戊氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1887)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),8.25(s,2H),7.97(dd,1H,J=1.5Hz,7.8Hz),7.74(s,1H),7.37-7.40(m,1H),7.24(t,1H,J=7.5Hz),6.72(s,1H),4.56(s,2H),3.65(s,3H),3.62(s,3H),3.50(t,2H,J=6.3Hz),1.55-1.60(m,2H),1.30-1.34(m,4H),0.87(t,3H,J=6.9Hz).
实施例379(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[3-异丙氧基-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1888)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),7.96(d,3H,J=8.1Hz),7.74(s,1H),7.38-7.40(m,1H),7.34(s,1H),7.23(t,1H,J=7.5Hz),4.56(s,2H),3.68-3.76(m,1H),3.66(s,3H),1.81(s,3H),1.19(d,6H,J=6.3Hz).
实施例380(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-异丙氧基-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1889)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.29(s,2H),7.96(dd,1H,J=1.5Hz,8.1Hz),7.74(s,1H),7.37-7.41(m,2H),7.23(t,1H,J=7.8Hz),4.56(s,2H),3.68-3.76(m,1H),3.66(s,3H),1.69(d,3H,J=1.5Hz),1.19(d,6H,J=6.3Hz).
实施例381(E)-3-(4-{4-[3-(1-乙基丙氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1890)的合成
1H NMR(DMSO-d6)13.20(bs,2H),7.96(d,3H,J=8.7Hz),7.73(s,1H),7.40-7.42(m,1H),7.34(s,1H),7.24(t,1H,J=7.5Hz),4.57(s,2H),3.65(s,3H),3.10-3.46(m,1H),1.881(d,3H,J=1.5Hz),1.52-1.57(m,4H),0.89(t,6H,J=7.5Hz).
实施例382(Z)-3-(4-{4-[3-(1-乙基丙氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1891)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.93(bs,2H),7.90-7.98(m,3H),7.73(s,1H),7.41(dd,1H,J=1.8Hz,7.5Hz),7.24(t,1H,J=7.5Hz),6.64(s,1H),4.57(s,2H),3.71(s,3H),3.66(s,3H),3.20-3.45(m,1H),1.50-1.59(m,4H),0.89(t,6H,J=7.2Hz).
实施例383(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1-乙基丙氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1892)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.29(s,2H),7.96(dd,1H,J=1.5Hz,7.8Hz),7.73(s,1H),7.40-7.42(m,2H),7.24(t,1H,J=7.5Hz),4.57(s,2H),3.66(s,3H),3.26-3.38(m,1H),1.69(s,3H),1.50-1.59(m,4H),0.89(t,6H,J=7.5Hz).
实施例384(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1-乙基丙氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1893)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),8.24(s,2H),7.96(dd,1H,J=1.8Hz,7.8Hz),7.73(s,1H),7.41(dd,1H,J=1.5Hz,7.5Hz),7.24(t,1H,J=7.5Hz),6.71(s,1H),4.57(s,2H),3.66(s,3H),3.62(s,3H),3.24-3.38(m,1H),1.50-1.59(m,4H),0.89(t,6H,J=7.5Hz).
实施例385(E)-3-{4-[4-(3-环己氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1894)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),7.96(d,3H,J=8.4Hz),7.74(s,1H),7.39-7.7.41(m,1H),7.34(s,1H),7.23(t,1H,J=7.8Hz),4.59(s,2H),3.66(s,3H),3.40-3.44(m,1H),1.91-1.94(m,2H),1.81(d,3H,J=1.8Hz),1.69-1.71(m,2H),1.49-1.51(m,1H),1.25-1.35(m,5H).
实施例386(Z)-3-{4-[4-(3-环己氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1895)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.94(bs,2H),7.90-7.98(m,3H),7.74(s,1H),7.40(d,1H,J=7.2Hz),7.23(t,1H,J=7.8Hz),6.65(s,1H),4.59(s,2H),3.72(s,3H),3.66(s,3H),3.33-3.43(m,1H),1.91-1.96(m,2H),1.69-1.71(m,2H),1.49-1.51(m,1H),1.23-1.35(m,5H).
实施例387(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-环己氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1896)的合成
1H NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(s,2H),7.97(d,1H,J=7.5Hz),7.73(s,1H),7.38-7.40(m,2H),7.23(t,1H,J=7.5Hz),4.59(s,2H),3.66(s,3H),3.34-3.42(m,1H),1.91-1.96(m,2H),1.69-1.74(m,5H),1.48-1.51(m,1H),1.25-1.35(m,5H).
实施例388(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-环己氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1897)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.24(s,2H),7.96(d,1H,J=7.8Hz),7.73(s,1H),7.39(d,1H,J=7.2Hz),7.23(t,1H,J=7.5Hz),6.71(s,1H),4.59(s,2H),3.66(s,3H),3.61(s,3H),3.20-3.45(m,1H),1.91-1.94(m,2H),1.69-1.70(m,2H),1.48-1.51(m,1H),1.25-1.32(m,5H).
实施例389(E)-3-[4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基]苯基}-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基]-2-甲基丙烯酸(B1898)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.76(d,1H,J=7.5Hz),7.34(s,1H),7.33(t,1H,J=7.6Hz),7.11(t,1H,J=7.6Hz),4.03(s,3H),3.37(t,2H,J=7.0Hz),3.03(s,2H),2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.80(s,3H),1.70-1.80(m,2H,),0.90(s,9H).
实施例390(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基]苯基}-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B1899)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.20(s,2H),7.77(s,1H),7.76(d,1H,J=7.5Hz),7.39(s,1H),7.33(t,1H,J=7.6Hz),7.11(t,1H,J=7.6Hz),4.05(s,3H),3.39(t,2H,J=7.0Hz),3.03(s,2H),2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H),1.68(s,3H),0.90(s,9H).
实施例391(Z)-3-[4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基]苯基}-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基]-2-甲氧基丙烯酸(B1900)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.88(s,1H),7.85(s,1H),7.80(s,1H),7.76(d,1H,J=7.5Hz),7.33(t,1H,J=7.6Hz),7.11(t,1H,J=7.6Hz),6.63(s,1H),4.05(s,3H),3.71(s,3H),3.39(t,2H,J=7.0Hz),3.03(s,2H),2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H),0.90(s,9H).
实施例392(Z)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基]苯基}-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B1901)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.20(s,2H),7.77(s,1H),7.76(d,1H,J=7.5Hz),7.33(t,1H,J=7.6Hz),7.11(t,1H,J=7.6Hz),6.63(s,1H),4.05(s,3H),3.61(s,3H),3.39(t,2H,J=7.0Hz),3.03(s,2H),2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H,),0.90(s,9H).
实施例393(E)-3-[4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基]-2-氟苯基}-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基]-2-甲基丙烯酸(B1902)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.38(t,1H,J=7.5Hz),7.35(s,1H),7.32(t,1H,J=7.6Hz),7.11(t,1H,J=7.6Hz),3.95(s,3H),3.37(t,2H,J=7.0Hz),3.03(s,2H),2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.76-1.85(m,2H),1.80(s,3H),0.90(s,9H).
实施例394(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基]-2-氟苯基}-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B1903)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.82(bs,1H),8.28(s,2H),7.40(t,1H,J=7.6Hz),7.39(s,1H),7.25(t,1H,J=7.6Hz),7.16(t,1H,J=7.6Hz),3.94(s,3H),3.39(t,2H,J=7.0Hz),3.03(s,2H),2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H),1.67(s,3H),0.90(s,9H).
实施例395(Z)-3-[4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基]-2-氟苯基}-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基]-2-甲氧基丙烯酸(B1904)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.38(t,1H,J=7.5Hz),7.29(t,1H,J=7.5Hz),7.18(t,1H,J=7.5Hz),6.65(s,1H),3.95(s,3H),3.71(s,3H),3.39(t,2H,J=7.0Hz),3.03(s,2H),2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H),0.90(s,9H).
实施例396(Z)-3-[2,6-二氟-4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)丙基]-2-氟苯基}-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲氧基丙烯酸(B1905)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.82(bs,1H),8.20(s,2H),7.40(t,1H,J=7.6Hz),7.29(t,1H,J=7.6Hz),7.16(t,1H,J=7.6Hz),6.65(s,1H),3.95(s,3H),3.61(s,3H),3.39(t,2H,J=7.0Hz),3.03(s,2H),2.70(t,2H,J=7.0Hz),1.70-1.80(m,2H),0.90(s,9H).
实施例397(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)苯基]-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1906)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.50(t,1H,J=7.5Hz),7.28-7.38(m,3H),4.27(s,1H),3.95(s,3H),3.17(s,3H),1.79(s,3H),0.90(s,9H).
实施例398(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)苯基]-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1907)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.82(bs,1H),8.28(s,2H),746-7.52(m,1H),7.38(s,1H),7.34-7.38(m,2H),4.27(s,1H),3.95(s,3H),3.17(s,3H),1.69(s,3H),0.90(s,9H).
实施例399(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)苯基]-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1908)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.50(m,1H),7.28-7.38(m,2H),6.65(s,1H),4.27(s,1H),3.95(s,3H),3.70(s,3H),3.17(s,3H),0.90(s,9H).
实施例400(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)苯基]-5-甲氧基噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1909)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.82(bs,1H),8.28(s,2H),746-7.52(m,1H),7.34-7.38(m,2H),6.65(s,1H),4.27(s,1H),3.95(s,3H),3.70(s,3H),3.17(s,3H),1.69(s,3H),0.90(s,9H).
实施例401(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3-乙氧基-1-甲氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1910)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.25(s,2H),8.03(t,1H,J=7.2Hz),7.66(d,1H,J=2.4Hz),7.32-7.40(m,2H),6.72(s,1H),4.68-4.72(m,1H),3.61(s,3H),3.45-3.54(m,1H),3.18(s,3H),1.85-2.01(m,2H),1.09(t,3H,J=6.9Hz).
实施例402(Z)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-庚氧基甲基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B1911)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,1H),8.05(t,1H,J=7.5Hz),7.88-7.98(m,2H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.42(t,1H,J=6.9Hz),7.32(t,1H,J=7.5Hz),6.66(s,1H),4.58(s,2H),3.72(s,3H),3.48(t,2H,J=6.6Hz),1.51-1.60(m,2H),1.20-1.40(m,8H),0.85(t,3H,J=6.6Hz).
实施例403(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-庚氧基甲基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B1912)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,1H),8.25(s,2H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.2Hz),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.42(t,1H,J=6.6Hz),7.31(t,1H,J=7.5Hz),6.73(s,1H),4.58(s,2H),3.61(s,3H),3.48(t,2H,J=6.6Hz),1.50-1.58(m,2H),1.20-1.40(m,8H),0.85(t,3H,J=6.9Hz).
实施例404(Z)-3-{4-[4-(3-乙氧基甲基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B1913)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,1H),8.05(t,1H,J=7.5Hz),7.88-7.96(m,2H),7.67(d,1H,J=2.4Hz),7.44(t,1H,J=6.9Hz),7.32(t,1H,J=7.5Hz),6.66(s,1H),4.59(s,2H),3.72(s,3H),3.52-3.59(m,2H),1.18(t,3H,J=6.9Hz).
实施例405(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-乙氧基甲基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B1914)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.25(s,2H),8.04(dt,1H,J=2.1,6.9Hz),7.66(d,1H,J=2.7Hz),7.43(t,1H,J=6.3Hz),7.31(t,1H,J=7.8Hz),6.73(s,1H),4.59(s,2H),3.61(s,3H),3.52-3.59(m,2H),1.18(t,3H,J=6.9Hz).
实施例406(E)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-氟-3-[1-甲氧基-3-(4-甲基戊氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B1915)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.07-7.30(m,3H),7.66(d,1H,J=2.7Hz),7.32-7.42(m,3H),4.69-4.73(m,1H),3.45-3.58(m,1H),3.18(s,3H),1.84-2.40(m,2H),1.81(s,3H),1.42-1.54(m,3H),1.12-1.20(m,2H),0.84(d,6H,J=6.6Hz).
实施例407(E)-3-(4-{4-[3-(2-环己基乙氧基)-2-甲基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1916)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),7.90-7.93(m,2H),7.74(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.04-7.16(m,2H),6.69(s,1H),4.07(t,2H,J=6.7Hz),3.79(s,3H),3.71(s,3H),0.94-1.80(m,16H).
实施例408(Z)-3-(4-{4-[3-(2-环己基乙氧基)-2-甲基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1917)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),7.90-7.93(m,2H),7.74(s,1H),7.31(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.04-7.16(m,2H),4.07(t,2H,J=6.7Hz),3.79(s,3H),0.94-1.80(m,13H).
实施例409(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-环己基乙氧基)-2-甲基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1918)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),8.29(s,2H),7.75(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.41(s,1H),7.04-7.16(m,2H),4.07(t,2H,J=6.4Hz),3.79(s,3H),3.61(s,3H),0.94-1.80(m,16H).
实施例410(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-环己基乙氧基)-2-甲基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1919)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),8.25(s,2H),7.74(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.04-7.16(m,2H),6.74(s,1H),4.07(t,2H,J=6.4Hz),3.79(s,3H),3.61(s,3H),0.94-1.80(m,13H).
实施例411(E)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-甲氧基-3-[2-(4-甲基戊氧基)乙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基丙烯酸(B1920)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),7.94-7.97(m,2H),7.85-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.34(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.18(m,1H),3.59-3.65(m,5H),3.37-3.41(m,2H),2.91(t,2H,J=7.0Hz),1.81(s,3H),1.44-1.53(m,3H),1.12-1.20(m,2H),0.84(d,6H,J=6.7Hz).
实施例412(Z)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-甲氧基-3-[2-(4-甲基戊氧基)乙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1921)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.57(bs,1H),12.97(bs,1H),7.85-7.92(m,3H),7.72(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.18(m,1H),6.66(s,1H),3.71(s,3H),3.59-3.65(m,2H),3.37-3.41(m,2H),2.91(t,2H,J=7.0Hz),1.44-1.53(m,3H),1.12-1.20(m,2H),0.84(d,6H,J=6.7Hz).
实施例413(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{2-甲氧基-3-[2-(4-甲基戊氧基)乙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基丙烯酸(B1922)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),8.29(s,2H),7.86-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.40(s,1H),7.27-7.29(m,1H),7.13-7.18(m,1H),3.60-3.64(m,5H),3.36-3.41(m,2H),2.91(t,2H,J=7.0Hz),1.69(s,3H),1.44-1.53(m,3H),1.12-1.20(m,2H),0.84(d,6H,J=6.7Hz).
实施例414(Z)-3-[2,6-二氯-4-(4-{2-甲氧基-3-[2-(4-甲基戊氧基)乙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基丙烯酸(B1923)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.57(bs,1H),12.97(bs,1H),8.25(s,2H),7.85-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.18(m,1H),6.74(s,1H),3.59-3.65(m,8H),3.37-3.41(m,2H),2.91(t,2H,J=7.0Hz),1.46-1.51(m,3H),1.12-1.19(m,2H),0.83(d,6H,J=6.6Hz).
实施例415(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(2-戊氧基乙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1924)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),7.95-7.98(m,2H),7.85-7.88(m,1H),7.72(s1H),7.34(s,1H),7.27-7.29(m,1H),7.14-7.19(m,1H),3.59-3.65(m,5H),3.36-3.41(m,2H),2.91(t,2H,J=7.4Hz),1.81(s,3H),1.44-1.49(m,2H),1.24-1.27(m,4H),0.82-0.87(m,3H).
实施例416(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(2-戊氧基乙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1925)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),8.29(s,2H),7.85-7.88(m,1H),7.72(s1H),7.41(s,1H),7.27-7.29(m,1H),7.13-7.19(m,1H),3.59-3.65(m,5H),3.36-3.41(m,2H),2.91(t,2H,J=7.4Hz),1.69(s,3H),1.44-1.49(m,2H),1.24-1.27(m,4H),0.82-0.87(m,3H).
实施例417(E)-3-(2,6-二氟-4-(4-[3-(2-己氧基乙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1926)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),7.95-7.98(m,2H),7.85-7.89(m,1H),7.72(s,1H),7.40(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.19(m,1H),3.59-3.64(m,5H),3.37-3.41(m,2H),2.91(t,2H,J=7.0Hz),1.81(s,3H),1.44-1.49(m,2H),1.24-1.27(m,6H),0.82-0.87(m,3H).
实施例418(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[3-(2-己氧基乙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1927)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.55(bs,1H),12.98(bs,1H),7.85-7.92(m,3H),7.72(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.19(m,1H),6.66(s,1H),3.71(s,3H),3.59-3.64(m,5H),3.37-3.41(m,2H),2.91(t,2H,J=7.0Hz),1.44-1.49(m,2H),1.24-1.27(m,6H),0.82-0.87(m,3H).
实施例419(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-己氧基乙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1928)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.29(s,2H),7.85-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.41(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.19(m,1H),3.59-3.65(m,5H),3.37-3.41(m,2H),2.91(t,2H,J=7.0Hz),1.69(s,3H),1.44-1.49(m,2H),1.24-1.27(m,6H),0.82-0.87(m,3H).
实施例420(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-己氧基乙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1929)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.57(bs,1H),12.97(bs,1H),8.24(s,2H),7.85-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.18(m,1H),6.73(s,1H),3.59-3.65(m,8H),3.37-3.41(m,2H),2.91(t,2H,J=7.4Hz),1.44-1.49(m,2H),1.24-1.27(m,6H),0.82-0.87(m,3H).
实施例421(Z)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-氟-3-[1-甲氧基-3-(4-甲基戊氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1930)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,1H),8.03(dt,1H,J=3.3,6.6Hz),7.87-7.96(m,2H),7.65(d,1H,J=2.1Hz),7.31-7.41(m,2H),6.64(s,1H),4.68-4.73(m,1H),3.17(s,3H),3.45-3.58(m,1H),3.18(s,3H),1.86-1.93(m,2H),1.41-1.57(m,3H),1.12-1.22(m,2H),0.84(d,6H,J=6.6Hz).
实施例422(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{2-氟-3-[1-甲氧基-3-(4-甲基戊氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基丙烯酸(B1931)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.03(dt,1H,J=2.1,7.5Hz),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.31-7.44(m,3H),4.68-4.73(m,1H),3.18(s,3H),1.86-2.05(m,2H),1.69(s,3H),1.41-1.56(m,3H),1.12-1.29(m,2H),0.84(d,6H,J=6.6Hz).
实施例423(Z)-3-[2,6-二氯-4-(4-{2-氟-3-[1-甲氧基-3-(4-甲基戊氧基)丙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1932)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.25(s,2H),8.03(dt,1H,J=3.3,6.6Hz),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.31-7.40(m,2H),6.71(s,1H),4.68-4.73(m,1H),3.61(s,3H),3.45-3.54(m,1H),3.18(s,3H),1.85-2.01(m,2H),1.41-1.55(m,3H),1.12-1.20(m,2H),0.84(d,6H,J=6.3Hz).
实施例424(E)-3-(4-{4-[3-(2,2-二甲基丙氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1933)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.93(bs,2H),7.93-7.97(m,3H),7.72(s,1H),7.38(dd,1H,J=1.5Hz,7.5Hz),7.32(s,1H),7.23(t,1H,J=7.5Hz),4.58(s,2H),3.64(s,3H),3.18(s,2H),1.79(d,3H,J=1.2Hz),0.91(s,9H).
实施例425(E)-3-(4-{4-[3-(3,3-二甲基丁氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1934)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),7.96(d,3H,J=7.8Hz),7.74(s,1H),7.34-7.39(m,2H),7.24(t,1H,J=7.8Hz),4.56(s,2H),3.66(s,3H),3.57(t,2H,J=7.2Hz),1.81(s,3H),1.53(t,2H,J=7.2Hz),0.92(s,9H).
实施例426(Z)-3-(4-{4-[3-(3,3-二甲基丁氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1935)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.93(bs,2H),7.88-7.98(m,3H),7.73(s,1H),7.37(dd,1H,J=1.8Hz,7.5Hz),7.23(t,1H,J=7.5Hz),6.65(s,1H),4.56(s,2H),3.71(s,3H),3.65(s,3H),3.57(t,2H,J=7.2Hz),1.53(t,2H,J=7.2Hz),0.92(s,9H).
实施例427(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3,3-二甲基丁氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-苯基)-2-甲基丙烯酸(B1936)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.99(bs,2H),8.29(s,2H),7.97(d,1H,7.2Hz),7.73(s,1H),7.37-7.40(m,2H),7.23(t,1H,J=7.2Hz),4.56(s,2H),3.65(s,3H),3,57(t,2H,J=7.2Hz),1.69(s.3H),1.52(t,2H,J=7.5Hz),0.92(s,9H).
实施例428(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3,3-二甲基丁氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1937)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),8.25(s,2H),7.97(d,1H,J=7.8Hz),7.74(s,1H),7.38(d,1H,J=7.2Hz),7.24(t,1H,J=7.5Hz),6.72(s,1H),4.57(s,2H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.58(t,2H,J=7.2Hz),1.53(t,2H,J=7.5Hz),0.92(s,9H).
实施例429(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(4-戊氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-苯基)-2-甲基丙烯酸(B1938)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.99(bs,2H),7.95-7.99(m,3H),7.74(s,1H),7.34-7.39(m,2H),7.24(t,1H,J=7.8Hz),4.56(s,2H),3.65(s,3H),3.49(t,2H,J=6.9Hz),1.81(s,3H),1.49-1.62(m,3H),1.19-1.26(m,2H),0.87(d,6H,J=6.6Hz).
实施例430(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(4-戊氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1939)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.94(bs,2H),7.90-7.99(m,3H),7.74(s,1H),7.37-7.39(m,1H),7.24(t,1H,J=7.8Hz),6.66(s,1H),4.56(s,2H),3.72(s,3H),3.65(s,3H),3.49(t,2H,J=6.6Hz),1.49-1.62(m,3H),1.19-1.26(m,2H),0.87(d,6H,J=6.6Hz).
实施例431(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(4-戊氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1940)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.29(s,2H),7.98(d,1H,J=7.8Hz),7.74(s,1H),7.37-7.40(m,2H),7.24(t,1H,J=7.5Hz),4.56(s,2H),3.66(s,3H),3.49(t,2H,J=6.6Hz),1.69(s,3H),1.49-1.62(m,3H),1.19-1.26(m,2H),0.87(d,6H,J=6.6Hz).
实施例432(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(4-戊氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1941)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),8.25(s,2H),7.97(dd,1H,J=1.5Hz,7.8Hz),7.74(s,1H),7.37-7.39(m,1H),7.24(t,1H,J=7.8Hz),6.73(s,1H),4.56(s,2H),3.65(s,3H),3.63(s,3H),3.49(t,2H,J=6.6Hz),1.49-1.62(m,3H),1.15-1.26(m,2H),0.87(d,6H,J=6.6Hz).
实施例433(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3-乙氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1942)的合成
1H-NMR(CDCl3-d6)8.32(s,2H),7.65(d,1H,J=1.2Hz),7.49(dd,1H,J=7.8,1.8Hz),7.45(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.16(t,1H,J=7.8Hz),3.57(s,3H),3.46-3.53(m,4H),2.75-2.82(m,2H),1.91-2.05(m,2H),1.86(d,3H,J=1.5Hz),1.22(t,3H,J=6.9Hz).
实施例434(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3-乙氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1943)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.24(s,2H),7.85(dd,1H,J=7.8,2.1Hz),7.72(s,1H),7.13-7.24(m,2H),6.73(s,1H),3.61(s,6H),3.39-3.47(m,4H),2.68-2.75(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.13(t,3H,J=6.9Hz).
实施例435(E)-3-(4-{4-[3-(3-环丙基甲氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1944)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.86(d,1H,J=7.8Hz),7.73(s,1H),7.34(bs,1H),7.13-7.26(m,2H),3.61(s,3H),3.44(t,2H,J=6.0Hz),3.23(d,1H,J=6.9Hz),2.72(t,2H,J=8.4Hz),1.80-1.90(m,5H),0.94-1.10(m,1H),0.42-0.53(m,2H),0.16-0.21(m,2H).
实施例436(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3-环丙基甲氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1945)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.29(s,2H),7.86(d,1H,J=7.8Hz),7.72(bs,1H),7.41(s,1H),7.13-7.26(m,2H),3.62(s,3H),3.44(t,2H,J=6.3Hz),3.23(d,2H,J=6.9Hz),2.72(t,2H,J=8.4Hz),1.80-1.93(m,2H),1.69(s,3H),0.96-1.08(m,1H),0.45-0.54(m,2H),0.16-0.25(m,2H).
实施例437(Z)-3-(4-{4-[3-(3-环丙基甲氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1946)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.6(bs,1H),13.0(bs,1H),7.83-7.96(m,3H),7.72(s,1H),7.13-7.26(m,2H),6.66(s,1H),3.71(s,3H),3.61(s,3H),3.44(t,2H,J=6.3Hz),3.23(d,2H,J=6.9Hz),2.72(t,2H,J=8.7Hz),1.79-1.89(m,2H),0.97-1.06(m,1H),0.43-0.50(m,2H),0.14-0.21(m,2H).
实施例438(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3-环丙基甲氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1947)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.25(s,2H),8.36(d,1H,J=8.4Hz),7.73(s,1H),7.13-7.26(m,2H),6.73(s,1H),3.61(s,6H),3.44(t,2H,J=5.7Hz),3.23(d,2H,J=6.6Hz),2.69-2.76(m,2H),1.78-1.88(m,2H),0.97-1.15(m,1H),0.44-0.51(m,2H),0.16-0.20(m,2H).
实施例439(E)-3-(4-{4-[3-(3-环戊基甲氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1948)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7,85(dd,1H,J=7.5,1.8Hz),7.73(s,1H),7.34(bs,1H),7.13-7.25(m,2H),3.61(s,3H),3.43(t,2H,J=6Hz),3.25(d,2H,J=6.9Hz),2.72(t,2H,J=9.0Hz),2.06-2.16(m,1H),2.48-2.54(m,5H),1.46-1.76(m,6H),1.16-1.30(m,2H).
实施例440(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3-环戊基甲氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1949)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.29(s,2H),7.86(d,1H,J=7.2Hz),7.72(s,1H),7.40(s,1H),7.13-7.25(m,2H),3.61(s,3H),3.43(t,2H,J=6.3Hz),3.25(d,2H,J=6.9Hz),2.69-2.78(m,2H),2.06-2.16(m,1H),1.80-1.90(m,2H),1.64-1.76(m,5H),1.46-1.60(m,4H),1.08-1.12(m,2H).
实施例441(Z)-3-(4-{4-[3-(3-环戊基甲氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1950)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.6(bs,1H),13.0(bs,1H),7.83-7.96(m,3H),7.72(s,1H),7.13-7.26(m,2H),6.66(s,1H),3.71(s,3H),3.61(s,3H),3.43(t,2H,J=6.0Hz),3.25(d,2H,J=6.9Hz),2.72(t,2H,J=6.3Hz),2.06-2.16(m,1H),1.78-1.90(m,2H),1.62-1.75(m,2H),1.44-1.60(m,4H),1.18-1.21(m,2H).
实施例442(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3-环戊基甲氧基丙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1951)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.24(s,2H),7.86(d,1H,J=7.5Hz),7.72(s,1H),7.13-7.25(m,2H),6.73(s,1H),3.43(t,2H,J=6.3Hz),3.25(d,2H,J=6.9Hz),2.72(t,2H,J=8.4Hz),2.06-2.17(m,1H),1.80-1.90(m,2H),1.62-1.76(m,2H),1.46-1.60(m,4H),1.17-1.30(m,2H).
实施例443(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[3-(2-庚氧基乙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1952)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),7.95-7.99(m,2H),7.85-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.34(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.18(m,1H),3.59-3.65(m,5H),3.40(t,2H,J=6.6Hz),2.91(t,2H,J=6.9Hz),1.81(d,3H,J=1.5Hz),1.48(t,2H,J=6.6Hz),1.24(bs,8H),0.82-0.88(m,3H).
实施例444(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[3-(2-庚氧基乙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1953)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,2H),7.85-7.92(m,3H),7.72(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.18(m,1H),6.66(s,1H),3.71(s,3H),3.59-3.64(m,5H),3.40(t,2H,J=6.6Hz),2.91(t,2H,J=6.9Hz),1.46-1.51(m,2H),1.24(bs,8H),0.82-0.87(m,3H).
实施例445(E)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-甲氧基-3-[2-(3-甲基丁氧基乙基)苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基丙烯酸(B1954)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),7.95-7.97(m,2H),7.85-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.34(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.19(m,1H),3.59-3.65(m,5H),3.43(t,2H,J=6.6Hz),2.91(t,2H,J=6.9Hz),1.81(s,3H),1.58-1651(m,1H),1.36-1.42(m,2H),0.85(d,6H,J=6.6Hz).
实施例446(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{2-甲氧基-3-[2-(3-甲基丁氧基)乙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基丙烯酸(B1955)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.29(s,2H),7.85-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.41(s,1H),7.27-7.29(m,1H),7.14-7.19(m,1H),3.60-3.66(m,5H),3.43(t,2H,J=6.6Hz),2.91(t,2H,J=7.0Hz),1.59-1.69(m,4H),1.36-1.40(m,2H),0.85(d,6H,J=6.6Hz).
实施例447(Z)-3-[2,6-二氟-4-(4-{2-甲氧基-3-[2-(3-甲基丁氧基)乙基]苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1956)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,2H),7.86-7.93(m,3H),7.72(s,1H),7.27-7.29(m,1H),7.13-7.19(m,1H),6.67(s,1H),3.71(s,3H),3.62-3.64(m,5H),3.43(t,2H,J=6.9Hz),2.91(t,2H,J=6.6Hz),1.58-1.67(m,1H),1.35-1.42(m,2H),0.85(d,6H,J=6.4Hz).
实施例448(E)-3-(4-{4-[3-(2-环己基甲氧基乙基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1957)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),7.95-7.98(m,2H),7.85-7.89(m,1H),7.73(s,1H),7.34(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.14-7.19(m,1H),3.59-3.65(m,5H),3.23(d,2H,J=6.3Hz),2.91(t,2H,J=6.9Hz),1.81(d,3H,J=1.5Hz),1.63-1.68(m,6H),1.08-1.21(m,2H),0.87-0.94(m,1H).
实施例449(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[2-(2-乙基丁氧基)乙基]-2-甲氧基苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基丙烯酸(B1958)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.29(s,2H),7.85-7.89(m,1H),7.72(s,1H),7.41(s,1H),7.27-7.30(m,1H),7.14-7.19(m,1H),3.60-3.66(m,5H),3.30-3.32(m,2H),2.91(t,2H,J=6.9Hz),1.69(s,3H),1.22-1.40(m,5H),0.82(t,6H,J=7.5Hz).
实施例450(E)-3-[4-(4-{3-[2-(2-乙基丁氧基)乙基]-2-甲氧基苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1959)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),7.95-7.98(m,2H),7.85-7.89(m,1H),7.72(s,1H),7.42(s,1H),7.27-7.29(m,1H),7.13-7.19(m,1H),3.60-3.65(m,5H),3.30-3.32(m,2H),2.91(t,2H,J=6.9Hz),1.81(s,3H),1.22-1.40(m,5H),0.82(t,6H,J=7.3Hz).
实施例451(Z)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[2-(2-乙基丁氧基)乙基]-2-甲氧基苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1960)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),8.24(s,1H),7.85-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.27-7.30(m,1H),7.13-7.18(m,1H),6.73(s,1H),3.60-3.64(m,8H),3.30-3.33(m,2H),2.91(t,2H,J=6.7Hz),1.22-1.40(m,5H),0.82(t,6H,J=7.3Hz).
实施例452(E)-3-[4-(4-{3-[2-(4-氯丁氧基)乙基]-2-甲氧基苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1961)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.95-7.98(m,2H),7.86-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.26-7.41(m,2H),7.14-7.19(m,1H),3.61-3.65(m,7H),3.44(t,2H,J=6.3Hz),2.91(t,2H,J=6.9Hz),1.70-1.81(m,5H),1.60-1.66(m,2H).
实施例453(Z)-3-[4-(4-{3-[2-(4-氯丁氧基)乙基]-2-甲氧基苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1962)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.91(bs,2H),7.85-7.92(m,3H),7.72(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.19(m,1H),6.66(s,1H),3.71(s,3H),3.60-3.65(m,7H),2.91(t,2H,J=6.9Hz),1.72-1.77(m,2H),1.59-1.63(m,2H).
实施例454(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[2-(4-氯丁氧基)乙基]-2-甲氧基苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基丙烯酸(B1963)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.29(s,2H),7.86-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.41(s,1H),7.27-7.29(m,1H),7.14-7.19(m,1H),3.61-3.66(m,7H),3.46(t,2H,J=6.1Hz),2.91(t,2H,J=6.7Hz),1.59-1.77(m,7H).
实施例455(Z)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[2-(4-氯丁氧基)乙基]-2-甲氧基苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1964)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),8.24(s,2H),7.86-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.27-7.29(m,1H),7.14-7.19(m,1H),6.73(s,1H),3.61-3.65(m,10H),3.42-3.46(m,2H),2.90-2.94(m,2H),1.58-1.77(m,5H).
实施例456(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-异丁氧基-1-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1965)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,3H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.50-3.58(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.17(s,3H),3.09-3.16(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.79(s,3H),1.74-1.79(m,1H),0.85(d,6H,J=6.0Hz).
实施例457(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-异丁氧基-1-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1966)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.29(s,2H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,3H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.50-3.58(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.17(s,3H),3.09-3.16(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.74-1.79(m,1H),1.68(s,3H),0.85(d,6H,J=6.0Hz).
实施例458(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-异丁氧基-1-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1967)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,2H),6.65(s,1H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.71(s,3H),3.50-3.58(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.17(s,3H),3.09-3.16(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.74-1.79(m,1H),0.85(d,6H,J=6.0Hz).
实施例459(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-异丁氧基-1-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1968)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.25(s,2H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,2H),6.72(s,1H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.61(s,3H),3.50-3.58(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.17(s,3H),3.09-3.16(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.74-1.79(m,1H),0.85(d,6H,J=6.0Hz).
实施例460(E)-3-(4-{4-[3-(2-乙基丁氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1969)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.04(dt,1H,J=1.5,7.5Hz),7.92-8.00(m,2H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.43(dt,1H,J=2.1,7.5Hz),7.34(s,1H),7.31(t,1H,J=7.5Hz),4.59(s,2H),1.81(s,3H),1.25-1.49(m,5H),0.84(t,6H,J=7.5Hz).
实施例461(Z)-3-(4-{4-[3-(2-乙基丁氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1970)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,1H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.87-7.95(m,2H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.43(t,1H,J=6.6Hz),7.31(t,1H,J=7.5Hz),6.64(s,1H),4.59(s,2H),3.71(s,3H),3.40(d,2H,J=5.7Hz),1.25-1.49(m,5H),0.84(t,6H,J=7.5Hz).
实施例462(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-乙基丁氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1971)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),8.04(dt,1H,J=1.5,7.5Hz),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.38-7.46(m,2H),7.31(t,1H,J=7.5Hz),4.59(s,2H),3.40(d,2H,J=5.7Hz),1.69(s,3H),1.25-1.49(m,5H),0.84(t,6H,J=7.5Hz).
实施例463(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-乙基丁氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1972)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,1H),8.24(s,2H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.43(t,1H,J=6.6Hz),7.31(t,1H,J=7.5Hz),6.71(s,1H),4.59(s,2H),3.61(s,3H),3.40(d,2H,J=5.4Hz),1.25-1.49(m,5H),0.84(t,6H,J=7.5Hz).
实施例464(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-异丁氧基甲基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1973)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.92-8.00(m,2H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.43(t,1H,J=6.0Hz),7.34(s,1H),7.32(t,1H,J=7.5Hz),4.60(s,2H),1.80-1.93(m,1H),1.81(s,3H),0.89(d,6H,J=6.6Hz).
实施例465(Z)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-异丁氧基甲基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B1974)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,1H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.5Hz),7.87-7.95(m,2H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.43(dt,1H,J=1.8,6.6Hz),7.32(t,1H,J=7.5Hz),6.66(s,1H),4.59(s,2H),3.71(s,3H),1.80-1.93(m,1H),0.89(d,6H,J=6.9Hz).
实施例466(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-异丁氧基甲基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1975)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),8.29(s,2H),8.04(dt,1H,J=2.1,7.8Hz),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.38-7.46(m,2H),7.32(t,1H,J=7.5Hz),4.60(s,2H),1.82-1.91(m,1H),1.69(s,3H),0.89(d,6H,J=6.6Hz).
实施例467(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-异丁氧基甲基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B1976)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,1H),8.25(s,2H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.66(d,1H,J=2.4Hz),7.44(t,1H,J=6.6Hz),7.32(t,1H,J=7.5Hz),6.72(s,1H),4.60(s,2H),3.62(s,3H),1.82-1.89(m,1H),0.89(d,6H,J=6.9Hz).
实施例468(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-甲基丁氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1977)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,1H),8.04(dt,1H,J=1.5,7.2Hz),7.86-7.96(m,2H),7.66(d,1H,J=2.4Hz),7.43(d,1H,J=6.0Hz),7.31(t,1H,J=7.5Hz),6.65(s,1H),4.59(s,2H),3.72(s,3H),3.52(t,2H,J=6.6Hz),1.63-1.76(m,1H),1.42-1.49(m,2H),0.88(d,6H,J=6.6Hz).
实施例469(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-甲基丁氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1978)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,1H),8.25(s,2H),8.04(dt,1H,J=1.5,7.5Hz),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.42(t,1H,J=6.9Hz),7.31(t,1H,J=7.2Hz),6.72(s,1H),4.58(s,2H),3.61(s,3H),3.52(t,2H,J=6.6Hz),1.62-1.76(m,1H),1.42-1.49(m,2H),0.88(d,6H,J=6.6Hz).
实施例470(E)-3-{4-[4-(3-环丁基甲氧基甲基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(B1979)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.04(dt,1H,J=2.1,7.8Hz),7.92-8.00(m,2H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.42(dt,1H,J=1.8,6.9Hz),7.34(s,1H),7.31(t,1H,J=7.8Hz),4.59(s,2H),3.48(d,2H,J=6.6Hz),2.50-2.61(m,1H),1.64-2.04(m,9H).
实施例471(Z)-3-{4-[4-(3-环丁基甲氧基甲基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B1980)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,1H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.86-7.95(m,2H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.43(dt,1H,J=1.8,7.5Hz),7.31(t,1H,J=7.5Hz),6.65(s,1H),4.60(s,2H),3.71(s,3H),3.48(d,2H,J=6.6Hz),2.50-2.61(m,1H),1.67-2.05(m,6H).
实施例472(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-环丁基甲氧基甲基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基丙烯酸(B1981)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.03(bs,2H),8.29(s,2H),8.04(t,1H,J=7.2Hz),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.38-7.48(m,2H),7.31(t,1H,J=7.8Hz),4.60(s,2H),3.47(d,2H,J=6.6Hz),1.62-2.03(m,6H),1.69(s,3H).
实施例473(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-环丁基甲氧基甲基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B1982)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,1H),8.24(s,2H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.5Hz),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.43(t,1H,J=6.3Hz),7.31(t,1H,J=7.5Hz),6.72(s,1H),4.60(s,2H),3.61(s,3H),3.48(d,2H,J=6.9Hz),2.48-2.52(m,1H),2.05-1.67(m,6H).
实施例474(E)-3-(4-{4-[3-(2,2-二甲基丙氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1983)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.92-8.08(m,2H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.44(t,1H,J=5.4Hz),7.34(d,1H,J=2.4Hz),7.32(t,1H,J=7.5Hz),4.62(s,2H),3.18(s,2H),1.81(s,3H),0.91(s,9H).
实施例475(Z)-3-(4-{4-[3-(2,2-二甲基丙氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1984)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,1H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.5Hz),7.87-7.94(m,2H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.45(dt,1H,J=1.8,6.6Hz),7.32(t,1H,J=7.5Hz),6.66(s,1H),4.62(s,2H),3.61(s,3H),3.18(s,2H),0.91(s,9H).
实施例476(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2,2-二甲基丙氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1985)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(s,2H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.5Hz),7.63(d,1H,J=2.4Hz),7.44(dt,1H,J=2.1,8.4Hz),7.40(d,1H,J=1.2Hz),7.32(t,1H,J=7.8Hz),4.62(s,2H),3.18(s,2H),1.39(s,3H),0.91(s,9H).
实施例477(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2,2-二甲基丙氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1986)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,1H),8.24(s,2H),8.04(dt,1H,J=1.5,7.2Hz),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.43(t,1H,J=6.6Hz),7.32(t,1H,J=7.5Hz),6.72(s,1H),4.62(s,2H),3.61(s,3H),3.18(s,2H),0.91(s,9H).
实施例478(E)-3-(4-{4-[3-(2-环戊基乙氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B1987)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,2H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.92-8.02(m,2H),7.66(d,1H,J=2.7Hz),7.39-7.46(m,1H),7.28-7.36(m,2H),4.59(s,2H),3.51(t,2H,J=6.9Hz),1.45-1.95(m,11H),1.00-1.18(m,2H).
实施例479(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-环戊基乙氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B1988)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.04(bs,2H),8.29(s,2H),8.01-8.07(m,1H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.38-7.47(m,2H),7.31(t,1H,J=7.8Hz),4.59(s,2H),3.51(t,2H,J=6.6Hz),1.65-1.90(m,6H),1.40-1.65(m,5H),1.00-1.17(m,2H).
实施例480(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-环戊基乙氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B1989)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.85(bs,1H),8.07(s,2H),7.87(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.48(d,1H,J=1.8Hz),7.22-7.30(m,1H),7.14(t,1H,J=7.8Hz),6.55(s,1H),4.41(s,2H),3.44(s,3H),3.33(t,2H,J=6.6Hz),1.26-1.73(m,9H),0.86-1.00(m,2H).
实施例481(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(3-庚氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1990)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),7.95-7.98(m,3H),7.74(s,1H),7.34-7.39(m,2H),7.21-7.26(m,1H),4.56(s,2H),3.65(s,3H),3.50(t,2H,J=6.0Hz),1.81(s,3H),1.54-1.56(m,2H),1.25(bs,8H),0.83-0.86(m,3H).
实施例482(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-庚氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1991)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.29(s,2H),7.96-7.99(m,1H),7.74(s,1H),7.36-7.41(m,2H),7.21-7.26(m,1H),4.56(s,2H),3.66(s,3H),3.50(t,2H,J=6.0Hz),169(s,3H),1.52-1.59(m,2H),1.25(bs,8H),0.83-0.88(m,3H).
实施例483(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(3-己氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1992)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),7.95-7.99(m,3H),7.74(s,1H),7.34-7.39(m,2H),7.21-7.26(m,1H),4.56(s,2H),3.65(s,3H),3.50(t,2H,J=6.0Hz),1.81(s,3H),1.52-1.59(m,2H),1.27-1.36(m,6H),0.84-0.88(m,3H).
实施例484(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-己氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1993)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),8.29(s,2H),7.96-7.98(m,1H),7.73(s,1H),7.36-7.40(m,2H),7.21-7.26(m,1H),4.56(s,2H),3.65(s,3H),3.50(t,2H,J=6.0Hz),1.69(s,3H),1.52-1.59(m,2H),1.26-1.36(m,6H),0.84-0.88(m,3H).
实施例485(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-己氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B1994)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),8.25(s,2H),7.96-7.99(m,1H),7.73(s,1H),7.36-7.39(m,1H),7.21-7.27(m,1H),6.73(s,1H),4.56(s,2H),3.65(s,3H),3.62(s,3H),3.50(t,2H,J=6.3Hz),1.52-1.59(m,2H),1.26-1.36(m,6H),0.84-0.88(m,3H)
实施例486(E)-3-{4-[4-(3-丁氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氯苯基}-2-甲基丙烯酸(B1995)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.29(s,2H),7.96-7.99(m,1H),7.74(s,1H),7.37-7.41(m,2H),7.21-7.26(m,1H),4.56(s,2H),3.66(s,3H),3.51(t,2H,J=6.3Hz),1.69(s,3H),1.51-1.60(m,2H),1.30-1.43(m,2H),0.87-0.92(m,3H).
实施例487(Z)-3-{4-[4-(3-丁氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氯苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B1996)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),8.25(s,2H),7.96-7.99(m,1H),7.73(s,1H),7.36-7.40(m,1H),7.21-7.26(m,1H),6.73(s,1H),4.56(s,2H),3.66(s,3H),3.61(s,3H),3.51(t,2H,J=6.0Hz),1.51-1.60(m,2H),1.31-1.43(m,2H),0.87-0.92(m,3H).
实施例488(E)-3-{4-[4-(3-丁氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(B1997)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),7.96-8.00(m,3H),7.75(s,1H),7.34-7.39(m,2H),7.22-7.27(m,1H),4.56(s,2H),3.66(s,3H),3.51(t,2H,J=6.0Hz),1.81(s,3H),1.51-1.60(m,2H),1.31-1.43(m,2H),0.87-0.92(m,3H).
实施例489(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(3-庚氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1998)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),7.95-7.97(m,2H),7.74(s,1H),7.64-7.66(m,1H),7.34(s,1H),7.10-7.16(m,1H),7.02-7.04(m,1H),4.03(t,2H,J=6.3Hz),3.80(s,3H),1.74-1.80(m,5H),1.43-1.50(m,2H),1.30-1.36(m,6H).0.86-0.90(m,3H).
实施例490(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-庚氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B1999)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),8.29(s,2H),7.75(s,1H),7.64-7.66(m,1H),7.40(s,1H),7.10-7.15(m,1H),7.02-7.05(m,1H),4.03(t,2H,J=6.0Hz),3.80(s,3H),1.76-1.81(m,2H),1.69(s,3H),1.45-1.50(m,2H),1.30-1.36(m,6H).0.86-0.90(m,3H).
实施例491(Z)-3-{2,6-二氟-4-[4-(3-庚氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2000)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.56(bs,1H),12.87(bs,1H),7.89-7.92(m,2H),7.74(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.10-7.15(m,1H),7.02-7.05(m,1H),6.66(s,1H),4.03(t,2H,J=6.0Hz),3.80(s,3H),3.71(s,3H),1-76-1.83(m,3H),1.45-1.50(m,2H),L30-1.39(m,6H).0.86-0.90(m,3H).
实施例492(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-庚氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2001)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.90(bs,2H),8.24(s,2H),7.74(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.10-7.15(m,1H),7.01-7.05(m,1H),6.73(s,1H),4.03(t,2H,J=6.0Hz),3.80(s,3H),3.61(s,3H),1.76-1.83(m,3H),1.45-1.50(m,2H),1.30-1.39(m,6H).0.86-0.90(m,3H).
实施例493(E)-3-[2,6-二氟-4-(4-{3-[2-(4-氟丁氧基)乙基]-2-甲氧基苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基丙烯酸(B2002)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),7.95-7.88(m,2H),7.85-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.33(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.19(m,1H),4.50(t,1H,J=6.0Hz),4.34(t,1H,J=6.0Hz),3.62-3.66(m,5H),3.45(t,2H,J=6.3Hz),2.91(t,2H,J=7.0Hz),1.81(s,3H),1.55-1.73(m,4H).
实施例494(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[2-(4-氟丁氧基)乙基]-2-甲氧基苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基丙烯酸(B2003)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),8.29(s,2H),7.85-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.40(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.14-7.19(m,1H),4.50(t,1H,J=6.0Hz),4.34(t,1H,J=6.0Hz),3.62-3.66(m,5H),3.45(t,2H,J=6.3Hz),2.91(t,2H,J=7.0Hz),1.55-1.73(m,7H).
实施例495(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-甲氧基-3-辛氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2004)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,2H),7.95-7.97(m,2H),7.75(s,1H),7.64-7.66(m,1H),7.34(s,1H),7.10-7.15(m,1H),7.02-7.04(m,1H),4.03(t,2H,J=6.3Hz),3.80(s,3H),1.76-1.81(m,5H),1.43-1.50(m,2H),1.28-1.36(m,8H).0.86-0.90(m,3H).
实施例496(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基-3-辛氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2005)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.94(bs,2H),8.28(s,2H),7.74(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.40(s,1H),7.10.7.15(m,1H),7.01-7.04(m,1H),4.03(t,2H,J=6.0Hz),3.80(s,3H),1.75-1.80(m,2H),1.69(s,3H),1.45-1.50(m,2H),1.30-1.36(m,8H).0.86-0.90(m,3H).
实施例497(E)-3-[4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)-1-甲氧基丙基]-2-氟苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B2006)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,3H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.50-3.58(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.17(s,3H),3.00-3.06(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.79(s,3H),090(s,9H).
实施例498(E)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)-1-甲氧基丙基]-2-氟苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基丙烯酸(B2007)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.29(s,2H),8.01(t,1H,J=7.5Hz),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,3H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.50-3.58(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.17(s,3H),3.00-3.06(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.69(s,3H),0.90(s,9H).
实施例499(Z)-3-[4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)-1-甲氧基丙基]-2-氟苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2008)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,2H),6.65(s,1H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.71(s,3H),3.50-3.58(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.17(s,3H),3.00-3.06(m,2H),1.85-1.95(m,2H),0.90(s,9H).
实施例500(Z)-3-[2,6-二氯-4-(4-{3-[3-(2,2-二甲基丙氧基)-1-甲氧基丙基]-2-氟苯基}噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2009)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.29(s,2H),8.01(t,1H,J=7.5Hz),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,2H),6.65(s,1H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.61(s,3H),3.50-3.58(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.17(s,3H),3.00-3.06(m,2H),1.85-1.95(m,2H),0.90(s,9H).
实施例501(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-异丙氧基-1-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2010)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,3H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.50-3.58(m,1H),3.35-3.42(m,2H),3.17(s,3H),1.79-1.95(m,2H),1.79(s,3H),1.05(d,6H,J=6.0Hz).
实施例502(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-异丙氧基-1-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2011)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.29(s,2H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,3H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.50-3.58(m,1H),3.35-3.42(m,2H),3.17(s,3H),1.80-1.98(m,2H),1.68(s,3H),1.05(d,6H,J=6.0Hz).
实施例503(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-异丙氧基-1-甲氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2012)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.06(t,1H,J=7.5Hz),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.30-7.40(m,2H),6.65(s,1H),4.72(t,1H,J=6.5Hz),3.71(s,3H),3.50-3.58(m,1H),3.35-3.42(m,2H),3.17(s,3H),1.80-1.98(m,2H),1.05(d,6H,J=6.0Hz).
实施例504(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(4-甲基戊氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2013)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.5Hz),7.92-8.00(m,2H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.39-7.45(m,1H),7.28-7.36(m,2H),4.58(s,2H),3.48(t,2H,J=6.6Hz),1.81(d,3H,J=1.8Hz),1.46-1.60(m,3H),1.17-1.25(m,2H),0.86(d,6H,J=6.6Hz).
实施例505(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(4-甲基戊氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2014)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,1H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.5Hz),7.86-7.96(m,2H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.38-7.46(m,1H),7.31(t,1H,J=7.8Hz),6.64(s,1H),4.58(s,2H),3.71(s,3H),3.48(t,2H,J=6.6Hz),1.45-1.62(m,3H),1.17-1.20(m,2H),0.86(d,6H,J=6.6Hz).
实施例506(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(4-甲基戊氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2015)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.2Hz),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.38-7.46(m,2H),7.31(t,1H,J=7.5Hz),4.58(s,2H),3.48(t,2H,J=6.6Hz),1.69(s,3H),1.46-1.60(m,3H),1.17-1.25(m,2H),0.86(d,6H,J=6.6Hz).
实施例507(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(4-甲基戊氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2016)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,1H),8.25(s,2H),8.04(dt,1H,J=1.5,7.5Hz),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.39-7.46(m,1H),7.31(t,1H,J=7.8Hz),6.73(s,1H),4.58(s,2H),3.61(s,3H),3.48(t,2H,J=6.3Hz),1.46-1.60(m,3H),1.15-1.27(m,2H),0.86(d,6H,J=6.6Hz).
实施例508(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2017)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.60-7.68(m,2H),7.34(bs,1H),7.14-7.28(m,2H),3.89(s,3H),1.81(s,3H).
实施例509(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2018)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.29(s,2H),7.59-7.68(m,2H),7.40(s,1H),7.14-7.28(m,2H),3.89(s,3H),1.69(s,3H).
实施例510(Z)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2019)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.6(bs,1H),13.0(bs,1H),8.25(s,2H),7.60-7.68(m,2H),7.14-7.26(m,2H),6.74(s,1H),3.89(s,3H),3.61(s,3H).
实施例511(E)-3-(4-{4-[3-(2,2-二甲基丙氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2020)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.93(bs,2H),7.90-7.99(m,3H),7.74(s,1H),7.39-7.41(m,1H),7.25(t,1H,J=7.5Hz),6.65(s,1H),4.60(s,2H),3.72(s,3H),3.3.66(s,3H),3.19(s,2H),0.92(s,9H).
实施例512(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2,2-二甲基丙氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2021)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),8.29(s,2H),7.98(dd,1H,J=1.5Hz,7.5Hz),7.74(s,1H),7.39-7.41(m,2H),7.25(t,1H,J=7.5Hz),4.60(s,2H),3.66(s,3H),3.19(s,2H),1.69(d,3H,J=1.2Hz),0.92(s,9H).
实施例513(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2,2-二甲基丙氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2022)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),8.25(s,2H),7.97(dd,1H,J=1.5Hz,7.5Hz),7.74(s,1H),7.40(dd,1H,J=1.5Hz,7.5Hz),7.25(t,1H,J=7.5Hz),6.73(s,1H),4.60(s,2H),3.66(s,3H),3.62(s,3H),3.19(s,2H),0.92(s,9H).
实施例514(E)-3-(4-{4-[3-(2-乙基丁氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B2023)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),7.95-7.99(m,3H),7.74(s,1H),7.37-7.39(dd,1H,J=1.8Hz,7.8Hz),7.34(s,1H),7.24(t,1H,J=7.5Hz),4.56(s,2H),3.65(s,3H),3.42(d,2H,J=5.7Hz),1.81(s,3H),1.26-1.51(m,5H),0.85(t,6H,J=7.5Hz).
实施例515(Z)-3-(4-{4-[3-(2-乙基丁氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2024)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.93(bs,2H),7.90-7.99(m,3H),7.74(s,1H),7.37-7.40(m,1H),7.24(t,1H,J=7.5Hz),6.65(s,1H),4.56(s,2H),3.72(s,3H),3.65(s,3H),3.42(d,2H,J=5.4Hz),1.24-1.49(m,5H),0.85(t,6H,J=7.5Hz).
实施例516(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-乙基丁氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2025)的合成
1H NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),8.29(s,2H),7.97(dd,1H,J=1.5Hz,7.5Hz),7.74(s,1H),7.37-7.41(m,2H),7.25(t,1H,J=7.5Hz),4.57(s,2H),3.66(s,3H),3.42(d,2H,J=5.7Hz),1.69(s,3H),1.25-1.49(m,5H),0.86(t,6H,J=7.5Hz).
实施例517(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-乙基丁氧基甲基)-2-甲氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2026)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),8.25(s,2H),7.97(d,1H,J=8.1Hz),7.73(s,1H),7.38(d,1H,J=6.0Hz),7.24(t,1H,J=7.5Hz),6.73(s,1H),4.57(s,2H),3.66(s,3H),3.62(s,3H),3.42(d,2H,J=5.7Hz),1.24-1.49(m,5H),0.85(t,6H,J=7.5Hz).
实施例518(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(3-甲基丁氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2027)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.94(bs,2H),7.95-7.99(m,3H),7.74(s,1H),7.34-7.40(m,2H),7.24(t,1H,J=7.5Hz),4.56(s,2H),3.65(s,3H),3.54(t,2H,J=6.3Hz),1.81(s,3H),1.66-1.71(m,1H),1.47(q,2H,6.6Hz),0.89(d,6H,J=6.6Hz).
实施例519(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(3-甲基丁氧基甲基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2028)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),8.29(s,2H),7.97(dd,1H,J=9.3Hz),7.73(s,1H),7.37-7.41(m,2H),7.24(t,1H,J=7.5Hz),4.56(s,2H),3.66(s,3H),3.54(t,2H,J=6.6Hz),1.66-1.75(m,1H),1.69(s,3H),1.47(q,2H,6.6Hz),0.89(d,6H,J=6.6Hz).
实施例520(E)-3-(4-{4-[3-(3,3-二甲基丁氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B2029)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.04(bs,2H),8.00-8.08(m,1H),7.92-8.08(m,2H),7.65(d,1H,J=1.8Hz),7.39-7.46(m,1Hz),7.28-7.36(m,2H),4.58(s,2H),3.56(t,2H,J=7.2Hz),1.81(s,3H),1.51(t,2H,J=7.2Hz),0.91(s,9H).
实施例521(Z)-3-(4-{4-[3-(3,3-二甲基丁氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2030)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.99(bs,1H),8.00-8.07(m,1H),7.86-7.96(m,2H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.39-7.46(m,1H),7.31(t,1H,J=7.5Hz),6.65(s,1H),4.58(s,2H),3.71(s,3H),3.56(t,2H,J=7.2Hz),1.51(t,3H,J=7.2Hz),0.90(s,9H).
实施例522(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3,3-二甲基丁氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2031)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.00-8.08(m,1H),7.65(d,1H,J=2.1Hz),7.39-7.48(m,2H),7.31(t,1H,J=7.5Hz),4.58(s,2H),3.56(t,2H,J=7.2Hz),1.69(s,3H),1.51(t,2H,J=7.2Hz),0.91(s,9H).
实施例523(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(3,3-二甲基丁氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2032)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.25(s,2H),8.00-8.08(m,1H),7.66(d,1H,J=2.4Hz),7.39-7.46(m,1H),7.31(t,1H,J=7.5Hz),6.73(s,1H),4.59(s,2H),3.62(s,3H),3.56(t,2H,J=7.2Hz),1.51(t,2H,J=7.2Hz),0.91(s,9H).
实施例524(E)-3-{4-[4-(3-环己基甲氧基甲基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(B2033)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.04(bs,2H),7.92-8.08(m,3H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.39-7.46(m,1Hz),7.28-7.36(m,2H),4.58(s,2H),1.81(s,3H),1.54-1.79(m,6H),1.10-1.25(m,3H),0.80-1.02(m,2H).
实施例525(Z)-3-{4-[4-(3-环己基甲氧基甲基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2034)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,1H),8.04(dt,1H,J=2.1,7.5Hz),7.70-7.96(m,2H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.39-7.46(m,1H),7.31(t,1H,J=7.8Hz),6.66(s,1H),4.58(s,2H),3.72(s,3H),1.52-1.79(m,6H),1.06-1.28(m,3H),0.83-1.02(m,2H).
实施例526(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-环己基甲氧基甲基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2035)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.29(s,2H),8.04(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.38.7.46(m,2H),7.31(t,1H,J=7.8Hz),4.58(s,2H),1.50-1.80(m,6H),1.07-1.30(m,3H),0.82-1.05(m,2H).
实施例527(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-环己基甲氧基甲基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2036)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,1H),8.25(s,2H),8.00-8.08(m,1H),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.39-7.46(m,1H),7.31(t,1H,J=8.1Hz),6.72(s,1H),4.58(s,2H),3.62(s,3H),1.50-1.78(m,6H),1.08-1.30(m,3H),0.86-1.00(m,2H).
实施例528(E)-3-(4-{4-[3-(2-乙硫基乙氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B2037)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02(bs,2H),8.05(dt,1H,J=1.8,7.5Hz),7.92-8.05(m,2H),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.42-7.48(m,1Hz),7.28-7.35(m,2H),4.64(s,2H),3.66(t,2H,J=6.6Hz),2.73(t,2H,J=6.9Hz),2.50-2.59(m,2H),1.81(s,3H),1.17(t,3H,J=7.5Hz).
实施例529(Z)-3-(4-{4-[3-(2-乙硫基乙氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2038)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,1H),8.05(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.70-7.95(m,2H),7.66(d,1H,J=2.7Hz),7.42-7.49(m,1H),7.32(t,1H,J=7.8Hz),6.66(s,1H),4.64(s,2H),3.71(s,3H),3.66(t,2H,J=6.6Hz),2.73(t,2H,J=6.6Hz),2.50-2.59(m,2H),1.17(t,3H,J=7.5Hz).
实施例530(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-乙硫基乙氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2039)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.02Cbs,2H),8.29(s,2H),8.05(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.42-7.48(m,1H),7.40(d,1H,J=1.2Hz),7.31(t,1H,J=7.5Hz),4.64(s,2H),3.66(t,2H,J=6.6Hz),2.73(t,2H,J=6.9Hz),2.50-2.59(m,2H),1.69(s,3H),1.17(t,3H,J=7.5Hz).
实施例531(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-乙硫基乙氧基甲基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2040)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.01(bs,1H),8.24(s,2H),8.05(dt,1H,J=1.8,7.5Hz),7.65(d,1H,J=2.4Hz),7.42-7.49(m,1H),7.32(t,1H,J=7.5Hz),6.73(s,1H),4.64(s,2H),3.66(t,2H,J=6.6Hz),3.61(s,3H),2.73(t,2H,J=6.9Hz),2.50-2.59(m,2H),1.17(t,3H,J=7.5Hz).
实施例532(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-甲氧基-3-壬氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2041)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.92(bs,2H),7.93-7.97(m,2H),7.75(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.34(s,1H),7.08-7.15(m,1H),7.02-7.04(m,1H),4.02(t,1H,J=6.3Hz),3.80(s,3H),1.73-1.81(m,5H),1.43-1.50(m,2H),1.26-1.38(m,10H),0.84-0.88(m,3H).
实施例533(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基-3-壬氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2042)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.94(bs,2H),8.28(s,2H),7.74(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.40(s,1H),7.10-7.15(m,1H),7.02-7.04(m,1H),4.03(t,1H,J=6.3Hz),3.80(s,3H),1.73-1.81(m,2H),1.69(s,3H),1.43-1.50(m,2H),1.26-1.38(m,10H),0.84-0.88(m,3H).
实施例534(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(4-甲基戊氧基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2043)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.93(bs,2H),7.95-7.97(m,2H),7.75(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.34(s,1H),7.10-7.15(m,1H),7.02-7.04(m,1H),4.02(t,1H,J=6.3Hz),3.80(s,3H),1.74-1.81(m,5H),1.58-1.67(m,1H),1.33-1.41(m,2H),0.91(d,6H,J=5.5Hz).
实施例535(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(4-甲基戊氧基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2044)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.93(bs,2H),8.28(s,2H),7.74(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.40(s,1H),7.10-7.15(m,1H),7.01-7.04(m,1H),4.02(t,1H,J=6.3Hz),3.80(s,3H),1.74-1.82(m,2H),1.69(s,3H),1.58-1.67(m,1H),1.33-1.41(m,2H),0.91(d,6H,J=5.5Hz).
实施例536(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(3-己氧基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2045)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.96(bs,2H),7.93-7.97(m,2H),7.75(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.34(s,1H),7.10-7.15(m,1H),7.01-7.04(m,1H),4.03(t,1H,J=6.3Hz),3.80(s,3H),1.74-1.81(m,5H),1.44-1.53(m,2H),1.32-1.37(m,4H),0.87-0.92(m,3H).
实施例537(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-己氧基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2046)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.93(bs,2H),8.27(s,2H),7.72(s,1H),7.62-7.64(m,1H),7.38(s,1H),7.08-7.13(m,1H),7.00-7.03(m,1H),4.02(t,1H,J=6.3Hz),3.78(s,3H),1.72-1.81(m,2H),1.67(s,3H),1.42-1.51(m,2H),1.32-1.37(m,4H),0.87-0.92(m,3H).
实施例538(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基-4-甲基戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2047)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),7.89-7.97(m,3H),7.72(s,1H),7.24-7.34(m,3H),4.53-4.57(m,1H),3.61(s,3H),3.16(s,3H),1.81(s,3H),0.87-1.72(m,11H).
实施例539(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基-4-甲基戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2048)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.98(bs,2H),9.29(s,1H),7.89-7.92(m,1H),7.72(s,1H),7.41(s,1H),7.24-7.37(m,3H),4.53-4.57(m,1H),3.61(s,3H),3.16(s,3H),0.87-1.72(m,14H).
实施例540(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-丙氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2051)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.59-7.67(m,2H),7.34(bs,1H),7.12-7.25(m,2H),4.05(t,2H,J=6.6Hz),1.74-1.84(m,5H),1.01(t,3H,J=7.2Hz).
实施例541(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-丙氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2052)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.29(s,2H),7.60-7.66(m,2H),7.41(s,1H),7.13-7.26(m,2H),4.06(t,2H,J=6.6Hz),1.79(q,2H,J=6.9Hz),1.70(s,3H),1.02(t,3H,J=7.5Hz).
实施例542(Z)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-丙氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2053)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.92(s,1H),7.89(s,1H),7.60-7.67(m,2H),7.14-7.25(m,2H),6.62-6.70(m,1H),4.05(t,2H,J=6.3Hz),3.71(s,3H),1.78(q,2H,J=6.3Hz),1.01(t,3H,J=7.2Hz).
实施例543(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-丙氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2054)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.25(s,2H),7.59-7.66(m,2H),7.13-7.26(m,2H),6.73(s,2H),4.05(t,2H,J=6.6Hz),3.61(s,3H),1.78(q,2H,J=6.9Hz),1.01(t,3H,J=7.2Hz).
实施例544(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-戊氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2055)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.97(s,1H),7.95(s,1H),7.59-7.67(m,2H),7.34(bs,1H),7.13-7.25(m,2H),4.08(t,2H,J=6.6Hz),1.72-1.82(m,5H),1.33-1.50(m,4H),0.91(t,3H,J=7.2Hz).
实施例545(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-戊氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2056)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.28(s,2H),7.59-7.66(m,2H),7.40(bs,1H),7.12-7.25(m,2H),4.08(t,2H,J=6.6Hz),1.71-1.82(m,2H),1.69(s,3H),1.30-1.51(m,4H),0.91(t,3H,J=7.2Hz).
实施例546(Z)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-戊氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2057)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.93(s,1H),7.89(s,1H),7.59-7.65(m,2H),7.12-7.24(m,2H),6.65(s,1H),4.08(t,2H,J=6.6Hz),3.71(s,3H),1.71-1.80(m,2H),1.35-1.50(m,4H),0.91(t,3H,J=7.2Hz).
实施例547(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-戊氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2058)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.24(s,2H),7.58-7.65(m,2H),7.12-7.25(m,2H),6.73(s,1H),4.08(t,2H,J=6.6Hz),3.61(s,3H),1.72-1.82(m,2H),1.33-1.48(m,4H),0.91(t,3H,J=6.9Hz).
实施例548(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-己氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2059)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.59-7.66(m,2H),7.34(s,1H),7.13-7.24(m,2H),4.08(t,2H,J=6.6Hz),1.71-1.84(m,5H),1.30-1.51(m,6H),0.89(t,3H,J=7.2Hz).
实施例549(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-己氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2060)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.29(s,2H),7.59-7.65(m,2H),7.41(s,1H),7.13-7.25(m,2H),4.08(t,2H,J=6.6Hz),1.70-1.80(m,2H),1.69(s,3H),1.30-1.50(m,6H),0.89(t,3H,J=6.9Hz).
实施例550(Z)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-己氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2061)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.6(bs,1H),13.0(bs,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.59-7.66(m,2H),7.12-7.25(m,2H),6.66(s,1H),4.08(t,2H,J=6.6Hz),3.71(s,3H),1.71-1.80(m,2H),1.29-1.50(m,6H),0.89(t,3H,J=7.2Hz).
实施例551(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-己氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2062)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.6(bs,1H),13.0(bs,1H),8.25(s,2H),7.59-7.66(m,2H),7.12-7.25(m,2H),6.74(s,1H),4.08(t,2H,J=6.6Hz),3.61(s,3H),1.70-1.81(m,2H),1.30-1.50(m,6H),0.89(t,3H,J=6.9Hz).
实施例552(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-庚氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2063)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.59-7.66(m,2H),7.34(bs,1H),7.13-7.25(m,2H),4.08(t,2H,J=6.3Hz),1.73-1.82(m,5H),1.28-1.50(m,8H),0.88(t,3H,J=7,5Hz).
实施例553(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-庚氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2064)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.29(s,2H),7.59-7.67(m,2H),7.40(s,1H),7.13-7.24(m,2H),4.08(t,2H,J=6.3Hz),1.70-1.80(m,2H),1.69(s,3H),1.23-1.50(m,8H),0.88(t,3H,J=6.9Hz).
实施例554(Z)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-庚氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2065)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.92(s,1H),7.89(s,1H),7.60-7.65(m,2H),7.13-7.25(m,2H),6.61(s,1H),4.08(t,2H,J=6.0Hz),3.72(s,3H),1.71-1.80(m,2H),1.27-1.50(m,8H),0.88(t,3H,J=6.9Hz).
实施例555(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-庚氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2066)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.6(bs,1H),13.0(bs,1H),8.25(s,2H),7.59-7.66(m,2H),7.12-7.24(m,2H),6.74(s,1H),4.08(t,2H,J=6.6Hz),3.62(s,3H),1.70-1.81(m,2H),1.26-1.50(m,8H),0.88(t,3H,J=6.6Hz).
实施例556(E)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-甲基丁氧基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2067)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.60-7.67(m,2H),7.34(s,1H),7.15-7.25(m,2H),4.12(t,2H,J=6.6Hz),1.63-1.87(m,6H),0.96(d,6H,J=6.6Hz).
实施例557(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-氟-3-(3-甲基丁氧基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2068)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.6(bs,1H),13.0(bs,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.60-7.68(m,2H),7.15-7.26(m,2H),6.66(s,1H),4.12(t,2H,J=6.6Hz),3.71(s,3H),1.76-1.80(m,1H),1.63-1.71(m,2H),0.96(d,6H,J=6.6Hz).
实施例558(Z)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(3-甲基丁氧基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2069)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.6(bs,1H),13.0(bs,1H),8.25(s,2H),7.60-7.66(m,2H),7.15-7.26(m,2H),6.74(s,1H),4.12(t,2H,J=6.6Hz),3.62(s,3H),1.76-1.90(m,1H),1.63-1.71(m,2H),0.97(d,6H,J=6.6Hz).
实施例559(E)-3-(4-{4-[3-(2-环己基乙氧基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B2070)的合成
1H-NMR,(DM.SO-d6)13.0(bs,2H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.59-7.66(m,2H),7.34(s,1H),7.14-7.24(m,2H),4.12(t,2H,J=6.6Hz),1.41-1.83(m,11H),0.88-1.31(m,5H).
实施例560(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2-环己基乙氧基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2071)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.29(s,2H),7.59-7.67(m,2H),7.40(s,1H),7.14-7.25(m,2H),4.12(t,2H,J=6.6Hz),1.46-1.70(m,11H),0.91-1.30(m,5H).
实施例561(Z)-3-(4-{4-[3-(2-环己基乙氧基)-2-氟苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2072)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.92(s,1H),7.89(s,1H),7.59-7.66(m,2H),7.13-7.25(m,2H),6.61(s,1H),4.12(t,2H,J=6.6Hz),3.72(s,3H),1.46-1.80(m,8H,),0.91-1.30(m,5H).
实施例562(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-环己基乙氧基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2073)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.25(s,2H),7.59-7.66(m,2H),7.14-7.24(m,2H),6.73(s,1H),4.12(t,2H,J=6.6Hz),3.61(s,3H),1.46-1.71(m,8H),0.95-1.30(m,5H).
实施例563(E)-3-{4-[4-(3-环己基甲氧基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(B2074)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.59-7.66(m,2H),7.34(s,1H),7.12-7.24(m,2H),3.90(d,2H,J=5.7Hz),1.61-1.89(m,9H),1.03-1.55(m,5H).
实施例564(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-环己基甲氧基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2075)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.29(s,2H),7.59-7.66(m,2H),7.41(s,1H),7.12-7.24(m,2H),3.90(d,2H,J=6.0Hz),1.62-1.88(m,9H),1.02-1.37(m,5H).
实施例565(Z)-3-{4-[4-(3-环己基甲氧基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2076)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.60-7.67(m,2H),7.12-7.25(m,2H),6.66(s,1H),3.90(d,2H,J=5.4Hz),3.71(s,3H),1.62-1.89(m,6H),1.02-1.37(m,5H).
实施例566(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-环己基甲氧基-2-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2077)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.25(s,2H),7.59-7.66(m,2H),7.13-7.24(m,2H),6.73(s,1H),3.90(d,2H,J=5.7Hz),3.61(s,3H),1.62-1.89(m,6H),1.03-1.35(m,5H).
实施例567(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(3-异丁氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2078)的合成
1H NMR(DMSO-d6)13.01(bs,2H),7.95-7.99(m,3H),7.74(s,1H),7.38-7.41(m,1H),7.34(s,1H),7.25(t,1H,J=7.5Hz),4.57(s,2H),3.66(s,3H),3.29(d,2H,J=6.9Hz),1.81-1.91(m,1H),1.81(s,3H),0.91(d,6H,J=6.6Hz).
实施例568(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(3-异丁氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2079)的合成
1HNMR(DMSO-d6)12.92(bs,2H),7.90-7.99(m,3H),7.74(s,1H),7.39(d,1H,J=7.5Hz),7.25(t,1H,J=7.5Hz),6.65(s,1H),4.57(s,2H),3.72(s,3H),3.65(s,3H),3.29(d,2H,J=6.6Hz),1.83-1.91(m,1H),0.91(d,6H,J=6.6Hz).
实施例569(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-异丁氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2080)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.99(bs,2H),8.29(s,2H),7.96-7.99(m,1H),7.74(s,1H),7.38-7.41(m,2H),7.25(t,1H,J=7.5Hz),4.57(s,2H),3.66(s,3H),3.29(d,2H,J=6.6Hz),1.83-1.92(m,1H),1.69(s,3H),0.91(d,6H,J=6.6Hz).
实施例570(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-异丁氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2081)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.97(bs,2H),8.25(s,2H),7.97(dd,1H,J=1.5Hz,7.8Hz),7.74(s,1H),7.39(dd,1H,J=1.5Hz,7.5Hz),7.25(t,1H,J=7.8Hz),6.72(s,1H),4.57(s,2H),3.66(s,3H),3.62(s,3H),3.29(d,2H,J=6.6Hz),1.83-1.92(m,1H),0.91(d,6H,J=6.6Hz).
实施例571(E)-3-{4-[4-(3-环己基甲氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(B2082)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.93(bs,2H),7.95-7.99(m,3H),7.74(s,1H),7.39(dd,1H,J=1.8Hz,7.5Hz),7.34(s,1H),7.24(t,1H,J=7.5Hz),4.57(s,2H),3.66(s,3H),3.39(d,2H,J=6.9Hz),2.12-2.21(m,1H),1.81(s,3H),1.65-1.73(m,2H),1.47-1.58(m,4H),1.21-1.27(m,2H).
实施例572(Z)-3-{4-[4-(3-环己基甲氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2083)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.93(bs,2H),7.90-7.99(m,3H),7.74(s,1H),7.39(dd,1H,J=1.8Hz,7.5Hz),7.24(t,1H,J=7.5Hz),6.65(s,1H),4.57(s,2H),3.72(s,3H),3.66(s,3H),3.39(d,2H,J=6.9Hz),2.11-2.21(m,1H),1.66-1.73(m,2H),1.47-1.58(m,4H),1.23-1.30(m,2H).
实施例573(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-环戊基甲氧基甲基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2084)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.99(bs,2H),8.29(s,2H),7.97(dd,1H,J=1.8Hz,7.8Hz),7.73(s,1H),7.38-7.41(m,2H),7.24(t,1H,J=7.5Hz),4.57(s,2H),3.66(s,3H),3.39(d,2H,J=7.2Hz),2.11-2.19(m,1H),1.69(s,3H),1.65-1.73(m,2H),1.49-1.58(m,4H),1.21-1.27(m,2H).
实施例574(Z)-3-{2,6-二氯-4-[4-(3-环戊基甲氧基甲基-2-甲基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2085)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.95(bs,2H),8.25(s,2H),7.97(dd,1H,J=1.8Hz,7.8Hz),7.73(s,1H),7.39(dd,1H,J=1.8Hz,7.5Hz),7.24(t,1H,J=7.8Hz),6.73(s,1H),4.57(s,2H),3.66(s,3H),3.62(s,3H),3.39(d,2H,J=7.2Hz),2.11-2.21(m,1H),1.65-1.71(m,2H),1.51-1.58(m,4H),1.21-1.27(m,2H).
实施例575(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-异丁氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2086)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.85(bs,2H),7.79(d,2H,J=8.4Hz),7.43-7.48(m,2H),7.16(s,1H),6.96-7.07(m,2H),3.70(d,2H,J=6.6Hz),1.86-1.92(m,1H),1.63(s,3H),0.84(d,6H,J=6.6Hz).
实施例576(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-异丁氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B2087)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.77(bs,2H),8.11(s,2H),7.43-7.48(m,2H),7.23(d,1H,J=1.2Hz),6.98-7.07(m,2H),3.70(d,2H,J=6.3Hz),1.86-1.95(m,1H),1.52(s,3H),0.840,6H,J=6.6Hz).
实施例577(E)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-(2-甲基丁氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(B2088)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.84(bs,2H),7.79(d,2H,J=8.4Hz),7.43-7.48(m,2H),7.16(s,1H),6.97-7.07(m,2H),3.68-3.81(m,2H),1.68-1.73(m,1H),1.64(s,3H),1.34-1.41(m,1H),1.05-1.14(m,1H),0.83(d,3H,J=6.6Hz),0.76(t,3H,J=7.5Hz).
实施例578(E)-3-{4-[6-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基氨基甲酰基]-2,6-二氟苯基}-2-甲基丙烯酸(B2089)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)12.87(bs,2H),7.93-7.96(m,2H),7.69-7.72(m,1H),7.32(s1H),7.22-7.29(m,2H),3.13-3.18(m,2H),2.99-3.04(m,2H),1.33(s,9H).
实施例579(Z)-3-(2,6-二氟-4-{4-[2-甲氧基-3-(2-丙氧基乙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲氧基丙烯酸(B2090)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.57(bs,1H),12.93(bs,1H),7.86-7.92(m,3H),7.72(s,1H),7.27-7.30(m,1H),7.14-7.19(m,1H),6.66(s,1H),3.71(s,3H),3.60-3.65(m,5H),3.70(t,2H,J=6.6Hz),2.91(t,2H,J=6.9Hz),1.47-1.54(m,2H),0.85(t,3H,J=7.5Hz).
实施例580(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-(3-甲基丁氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2097)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),8.29(s,2H),7.59-7.66(m,2H),7.40(s,1H),7.15-7.25(m,2H),4.11(t,2H,J=6.6Hz),1.76-1.87(m,1H),1.63-1.72(m,5H),0.96(d,6H,J=6.6Hz).
实施例581(E)-3-{2,6-二氯-4-[4-(2-氟-3-(3-甲基丁氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基丙烯酸(B2098)的合成
1H NMR(DMSO-d6)12.82(bs,2H),8.12(s,2H),7.43-7.48(m,2H),7.23(s,1H),6.96-7.07(m,2H),3.68-3.81(m,2H),1.68-1.70(m,1H),1.52(s,3H),1.36-1.43(m,1H),1.07-1.14(m,1H),0.83(d,3H,J=6.9Hz),0.76(t,3H,J=6.9Hz).
实施例582(E)-3-(4-{4-[2-乙氧基-3-(1-甲氧基癸基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(B2099)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.00(bs,2H),7.93-8.00(m,2H),7.86(dd,1H,J=2.1,7.8Hz),7.70(s,1H),7.34(s,1H),7.31(dd,3H,J=2.1,7.5Hz),7.25(t,1H,J=7.5Hz),4.53-4.57(m,1H),3.66-3.74(m,2H),3.15(s,3H),1.81(s,3H),1.52-1.78(m,2H),1.18-1.50(m,17H),0.83-0.87(m,3H).
实施例583(Z)-3-{2,6-二氟-4-[4-(2-氟-3-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-2-甲氧基丙烯酸(B2100)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)13.0(bs,2H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.60-7.67(m,2H),7.13-7.28(m,2H),6.66(s,1H),3.89(s,3H),3.71(s,3H).
下列化合物可以采用和上述方法类似的反应合成。
其中R6,R7和R8各自独立地为氟、氯、或甲基;
R1为氟或甲基;
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正戊基、正己基、异己基、3,3-二甲基丁基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、1-甲氧基-3-正丙氧基丙基、1-甲氧基-3-正己氧基丙基、1-甲氧基丁基、1-甲氧基-4-正戊氧基丙基、1-甲氧基-2-甲基丙基、1-甲氧基戊基、1-甲氧基-3-甲基丁基、3-甲氧基-3-甲基丁基、1-甲氧基-2,2-二甲基丙基、1-甲氧基己基、4-甲氧基己基、1-甲氧基-4-甲基戊基、1-甲氧基-3,3-二甲基丁基、1-甲氧基庚基、4-甲氧基-4-庚基、3-甲氧基-2,4-二甲基-3-戊基、1-甲氧基辛基、3-甲氧基辛基、1-甲氧基壬基、1-甲氧基癸基、3-甲氧基癸基、1-甲氧基十一烷基、1-甲氧基十二烷基、1-甲氧基-1-环己基甲基、1-(4-乙氧基丁氧基)-1-环己基甲基、1-乙氧基乙基、1-乙氧基丙基、1-乙氧基-3-正己氧基丙基、1-(4-乙氧基丁氧基)丙基、1-乙氧基丁基、1-乙氧基-4-正戊氧基丁基、1-乙氧基-2-甲基丙基、1-乙氧基戊基、1-乙氧基-3-甲基丁基、1-乙氧基-2,2-二甲基丙基、1-乙氧基己基、1-乙氧基-3,3-二甲基丁基、1-乙氧基庚基、1-乙氧基辛基、1-乙氧基壬基、1-乙氧基癸基、1-乙氧基十一烷基、1-乙氧基十二烷基、1-乙氧基-1-环己基甲基、1-正丙氧基乙基、1-正丙氧基丙基、3-正丙氧基丙基、1-正丙氧基-3-正己氧基丙基、1-正丙氧基丁基、1-正丙氧基-4-正戊氧基丁基、1-正丙氧基-2-甲基丙基、1-正丙氧基戊基、1-正丙氧基-3-甲基丁基、1-正丙氧基-2,2-二甲基丙基、1-正丙氧基己基、1-正丙氧基-3,3-二甲基丁基、1-正丙氧基庚基、1-正丙氧基辛基、1-正丙氧基壬基、1-正丙氧基癸基、1-正丙氧基十一烷基、1-正丙氧基十二烷基、1-正丙氧基-1-环己基甲基、1-异丙氧基乙基、1-异丙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、1-异丙氧基-3-正己氧基丙基、1-异丙氧基丁基、1-异丙氧基-4-正戊氧基丁基、1-异丙氧基-2-甲基丙基、1-异丙氧基戊基、1-异丙氧基-3-甲基丁基、1-异丙氧基-2,2-二甲基丙基、1-异丙氧基己基、1-异丙氧基-3,3-二甲基丁基、1-异丙氧基庚基、1-异丙氧基辛基、1-异丙氧基壬基、1-异丙氧基癸基、1-异丙氧基十一烷基、1-异丙氧基十二烷基、1-异丙氧基-1-环己基甲基、1-正丁氧基乙基、1-正丁氧基丙基、3-正丁氧基丙基、1-正丁氧基丁基、1,3-二(正丁氧基)丁基、1-正丁氧基-2-甲基丙基、1-正丁氧基戊基、1-正丁氧基-3-甲基丁基、1-正丁氧基-2,2-二甲基丙基、1-正丁氧基己基、1-正丁氧基-3,3-二甲基丁基、1-正丁氧基庚基、1-正丁氧基辛基、1-正丁氧基壬基、1-正丁氧基癸基、1-正丁氧基十一烷基、1-正丁氧基十二烷基、1-正丁氧基-1-环己基甲基、1-异丁氧基乙基、1-异丁氧基丙基、1-异丁氧基丁基、1-异丁氧基-2-甲基丙基、1-异丁氧基戊基、1-异丁氧基-3-甲基丁基、1-异丁氧基-2,2-二甲基丙基、1-异丁氧基己基、1-异丁氧基-3,3-二甲基丁基、1-异丁氧基庚基、1-异丁氧基辛基、1-异丁氧基壬基、1-异丁氧基癸基、1-异丁氧基十一烷基、1-异丁氧基十二烷基、1-异丁氧基-1-环己基甲基、1-叔丁氧基乙基、1-叔丁氧基丙基、1-叔丁氧基丁基、1-叔丁氧基-2-甲基丙基、1-叔丁氧基戊基、1-叔丁氧基-3-甲基丁基、1-叔丁氧基-2,2-二甲基丙基、1-叔丁氧基己基、1-叔丁氧基-3,3-二甲基丁基、1-叔丁氧基庚基、1-叔丁氧基辛基、1-叔丁氧基壬基、1-叔丁氧基癸基、1-叔丁氧基十一烷基、1-叔丁氧基十二烷基、1-叔丁氧基-1-环己基甲基、正戊氧基甲基、1-正戊氧基乙基、1-正戊氧基丙基、3-正戊氧基丙基、1-正戊氧基-3-甲硫基丙基、1-正戊氧基丁基、1-正戊氧基-2-甲基丙基、1-正戊氧基戊基、1-正戊氧基-3-甲基丁基、1-正戊氧基-2,2-二甲基丙基、1-正戊氧基己基、1-正戊氧基-3,3-二甲基丁基、1-正戊氧基庚基、1-正戊氧基辛基、1-正戊氧基壬基、1-正戊氧基癸基、1-正戊氧基十一烷基、1-正戊氧基十二烷基、1-正戊氧基-1-环己基甲基、1-新戊氧基乙基、1-新戊氧基丙基、3-新戊氧基丙基、1-新戊氧基-3-甲硫基丙基、1-新戊氧基丁基、1-新戊氧基-2-甲基丙基、1-新戊氧基戊基、1-新戊氧基-3-甲基丁基、1-新戊氧基-2,2-二甲基丙基、1-新戊氧基己基、1-新戊氧基-3,3-二甲基丁基、1-新戊氧基庚基、1-新戊氧基辛基、1-新戊氧基壬基、1-新戊氧基癸基、1-新戊氧基十一烷基、1-新戊氧基十二烷基、1-新戊氧基-1-环己基甲基、1-正己氧基乙基、1-正己氧基丙基、3-正己氧基丙基、1-正己氧基-3-甲硫基丙基、1-正己氧基丁基、1-正己氧基-2-甲基丙基、1-正己氧基戊基、1-正己氧基-3-甲基丁基、1-正己氧基-2,2-二甲基丙基、1-正己氧基己基、1-正己氧基-3,3-二甲基丁基、1-正己氧基庚基、1-正己氧基辛基、1-正己氧基壬基、1-正己氧基癸基、1-正己氧基十一烷基、1-正己氧基十二烷基、1-正己氧基-1-环己基甲基、3-异己氧基丙基、3-(2-乙基丁氧基)丙基、3-(3,3-二甲丁氧基)丙基、3-(2-环戊基乙氧基)丙基、1-正辛氧基乙基或正十二烷氧基甲基。
(化合物序号,R6,R7,R8,R1,R2)=(B102,F,F,Me,F,甲基),(B103,F,F,Me,F,乙基),(B104,F,F,Me,F,正丙基),(B105,F,F,Me,F,异丙基),(B106,F,F,Me,F,正丁基),(B107,F,F,Me,F,异丁基),(B108,F,F,Me,F,叔丁基),(B109,F,F,Me,F,新戊基),(B110,F,F,Me,F,正己基),(B111,F,F,OMe,F,甲基),(B112,F,F,OMe,F,乙基),(B113,F,F,OMe,F,正丙基),(B114,F,F,OMe,F,异丙基),(B115,F,F,OMe,F,正丁基),(B116,F,F,OMe,F,异丁基),(B117,F,F,OMe,F,叔丁基),(B118,F,F,OMe,F,正戊基),(B119,F,F,OMe,F,新戊基),(B120,F,F,OMe,F,正己基),(B123,F,F,Me,OMe,甲基),(B124,F,F,Me,OMe,乙基),(B125,F,F,Me,OMe,正丙基),(B126,F,F,Me,OMe,异丙基),(B127,F,F,Me,OMe,正丁基),(B128,F,F,Me,OMe,异丁基),(B129,F,F,Me,OMe,叔丁基),(B130,F,F,Me,OMe,正戊基),(B131,F,F,Me,OMe,新戊基),(B132,F,F,Me,OMe,正己基),(B133,F,F,Me,OMe,异己基),(B135,F,F,OMe,OMe,甲基),(B136,F,F,OMe,OMe,乙基),(B137,F,F,OMe,OMe,正丙基),(B138,F,F,OMe,OMe,异丙基),(B139,F,F,OMe,OMe,正丁基),(B140,F,F,OMe,OMe,异丁基),(B141,F,F,OMe,OMe,叔丁基),(B142,F,F,OMe,OMe,正戊基),(B143,F,F,OMe,OMe,新戊基),(B144,F,F,OMe,OMe,正己基),(B145,F,F,OMe,OMe,异己基),(B146,F,F,OMe,OMe,3,3-二甲基丁基),(B147,Cl,Cl,Me,F,甲基),(B148,Cl,Cl,Me,F,乙基),(B149,Cl,Cl,Me,F,正丙基),(B150,Cl,Cl,Me,F,异丙基),(B151,Cl,Cl,Me,F,正丁基),(B152,Cl,Cl,Me,F,异丁基),(B153,Cl,Cl,Me,F,叔丁基),(B154,Cl,Cl,Me,F,正戊基),(B155,Cl,Cl,Me,F,新戊基),(B156,Cl,Cl,Me,F,正己基),(B157,Cl,Cl,Me,F,异己基),(B158,Cl,Cl,Me,F,3,3-二甲基丁基),(B159,Cl,Cl,OMe,F,甲基),(B160,Cl,Cl,OMe,F,乙基),(B161,Cl,Cl,OMe,F,正丙基),(B162,Cl,Cl,OMe,F,异丙基),(B163,Cl,Cl,OMe,F,正丁基),(B164,Cl,Cl,OMe,F,异丁基),(B165,Cl,Cl,OMe,F,叔丁基),(B166,Cl,Cl,OMe,F,正戊基),(B167,Cl,Cl,OMe,F,新戊基),(B168,Cl,Cl,OMe,F,正己基),(B171,Cl,Cl,Me,OMe,甲基),(B172,Cl,Cl,Me,OMe,乙基),(B173,Cl,Cl,Me,OMe,正丙基),(B174,Cl,Cl,Me,OMe,异丙基),(B175,Cl,Cl,Me,OMe,正丁基),(B176,Cl,Cl,Me,OMe,异丁基),(B177,Cl,Cl,Me,OMe,叔丁基),(B178,Cl,Cl,Me,OMe,正戊基),(B179,Cl,Cl,Me,OMe,新戊基),(B180,Cl,Cl,Me,OMe,正己基),(181,Cl,Cl,Me,OMe,异己基),(B182,Cl,Cl,Me,OMe,3,3-二甲基丁基),(B183,Cl,Cl,OMe,OMe,甲基),(B184,Cl,Cl,OMe,OMe,乙基),(B185,Cl,Cl,OMe,OMe,正丙基),(B186,Cl,Cl,OMe,OMe,异丙基),(B187,Cl,Cl,OMe,OMe,正丁基),(B188,Cl,Cl,OMe,OMe,异丁基),(B189,Cl,Cl,OMe,OMe,叔丁基),(B190,Cl,Cl,OMe,OMe,正戊基),(B191,Cl,Cl,OMe,OMe,新戊基),(B192,Cl,Cl,OMe,OMe,正己基),(B193,Cl,Cl,OMe,OMe,异己基),(B194,Cl,Cl,OMe,OMe,3,3-二甲基丁基),(B196,F,F,Me,F,1-甲氧基丙基),(B197,F,F,Me,F,1-甲氧基丁基),(B198,F,F,Me,F,1-甲氧基-2-甲基丙基),(B199,F,F,Me,F,1-甲氧基戊基),(B200,F,F,Me,F,1-甲氧基-3-甲基丁基),(B201,F,F,Me,F,3-甲氧基辛基),(B202,F,F,Me,F,1-乙氧基乙基),(B203,F,F,Me,F,1-乙氧基-3-正己氧基丙基),(B204,F,F,Me,F,1-乙氧基-4-正戊氧基丁基),(B205,F,F,Me,F,1-乙氧基丁基),(B206,F,F,Me,F,1-乙氧基-2-甲基丙基),(B207,F,F,Me,F,1-乙氧基-3-甲基丁基),(B208,F,F,Me,F,1-乙氧基己基),(B209,F,F,Me,F,1-乙氧基-3,3-二甲基丁基),(B210,F,F,Me,F,1-乙氧基庚基),(B211,F,F,Me,F,1-乙氧基辛基),(B212,F,F,Me,F,1-乙氧基壬基),(B213,F,F,Me,F,1-乙氧基癸基),(B214,F,F,Me,F,1-乙氧基十一烷基),(B215,F,F,Me,F,1-乙氧基十二烷基),(B217,F,F,Me,F,1-正丙氧基丙基),(B218,F,F,Me,F,3-正丙氧基丙基),(B219,F,F,Me,F,1-正丙氧基-3-正己氧基丙基),(B220,F,F,Me,F,1-正丙氧基-4-正戊氧基丁基),(B221,F,F,Me,F,1,4-二(正丙氧基)丁基),(B222,F,F,Me,F,1-正丙氧基-2-甲基丙基),(B223,F,F,Me,F,1-正丙氧基-3-甲基丁基),(B224,F,F,Me,F,1-正丙氧基-2,2-二甲基丙基),(B225,F,F,Me,F,1-正丙氧基己基),(B226,F,F,Me,F,1-正丙氧基-3,3-二甲基丁基),(B227,F,F,Me,F,1-正丙氧基庚基),(B228,F,F,Me,F,1-正丙氧基辛基),(B229,F,F,Me,F,1-正丙氧基壬基),(B230,F,F,Me,F,1-正丙氧基癸基),(B231,F,F,Me,F,1-正丙氧基十一烷基),(B232,F,F,Me,F,1-正丙氧基十二烷基),(B234,F,F,Me,F,1-异丙氧基乙基),(B235,F,F,Me,F,1-异丙氧基丙基),(B236,F,F,Me,F,3-异丙氧基丙基),(B237,F,F,Me,F,1-异丙氧基-3-正己氧基丙基),(B238,F,F,Me,F,1-异丙氧基丁基),(B239,F,F,Me,F,1-异丙氧基-4-正戊氧基丁基),(B240,F,F,Me,F,v异丙氧基-2-甲基丙基),(B241,F,F,Me,F,1-异丙氧基戊基),(B242,F,F,Me,F,1-异丙氧基-3-甲基丁基),(B243,F,F,Me,F,1-异丙氧基-2,2-二甲基丙基),(B244,F,F,Me,F,1-异丙氧基己基),(B245,F,F,Me,F,1-异丙氧基-3,3-二甲基丁基),(B246,F,F,Me,F,1-异丙氧基庚基),(B247,F,F,Me,F,1-异丙氧基辛基),(B248,F,F,Me,F,1-异丙氧基壬基),(B249,F,F,Me,F,1-异丙氧基癸基),(B250,F,F,Me,F,1-异丙氧基十一烷基),(B251,F,F,Me,F,1-异丙氧基十二烷基),(B252,F,F,Me,F,1-异丙氧基-1-环己基甲基),(B253,F,F,Me,F,1-正丁氧基-2-甲基丙基),(B254,F,F,Me,F,1-正丁氧基-3-甲基丁基),(B256,F,F,Me,F,1-正丁氧基己基),(B257,F,F,Me,F,1-正丁氧基-3,3-二甲基丁基),(B258,F,F,Me,F,1-正丁氧基庚基),(B259,F,F,Me,F,1-正丁氧基辛基),(B260,F,F,Me,F,1-正丁氧基壬基),(B261,F,F,Me,F,1-正丁氧基癸基),(B262,F,F,Me,F,1-正丁氧基十一烷基),(B263,F,F,Me,F,1-正丁氧基十二烷基),(B265,F,F,Me,F,1-异丁氧基乙基),(B266,F,F,Me,F,1-异丁氧基丙基),(B267,F,F,Me,F,1-异丁氧基丁基),(B268,F,F,Me,F,1-异丁氧基-2-甲基丙基),(B269,F,F,Me,F,1-异丁氧基戊基),(B270,F,F,Me,F,1-异丁氧基-3-甲基丁基),(B271,F,F,Me,F,1-异丁氧基-2,2-二甲基丙基),(B272,F,F,Me,F,1-异丁氧基己基),(B273,F,F,Me,F,1-异丁氧基-3,3-二甲基丁基),(B274,F,F,Me,F,1-异丁氧基庚基),(B275,F,F,Me,F,1-异丁氧基辛基),(B276,F,F,Me,F,1-异丁氧基壬基),(B277,F,F,Me,F,1-异丁氧基癸基),(B278,F,F,Me,F,1-异丁氧基十一烷基),(B279,F,F,Me,F,1-异丁氧基十二烷基),(B280,F,F,Me,F,1-异丁氧基-1-环己基甲基),(B281,F,F,Me,F,1-叔丁氧基乙基),(B282,F,F,Me,F,1-叔丁氧基丙基),(B283,F,F,Me,F,1-叔丁氧基丁基),(B284,F,F,Me,F,1-叔丁氧基-2-甲基丙基),(B285,F,F,Me,F,1-叔丁氧基戊基),(B286,F,F,Me,F,1-叔丁氧基-3-甲基丁基),(B287,F,F,Me,F,1-叔丁氧基-2,2-二甲基丙基),(B288,F,F,Me,F,1-叔丁氧基己基),(B289,F,F,Me,F,1-叔丁氧基-3,3-二甲基丁基),(B290,F,F,Me,F,1-叔丁氧基庚基),(B291,F,F,Me,F,1-叔丁氧基辛基),(B292,F,F,Me,F,1-叔丁氧基壬基),(B293,F,F,Me,F,1-叔丁氧基癸基),(B294,F,F,Me,F,1-叔丁氧基十一烷基),(B295,F,F,Me,F,1-叔丁氧基十二烷基),(B296,F,F,Me,F,1-叔丁氧基-1-环己基甲基),(B297,F,F,Me,F,1-正戊氧基-2-甲基丙基),(B298,F,F,Me,F,1-正戊氧基-3-甲基丁基),(B299,F,F,Me,F,1-正戊氧基己基),(B300,F,F,Me,F,1-正戊氧基-3,3-二甲基丁基),(B301,F,F,Me,F,1-正戊氧基庚基),(B302,F,F,Me,F,1-正戊氧基辛基),(B303,F,F,Me,F,1-正戊氧基壬基),(B304,F,F,Me,F,1-正戊氧基癸基),(B305,F,F,Me,F,1-正戊氧基十一烷基),(B306,F,F,Me,F,1-正戊氧基十二烷基),(B307,F,F;Me,F,1-新戊氧基乙基),(B308,F,F,Me,F,1-新戊氧基丙基),(B309,F,F,Me,F,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l,OMe,OMe,3-正丁氧基丙基),(B1497,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正丁氧基丁基),(B1498,Cl,Cl,OMe,OMe,1,4-二(正丁氧基)丁基),(B1499,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正丁氧基-2-甲基丙基),(B1500,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正丁氧基戊基),(B1501,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正丁氧基-3-甲基丁基),(B1502,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正丁氧基-2,2-二甲基丙基),(B1503,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正丁氧基己基),(B1504,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正丁氧基-3,3-二甲基丁基),(B1505,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正丁氧基庚基),(B1506,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正丁氧基辛基),(B1507,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正丁氧基壬基),(B1508,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正丁氧基癸基),(B1509,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正丁氧基十一烷基),(B1510,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正丁氧基十二烷基),(B1511,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正丁氧基-1-环己基甲基),(B1512,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基乙基),(B1513,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基丙基),(B1514,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基丁基),(B1515,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基-2-甲基丙基),(B1516,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基戊基),(B1517,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基-3-甲基丁基),(B1518,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基-2,2-二甲基丙基),(B1519,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基己基),(B1520,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基-3,3-二甲基丁基),(B1521,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基庚基),(B1522,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基辛基),(B1523,Cl,C1,OMe,OMe,1-异丁氧基壬基),(B1524,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基癸基),(B1525,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基十一烷基),(B1526,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基十二烷基),(B1527,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异丁氧基-1-环己基甲基),(B1528,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基乙基),(B1529,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基丙基),(B1530,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基丁基),(B1531,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基-2-甲基丙基),(B1532,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基戊基),(B1533,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基-3-甲基丁基),(B1534,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基-2,2-二甲基丙基),(B1535,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基己基),(B1536,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基-3,3-二甲基丁基),(B1537,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基庚基),(B1538,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基辛基),(B1539,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基壬基),(B1540,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基癸基),(B1541,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基十一烷基),(B1542,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基十二烷基),(B1543,Cl,Cl,OMe,OMe,1-叔丁氧基-1-环己基甲基),(B1544,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基乙基),(B1545,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基丙基),(B1546,Cl,Cl,OMe,OMe,3-正戊氧基丙基),(B1547,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基-3-甲硫基丙基),(B1548,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基丁基),(B1549,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基-2-甲基丙基),(B1550,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基戊基),(B1551,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基-3-甲基丁基),(B1552,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基-2,2-二甲基丙基),(B1553,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基己基),(B1554,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基-3,3-二甲基丁基),(B1555,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基庚基),(B1556,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基辛基),(B1557,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基壬基),(B1558,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基癸基),(B1559,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基十一烷基),(B1560,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基十二烷基),(B1561,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正戊氧基-1-环己基甲基),(B1562,Cl,Cl,OMe,OMe,1-异戊氧基丙基),(B1563,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基乙基),(B1564,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基丙基),(B1565,Cl,Cl,OMe,OMe,3-新戊氧基丙基),(B1566,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基丁基),(B1567,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基-2-甲基丙基),(B1568,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基戊基),(B1569,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基-3-甲基丁基),(B1570,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基-2,2-二甲基丙基),(B1571,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基己基),(B1572,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基-3,3-二甲基丁基),(B1573,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基庚基),(B1574,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基辛基),(B1575,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基壬基),(B1576,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基癸基),(B1577,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基十一烷基),(B1578,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基十二烷基),(B1579,Cl,Cl,OMe,OMe,1-新戊氧基-1-环己基甲基),(B1580,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基乙基),(B1581,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基丙基),(B1582,Cl,Cl,OMe,OMe,3-正己氧基丙基),(B1583,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基丁基),(B1584,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基-2-甲基丙基),(B1585,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基戊基),(B1586,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基-3-甲基丁基),(B1587,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基-2,2-二甲基丙基),(B1588,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基己基),(B1589,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基-3,3-二甲基丁基),(B1590,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基庚基),(B1591,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基辛基),(B1592,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基壬基),(B1593,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基癸基),(B1594,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基十一烷基),(B1595,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基十二烷基),(B1596,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正己氧基-1-环己基甲基),(B1597,Cl,Cl,OMe,OMe,3-异己氧基丙基),(B1598,Cl,Cl,OMe,OMe,3-(3,3-二甲基丁氧基)丙基),(B1599,Cl,Cl,OMe,OMe,3-(2-环戊基乙氧基)丙基),(B1600,Cl,Cl,OMe,OMe,1-正-辛氧基乙基),(B1601,F,F,F,F,1-甲氧基-3-正己氧基丙基),(B1602,F,F,Cl,F,1-甲氧基-3-正己氧基丙基),(B1603,F,F,F,F,1-甲氧基-4-正戊氧基丁基),(B1604,F,F,Cl,F,1-甲氧基-4-正戊氧基丁基),(B1605,F,F,Me,F,1-甲氧基-2,2-二甲基丙基),(B1606,F,F,Me,F,1-甲氧基-4-甲基戊基),(B1607,F,F,Me,F,1-甲氧基庚基),(B1608,F,F,Me,F,1-甲氧基辛基),(B1609,F,F,Me,F,1-甲氧基壬基),(B1610,F,F,Me,F,1-甲氧基癸基),(B1611,F,F,Me,F,1-(4-乙氧基丁氧基)-1-环己基甲基),(B1612,F,F,Me,F,1-(4-乙氧基丁氧基)丙基),(B1613,F,F,Me,F,1-乙氧基戊基),(B1614,F,F,Me,F,1-正丙氧基丁基),(B1615,F,F,Me,F,1-正丙氧基戊基),(B1616,F,F,Me,F,1-正丁氧基乙基),(B1617,F,F,Me,F,1-正丁氧基丙基),(B1618,F,F,Me,F,3-正丁氧基丙基),(B1619,F,F,Me,F,1-正丁氧基丁基),(B1620,F,F,Me,F,1,4-二(正丁氧基)丁基),(P1621,F,F,Me,F,1-正丁氧基戊基),(B1622,F,F,Me,F,1-正戊氧基乙基),(B1623,F,F,Me,F,1-正戊氧基丙基),(B1624,F,F,Me,F,3-正戊氧基丙基),(B1625,F,F,Me,F,1-正戊氧基-3-甲硫基丙基),(B1626,F,F,Me,F,1-正戊氧基丁基),(B1627,F,F,Me,F,1-正戊氧基戊基),(B1628,F,F,Me,F,1-正戊氧基-2,2-二甲基丙基),(B1629,F,F,Me,F,1-正戊氧基-1-环己基甲基),(B1630,F,F,Me,F,1-异戊氧基丙基),(B1631,F,F,Me,F,3-新戊氧基丙基),(B1632,F,F,Me,F,1-正己氧基丙基),(B1633,F,F,Me,F,3-正己氧基丙基),(B1634,F,F,Me,F,3-异己氧基丙基),(B1635,F,F,Me,F,3-(3,3-二甲基丁氧基)丙基),(B1636,F,F,Me,F,3-(2-环戊基乙氧基)丙基),(B1637,F,F,Me,F,1-正辛氧基乙基),(B1638,Cl,C1,Me,F,1-甲氧基-2,2-二甲基丙基),(B1639,Cl,Cl,Me,F,1-甲氧基己基),(B1640,Cl,Cl,Me,F,1-甲氧基-4-甲基戊基),(B1641,Cl,Cl,Me,F,1-甲氧基庚基),(B1642,Cl,Cl,Me,F,1-甲氧基辛基),(B1643,Cl,Cl,Me,F,3-甲氧基辛基),(B1644,Cl,Cl,Me,F,1-甲氧基壬基),(B1645,Cl,Cl,Me,F,1-甲氧基癸基),(B1646,Cl,Cl,Me,F,1-甲氧基十一烷基),(B1647,Cl,Cl,Me,F,1-(4-乙氧基丁氧基)丙基),(B1648,Cl,Cl,Me,F,1-乙氧基戊基),(B1649,Cl,Cl,Me,F,1-乙氧基-3,3-二甲基丁基),(B1650,Cl,Cl,Me,F,1-正丙氧基乙基),(B1651,Cl,Cl,Me,F,1-正丙氧基丙基),(B1652,Cl,Cl,Me,F,3-正丙氧基丙基),(B1653,Cl,Cl,Me,F,1-正丙氧基丁基),(B1654,Cl,Cl,Me,F,1,4-二(正丙氧基)丁基),(B1655,Cl,Cl,Me,F,1-正丙氧基戊基),(B1656,Cl,Cl,Me,F,3-异丙氧基丙基),(B1657,Cl,Cl,Me,F,1-正丁氧基乙基),(B1658,Cl,Cl,Me,F,1-正丁氧基丙基),(B1659,Cl,Cl,Me,F,3-正丁氧基丙基),(B1660,Cl,Cl,Me,F,1-正丁氧基丁基),(B1661,Cl,Cl,Me,F,1-正丁氧基戊基),(B1662,Cl,Cl,Me,F,1-正戊氧基丙基),(B1663,Cl,Cl,Me,F,3-正戊氧基丙基),(B1664,Cl,Cl,Me,F,1-正戊氧基-3-甲硫基丙基),(B1665,Cl,Cl,Me,F,1-正戊氧基丁基),(B1666,Cl,Cl,Me,F,1-正戊氧基戊基),(B1667,Cl,Cl,Me,F,1-异戊氧基丙基),(B1668,Cl,Cl,Me,F,3-新戊氧基丙基),(B1669,Cl,Cl,Me,F,1-正己氧基丙基),(B1670,Cl,Cl,Me,F,3-正己氧基丙基),(B1671,Cl,Cl,Me,F,3-异己氧基丙基),(B1672,Cl,Cl,Me,F,3-(3,3-二甲基丁氧基)丙基),(B1673,Cl,Cl,Me,F,3-(2-环戊基乙氧基)丙基),(B1674,Cl,Cl,Me,F,1-正辛氧基乙基),(B1675,Me,Me,Me,F,1-甲氧基-3-正己氧基丙基),(B1676,Me,Me,Me,F,1-甲氧基-4-正戊氧基丁基),(B1677,Me,Me,Me,F,1-甲氧基-2,2-二甲基丙基),(B1678,Me,Me,Me,F,1-甲氧基己基),(B91679,Me,Me,Me,F,1-甲氧基-4-甲基戊基),(B1680,Me,Me,Me,F,1-甲氧基庚基),(B1681,Me,Me,Me,F,1-甲氧基辛基),(B1682,Me,Me,Me,F,3-甲氧基辛基),(B1683,Me,Me,Me,F,1-甲氧基壬基),(B1684,Me,Me,Me,F,1-甲氧基癸基),(B1685,Me,Me,Me,F,1-甲氧基十一烷基),(B1686,Me,Me,Me,F,1-(4-乙氧基丁氧基)-1-环己基甲基),(B1687,Me,Me,Me,F,1-(4-乙氧基丁氧基)丙基),(B1688,Me,Me,Me,F,1-乙氧基戊基),(B1689,Me,Me,Me,F,1-乙氧基-3,3-二甲基丁基),(B1690,Me,Me,Me,F,1-正丙氧基乙基),(B1691,Me,Me,Me,F,1-正丙氧基丙基),(B1692,Me,Me,Me,F,3-正丙氧基丙基),(B1693,Me,Me,Me,F,1-正丙氧基丁基),(B1694,Me,Me,Me,F,1,4-二(正丙氧基)丁基),(B1695,Me,Me,Me,F,1-正丙氧基戊基),(B1696,Me,Me,Me,F,3-异丙氧基丙基),(B1697,Me,Me,Me,F,1-正丁氧基乙基),(B1698,Me,Me,Me,F,1-正丁氧基丙基),(B1699,Me,Me,Me,F,3-正丁氧基丙基),(B1700,Me,Me,Me,F,1-正丁氧基丁基),(B1701,Me,Me,Me,F,1,4-二(正丁氧基)丁基),(B1702,Me,Me,Me,F,1-正丁氧基戊基),(B1703,Me,Me,Me,F,1-正戊氧基乙基),(B1704,Me,Me,Me,F,1-正戊氧基丙基),(B1705,Me,Me,Me,F,3-正戊氧基丙基),(B1706,Me,Me,Me,F,1-正戊氧基-3-甲硫基丙基),(B1707,Me,Me,Me,F,1-正戊氧基丁基),(B1708,Me,Me,Me,F,1-正戊氧基戊基),(B1709,Me,Me,Me,F,1-正戊氧基-2,2-二甲基丙基),(B1710,Me,Me,Me,F,1-正戊氧基-1-环己基甲基),(B1711,Me,Me,Me,F,1-异戊氧基丙基),(B1712,Me,Me,Me,F,3-新戊氧基丙基),(B1713,Me,Me,Me,F,1-正己氧基丙基),(B1714,Me,Me,Me,F,3-正己氧基丙基),(B1715,Me,Me,Me,F,3-异己氧基丙基),(P1716,Me,Me,Me,F,3-(3,3-二甲基丁氧基)丙基),(B1717,Me,Me,Me,F,3-(2-环戊基乙氧基)丙基),(B1718,Me,Me,Me,F,1-正辛氧基乙基),(B1719,Me,Me,Me,F,1-甲氧基己基),(B1720,Me,Me,Me,F,3-甲氧基辛基),(B1721,Me,Me,Me,F,1-甲氧基十一烷基),(B1722,Me,Me,Me,F,1-乙氧基-3,3-二甲基丁基),(B1723,Me,Me,Me,F,1-正丙氧基乙基),(B1724,Me,Me,Me,F,1-正丙氧基丙基),(B1725,Me,Me,Me,F,3-正丙氧基丙基),(B1726,Me,Me,Me,F,1,4-二(正丙氧基)丁基),(B1727,Me,Me,Me,F,3-异丙氧基丙基)
实施例584:3-(4-{4-[3-(1-正丁氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基羰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸二钠盐(Cl)的合成
向3-(4-{4-[3-(1-正丁氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基羰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(3.22mg)的甲醇(100mL)悬浮液中加入2M的氢氧化钠水溶液(6.06mL)。搅拌1小时后,向反应混合物中加入正己醛(5.88mL)。减压蒸除甲醇,然后加水(40mL)再溶解所得残留物。冷冻干燥该水溶液,得到化合物(Cl)3.40g。
1H-NMR(DMSO-d6)8.05-8.11(m,1H),7.69-7.75(m,1H),7.22-7.29(m,2H),7.15(d,1H,J=3.1Hz),7.03(s,1H),4.56-4.60(m,1H),3.31(t,2H,J=6.3Hz),1.65-1.80(m,5H),1.45-1.55(m,2H),1.30-1.40(m,2H),0.83-0.91(m,6H).
按照上述类似方法合成C2至C6。
实施例585 3-[2,6-二氯-4-{3-[3-(2-乙基丁氧基)丙基]-2-氟苯基}噻唑-2-基羰基)苯基]-2-甲基丙烯酸二钠盐(C2)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)8.11(s,2H),7.97-8.03(m,2H),7.11-7.18(m,1H),3.26-3.41(m,4H),2.72(t,2H,J=7.3Hz),1.78-1.87(m,2H),1.62(s,3H),1.24-1.62(m,5H),0.86(t,6H,J=7.3Hz).
实施例586:3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基癸基)苯基]噻唑-2-基羰基}苯基)-2-甲基丙烯酸二钠盐(C3)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)8.06-8.17(m,3H),7.20-7.28(m,2H),7.13(d,1H,J=3.2Hz),7.06(s,1H),4.53-4.58(m,1H),3.17(s,3H),1.60-1.82(m,5H),1.23(m,14H),0.86(t,3H,J=7.0Hz).
实施例587:3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-甲氧基辛基)苯基]噻唑-2-基羰基}苯基)-2-甲基丙烯酸二钠盐(C4)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)8.06-8.12(m,3H),7.23-7.29(m,2H),7.16(d,1H,J=3.1Hz),7.12(s,1H),4.53-4.57(m,1H),3.17(s,3H),1.60-1.82(m,5H),1.23-1.37(m,10H),0.84(t,3H,J=6.6Hz).
实施例588:3-(2,6-二氯-4-{4-[2-氟-3-(1-正丙氧基丙基)苯基]噻唑-2-基羰基}苯基)-2-甲基丙烯酸二钠盐(C5)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)8.13(s,2H),7.98-8.04(m,1H),7.12-7.17(m,4H),3.40(t,2H,J=6.3Hz),3.30(t,2H,J=6.6Hz),7.20(t,2H,J=7.5Hz),1.78-1.88(m,2H),1.64(s,3H),1.47-1.64(m,2H),0.88(t,3H,J=7.5Hz).
实施例589:3-(4-{4-[3-(3-乙氧基丙基)-2-氟苯基]噻唑-2-基羰基}-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸二钠盐(C6)的合成
1H-NMR(DMSO-d6)7.99-8.05(m,1H),7.72-7.78(m,2H),7.12-7.19(m,3H),7.07(s,1H),3.38-3.47(m,4H),2.69-2.74(m,2H),1.76-1.87(m,5H),1.13(t,3H,J=7.0Hz).
试验实施例
试验实施例1 血小板生成素(TPO)的分离与纯化
人TPO(hTPO)和小鼠TPO(mTPO)购自R&D Systems。
试验实施例2 血小板生成活性
按照Collins等(J.Cell.Phys iol.,1937:293-298(1988))的方法,将人TPO受体(hTPOR)引入BaF-B 03细胞中建立TPO依赖性BaF/hTPOR细胞系,并使用该细胞系来测试本发明化合物的血小板生成活性。Vi gon等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:5640-5644(1992))已经描述了人hTPOR的DNA序列以及所编码的肽序列。TPO不具备支持白细胞介素-3依赖性亲本细胞系BaF-B 03增殖的任何能力。将BAF/hTPOR细胞保存在RPMI培养基和作为鼠白细胞介素-3(IL-3)来源的WEHI-3B条件培养基中。洗涤这些细胞并且重新悬浮在无鼠IL-3来源的RPMI培养基中,然后以每孔5X 104个细胞的密度接种到不存在或存在不同浓度的hTPO或本发明化合物的96-孔微量滴定板的各个孔中。在5%CO2培养箱中于37℃培养20小时,然后向每个孔中加入10%的WST-1试剂(Takara Biomedicals,Japan),并且进一步培养细胞4小时。测量450nm处的吸光度。表1和2例举出本发明受试化合物的ED50,其中ED50是具有最大血小板生成活性时的浓度的一半浓度。
[表1]
  No.  ED50(μM)   No.  ED50(μM)   No.  ED50(μM)   No.  ED50(μM)
  A1  0.00227   B34  0.00099   B89  0.00151   B1933  0.00788
  A2  0.004   B35  0.00077   B90  0.00115   B1934  0.01304
  A3  0.004   B36  0.00063   B91  0.00102   B1936  0.01711
  A4  0.00180   B37  0.00088   B93  0.00091   B1938  0.01268
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 B21   0.00067  B76   0.00298  B1851   0.01684   B2099   0.00291
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 B23   0.00123  B78   0.00097  B1877   0.01304
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 B25   0.00093  B80   0.00070  B1890   0.01815
 B26   0.00039  B81   0.00139  B1892   0.01164
 B27   0.00075  B82   0.00107  B1916   0.01286
 B28   0.00079  B83   0.00072  B1920   0.01452
 B29   0.00203  B84   0.00102  B1922   0.01359
 B30   0.00078  B85   0.00088  B1925   0.01841
 B31   0.00085  B86   0.00063  B1926   0.01556
 B32   0.00303  B87   0.00062  B1927   0.01944
 B33   0.00333  B88   0.00311  B1928   0.01257
[表2]
制剂实施例
制剂实施例1
使用以下组分制备颗粒剂。
将式(I)所示的化合物和乳糖过60目的筛网。玉米淀粉过120目的筛网。利用双壁搅拌机将它们混合。向混合物中加入HPC-L(低粘性的羟丙基纤维素)的水溶液,捏合得到的混合物,造粒(采用孔径大小0.5-1mm的网孔挤出)和干燥。将这样获得的干燥颗粒通过摇动筛(12/60目)筛分,得到所要颗粒。
制剂2
使用以下组分制备用于填充胶囊的粉末。
将式(I)所示的化合物和乳糖过60目的筛网。玉米淀粉过120目的筛网。利用双壁搅拌机将这些组分与硬脂酸镁混合。将100mg经10次研磨的粉末填充到5号硬明胶胶囊中。
制剂3
使用以下组分制备用于填充胶囊的颗粒。
将式(I)所示的化合物和乳糖过60目的筛网。玉米淀粉过120目的筛网。将它们混合之后,向该混合物中加入HPC-L的水溶液,并且将所得的混合物捏合、造粒、和干燥。润滑这种干燥颗粒,然后将150mg所得物料填充到4号硬明胶胶囊中。
制剂4
使用以下组分制备片剂。
将式(I)所示的化合物、乳糖、微晶纤维素和CMC-Na(三甲基纤维素钠盐)过60目的筛网,然后混合。将所得的混合物与硬脂酸镁混合以获得用于片剂的混合粉末。压制这种混合粉末,得到150mg的片剂。
制剂5
使用以下组分制备静脉内制剂。
组分  式(I)所示化合物        100mg
      饱和的脂肪酸甘油       1000ml
上述组分的溶液通常以1ml/min的速度经静脉内给药于患者。
工业实用性
本发明化合物具有血小板生成素受体激动作用,可作为治疗剂或预防剂用于伴有血小板数目不正常的血液病,例如血小板减少症等疾病。

Claims (3)

1.选自以下的化合物:
2.一种药物组合物,它包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于调节血小板生成的药物组合物中的用途。
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