CN102793665A - 一种原花青素柔性纳米脂质体及其制备方法 - Google Patents

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张军斌
武惠斌
黄璐琦
陈燕军
熊欣
袁军林
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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种原花青素柔性纳米脂质体及其制备方法。它解决了原花青素体内稳定性差的问题，优化了其柔性纳米脂质体的处方和制备工艺。本发明由原花青素与磷脂、表面活性剂等辅料制备而成的。膜材磷脂可使用已上市的商品磷脂，包括天然磷脂、合成磷脂，表面活性剂可使用胆酸盐类等。磷脂与药物的质量比为5∶1-50∶1，磷脂与表面活性剂的质量比为2∶1-10∶1，探头超声时间为1-20min。制备方法采用薄膜分散法。本发明制备的原花青素柔性纳米脂质体粒径较小，稳定性好，制备工艺简单、稳定可行，具有良好的透皮作用。

Description

一种原花青素柔性纳米脂质体及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗氧化药物原花青素柔性纳米脂质体及其制备方法。
背景技术
原花青素(简称PC)又称为缩合单宁，是自然界中广泛存在的聚多酚类化合物，广泛分布于植物界，也存在某些饮料(茶叶、啤酒)、蔬菜、水果和粮食中。原花青素是一大类多酚类化合物，易于聚合，按聚合度的大小，通常将二-四聚体称为低聚物，将五聚体以上的称为高聚物。
近年来研究表明，原花青素具有清除自由基、抗紫外线损伤、抗病驱虫的作用，同时还具有保护细胞、抗突变、抗炎、抗过敏、保护心血管、抗衰老和抗肿瘤等一系列优良的生物活性和药理作用，是迄今为止人类从自然界中所发现的最强有力的天然抗氧化剂之一，广泛应用于食品、保健药品及化妆品等领域。
柔性纳米脂质体(Flexible nanoliposomes)，又称传递体、变形体，是药物工作者在研究局部止痛药和局部麻醉药脂质体时发现的一种类脂聚集体，是将表面活性剂(如胆酸钠、去氧胆酸钠等)加入到制备脂质体的类脂材料中制成的具有高度自身形变、可高效地穿过比其自身小数倍的皮肤孔道的类脂质体，具有高效渗透性、高度柔韧性和亲水性。柔性纳米脂质体的结构类似生物膜，是一种多功能的定向药物载体，能使更多的药物保留在皮肤中，减少药物进入血循环的量，在表皮和真皮内形成药物贮库，形成一个缓释模型，使药物持久地对病变局部起治疗作用。
原花青素水溶性较好，但稳定性较差，易氧化，对光、温度、pH值敏感，使其在皮肤给药及化妆品领域的应用受到限制，且原花青素分子量大，结构复杂，粒径大，不利于人体组织吸收。已有研究将原花青素包封于脂质体内以减小其粒径，促进人体皮肤的吸收。但普通脂质体存在着稳定性差、透皮不完全、药物易渗漏等缺点。如何有效保护原花青素并促进其透皮吸收一直是个未能得到很好解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性好、包封率高、透皮吸收效果好的原花青素柔性纳米脂质体及其制备方法，以增强原花青素稳定性差，促进皮肤对其的吸收，提高其生物利用度。
本发明根据柔性纳米脂质体的特性，选用一定比例的磷脂、表面活性剂的混合物制备包封一定比例的原花青素的柔性纳米脂质体。膜材磷脂可使用已上市的商品磷脂，包括天然磷脂、合成磷脂，表面活性剂可使用胆酸盐类等。
所述的制备柔性纳米脂质体的磷脂为大豆卵磷脂，表面活性剂为胆酸钠，大豆卵磷脂与药物的质量比为5∶1-50∶1，磷脂与表面活性剂的质量比为2∶1-10∶1。
所述的制备方法采用薄膜分散法，将制备得到的柔性纳米脂质体混悬液进行探头式超声，超声时间为1-20min。
原花青素柔性纳米脂质体的制备方法按以下步骤实现：一、将大豆卵磷脂与胆酸钠按质量比5∶1-50∶1混合，用5-100ml氯仿与甲醇的混合溶剂溶解，将溶有成膜材料的溶液置于30-50℃水浴中，在0.04-0.09mPa、20-70rpm条件下旋转蒸发成膜；二、按大豆卵磷脂与药物5∶1-50∶1比例称取原花青素，溶解于5-100ml蒸馏水中使其完全溶解；三、将步骤二所得的药物溶液加入步骤一制得的膜中，在30-50℃、0.04-0.09mPa、50-100rpm条件下旋转蒸发水合0.5-5h，得到原花青素柔性纳米脂质体混悬液；四、将步骤三所得的混悬液于冰水浴中探头式超声1-20min，所得的混悬液过0.22μm微孔滤膜，放置于0-5℃条件下避光保存。
本发明采用薄膜分散法制备原花青素柔性纳米脂质体，把原花青素包封与脂质体内水相中，降低了其对外界环境的敏感度，增强其稳定性；原花青素柔性纳米脂质体的包封率为67.13％，粒径为(168.3±1.4)nm。
本发明制得的柔性纳米脂质体于透射电镜下观察，均为圆球状，大小均匀。
本发明对制得的柔性纳米脂质体进行体外释药评析，并与普通脂质体体外释药比较，佐证了柔性纳米脂质体在没有压力的情况下，体外释药与普通脂质体相似。
附图说明
图1原花青素柔性纳米脂质体zate电位分布
图2原花青素柔性纳米脂质体的粒径分布
图3原花青素柔性纳米脂质体释药前电镜图
图4原花青素柔性纳米脂质体释药后电镜图
图5原花青素柔性纳米脂质体体外释药pH-time-Q三维图谱
图6原花青素普通脂质体体体外释药pH-time-Q三维图谱
具体实施方式
本发明技术方案不局限于以下所列举的具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。
具体实施方式一：本实施方式原花青素柔性纳米脂质体的制备方法按以下步骤实现：一、将0.1000-10.0000g的大豆卵磷脂和0.0100-1.0000g的胆酸钠置于圆底烧瓶中，然后加入氯仿与甲醇的5-100ml的混合溶剂，超声溶解，置30-50℃水浴中，在0.04-0.09mPa、20-70rpm条件下旋转蒸发成膜；二、将0.0020-2.0000g的原花青素溶于5-100ml的蒸馏水中使其完全溶解；三、将药物溶液加入制得的膜中，在30-50℃、0.04-0.09mPa、50-100rpm条件下旋转蒸发水合0.5-5h，得到原花青素柔性纳米脂质体混悬液；四、将得到的混悬液于冰水浴中探头式超声1-20min，功率为50w，超声时间和间隔时间均为4s，所得的混悬液过0.22μm微孔滤膜，放置于0-5℃条件下避光保存。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤一中氯仿与甲醇的体积比为1∶1。其他步骤及参数与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式二不同的是步骤一中将0.9020g大豆卵磷脂和0.1126g胆酸钠置于圆底烧瓶中，然后加入氯仿与甲醇的60ml的混合溶剂，超声溶解，置30-50℃水浴中，在0.04-0.09mPa、20-70rpm条件下旋转蒸发成膜；步骤二中将0.0706g的原花青素溶于60ml的蒸馏水中使其完全溶解。其他步骤及参数与具体实施方式二相同。
本实施方式所得的原花青素柔性纳米脂质体的包封率为66.9％。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式二不同的是步骤一中将0.03044g大豆卵磷脂和0.0378g胆酸钠置于圆底烧瓶中，然后加入氯仿与甲醇的20ml的混合溶剂，超声溶解，置30-50℃水浴中，在0.04-0.09mPa、20-70rpm条件下旋转蒸发成膜；步骤二中将0.0235g的原花青素溶于20ml的蒸馏水中使其完全溶解。其他步骤及参数与具体实施方式二相同。
本实施方式所得的原花青素柔性纳米脂质体的包封率为67.2％。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式四不同的是步骤一中将0.03044g大豆卵磷脂置于圆底烧瓶中，加入氯仿与甲醇的20ml的混合溶剂，超声溶解，置37℃水浴中，在0.06mPa、50rpm条件下旋转蒸发成膜；步骤二中将0.0235g的原花青素溶于20ml的蒸馏水中使其完全溶解；步骤三中将药物溶液加入制得的膜中，在37℃、0.06mPa、90rpm条件下旋转蒸发水合2h，得到原花青素柔性纳米脂质体混悬液；步骤四中将得到的混悬液于冰水浴中探头式超声5min，功率为50w，超声时间和间隔时间均为4s，所得的混悬液过0.22μm微孔滤膜，放置于4℃条件下避光保存。
本实施方式所得的原花青素柔性纳米脂质体的包封率为67.3％。
具体实施方式六：
原花青素柔性纳米脂质体和普通脂质体体外释药比较：分别取2ml柔性纳米脂质体和普通脂质体置于已处理的透析袋中，再将透析袋置于棕色具塞三角瓶中，分别加入10mlpH值为5.0-8.0的释放介质，置空气浴振荡器内，温度为30-40℃，振荡频率为100-200次/min，分别在0-24h内取8个时间点取样，更换相应的新鲜介质，计算累计释药百分率，与释放时间分别按零级、单指数模型、Weibull分布、对数正态分布及Higuchi分布模型拟合。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式六不同的是选择pH＝6.5的释放介质。其他步骤及参数与具体实施方式六相同。结果见表1。
pH＝6.5体外释药的方程拟合(Q代表累计药物释放量)
Figure BSA00000503988900031
Figure BSA00000503988900041
本实施方式佐证了柔性纳米脂质体在没有压力的情况下，体外释药与普通脂质体相似。

Claims (5)

1.一种原花青素柔性纳米脂质体，其特征在于原花青素柔性纳米脂质体由原花青素、磷脂、表面活性剂、氯仿与甲醇的混合溶剂、分散介质制成。
2.根据权利要求1所述的一种原花青素柔性纳米脂质体，其特征在于磷脂为大豆卵磷脂，表面活性剂为胆酸钠，卵磷脂与药物的质量比为5∶1-50∶1，磷脂与表面活性剂的质量比为2∶1-10∶1，氯仿与甲醇的体积比为1∶1，混合溶剂体积为5-100ml，分散介质为水，体积为5-100ml。
3.根据权利要求1和2所述的一种原花青素柔性纳米脂质体的制备方法，其特征在于采用薄膜分散法制备。
4.根据权利要求1、2和3所述的一种原花青素柔性纳米脂质体的制备方法，其特征在于原花青素柔性纳米脂质体按以下步骤制备：
1)将卵磷脂和胆酸钠溶于5-100ml氯仿和甲醇的混合溶剂中，在30-50℃、0.04-0.09mPa、20-70rpm条件下旋转蒸发成膜；
2)将原花青素溶于5-100ml蒸馏水中，超声使其完全溶解；
3)将步骤2)所得的溶液加入步骤1)制得的膜中，在30-50℃、0.04-0.09mPa、50-100rpm条件下旋转蒸发水合0.5-5h，得到原花青素柔性纳米脂质体混悬液；
4)将步骤3)所得的混悬液于冰水浴中探头式超声1-20min。
5.根据权利要求1-4所述的一种原花青素柔性纳米脂质体的制备方法，其特征在于放置0-5℃条件下避光保存。
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