CN102234262A - 咖啡酸羟基香豆素酯类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种咖啡酸羟基香豆素酯类化合物的制备方法。所述的化合物具有(I)式所示结构，式中R1代表氢、C1-6烷氧基、羟基、卤素或C1-6烷基；R2代表氢、C1-6烷氧基、羟基或卤素；R3代表氢或甲基。其制备方法是，由咖啡酸类化合物制成相应的酰氯后与羟基香豆素类化合物在适合反应的溶剂的回流反应温度下，对咖啡酸类化合物的酚羟基无需进行保护而直接进行缩合反应。可简化操作、缩短反应时间、降低反应成本，获得较高收率。此类化合物对新药的研发具有重要的应用价值，并为化妆品制剂中的UV滤光剂和医药、农药和香料工业的中间体。

Description

咖啡酸羟基香豆素酯类化合物的制备方法
【技术领域】：
本发明涉及一种用咖啡酸类化合物与羟基香豆素类化合物反应制备咖啡酸羟基香豆素酯类化合物的方法，特别是对咖啡酸类化合物的酚羟基无需进行保护而直接与羟基香豆素类化合物进行缩合反应得到目标化合物的改进方法。
【背景技术】：
文献报道，咖啡酸苯乙醇酯作为蜂胶抗肿瘤作用的主要活性成分，具有选择性杀伤肿瘤细胞和明显的抑制其生长作用，对人白血病、口腔鳞癌、乳腺癌、大肠癌、黑色素瘤细胞具有明显的抑制增殖和诱导凋亡作用。另外，据报道香豆素类化合物不仅能直接抑制癌细胞(如肾癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌和白血病等)，而且也可通过增强机体免疫功能产生抗癌作用。在临床上，香豆素和7-羟基香豆素对恶性黑色素瘤、肾癌、前列腺癌有效。为此，采用药物拼合原理，以具有抗癌活性的香豆素代替咖啡酸酯中的苯乙醇部分合成了咖啡酸羟基香豆素酯类化合物(I)，并对其制备方法进行改进。其结构式如下：
Figure GSA00000091216900011
此类化合物对抗癌药物的研制、开发具有重要的应用价值，并可作为化妆品制剂中的UV滤光剂，还可用作合成药物、农药和香料中的中间体。
在咖啡酸羟基香豆素酯类化合物(I)的制备中，以往具有酚羟基的咖啡酸类化合物在与羟基香豆素类化合物进行缩合反应时，首先要对咖啡酸类化合物的酚羟基进行保护，缩合反应后再脱去保护基的二步反应来完成。对酚羟基的保护，传统方法是通过形成醚键(如苄基醚)、酯键(如乙酸酯)或二氯二苯甲烷等来暂时封闭羟基，待缩合反应后，再酸性水解或使用一些过渡金属催化(如钯/碳)等脱除保护基的方法完成。这种二步法不仅操作繁琐，用时长，而且一些保护基价格昂贵，水解或催化反应有可能影响到咖啡酸酯的双键被打开或酯键的断开，导致过多的副产物生成而造成分离困难、收率低、成本高。
【发明内容】：
本发明目的是克服现有技术中存在的上述不足，提供一种咖啡酸羟基香豆素酯类化合物的制备方法，该方法对咖啡酸类化合物的酚羟基无需进行保护而直接与羟基香豆素类化合物进行缩合反应得到目标化合物。
本发明提供的咖啡酸羟基香豆素酯类化合物的制备方法中，所述的咖啡酸羟基香豆素酯类化合物具有(I)式所示结构：
Figure GSA00000091216900021
式中：R1代表氢、烷氧基、羟基、卤素或烷基，
R2代表氢、烷氧基、羟基或卤素，
R3代表氢或甲基；
R1、R2代表的烷基或烷氧基中的烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。
R1、R2代表的卤素为F、Cl、Br或I。
本发明所述的咖啡酸羟基香豆素酯类化合物(I)的制备方法其反应步骤如下所示：
Figure GSA00000091216900022
制备方法的具体步骤包括：
第一、将取代的苯丙烯酸类化合物(II)与氯化亚砜反应制备相应的酰氯(III)，
Figure GSA00000091216900031
第二、将第一步制得的酰氯滴加至羟基香豆素类化合物(IV)中，在50～200℃温度下发生缩合反应，反应时间为0.5～10小时，对具有酚羟基的式(II)化合物无需进行保护，即可得到本发明所述的咖啡酸羟基香豆素酯类化合物(I)，
Figure GSA00000091216900032
其中，化合物(II)、(III)、(IV)、中的R1、R2和R3代表的取代基与咖啡酸羟基香豆素酯类化合物(I)中的定义相同。
第二步缩合反应中所用的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、DMF、二氧六环或DMSO。所述的溶剂首选为二甲苯。
反应中化合物(II)与化合物(IV)的摩尔比是1∶0.1～10，最优摩尔比是1∶2。
第二步反应中的反应温度优选为130～140℃，反应时间优选为2小时。
本发明的优点和积极效果：
本发明采用选择适合反应温度的二甲苯做溶剂，控制反应速度、反应时间，对具有酚羟基的咖啡酸类化合物无需保护羟基，制成相应的酰氯后，直接与羟基香豆素缩合得到目标产物。可简化操作、缩短反应时间、降低反应成本，又可获得满意的收率。
本发明制备的化合物对抗癌药物的研制、开发具有重要的应用价值，另外，此类化合物可作为化妆品制剂中的UV滤光剂，还可用作合成药物、农药和香料中的中间体。
【具体实施方式】：
本发明提供的制备方法，可通过实施例详细说明如下：
实施例1
E-3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸-4-甲基伞形酮酯的制备
(1)将咖啡酸0.5g(3mmol)加入三颈瓶中，加入10ml氯化亚砜回流反应2h，减压抽出氯化亚砜，剩余物溶于5ml二甲苯中，转移至滴液漏斗中备用。
(2)将4-甲基伞形酮1.1g(6mmol)在研碎中研细，悬浮于4ml二甲苯中，通入N2气，加热至沸(反应温度约为137～140℃)，在搅拌下滴加上述(1)步中所得溶液，控制滴加速度，缓慢滴入，约在1h40min滴加完毕，继续反应15-20min(总计反应约2小时)，停止反应，冷却，过滤，乙醚洗，水洗，干燥，用乙醇重结晶得淡黄色片状结晶0.65g，收率：69.2％，mp222.3℃(Dec)。元素分析，实测值(计算值)，％：C 67.32(67.45)，H 4.09(4.17)。1HNMR(DMSO-d6)，δ：2.46(S，3H，CH3)，6.38(S，1H，C(Me)＝CH)，6.49～6.52(d，1H，＝CHCO)，6.78～7.73(m，6H，Ph)，7.81～7.82(d，1H，Ph-CH＝)，9.21(S，1H，OH)，9.78(S，1H，OH)。
实施例2
E-3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸伞形酮酯的制备
制备方法及条件同实施例1。
原料投料比：咖啡酸0.5g(3mmol)，氯化亚砜10ml，伞形酮1g(6mmol)，二甲苯用量同实施例1，用乙醇重结晶得淡黄色针状结晶0.62g，收率：68.9％，mp227.8℃(Dec)。元素分析，实测值(计算值)，％：C 66.79(66.67)，H 3.81(3.73)。1HNMR(DMSO-d6)，δ：6.45～6.47(d，1H，吡喃-＝CHCO)，6.49～6.52(d，1H，＝CHCO)，6.79～7.34(m，5H，Ph)，7.70～7.73(d，1H，吡喃-Ph CH＝)，7.76～7.78(d，1H，ph)，8.06～8.08(d，1H，Ph-CH＝)，9.28(S，1H，OH)，9.72(S，1H，OH)。

Claims (9)

1.一种咖啡酸羟基香豆素酯类化合物的制备方法，所述的咖啡酸羟基香豆素酯类化合物具有(I)式所示结构：
Figure FSA00000091216800011
式中：R1代表氢、烷氧基、羟基、卤素或烷基，
R2代表氢、烷氧基、羟基或卤素，
R3代表氢或甲基；
本发明所述的咖啡酸羟基香豆素酯类化合物的制备步骤包括：
第一、将取代的苯丙烯酸类化合物(II)与氯化亚砜反应制备相应的酰氯(III)，
Figure FSA00000091216800012
第二、将第一步制得的酰氯滴加至羟基香豆素类化合物(IV)中，在50～200℃温度下发生缩合反应，反应时间为0.5～10小时，所用的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、DMF、二氧六环或DMSO，对具有酚羟基的式(II)化合物无需进行保护，即可得到本发明所述的咖啡酸羟基香豆素酯类化合物(I)，
Figure FSA00000091216800013
其中，化合物(II)、(III)、(IV)、中的R1、R2和R3代表的取代基与咖啡酸羟基香豆素酯类化合物(I)中的定义相同。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第二步反应中所用的溶剂为二甲苯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应中化合物(II)与化合物(IV)的摩尔比是1∶0.1～10。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于化合物(II)与化合物(IV)的摩尔比是1∶2。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其特征在于反应温度为130～140℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于反应温度为137～140℃。
7.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其特征在于第二步反应时间为2小时。
8.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其特征在于所述的咖啡酸羟基香豆素酯类化合物(I)中R1、R2代表的烷基或烷氧基中的烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。
9.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其特征在于所述的咖啡酸羟基香豆素酯类化合物(I)中R1、R2代表的卤素为F、Cl、Br或I。
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