CN102795953A - 以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成咖啡酸酰胺衍生物的方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成咖啡酸酰胺衍生物的合成方法及用途。合成方法将咖啡酸溶于乙酸酐中依次与吡啶、四氢呋喃和磺胺类药物反应得到酰胺化合物粗品，经过滤、洗涤、重结晶等工序得到咖啡酸酰胺衍生物。本发明的提取方法简单易操作提纯率高。通过试验合成咖啡酸酰胺衍生物对肺炎球菌、大肠杆菌，绿脓杆菌、痢疾杆菌、沙门氏菌和大肠杆菌的抑制作用可在制备抑菌作用的药物中应用。
Description
技术领域
本发明涉及酰胺化合物的合成方法及用途。具体是以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成咖啡酸酰胺衍生物的方法及用途。
背景技术
酚酸类化合物，是指在同一苯环上有若干个酚性羟基的有机酸，酚酸具有广泛的生理活性，咖啡酸及其衍生物是一类重要的酚酸，具有多方面的生物活性，如抗氧化、清除自由基、抗紫外线辐射、抑菌效应中枢兴奋、凝血、解毒以及抗病毒作用，在医药、农药、化妆品原料和食品添加剂等方面有着广泛的用途。咖啡酸及其衍生物的抗菌活性很早就引起人们的注意，农业上将咖啡酸作为天然杀菌剂。咖啡酸及其衍生物是天然的抗氧化剂，其抗氧化活性主要体现为清除自由基、金属离子螯合，抑制脂质过氧化氢酶的形成和低密度脂蛋白的氧化等诸多方面。利用它们的抗氧化性可以预防很多疾病，例如癌症，糖尿病，心血管疾病，老年痴呆症和帕金森氏病等等。咖啡酸的衍生物中天然蜂胶成分咖啡酸苯乙酯具有抗癌功效，是天然抗肿瘤药物研发的明星分子。
酰胺类物质是具有显著杀菌性能的物质之一，自第一个酰胺类杀菌剂萎锈灵于1966年由有利来路公司(现科聚亚公司)成功开发以来，该类化合物作为杀菌剂已有40多年的历史，且一直有结构新颖的品种报道。众多研究结果表明，酰胺类杀菌剂主要是通过影响病原菌的呼吸链电子传递系统从而达到抑制病原菌的生长，最终导致其死亡。
本发明设计并合成了一系列新型咖啡酸酰胺衍生物，并研究其对肺炎球菌、大肠杆菌，绿脓杆菌、痢疾杆菌、沙门氏菌和大肠杆菌抑制作用。结果发现：咖啡酸衍生物中含有二甲基、氯元素的化合物表现出比对照药物更强的杀菌活性。本发明以一种重要的天然药物提取物为原料，合成具有良好的药物活性的衍生物，在制备抑菌作用的药物中得到应用。
发明内容
本发明的目的是提供以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成一系列咖啡酸酰胺衍生物的方法及用途。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
1.十六种咖啡酸酰胺衍生物结构如下：
2.十六种咖啡酸酰胺衍生物的合成方法，操作步骤如下：
步骤一.将咖啡酸溶于乙酸酐中，待完全溶解后，加入吡啶，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，加入的咖啡酸、乙酸酐和吡啶的量摩尔数之比为1∶10∶0.002。
步骤二.将步骤一得到的白色粉末二乙酰咖啡酸溶于二氯亚砜中，二乙酰咖啡酸∶二氯亚砜的摩尔比为1∶20，在60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释得到溶液。
步骤三.在冰浴条件下将磺胺类药物如磺胺甲恶唑、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺氯哒嗪钠、磺胺氯吡嗪钠、磺胺喹恶林钠、磺胺二甲氧嘧啶钠分别加入到步骤二的溶液中，加入吡啶，搅拌24小时后停止反应，加入磺胺类药物和吡啶的量与步骤二得到的二乙酰咖啡酸量的关系是：二乙酰咖啡酸∶磺胺类药物∶吡啶的摩尔数之比为1∶1.2∶0.002。
步骤四.待步骤三反应结束后，减压蒸去溶剂，在反应混合物中加入蒸馏水，蒸馏水的加入量是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1∶150，产物沉淀析出，减压过滤，水洗沉淀，再用四氢呋喃和甲醇按体积比为1∶1的混合溶液对沉淀重结晶得到乙酰咖啡酸衍生物；
或待步骤三反应结束后，减压蒸去溶剂，加入盐酸，盐酸的加入体积与步骤1的咖啡酸重量比为6mL∶3.58g，60℃水浴下搅拌回流3小时后停止反应，减压蒸去溶剂，冷却加入蒸馏水，蒸馏水的加入量是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1∶150，沉淀析出，减压抽滤，水洗，取沉淀，再用四氢呋喃和甲醇按体积比为1∶1的混合溶液对沉淀重结晶得到乙酰咖啡酸衍生物。
上述的以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成的咖啡酸酰胺衍生物对肺炎球菌、大肠杆菌，绿脓杆菌、痢疾杆菌、沙门氏菌和大肠杆菌的抑制作用。
上述的以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成的咖啡酸酰胺衍生物在制备抑菌作用的药物中作原料应用。
本发明优点：
本发明以一种重要的天然药物提取物为原料提取方法简单易操作提纯率高。合成具有良好的药物活性的衍生物对革兰氏阴性和阳性菌有明显的抑菌作用，可以作为制备抑菌作用的潜在药物。在制备抑菌作用的药物中得到应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行说明。
实施例1
乙酰咖啡酰磺胺甲恶唑的制备（化合物1）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品。向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺甲恶唑(5.8g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇（V/V=1:1）重结晶得到此目标化合物，白色粉末，产率70%,mp:244-246℃,MS:m/z 450,calcd,450.1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):δ11.25(s,1H,SO2NH),10.56(s,1H,CONH),7.79(d,J=9.1Hz,2H,C3”,5”-H),7.73(d,J=9.18Hz,2H,C2”,6”-H),7.53(d,J=8.2Hz,1H,C2’-H),7.49(d,J=8.2Hz,1H,C5’-H),7.46(s,1H,C6’-H),7.25(d,J=15.1Hz,1H,C2-H),6.70(d,J=15.7Hz,1H,C3-H),6.03(s,1H,C4””-H),2.18(d,J=0.6Hz,9H,CH3).13C NMR(75MHz,DMSO)δ168.66(C-1””,3””),164.25(C-5”’),151.45(C-1),150.09(C-3”’),145.10(C-3’),145.02(C-4’),143.50(C-3),142.82(C-1”),139.91(C-4”),134.94(C-1’),133.82(C-3”,5”),129.26(C-6’),126.70(C-5’),125.37(C-2’),125.11(C-2),119.12(C-2”,6”),106.00(C-4”’),20.82(C-2””,4””),12.70(C-6”’).IR data(KBr pellets,cm-1):3063.28(w,νN-H),1673.37(s,νC＝O),1629.53(s,νRCH＝CHR),1596.42(s,νAr),1534.25(s,νAr),1497.49(w,νAr).
实施例2
咖啡酰磺胺甲噁唑的制备（化合物2）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺甲恶唑(5.8g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，待反应结束后，加入盐酸(6mL)，60℃水浴下搅拌回流3小时后停止反应，减压蒸去溶剂，冷却，加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇重结晶（V/V=1:1）得到此目标化合物，浅黄色粉末，产率80%,mp:258-260℃,MS:m/z 414,calcd 415,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):δ11.23(s,1H,SO2NH),10.39(s,1H,CONH),9.44(s,1H,C3’-OH),9.14(s,1H,C4’-OH),7.78(d,J=9.08,2H,C3”,5”-H),7.72(d,J=9.11,2H,C2”,6”-H),7.34(d,J=15.55Hz,1H,C2-H),6.94(d,J=1.9Hz,1H,C2’-H),6.85(d,J=8.3,Hz,1H,C5’-H),6.69(d,J=8.1Hz,1H,C6’-H),6.45(d,J=15.6Hz,1H,C3-H),6.04(d,J=0.9Hz,1H,C4””-H),2.19(d,J=0.6Hz,3H,CH3).13C NMR(75MHz,DMSO)δ168.69(C-5”’),168.62(C-1),164.25(C-3”’),151.45(C-3’),150.09(C-4’),145.10(C-3),143.57(C-1”),143.42(C-4”),142.82(C-3”),139.91(C-5”),134.94(C-1’),133.82(C-6’),129.26(C-2),124.74(C-2”),123.26(C-6”),123.15(C-5’),119.12(C-2’),106.00(C-4”’),12.70(C-6”’).IR data(KBr pellets,cm-1):3374.61(s,νO-H),3163.80(s,νN-H),3137.80(s,νC=O),1676.48(s,νRCH＝CHR),1620.57(m,νAr),1596.75(m,νAr),1502.38(w，νAr).
实施例3
乙酰咖啡酰对甲氧嘧啶的制备（化合物3）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺对甲氧嘧啶(6.4g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇重结晶（V/V=1:1）得到此目标化合物，白色粉末，产率67%,mp:266-267℃,MS:m/z526,calcd 526,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):δ11.37(s,1H,SO2NH),10.56(s,1H,CONH),8.24(s,2H,C4”’,6”’-H),7.88(d,J=12.4Hz,2H,C3”,5”-H),7.80(d,J=12.4,2H,C2”,6”-H),7.56(d,J=15.47Hz,1H,C2-H),7.53(d,J=8.42Hz,1H,C2’-H),7.51(s,1H，C5’-H),7.30(d,J=8.4Hz,1H,C6’-H),6.76(d,J=15.7Hz,1H,C3-H),3.73(s,3H,OCH3),2.24(d,J=2.5Hz,6H,COCH3).13C NMR(75MHz,DMSO)δ168.66(C-1””,3””),164.25(C-1),151.45(C-2”’),150.09(C-3’),145.10(C-4’),143.50(C-5”’),142.82(C-4”’,6”’),139.91(C-1”),134.94(C-3),133.82(C-4”),129.26(C-3”,5”),126.70(C-1’),125.37(C-6’),125.11(C-5’),119.12(C-2”,6”),115.64(C-2),106.00(C-2’),56.71(C-7”’),20.82(C-2””,4””)IR data(KBr pellets,cm-1):3058.72(w,νN-H),1771.47(s,νC＝O),1683.65(s,νRCH＝CHR),1635.01(s,νAr),1589.28(s,νAr),1506.06(s,νAr).
实施例4
咖啡酰磺胺对甲氧嘧啶的制备（化合物4）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺对甲氧嘧啶(6.4g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，待反应结束后，加入盐酸(6mL)，60℃水浴下搅拌回流3小时后停止反应，减压蒸去溶剂，冷却加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇重结晶（V/V=1:1）得到此目标化合物，浅黄色粉末，产率75%,mp:274–276℃,MS:m/z 441,calcd,442,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):δ11.26(s,1H，SO2NH),10.32(s,1H,CONH),9.41(s,1H,C3’-OH),9.11(s,1H,C4’-OH),8.14(s,2H,C4”’,6”’-H),7.80(d,J=8.9Hz,2H,C3”,5”-H),7.71(d,J=8.9Hz,2H,C2”,6”-H),7.33(d,J=15.5Hz,1H,C2-H),6.90(d,J=1.7Hz,1H,C2’-H),6.80(dd,J=8.1,1.7Hz,1H,C5’-H),6.66(d,J=8.1Hz,1H,C6’-H),6.42(d,J=15.5Hz,1H,C3-H),3.65(s,3H,OCH3).13C NMR(75MHz,DMSO)δ168.69(C-1),164.25(C-2”’),151.45(C-3’),150.09(C-4’),145.10(C-5”’),143.57(C-3),143.42(C-4”’),142.82(C-6”’),139.91(C-1”),134.94(C-4”),133.82(C-3”,5”),126.70(C-1’),124.74(C-6’),123.26(C-2),123.15(C-2”,6”),119.12(C-5’),106.00(C-2’),20.82(C-7”’).IR data(KBr pellets,cm-1):3592.84(s,νO-H),3454.57(s,νN-H),1687.38(s,νC=O),1607.9(m,νRCH＝CHR),1588.33(s,νAr),1538.48(s,νAr),1514.31(w，νAr).
实施例5
乙酰咖啡酰磺胺间甲氧嘧啶的制备（化合物5）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺间甲氧嘧啶(6.4g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇重结晶（V/V=1:1）得到此目标化合物，为白色粉末，产率58%,mp:230-232℃,MS:m/z526,calcd 526,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):δ11.98(s,1H,SO2NH),10.56(s,1H,CONH),8.33(s,1H,C2”’-H),7.85(d,J=9.25Hz,2H,C3”,5”-H),7.78(d,J=9.25Hz,2H,C2”,6”-H),7.55(d,J=15.7Hz,1H,C2-H),7.51(d,J=8.3Hz,1H,C2’-H),7.49(s,1H,C5’-H),7.27(d,J=8.3Hz,1H,C6’-H),6.74(d,J=15.7Hz,1H,C3-H),6.28(d,J=0.4Hz,1H,C6”’-H),3.76(s,3H,OCH3),2.22(d,J=2.4Hz,6H,COCH3).13C NMR(75MHz,DMSO)δ168.64(C-1””,3””),164.27(C-1),158.99(C-4”’),157.02(C-2”’),156.30(C-5”’),143.60(C-3’),143.54(C-4’),142.82(C-3),139.96(C-1”),134.72(C-6”’),133.81(C-4”),128.74(C-1’),126.69(C-3”,5”),124.74(C-6’),123.19(C-5’),119.43(C-2’),118.89(C-2),118.21(C-2”,6”),54.62(C-7”’),20.80(C-2””,4””).IR data(KBr pellets,cm-1):3067.36(w,νN-H),1770.25(s,νC=O),1673.85(s,νRCH＝CHR),1627.53(s,νAr),1593.06(s,νAr),1531.47(m,νAr).
实施例6
咖啡酰磺胺间甲氧嘧啶的制备（化合物6）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺间甲氧嘧啶(6.4g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，待反应结束后，加入盐酸(6mL)，60℃水浴下搅拌回流3小时后停止反应，减压蒸去溶剂，冷却后加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇重结晶（V/V=1:1）得到此目标化合物，浅黄色粉末，产率68%,mp:274–276℃,MS:m/z 441,calcd,442,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):δ11.36(s,1H,SO2NH),10.48(s,1H,CONH),9.54(s,1H，C3’-OH),9.26(s,1H,C4’-OH),8.42(s,1H,C2”’-H),7.92(d,J=8.9Hz,2H,C3”,5”-H),7.86(d,J=8.9Hz,2H,C2”,6”-H),7.47(d,J=15.5Hz,1H,C2-H),7.05(d,J=1.9Hz,1H,C2’-H),6.95(dd,J=8.3,1.9Hz,1H,C5’-H),6.80(d,J=8.1Hz,1H,C6’-H),6.56(d,J=15.6Hz,1H,C3-H),6.35(d,J=4.5Hz,1H,C6”’-H),3.83(s,3H,OCH3).13C NMR(75MHz,DMSO)δ170.37(C-1),165.06(C-4”’),159.02(C-2”’),156.96(C-5”’),148.50(C-3’),146.10(C-4’),143.98(C-3),142.41(C-6”’),134.28(C-4”),128.72(C-1”),126.45(C-3”,5”),121.67(C-1’),119.23(C-6’),118.16(C-2),116.31(C-2”,6”),114.51(C-5’),91.35(C-2’),54.59(C-7”’).IR data(KBr pellets,cm-1):3492.87(m,νO-H),3397.39(s,νN-H),1665.27(s,νC＝O),1627.42(s,νRCH＝CHR),1595.18(s,νAr),1534.83(s,νAr),1496.13(w,νAr).
实施例7
乙酰咖啡酰磺胺嘧啶的制备（化合物7）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺嘧啶(5.7g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇重结晶（V/V=1:1）得到此目标化合物，浅黄色粉末，产率86%,mp:230-232℃,MS:m/z496,calcd,496.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):δ11.89(s,1H,SO2NH),10.78(s,1H,CONH),8.65(d,J=4.9Hz,2H,C4”’,6”’-H),8.10(d,J=8.9Hz,2H,C3”,5”-H),8.05(d,J=8.9Hz,2H,C2”,6”-H),7.78(d,J=15.67Hz,1H,C2-H),7.74(d,J=8.9Hz,1H,C2’-H),7.70(s,1H,C5’-H),7.50(d,J=8.98Hz,1H,C6’-H),7.18(t,J=4.9Hz,1H,5”’-H),6.98(d,J=15.7Hz,1H,C3-H),2.45(d,J=2.2Hz,6H,COCH3).13C NMR(75MHz,DMSO):δ168.68(C-2”’),168.61(C-1””),164.27(C-3””),158.80(C-1),157.40(C-4”’,6”’),143.58(C-4’),143.55(C-3’),142.82(C-3),139.93(C-4”),134.71(C-1’),133.82(C-3”,5”),129.44(C-1”),126.68(C-6’),124.72(C-5’),123.25(C-2’),123.15(C-2),119.10(C-2”,6”),116.24(C-5”’),20.77(C-2””,4””).IR data(KBr pellets,cm-1):3043(m,νN-H),1771(s,νC=O),1683(s,νC＝O),1635(m,νRCH=CHR),1590(s,νAr),1527(m,νAr),1505(m,νAr).
实施例8
咖啡酰磺胺嘧啶的制备（化合物8）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺嘧啶(5.7g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，待反应结束后，加入盐酸(6mL)，60℃水浴下搅拌回流3小时后停止反应，减压蒸去溶剂，冷却后加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇重结晶（V/V=1:1）得到此目标化合物，浅黄色粉末，产率89%,mp:289-292℃,MS:m/z 411,calcd,412,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):δ11.57(s,1H,SO2NH),10.38(s,1H,CONH),9.45(s,1H,C3’-OH),9.17(s,1H,C4’-OH),8.43(d,J=7.4Hz,1H,C4”’-H),8.40(d,J=7.4Hz,1H C6”’-H),7.87(d,J=8.9Hz,2H,C3”,5”-H),7.80(d,J=8.9Hz,2H,C2”,6”-H),7.37(d,J=15.5Hz,1H,C2-H),6.955(t,J=4.8Hz,1H,C2’-H),6.94(d,J=1.5Hz,1H,C5’-H),6.85(dd,J=8.2,1.5Hz,1H,C6’-H),6.71(d,J=8.1Hz,1H,5”’-H),6.45(d,J=15.5Hz,1H,C3-H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ165.02(C-2”’),158.82(C-1),157.44(C-4”’),148.49(C-6”’),146.10(C-3’),143.86(C-4’),142.33(C-3),134.30(C-1”),129.38(C-4”),126.43(C-3”,5”),121.63(C-1’),119.12(C-6’),118.98(C-2),118.52(C-2”,6”),118.36(C-5’)116.30(C-5”’),114.51(C-2’).IR data(KBr pellets,cm-1):3486.34(s,νO-H),3386.56(s,νN-H),1664.28(m,νC=O),1593.05(s,νAr),1559.25(s,νAr),1534.83(s,νAr).
实施例9
乙酰咖啡酰磺胺氯哒嗪的制备（化合物9）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺氯哒嗪钠(6.9g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，冷却后加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇重结晶（V/V=1:1）得到此目标化合物，黄色粉末，产率28%,mp:121-124℃,MS:m/z530,calcd,530.1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.65(m,1H,CONH),10.54(s,1H,SO2NH),7.76(d,J=9.02Hz,2H,C3”,5”-H),7.71(d,J=9.02Hz,2H,C2”,6”-H),7.63(d,J=9.5Hz,1H,C5”’-H),7.49(d,J=15.6Hz,1H,C2-H),7.47(d,J=1.9Hz,1H,C2’-H),7.45(dd,J=8.3,1.9Hz,1H,C5’-H),7.42(d,J=8.1Hz,1H,C6’-H),7.21(d,J=9.02Hz,1H,C4”’-H),6.65(d,J=15.6Hz,1H,C3-H),2.14(t,J=4.6Hz,6H,COCH3).13C NMR(75MHz,DMSO)δ168.70(C-1””,3””),164.28(C-3”),161.78(C-3”’),154.72(C-6”’),146.24(C-4’),145.73(C-3’),145.42(C-3),143.58(C-1”),142.80(C-4”),140.02(C-1’),133.79(C3”,5”),128.74(C-5”’),126.75(C-6’),124.76(C-5’),123.17(C-2’),119.41(C-4”’),118.94(C-2),118.71(C-2”,6”),20.82(C-2””,4””).IR data(KBr pellets,cm-1):3036.83(m,νN-H),1769.50(s,νC＝O),1686.70(m,νC=O),1628.60(s,νRCH＝CHR),1591.11(s,νAr),1528.40(s,νAr).
实施例10
咖啡酰氯哒嗪的制备（化合物10）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺氯吡嗪钠(6.9g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，待反应结束后，加入盐酸(6mL)，60℃水浴下搅拌回流3小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇重结晶（V/V=1:1）得到此目标化合物，深黄色粉末，产率48%,mp:156-158℃,MS:m/z445,calcd,446,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):δ11.33(s,1H,SO2NH),10.36(s,1H,CONH),9.43(s,1H,C3’-OH),9.12(s,1H,C4’-OH),7.78(d,J=9.02Hz,2H,C3”,5”-H),7.73(d,J=9.02Hz,2H,C2”,6”-H),7.64(d,J=9.33Hz,1H,C5”’-H),7.45(d,J=9.33Hz,1H,C4”’-H),7.32(d,J=15.6Hz,1H,C2-H),6.91(d,J=1.9Hz,1H,C2’-H),6.82(dd,J=8.3,1.9Hz,1H,C5’-H),6.67(d,J=8.1Hz,1H,C6’-H),6.42(d,J=15.6Hz,1H,C3-H).13C NMR(75MHz,DMSO):δ165.05(C-1),154.71(C-3”’),148.50(C-4’),146.10(C-3’),144.02(C-6”’),142.43(C-3),128.68(C-1”),126.42(C-4”),121.65(C-3”,5”),119.67(C-5”’),119.62(C-1’),119.53(C-6’),118.66(C-2),118.42(C-4”’),118.38(C-2”,6”),116.30(C-5’),114.53(C-2’).IR data(KBr pellets,cm-1):3448.56(s,νO-H),3386.56(s,νN-H),1658.42(m,νC=O),1624.91(s,νRCH＝CHR),1592.78(s,νAr),1536.58(s,νAr),1522.59(s,νAr).
实施例11
乙酰咖啡酰咖啡酰氯吡嗪的制备（化合物11）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺氯吡嗪钠(6.9g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，冷却后加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇重结晶（V/V=1:1）得到此目标化合物，白色粉末，产率58%,mp:260–262℃,MS:m/z530,calcd,530,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):δ11.76(s,1H,SO2NH),10.61(s,1H,CONH),8.26(s,1H,C5”’-H),8.24(s,1H,C3”’-H),7.91(d,J=9.0Hz,2H,C3”,5”-H),7.84(d,J=9.0Hz,2H,C2”,6”-H),7.56(d,J=15.7Hz,1H,C2-H),7.52(d,J=8.2Hz,1H,C2’-H),7.51(s,1H,C5’-H),7.29(d,J=8.2Hz,1H,C6’-H),6.75(d,J=15.7Hz,1H,C3-H),2.22(t,J=7.1Hz,6H,COCH3).13C NMR(75MHz,DMSO)δ168.64(C-1””),164.34(C-3””),147.90(C-2”’),145.95(C-6”’),144.14(C-5’),143.60(C-4’),142.82(C-3),140.08(C-1”),137.49(C-4”),133.78(C-5”’),133.43(C-3”’),132.75(C-1’),129.38(C-3”,5”),126.71(C-6’),124.74(C-5’),123.17(C-2),122.9(C-2’)119.34(C-2”,6”),20.80(C-2””,4””).IR data(KBr pellets,cm-1):3359.70(m,vN-H),1769.45(s,νC=O),1683.19(s,νC＝O),1624.45(s,νRCH＝CHR),1591.62(s,νAr),1528.40(s,νAr),1503.70(s,νAr).
实施例12
咖啡酰氯吡嗪的制备（化合物12）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺氯吡嗪钠(6.9g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，待反应结束后，加入盐酸(6mL)，60℃水浴下搅拌回流3小时后停止反应，减压蒸去溶剂，冷却后加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇（V/V=1:1）重结晶得到此目标化合物，黄色粉末，产率68%,mp:290-292℃,MS:m/z 445,calcd,446,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):δ11.44(s,1H,SO2NH),10.17(s,1H,CONH),7.88(s,1H,C5”’-H),7.85(s,1H,C3”’-H),7.51(d,J=9.26Hz,2H,C3”,5”-H),7.44(d,J=9.26Hz,2H,C2”,6”-H),7.02(d,J=15.5Hz,1H,C2-H),6.61(d,J=1.9Hz,1H,C2’-H),6.51(dd,J=8.3,1.9Hz,1H,C5’-H),6.36(d,J=8.1Hz,1H,C6’-H),6.12(d,J=15.6Hz,1H,C3-H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ165.21(C-1),148.50(C-2”’),147.81(C-3’),146.00(C-4’),145.92(C-6”’),144.44(C-3),142.60(C-1”),137.50(C-4”),132.80(C-5”’),132.67(C-3”’),126.38(C-3”,5”),121.68(C-1’),119.15(C-6’),118.01(C-2),116.29(C-2”,6”),115.84(C-5’),114.64(C-2′).IRdata(KBr pellets,cm-1):3425.33(s,νO-H),3385.42(s,νN-H),1666.08(m,νC＝O),1639.46(s,νRCH＝CHR),1589.46(s,νAr),1542.87(s,νAr),1521.54(w,νAr).
实施例13
乙酰咖啡酰磺胺喹恶啉的制备（化合物13）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺喹恶林钠(7.3g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，冷却后加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇重结晶（V/V=1:1）得到此目标化合物，白色粉末，产率42%,mp:242-244℃,MS:m/z546,calcd,546,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):12.01(s,1H,SO2NH),10.56(s,1H,CONH),8.58(s,1H,C3”’-H),8.04(d,J=8.8Hz,2H,C3”,5”-H),7.85(d,J=8.8Hz,2H,C2”,6”-H),7.83(d,J=15.7Hz,1H,C2-H),7.74(d,J=8.5Hz,1H,C2’-H),7.69-7.62(m,1H,C6”’-H),7.55-7.50(m,1H,C5”’-H),7.56(d,J=10.30Hz,2H,C7”’,10”’-H),7.50(d,J=10.30Hz,2H,C8”’,9”’-H),7.49(s,1H,C5’-H),7.27(d,J=8.5Hz,C6’-H),6.73(d,J=15.7Hz,1H,C3-H),2.21(d,J=2.29Hz,6H,COCH3).13C NMR(75MHz,DMSO)δ168.64(C-1””),164.26(C-3””),146.57(C-1),143.70(C-2”’),143.68(C-3’),143.42(C-4’),143.27(C-3),142.81(C-1”),139.95(C-4”),133.80(C-5”’),131.39(C-6”’),129.21(C-3”’),128.78(C-1’),128.35(C-3”,5”),127.88(C-8”’),127.03(C-6’),126.68(C-7”’),124.73(C-10”’),123.18(C-9”’),119.16(C-5’),118.63(C-2’),118.52(C-2),118.06(C-2”,6”),20.81(C-3””,4””).IR data(KBr pellets,cm-1):3348.43(m,νN-H),1766.22(s,νC=O),1682.34(m,νRCH＝CHR),1629.58(s,νAr),1590.84(s,νAr),1533.72(s,νAr).
实施例14
咖啡酰磺胺喹恶啉的制备（化合物14）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺喹恶林钠(7.3g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，待反应结束后，加入盐酸(6mL)，60℃水浴下搅拌回流3小时后停止反应，减压蒸去溶剂，冷却后加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇重结晶（V/V=1:1）得到此目标化合物，黄色粉末，产率62%,mp:255-258℃,MS:m/z461,calcd,462,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):δ11.79(s,1H,SO2NH),10.36(s,1H,CONH),9.44(s,1H，C3’-OH),9.14(s,1H,C4’-OH),8.52(s,1H,C3”’-H),7.99(d,J=8.3Hz,2H,C3”,5”-H),7.82(d,J=8.3Hz,2H,C3”,5”-H),7.87–7.75(m,1H,C6”’-H),7.71(m,1H,C5”’-H),7.66–7.59(d,J=7.3Hz,2H,C7”’,10”’-H),7.50(d,J=7.5Hz,2H,C8”’,9”’-H),7.35(d,J=15.5Hz,1H,C2-H),6.92(d,J=1.9Hz,1H,C2’-H),6.83(dd,J=8.3,1.9Hz,1H,C5’-H),6.69(d,J=8.1Hz,1H,C6’-H),6.43(d,J=15.6Hz,1H,C3-H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ165.64(C-1),165.03(C-2”’),148.51(C-3’),146.55(C-4’),146.10(C-3),144.19(C-1’),142.81(C-6”’),142.42(C-5”’),139.95(C-4’),133.80(C-3”’),131.39(C-3”,5”),128.83(C-8”’),128.35(C-1’),127.88(C-10”’),126.42(C-7”’),121.65(C-9”’),118.94(C-6’),118.59(C-2),118.14(C-2”,6”),116.30(C-5’),,114.49(C-2’).IR data(KBr pellets,cm-1):3525.53(s,νO-H),3171.06(s,νN-H),1664.57(s,νC=O),1589.73(s,νAr),1529.88(s,νAr),1496.92(s,νAr).
实施例15
乙酰咖啡酰磺胺二甲氧嘧啶（化合物15）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺二甲氧嘧啶钠(7.5g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，冷却后加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇重结晶得到此目标化合物，黄色粉末，产率56%,mp:228-230℃,MS:m/z556,calcd,556,1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.00(s,1H,SO2NH),10.54(s,1H,CONH),7.99(s,1H,C2”’-H),7.85(d,J=8.9Hz,2H,C3”,5”-H),7.74(d,J=8.9Hz,2H,C2”,4”-H),7.51(d,J=15.7Hz,1H,C2-H),7.47(d,J=1.4Hz,1H,C2’-H),7.42(dd,J=8.2,1.4Hz,1H,C5’-H),7.22(d,J=8.6Hz,1H,C6’-H),6.69(d,J=15.7Hz,1H,C3-H),3.76(s,3H,OCH3),3.56(s,3H,OCH3),2.15(t,J=4.5Hz,6H,COCH3).13C NMR(75MHz,DMSO)δ168.70(C-1””,2””),164.28(C-1),162.06(C-6”’),154.47(C-4”’),150.82(C-2”’),143.56(C-3’),143.21(C-4’),142.81(C-3),139.97(C-1’),133.81(C-4’),129.34(C-1’),128.72(C-5”’),127.60(C-3”,5”),126.74(C-6’),124.75(C-5’),123.18(C-2’),119.10(C-2),118.52(C-3”,6”),60.70(C-7”’),54.52(C-8”’),20.81(C-2””,4””).IR data(KBr pellets,cm-1):3339.38(s,νN-H),1770.97(s,νC=O),1702.74(s,νRCH＝CHR),1632.88(s,νAr),1583.01(s,νAr),1532.01(w,νAr).
实施例16
咖啡酰磺胺二甲氧嘧啶（化合物16）
将咖啡酸(3.58g,20.00mmol)溶于乙酸酐（20mL）中，待完全溶解后，加入吡啶(4mL)，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，向二乙酰咖啡酸(5.0g,18.90mmol)中加入二氯亚砜(20mL)，60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释(20mL)，然后在冰浴下加入磺胺二甲氧嘧啶钠(7.5g,22.68mmol)，加入吡啶(4mL)，搅拌24小时后停止反应，减压蒸去溶剂，待反应结束后，加入盐酸(6mL)，60℃水浴下搅拌回流3小时后停止反应，减压蒸去溶剂，冷却后加入蒸馏水（水的加入量可以是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1：150），沉淀析出，减压抽滤，取沉淀，四氢呋喃和甲醇重结晶得到此目标化合物，目标产物为黄色粉末，产率56%,mp:248-251℃,MS:m/z471,calcd,472,1HNMR(300MHz,DMSO)δ10.81(s,1H,SO2NH),10.71(s,1H,CONH),8.29(s,1H,C3’-OH),8.18(s,1H,C4’-OH),8.09(d,J=9.02Hz,2H,C3”,5”-H),8.03(d,J=9.02Hz,2H,C2”,6”-H),7.97(s,1H,C2”’-H),7.60(d,J=15.6Hz,1H,C2-H),7.20(d,J=1.4Hz,1H,ArH),7.11(dd,J=8.2,1.4Hz,1H,ArH),6.96(d,J=8.1Hz,1H,ArH),6.74(d,J=15.6Hz,1H,C3-H),3.86(m,6H,OCH3).13C NMR(75MHz,DMSO)δ165.07(C-1),158.44(C-6”’),151.23(C-4”’),150.92(C-2”’),148.49(C-3’),147.28(C-4’),146.09(C-3),144.46(C-1’),143.82(C-4’),142.35(C-5”’),135.21(C-3”,5”),134.60(C-1’),130.18(C-6’),126.41(C-2),121.66(C-3”,6”),118.89(C-5’),118.15(C-2’),60.71(C-7”’),59.45(C-8”’).IR data(KBr pellets,cm-1):3458.76(s,νO-H),3251.11(s,νN-H),1664.72(s,νC＝O),1608.49(s,νAr),1558.34(w,νAr),1525.12(s,νAr).
药理实验例1：本发明合成的酰胺类化合物对细菌的抑制作用
1 材料、试剂
1.1 材料与试剂
（1）YA1/HHT4-YX-280B型不锈钢手提式压力蒸汽灭菌器；Sw-CJ-IJ型净化工作台，无菌工作台；FYL-YS-430L型恒温箱；Finnpipette移液器、锥形瓶、玻璃棒、试管、培养皿、Ep管、接种环，打孔器，酒精灯。
（2）肺炎球菌、大肠杆菌，绿脓杆菌、痢疾杆菌、沙门氏菌和大肠杆菌均由广西大学动科院药理实验室提供。
（3）LB肉汤培养基、营养琼脂蛋白胨、蛋白胨购于中国检验检疫科学研究院北京陆桥技术有限责任公司；
（4）DMSO（广东光华化学厂有限公司）；乙醇（广东光华化学厂有限公司）；硫酸（分析纯，广东光华化学厂有限公司）；BaCl2（分析纯，广东合山化工厂）。
2 实验方法
2.1 实验样品：化合物1-16。
2.2菌液的制备：取一接种环试验菌接种于适宜的营养肉汤中，37℃培养18h，临用前进行体积比为1:10稀释。
2.3待测化合物的配制：电子天平准确称取100mg化合物，用1mL二甲基亚枫（DMSO）溶解，即成待测化合物原液。
2.4最小抑菌浓度（MIC）的测定：取灭菌EP管10支并编号，第1管加入用营养肉汤0.9mL，其余各管均加入0.5mL，然后向第1管加入待测化合物原液0.1mL，混匀，吸出0.5mL放入第2管，依此法逐管进行稀释至第9管，弃去0.5mL，第10管不加药液作为生长对照管（用DMSO溶解的待测化合物需在生长对照管中0.1mL DMSO），最后分别向各管加50uL的稀释菌液，37℃恒温培养18h，观察细菌生长情况，对照管中必须有细菌生长，细菌不生长的最低浓度为化合物对该细菌的最小抑菌浓度（MIC）。
2.5结果判定标准：化合物对细菌的MIC越小，表明该化合物的抗菌活性越大，化合物对不同种类的细菌均有抗菌活性，表明该化合物抗菌谱广。
3结果与分析
3.1最小抑菌浓度（MIC）的测定：抑菌作用如表1所示。
表1 化合物对6种细菌的抑菌作用
Table 1 The antibacterial activities of Syringea Reticulata extract to six bacteria
抗细菌试验结果显示：合成的化合物大部分不仅能够抑制革兰氏阴性菌的生长，也可以抑制革兰氏阳性菌的生长。其中大部分化合物对于革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌和肺炎球菌），革兰氏阴性菌（痢疾杆菌和大肠杆菌）作用比较明显。例如化合物9,12,14对肺炎球菌有很好的抑制作用，MIC都小于阳性对照头孢霉素钠。
从抑菌活性与化合物的结构分析可以看出：咖啡酸衍生物比乙酰基咖啡酸衍生物的抑菌活性好；杂环上的取代基是氯元素的合成产物比其他取代基（甲基，甲氧基）活性显著提高；杂环上的取代基是甲基的合成产物比甲氧基的活性高，具有萘环的产物比其他取代基的活性都好。本发明产品可以作为抗菌剂应用于食品、医药等行业，制备具有抑菌作用的各种形式的产品。
Claims (3)
1.以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成咖啡酸酰胺衍生物的合成方法，其特征在于，
1）合成咖啡酸酰胺衍生物共有十六种，十六种咖啡酸酰胺衍生物的具体结构如下：
2)十六种咖啡酸酰胺衍生物的合成方法，操作步骤如下：
步骤一.将咖啡酸溶于乙酸酐中，待完全溶解后，加入吡啶，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，加入的咖啡酸、乙酸酐和吡啶的量摩尔数之比为1∶10∶0.002；
步骤二.将步骤一得到的白色粉末二乙酰咖啡酸溶于二氯亚砜中，二乙酰咖啡酸∶二氯亚砜的摩尔比为1∶20，在60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释得到溶液；
步骤三.在冰浴条件下将磺胺类药物如磺胺甲恶唑、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺氯哒嗪钠、磺胺氯吡嗪钠、磺胺喹恶林钠、磺胺二甲氧嘧啶钠分别加入到步骤二的溶液中，加入吡啶，搅拌24小时后停止反应，加入磺胺类药物和吡啶的量与步骤二得到的二乙酰咖啡酸量的关系是：二乙酰咖啡酸∶磺胺类药物∶吡啶的摩尔数之比为1∶1.2∶0.002；
步骤四.待步骤三反应结束后，减压蒸去溶剂，在反应混合物中加入蒸馏水，蒸馏水的加入量是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1∶150，产物沉淀析出，减压过滤，水洗沉淀，再用四氢呋喃和甲醇按体积比为1∶1的混合溶液对沉淀重结晶得到乙酰咖啡酸衍生物；
或待步骤三反应结束后，减压蒸去溶剂，加入盐酸，盐酸的加入体积与步骤1的咖啡酸重量比为6mL∶3.58g，60℃水浴下搅拌回流3小时后停止反应，减压蒸去溶剂，冷却加入蒸馏水，蒸馏水的加入量是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1∶150，沉淀析出，减压抽滤，水洗，取沉淀，再用四氢呋喃和甲醇按体积比为1∶1的混合溶液对沉淀重结晶得到乙酰咖啡酸衍生物。
2.如权利要求1所述的以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成咖啡酸酰胺衍生物的抑制作用，其特征在于，以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成咖啡酸酰胺衍生物对肺炎球菌、大肠杆菌，绿脓杆菌、痢疾杆菌、沙门氏菌和大肠杆菌抑制作用。
3.如权利要求1所述的以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成咖啡酸酰胺衍生物的用途，其特征在于，以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成咖啡酸酰胺衍生物在制备抑菌作用的药物中作原料应用。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103288752A (zh) * | 2013-06-21 | 2013-09-11 | 广西大学 | 肉桂酸酰胺衍生物、制备方法及其在制备止血化瘀药物中的应用 |
| CN111094280A (zh) * | 2017-07-21 | 2020-05-01 | 港大科桥有限公司 | 用于治疗微生物感染的化合物及其用途 |
| CN115536604A (zh) * | 2022-11-04 | 2022-12-30 | 广西大学 | 一种咖啡酸酰胺类化合物及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101220068A (zh) * | 2008-01-18 | 2008-07-16 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组格尔德霉素衍生物及其制备方法 |
| CN102234262A (zh) * | 2010-04-20 | 2011-11-09 | 天津医学高等专科学校 | 咖啡酸羟基香豆素酯类化合物的制备方法 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101220068A (zh) * | 2008-01-18 | 2008-07-16 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组格尔德霉素衍生物及其制备方法 |
| CN102234262A (zh) * | 2010-04-20 | 2011-11-09 | 天津医学高等专科学校 | 咖啡酸羟基香豆素酯类化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HITOSHI OINUMA 等: ""Synthesis and Biological Evaluation of Substituted Benzenesulfonamides as Novel Potent Membrane-Bound Phospholipase A2 Inhibitors"", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 34, no. 7, 31 December 1991 (1991-12-31), pages 2260 - 2267 * |
| ROBERT BALINT 等: ""N-Caffeoyl-4-amino-n-butyriAc cid, a New Flower-specific Metabolite in Cultured Tobacco Cells and Tobacco Plants"", 《THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》, vol. 262, no. 23, 31 December 1987 (1987-12-31), pages 11026 - 11031 * |
| 杨帆 等: ""一种新型流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计、合成及活性研究"", 《药学学报》, vol. 46, no. 11, 31 December 2011 (2011-12-31), pages 1344 - 1348 * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103288752A (zh) * | 2013-06-21 | 2013-09-11 | 广西大学 | 肉桂酸酰胺衍生物、制备方法及其在制备止血化瘀药物中的应用 |
| CN103288752B (zh) * | 2013-06-21 | 2016-06-22 | 广西大学 | 肉桂酸酰胺衍生物、制备方法及其在制备止血化瘀药物中的应用 |
| CN111094280A (zh) * | 2017-07-21 | 2020-05-01 | 港大科桥有限公司 | 用于治疗微生物感染的化合物及其用途 |
| CN111108103A (zh) * | 2017-07-21 | 2020-05-05 | 港大科桥有限公司 | 影响色素生产及用于治疗细菌性疾病的化合物 |
| JP2020528050A (ja) * | 2017-07-21 | 2020-09-17 | ヴァーシテック・リミテッドＶｅｒｓｉｔｅｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 色素生成に影響を及ぼす化合物、及び細菌性疾患の治療のためのその使用 |
| JP2020528405A (ja) * | 2017-07-21 | 2020-09-24 | ヴァーシテック・リミテッドＶｅｒｓｉｔｅｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 化合物及び微生物感染治療のためのその使用 |
| US11446280B2 (en) | 2017-07-21 | 2022-09-20 | Versitech Limited | Compounds and methods for the treatment of microbial infections |
| JP7232238B2 (ja) | 2017-07-21 | 2023-03-02 | ヴァーシテック・リミテッド | 化合物及び微生物感染治療のためのその使用 |
| JP7348893B2 (ja) | 2017-07-21 | 2023-09-21 | ヴァーシテック・リミテッド | 色素生成に影響を及ぼす化合物、及び細菌性疾患の治療のためのその使用 |
| CN111094280B (zh) * | 2017-07-21 | 2023-09-26 | 港大科桥有限公司 | 用于治疗微生物感染的化合物及其用途 |
| CN111108103B (zh) * | 2017-07-21 | 2023-10-20 | 港大科桥有限公司 | 影响色素生产及用于治疗细菌性疾病的化合物 |
| CN115536604A (zh) * | 2022-11-04 | 2022-12-30 | 广西大学 | 一种咖啡酸酰胺类化合物及其应用 |
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