CN102746234A - 吡唑衍生物的亚磺化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种亚磺化吡唑衍生物的方法，其特征在于使5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈(II)与亚磺化剂S在至少一种胺酸配合物存在下并在加入卤化试剂下反应，其中所述胺为选自哌啶、2-甲基哌啶、4-甲基哌啶、吡咯烷、2-甲基吡咯烷、3-甲基吡咯烷、咪唑、吡咯、哌嗪和吗啉的环状仲胺且所述酸选自对甲苯磺酸、苯磺酸、4-乙基苯磺酸、4-氯苯磺酸、二甲苯磺酸、2,3-二甲基苯磺酸、2,4-二甲基苯磺酸、2,5-二甲基苯磺酸、2,6-二甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、二甲基苯磺酸异构体中两种或更多种的混合物、均三甲基苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸或三氟甲基磺酸，其中S为[CF3S(O)]2O；或CF3S(O)X，其中X指氟、氯、溴、碘、羟基或羟基的碱金属或碱土金属盐；或其混合物。

Description

吡唑衍生物的亚磺化方法
本申请是申请号为200780049644.8、申请日为2007年11月5日、发明名称为“吡唑衍生物的亚磺化方法”的专利申请的分案申请。
本发明涉及一种亚磺化吡唑衍生物的新方法，其特征在于使5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈(II)与亚磺化剂S在至少一种胺酸配合物存在下并在加入卤化试剂下反应，其中胺选自环状仲胺且酸选自磺酸衍生物，其中S为[CF3S(O)]2O；或CF3S(O)X，其中X指氟、氯、溴、碘、羟基或羟基的碱金属或碱土金属盐；或其混合物。
吡唑类化合物的亚磺化涉及吡唑杂环碳原子上的氢原子被RS(=O)-基团取代。
利用P(O)Cl3和CF3S(O)ONa的混合物将各种有机分子(不包括吡唑衍生物)直接亚磺化已经描述于T.Billard，A.Greiner，B.R.Langlois，Tetrahedron 55(1999)，第7243-7250页中。同样，C.Wakselman，M.Tordeux，C.Freslon，L.Saint-Jalmes，Synlett 2001，第550-552页教导芳族化合物的直接亚磺化通过CF3S(O)ONa或CF3S(O)OK在三氟甲磺酸(CF3S(O)2OH)存在下进行。
5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈(II)的直接亚磺化方法已经描述于EP-A 668 269、EP-A 1331 222、CN-A 1374298以及Y.Huilong，M.Zengeng，W.Shujuan，J.Hebei University of Science ofTechnology，第25(2)卷，总第69期(2004)，序列号1008-1542(2004)02-0018-03中。
在EP668269中已经描述了用三氟甲基亚磺酸CF3S(O)OH及其衍生物CF3S(O)Cl、CF3S(O)ONa、CF3S(O)N(CH3)2或CF3S(O)N(CH2CH3)2亚磺化5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈(II)。作为氯化试剂提到了光气、氯甲酸酯、PCl5和SOCl2。描述了可以任选在等摩尔量的对甲苯磺酸存在下加入选自伯、仲或叔胺，优选二甲胺、吡啶、三甲胺、二乙胺或异丙基胺的甲苯磺酸盐、盐酸盐和甲磺酸盐或气态氯化氢的试剂(“化合物C”)以使该反应完全。给出了下列反应物组合的实例：
CF3S(O)Cl，二甲胺对甲苯磺酸盐；
CF3S(O)Cl，吡啶盐酸盐；
CF3S(O)N(CH3)2，对甲苯磺酸，盐酸；
CF3S(O)Cl，二甲胺对甲苯磺酸盐，盐酸；和
CF3S(O)ONa，二甲胺对甲苯磺酸盐，SOCl2。
使用CF3S(O)Cl作为亚磺化剂进行的反应给出最高产率的终产物。
已经开发了CN-A 1374298中所述的方法来克服EP 668 269所述方法的某些缺点。CN-A 1374298说明了CF3S(O)Cl极不稳定，CF3S(O)N(CH3)2和CF3SOOH较难制备，而CF3S(O)ONa的反应性不高并且亚磺化反应中的产率相应地较低。CN-A 1374298描述了使用三氟甲基亚磺酸的钾盐CF3S(O)OK或三氟甲基亚磺酸钾和钠盐的混合物CF3S(O)OK/CF3S(O)ONa亚磺化5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈(II)，其中将亚磺化剂与POCl3、PCl3、SOCl2、COCl2或氯甲酸三氯甲基酯组合。任选可以加入胺酸配合物二甲胺对甲苯磺酸盐以完成该反应。
给出了下列反应物组合的实例：
CF3S(O)OK；二甲胺对甲苯磺酸盐；POCl3；和
CF3S(O)OK/Na；二甲胺对甲苯磺酸盐；SOCl2。
Huilong等描述了5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈(II)与三氟甲基亚磺酸钠(CF3S(O)ONa)、二甲胺对甲苯磺酸盐和SOCl2的反应，并加入催化量的DMF(二甲基甲酰胺)。
如EP-A 1 331 222所述，使用N-三氟甲基亚磺酰基琥珀酰亚胺作为亚磺化剂在三乙胺存在下且不加入氯化试剂下亚磺化5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈(II)。分离中间体N-三氟甲基亚磺酰氨基吡唑并在Thia-Fries重排条件下转化成终产物5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈。
因此，5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈(II)到终产物5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈(通用名：锐劲特(fipronil))的亚磺化在文献中受到明显注意，焦点在于亚磺化剂的优化。
然而，也如近来的综述文章“合成锐劲特及其主要中间体的研究进展”，Chinese Journal of Pesticides，2004，第43卷，第12期，529-531所述，仍然发现吡唑中间体的亚磺化通常并不适合大规模工业生产。
本发明亚磺化的反应产物是锐劲特，其是具有显著重要性的市售杀虫剂。农药的工业制造方法由于利润原因通常应在产物的产率和纯度上满足高要求，而且最重要的是为了避免存在潜在有毒的副产物。这对锐劲特而言特别相关，因为它也用于动物健康产品中且因此也与宠物接触。
法律上还要求工业制造方法避免工厂雇员以及环境暴露于可能对雇员健康或环境具有不利影响的试剂。因此，理想的是现在就有避免使用气态试剂如二甲胺的工业制造方法。
此外，在工艺由实验室规模放大到工业规模的过程中，可能出现实验室中不可预见的问题。
-例如，大量原料的填充和/或溶解在大规模上可能比在小容器中需要长得多的时间，结果反应动力学显著改变，从而使转化率和产物谱发生改变。
-可以提到的另一实例是副产物的出现，这些副产物由于溶解度或特性的原因难以大规模与所需主产物分离。萃取、过滤和过滤器堵塞的问题可能发生。不溶性原料或反应(副)产物还可能影响搅拌、热消散或泵送，因此产生不均匀的反应混合物。
-另一困难在于大规模工艺中反应温度的控制。温度等级通常较低，这可能影响副产物谱。由于高反应温度和/或侵蚀性反应介质可能引起腐蚀，并且由于经济原因，优选温和反应条件(低温)。
-固体的吸湿性能可能使有利地在基本无水条件下进行的反应复杂化。例如，当上述工艺使用其中酸为H2SO4而不是本发明方法所定义的酸的胺酸配合物进行时，反应产率极差。
-优选将非反应性催化剂用于本发明方法中以避免副反应。特定仲胺或伯胺可能与亚磺化剂反应并形成对反应混合物的搅拌产生问题的不溶性固体。
-为了利于后处理，优选使用可以通过蒸馏除去的试剂。固体通过用酸性或碱性溶剂洗涤而除去。使用具有可能阻碍后处理过程中的相分离的相转移催化性能的试剂并不是有利的。
针对该背景并面临锐劲特的现有工业生产所必需的原料之一为具有高环境毒性且the Montreal Protocol on Substances that Deplete the OzoneLayer规定不能用于生产的CF3Br(那时可能仅用作原料)这一事实(例如参见WO 01/30760)，本发明的目的是开发一种制造锐劲特的新的大规模工业方法，该方法以高纯度和产率得到锐劲特，同时避免使用危险试剂并且避免了工业反应控制的问题。
因此，发现了开头所定义的方法。所得产物锐劲特适合用作农业应用和非作物应用的杀虫剂以防治害虫。另外，所得锐劲特适用于动物健康领域以防治动物健康害虫和寄生虫，尤其是长效防治哺乳动物上的蚤和蜱。
因此，本发明还涉及含有由本发明方法制备的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈的杀虫或杀寄生虫组合物。
同样，本发明涉及一种防治昆虫、螨虫或线虫的方法，包括使昆虫、螨虫或线虫或其食物供应源、栖息地、繁殖地或其场所与杀虫有效量的由本发明方法制备的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈接触；以及一种保护生长中的植物以防昆虫、螨虫或线虫侵袭或侵染的方法，包括向植物的叶面或种子或其中它们生长的土壤或水中施用杀虫有效量的由本发明方法制备的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈。根据这些方法，5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈通常以5-2000g/ha的量施用。
此外，本发明涉及一种处理、防治、预防或保护动物以免受寄生虫侵染或感染的方法，包括向动物或其栖息地经口、局部或胃肠外给药或施用杀寄生虫有效量的由本发明方法制备的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈或其可兽用对映体或盐。
本发明还涉及一种制备用于处理、防治、预防或保护动物以免受寄生虫侵染或感染的组合物的方法，包括将由本发明方法制备的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈或其对映体或可兽用盐与可兽用载体混合。该组合物可以是浓缩物或者以杀寄生虫有效量含有5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈。
尽管对于在开始时或在亚磺化反应过程中加入的某些胺酸配合物给出了实例，但就胺酸配合物的具体性质对于反应控制或终产物锐劲特的产率和/或纯度的至关重要性没有教导。
在EP-A1 668 269中给出了下列优选胺：二甲胺、吡啶、三甲胺、二乙胺、异丙胺的甲苯磺酸盐、盐酸盐或甲磺酸盐。描述了使用二甲胺对甲苯磺酸盐和吡啶盐酸盐作为胺酸配合物的实例。
类似地，在CN-A 1374298和Huilong等二者中，对于使用二甲胺对甲苯磺酸盐作为胺酸配合物给出了实例。
然而，如上所述，制备二甲胺对甲苯磺酸盐所需的二甲胺特别难以处理：它是极度易燃、通过皮肤接触有害且刺激眼睛、皮肤和呼吸系统的气体。因此，对于大规模方法，必然处理因运输对环境产生的问题以及对工厂雇员的危险。
现有技术文献均没有提到有利地使用环状仲胺作为胺酸配合物的胺，其中酸仅选自磺酸衍生物。
本发明的新主题因此是一种亚磺化吡唑衍生物的方法，其特征在于使5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈(II)与如上所定义的亚磺化剂S在至少一种胺酸配合物存在下并在加入卤化试剂下反应，其中胺选自环状仲胺且酸选自磺酸衍生物。
反应方案可以描述如下：
Figure BDA00001890782300051
亚磺化剂优选选自三氟甲基亚磺酰氟、三氟甲基亚磺酰氯、三氟甲基亚磺酰溴、三氟甲基亚磺酰碘、三氟甲基亚磺酸、三氟甲基亚磺酸酐、三氟甲基亚磺酸钠、三氟甲基亚磺酸钾及其混合物。
亚磺化剂更优选选自三氟甲基亚磺酸、三氟甲基亚磺酸酐、三氟甲基亚磺酸钠、三氟甲基亚磺酸钾及其混合物。
根据本发明的优选实施方案，将三氟甲基亚磺酰氟、三氟甲基亚磺酰氯、三氟甲基亚磺酰溴或三氟甲基亚磺酰碘，更优选三氟甲基亚磺酰氯用作亚磺化剂。
根据本发明的优选实施方案，将三氟甲基亚磺酸钠用作亚磺化剂。
根据本发明的另一优选实施方案，将三氟甲基亚磺酸钾用作亚磺化剂。
根据本发明的再一优选实施方案，将三氟甲基亚磺酸用作亚磺化剂。
根据本发明的又一优选实施方案，将三氟甲基亚磺酸酐用作亚磺化剂。
根据本发明的优选实施方案，将混合比为0.01:99.99重量%-50:50重量%的三氟甲基亚磺酸钠和钾盐的混合物用作亚磺化剂。
优选相对于5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈使用1.0-1.35摩尔当量，最优选1.2摩尔当量的亚磺化剂。
在优选实施方案中，在使用之前干燥亚磺化剂，直到基本无水。“无水”是指固体中的水含量不超过5ppm至100ppm。
卤化试剂选自亚硫酰氯、亚硫酰溴、磷酰氯、草酰氯、光气、三光气((CCl3)2C(=O))、氯甲酸酯、五氯化磷、三氯化磷、氯甲酸三氯甲基酯(trichloromethylchloromethanoat)和二甲苯磺酰氯。
根据本发明的优选实施方案，将氯化试剂用作卤化试剂。优选将亚硫酰氯或磷酰氯用作氯化试剂。
根据本发明的另一优选实施方案，将磷酰氯用作氯化试剂。
最优选将亚硫酰氯用作氯化试剂。
优选相对于5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈使用1.15-1.35摩尔当量，最优选约1.2摩尔当量的卤化试剂。
我们发现胺酸配合物的选择在5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈的亚磺化中起关键作用。影响亚磺化反应的关键性能是空间(容积)性能、pKs值、溶解度和分子量。
本发明的亚磺化反应为两步反应的单釜合成。第一步涉及CF3S(O)-基团在吡唑环的氨基上的加成。在第二步中经由Thia-Fries重排形成锐劲特：
Figure BDA00001890782300071
胺酸配合物在该两步反应中具有两种功能：(1)当将亚磺化物用作亚磺化剂时，它经由亚磺酸中间体的形成催化卤化试剂对亚磺化物的活化。为此，相对于吡唑化合物II需要0.01-1.0摩尔当量催化量的胺酸配合物。(2)它加速Thia-Fries重排并对选择性具有显著影响。为了得到高产率和高纯度，有利的是将相对于吡唑化合物II总量超过1摩尔当量的胺酸配合物用于步骤2。
优选具有低吸湿性或基本没有吸湿性的胺酸配合物，因为本发明的亚磺化方法有利地在基本不存在水(即低于5-100ppm水)下进行。
胺酸配合物的环状仲胺优选由式NHR1R2定义，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-10员饱和或部分不饱和杂环体系，优选5-6员饱和杂环体系，该杂环体系未被取代或被1-3个C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基，优选1-3个C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，最优选1-3个C1-C3烷基，最优选1-3个甲基取代且可以含有1-3个选自氧、氮和硫，优选选自氧或氮的其他杂原子。
优选的环状仲胺是哌啶，被C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基，优选C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基取代的哌啶，如2-甲基哌啶或4-甲基哌啶，吡咯烷，被C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基取代的吡咯烷，如2-甲基吡咯烷和3-甲基吡咯烷，咪唑烷，吡咯，哌嗪或吗啉。
尤其优选吗啉、哌啶或吡咯烷。
用于本发明的胺酸配合物的优选酸为磺酸衍生物如芳族磺酸，例如对甲苯磺酸、苯磺酸、4-乙基苯磺酸、4-氯苯磺酸、二甲苯磺酸、2,3-二甲基苯磺酸、2,4-二甲基苯磺酸、2,5-二甲基苯磺酸、2,6-二甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、二甲基苯磺酸异构体中两种或更多种的混合物，或均三甲基苯磺酸；或烷基磺酸，例如甲磺酸或樟脑磺酸；或卤代烷基磺酸，例如三氟甲基磺酸。尤其优选pKs值小于2的酸。
在用于本发明的胺酸配合物的选择中，优选pKa小于6，优选5且大于10的那些。
甚至更优选的酸是对甲苯磺酸、二甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲基磺酸或均三甲基苯磺酸.
最优选的酸是对甲苯磺酸、二甲苯磺酸或苯磺酸。
优选的胺酸配合物Q列于下表1中。
表1
  序号   胺   酸
  Q-1   吗啉   对甲苯磺酸
  Q-2   吗啉   苯磺酸
  Q-3   吗啉   二甲苯磺酸
  Q-4   吗啉   甲磺酸
  Q-5   吗啉   三氟甲基磺酸
  Q-6   哌啶   对甲苯磺酸
  Q-7   哌啶   苯磺酸
  Q-8   哌啶   二甲苯磺酸
  Q-9   哌啶   甲磺酸
  Q-10   哌啶   三氟甲基磺酸
  Q-11   吡咯烷   对甲苯磺酸
  Q-12   吡咯烷   苯磺酸
  Q-13   吡咯烷   二甲苯磺酸
  Q-14   吡咯烷   甲磺酸
  Q-15   吡咯烷   三氟甲基磺酸
  Q-16   咪唑   对甲苯磺酸
  Q-17   咪唑   苯磺酸
  Q-18   咪唑   二甲苯磺酸
  Q-19   咪唑   甲磺酸
  Q-20   咪唑   三氟甲基磺酸
  Q-21   咪唑   三氟甲基磺酸
  序号   胺   酸
  Q-22   吡咯   对甲苯磺酸
  Q-23   吡咯   苯磺酸
  Q-24   吡咯   二甲苯磺酸
  Q-25   吡咯   甲磺酸
  Q-26   吡咯   三氟甲基磺酸
  Q-27   哌嗪   对甲苯磺酸
  Q-28   哌嗪   苯磺酸
  Q-29   哌嗪   二甲苯磺酸
  Q-30   哌嗪   甲磺酸
  Q-31   哌嗪   三氟甲基磺酸
尤其优选胺酸配合物Q1、Q2、Q3、Q6、Q7、Q8、Q11、Q12或Q13。
对于它们在本发明方法中的用途，尤其优选下表所给亚磺化剂和胺酸配合物的组合。
表2
将三氟甲基亚磺酸钠用作亚磺化剂，并且胺酸配合物在每种情况下为表1的一行。
表3
将三氟甲基亚磺酸钾用作亚磺化剂，并且胺酸配合物在每种情况下为表1的一行。
表4
将三氟甲基亚磺酸用作亚磺化剂，并且胺酸配合物在每种情况下为表1的一行。
表5
将三氟甲基亚磺酸酐用作亚磺化剂，并且胺酸配合物在每种情况下为表1的一行。
表6
将混合比为0.01:99.99重量%至50:50重量%的三氟甲基亚磺酸的钠盐和钾盐混合物用作亚磺化剂，并且胺酸配合物在每种情况下为表1的一行。
表7
将三氟甲基亚磺酰氟用作亚磺化剂，并且胺酸配合物在每种情况下为表1的一行。
表8
将三氟甲基亚磺酰氯用作亚磺化剂，并且胺酸配合物在每种情况下为表1的一行。
表9
将三氟甲基亚磺酰溴用作亚磺化剂，并且胺酸配合物在每种情况下为表1的一行。
表10
将三氟甲基亚磺酰碘用作亚磺化剂，并且胺酸配合物在每种情况下为表1的一行。
另外，在本发明的另一优选实施方案中，可以将路易斯酸如AlCl3、FeCl3、CaCl2、ZnCl2、BF3、TiCl4或ZrCl4用于替换上述质子酸。
可能有利的是分两批加入胺酸配合物，一批用于步骤1且一批在加入式II的吡唑之后加入。
可能有利的是在反应过程中使用两种不同的胺酸配合物。例如，可以在步骤1中相对于吡唑II以0.2-1摩尔当量的量加入第一胺酸配合物，以催化卤化试剂对亚磺化物的活化。在加入式II的吡唑之后，在步骤2的Thia-Fries重排中相对于吡唑II以0.2-1摩尔当量的量加入与第一胺酸配合物不同的第二胺酸配合物。
相对于5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈，优选使用1.4-2.2摩尔当量，最优选1.5-1.8摩尔当量的本发明胺酸配合物。
当亚磺化剂为三氟甲基亚磺酸或含有三氟甲基亚磺酸的混合物时，优选通过加入胺就地产生摩尔量与三氟甲基亚磺酸的摩尔量相等的胺酸配合物，并作为胺酸配合物加入获得所需1.4-2.2摩尔当量所需的剩余摩尔量。
在优选实施方案中，在使用之前干燥胺酸配合物，直到基本无水。“无水”是指固体中的水含量不超过5ppm至100ppm。
可以有利地将其他添加剂加入反应混合物，如氟化钾、五氟苯酚、二甲基甲酰胺或2,4-二硝基苯酚。这些添加剂优选在反应开始之前或在反应开始时加入反应混合物或原料溶液或悬浮液中。最优选添加剂在5-10°C的低温下加入。
在优选实施方案中，在反应开始时或在反应开始之前在5-10°C下将相对于5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈为0.1-1.5摩尔当量的氟化钾加入反应混合物或原料溶液或悬浮液中。
有利的是相对于5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈以催化量或0.10摩尔当量加入五氟苯酚、二甲基甲酰胺或2,4-二硝基苯酚。
在优选实施方案中，在使用之前干燥添加剂，直到基本无水。“无水”是指固体中的水含量不超过5ppm至100ppm。
该反应可以在惰性有机溶剂中进行，所述溶剂优选选自：
-脂族、脂环族或芳族的任选卤代烃如芳族有机烃，例如甲苯、二甲苯、三氟甲基苯、苯、硝基苯、一氯苯、二氯苯和乙苯，优选甲苯和二甲苯，最优选甲苯；或脂族或脂环族的任选卤代烃如己烷、环己烷、苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、四氯化碳，优选1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷；和
-醚类，如乙醚、二
Figure BDA00001890782300111
烷、四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃或乙二醇二甲基-或二乙基醚；和
-酮类，如丙酮或丁酮，和
-腈类，如乙腈或丙腈，和
-酰胺类，如二甲基甲酰胺、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)、二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；和
-亚砜，如二甲亚砜。
在优选实施方案中，使用基本无水的溶剂。“无水”是指溶剂中的水含量不超过5ppm至100ppm。最优选的溶剂是无水甲苯。
该反应在惰性气体气氛下进行，例如在氩气或氮气气氛下进行。
在优选实施方案中，相对于5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈使用总共3.0-8.0摩尔当量，更优选4.0-7.5摩尔当量，最优选4.5-6.5摩尔当量的溶剂。该较高浓度的原料使向亚磺酰胺中间体的转化最大化。
在原料在其结合之前分别单独溶解和/或悬浮的情况下，将约25-40%溶剂用于溶解和/或悬浮5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈。
通常可以自由选择加入原料5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈、胺酸配合物、亚磺化剂和卤化试剂的顺序。
优选在加入反应混合物中之前将各原料分别溶解或悬浮于反应溶剂中。
优选在反应混合物中不存在胺酸配合物或亚磺化剂下不将卤化试剂加入5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈中。在优选实施方案中，将卤化试剂溶于溶剂中并加入含有5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈、胺酸配合物和亚磺化剂的反应混合物中，后三者全部溶解或悬浮于溶剂中。
在优选实施方案中，将5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈(II)与含有亚磺化剂、胺酸配合物和卤化试剂的混合物合并。此时可能有利的是将第一部分(等于约1摩尔当量，相对于化合物II)的卤化试剂包括在含有亚磺化剂、胺酸配合物和卤化试剂的混合物中，然后在加入化合物II并搅拌约30-60分钟后且在将温度升至30-50°C之前立即加入第二部分(等于约0.1-0.2摩尔当量，相对于化合物II)。
当亚磺化剂为三氟甲基亚磺酸时，优选将三氟甲基亚磺酸和卤化试剂同时加入胺酸配合物的溶液或悬浮液中，然后将5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈溶液加入反应混合物中。
在另一优选实施方案中，将亚磺化剂、胺酸配合物和卤化试剂在溶剂(优选甲苯)中的溶解或悬浮混合物冷却至约3-10°C，并将已经加热到约90-110°C的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈在溶剂(优选甲苯)中的溶液与该冷却混合物结合。
在优选实施方案中，在将5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈、亚磺化剂、胺酸配合物和氯化试剂合并之后，在5-60分钟内将温度升至30-55°C。
还优选将反应温度最初在-20°C至10°C下保持5-60分钟，优选20-40分钟，然后以5-45°C/min的速率将温度升至30-55°C。优选为了获得高纯度产物，将反应混合物升至温度不超过35°C。当亚磺化剂为或含有CF3S(O)OH时，初始反应温度优选为-20°C至5°C，在三氟甲基亚磺酸碱金属或碱土金属盐的情况下，初始反应温度优选为-5°C至10°C。
反应时间取决于反应温度、该方法过程中的温度控制以及不同的试剂和溶剂。熟练技术人员将能够确定为了获得所需产率和纯度的合适反应时间。反应时间通常为约5-15小时，优选10-15小时。
在另一优选实施方案中，该反应在1.013巴(1大气压)至约4巴的压力下在加压容器中进行。
在反应完成之后，锐劲特可以通过使用常规方法分离，这些方法如用碳酸氢盐如NaHCO3、碳酸盐如NaCO3或氢氧化物如NaOH终止反应，用非极性有机溶剂如乙酸乙酯或甲基叔丁基醚萃取锐劲特，例如用碳酸氢盐如NaHCO3洗涤萃取液，浓缩萃取物，例如真空浓缩，结晶锐劲特等。分离的锐劲特必要的话可以通过诸如层析、重结晶等的技术提纯。
终产物5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈的结晶通常由在如下溶剂中的溶液进行：非极性，惰性，优选芳族溶剂，其具有非反应性取代基如氯、氟、氰基、硝基、C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基；尤其由在如下溶剂中的溶液进行：苯、乙苯、一氯苯、一氟苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯乙烯、异丙基苯、正丙基苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、叔丁基苯、仲丁基苯、异丁基苯、正丁基苯、1,3-二异丙基苯、1,4-二异丙基苯、2-硝基甲苯、3-硝基甲苯、4-硝基甲苯、硝基苯、苄腈、均三甲基苯、三氟甲基苯、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃、丙酮、醇类(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、2-丁醇或叔丁醇)；优选由在一氯苯、二氯苯、乙苯或甲苯中的溶液进行。
优选由一氯苯结晶。
优选由二氯苯结晶。
优选由乙苯结晶。
优选由甲苯结晶。
可能有利的是加入约1-30%极性溶剂如酮类、酰胺、醇类、酯类或醚类，优选酯类、酮类或醚类，如丙酮、甲基乙基酮、戊-2-酮、二乙基酮、4-甲基-2-戊酮、3-甲基-2-丁酮、叔丁基甲基酮、环己酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、碳酸二乙酯、乙酸2-丁氧基乙酯、二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺、二甲亚砜、硝基甲烷、硝基乙烷、水、乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、环己醇、二烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙腈或其混合物。
在另一实施方案中，锐劲特由水中结晶，任选加入约1-30%极性有机溶剂。
粗产物的提纯还可以经由在木炭或二氧化硅上的过滤或用水洗涤而进行。
当根据本发明方法获得时，在粗反应混合物中的所得产物锐劲特在结晶之前含有小于3.0重量%(没有溶剂下计算)的化合物F，后者为锐劲特合成中常见的生物活性副产物。
Figure BDA00001890782300142
在通过合适的方法如洗涤和(再)结晶提纯粗产物之后，由本发明方法得到的锐劲特含有小于1.0重量%的化合物F。
此外，所得产物锐劲特不含化合物D，后者例如如WO01/30760所述为现有大规模工业方法的常见副产物，甚至在提纯之后也存在。由本发明方法在惰性气氛下制备的锐劲特含有小于300ppm的以其氧化态(IV)含有硫的化合物。它也不含通常可能以现有工业方法的副产物出现的化合物E。
此外，所得产物锐劲特也不含作为现有工业方法中所用试剂的三氟乙酸。
此外，当将氯化试剂用作卤化试剂时，所得锐劲特产物基本不含溴，这意味着它不含超过5-20ppm的溴。
实施例
HPLC在装有J′Sphere ODS-H80，4m，4.6×250mm(YMC)柱的HewlettPackard HP 1200，Chemstation上进行，洗脱剂A：90重量%水+10重量%乙腈，洗脱剂B：10重量%水+90重量%乙腈，流速：0.85ml/min，检测：235nm，
梯度：时间[分钟] 0     2     17    25     35
      A[%]       60    60    25    0      0
      B[%]       40    40    75    100    100。
下列产率为后处理之后所得提纯的结晶产物的摩尔百分数。纯度以所得固体的重量百分数给出。
实施例1：用吗啉甲苯磺酸盐、三氟甲基亚磺酸钠和亚硫酰氯在6.5摩尔当量甲苯中亚磺化5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈
在氩气气氛下在装有磁力搅拌棒和温度计的50mL三颈圆底烧瓶中放入真空干燥的三氟甲基亚磺酸钠(4.29g，27.5mmol)、真空干燥的吗啉甲苯磺酸盐(37.5g)和13mL无水甲苯(6.5摩尔当量，相对于5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈)。在用冰浴冷却至0-5°C之后，在保持反应温度低于5°C的同时缓慢加入亚硫酰氯(3.57g，30mmol)。再搅拌30分钟后，在5°C下加入真空干燥的5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲腈(8.03g，25mmol，99%纯度)并通过预热的水浴将反应混合物在5分钟内加热到50°C。将50°C的温度再保持6小时，然后用50mL饱和NaHCO3溶液终止反应。
所得悬浮液用30mL乙酸乙酯稀释。相分离之后将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤一次(由定量HPLC测定的有机相中粗产率：72%)并减压浓缩至干。粗产物由回流甲苯结晶(100g)，得到白色结晶粉末状标题化合物(66%产率，由定量HPLC测得纯度为97%，0.9重量%化合物F)。实施例2：用吡咯烷甲苯磺酸盐、三氟甲基亚磺酸钾和亚硫酰氯在6.5摩尔当量甲苯中亚磺化5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈
在氩气气氛下在装有磁力搅拌棒和温度计的50mL三颈圆底烧瓶中放入真空干燥的三氟甲基亚磺酸钠(4.29g，27.5mmol)、真空干燥的吡咯烷甲苯磺酸盐(37.5g)和13mL无水甲苯(6.5摩尔当量，相对于5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈)。在用冰浴冷却至0-5°C之后，在保持反应温度低于5°C的同时缓慢加入亚硫酰氯(3.57g，30mmol)。再搅拌30分钟后，在5°C下加入真空干燥的5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲腈(8.03g，25mmol，99%纯度)并通过预热的水浴将反应混合物在5分钟内加热到50°C。将50°C的温度再保持6小时，然后用50mL饱和NaHCO3溶液终止反应。
所得悬浮液用30mL乙酸乙酯稀释。相分离之后将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤一次(由定量HPLC测定的有机相中粗产率：77%)并减压浓缩至干。
粗产物由回流甲苯结晶(100g)，得到白色结晶粉末状标题化合物(68%产率，由定量HPLC测得纯度为96%，1.4重量%化合物F)。
实施例3：用哌啶甲苯磺酸盐、三氟甲基亚磺酸钾和亚硫酰氯在6.5摩尔当量甲苯中亚磺化5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈
如上面对实施例2所述进行制备，得到白色结晶粉末状标题化合物(76%粗产率，再结晶后产率为68%，由定量HPLC测得纯度为96%，1.7重量%化合物F)。
对比例
与氢氟酸或盐酸形成胺酸配合物的仲烷基胺如二甲胺、二乙胺和二异丙胺给出不溶性沉淀，其在整个后处理和再结晶过程中保留在产物中。
对于对比例，选择二乙胺甲苯磺酸盐作为胺酸配合物，因为其与本发明的某些环状仲胺具有一定程度上相关的结构和分子量。
实施例C1：用二乙胺甲苯磺酸盐、三氟甲基亚磺酸钾和亚硫酰氯在6.5摩尔当量甲苯中亚磺化5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈
如上面对实施例2所述进行制备，得到白色结晶粉末状标题化合物(71%粗产率，再结晶后产率为65%，由定量HPLC测得纯度为94%，1.8重量%化合物F)。
因此，在该试验中表明本发明方法与现有技术中所述的亚磺化方法相比得到更高产率和更高纯度。

Claims (29)

1.亚磺化吡唑衍生物的方法，其特征在于使5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈(II)与亚磺化剂S在至少一种胺酸配合物存在下并在加入卤化试剂下反应，其中所述胺为选自哌啶、2-甲基哌啶、4-甲基哌啶、吡咯烷、2-甲基吡咯烷、3-甲基吡咯烷、咪唑、吡咯、哌嗪和吗啉的环状仲胺且所述酸选自对甲苯磺酸、苯磺酸、4-乙基苯磺酸、4-氯苯磺酸、二甲苯磺酸、2,3-二甲基苯磺酸、2,4-二甲基苯磺酸、2,5-二甲基苯磺酸、2,6-二甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、二甲基苯磺酸异构体中两种或更多种的混合物、均三甲基苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸或三氟甲基磺酸，其中S为[CF3S(O)]2O；或CF3S(O)X，其中X指氟、氯、溴、碘、羟基或羟基的碱金属或碱土金属盐；或其混合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述卤化试剂选自亚硫酰氯、亚硫酰溴、磷酰氯、草酰氯、光气、三光气((CCl3)2C(=O))、氯甲酸酯、五氯化磷、三氯化磷、氯甲酸三氯甲基酯以及二甲苯磺酰氯。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述卤化试剂为选自亚硫酰氯和磷酰氯的氯化试剂。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述胺酸配合物的所述环状仲胺由式NHR1R2定义，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-10员饱和或部分不饱和杂环体系，所述杂环体系未被取代或被1-3个C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基取代且可以含有1-3个选自氧、氮和硫的其他杂原子。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述胺酸配合物的所述胺选自吗啉、哌啶或吡咯烷。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述胺酸配合物的所述酸选自对甲苯磺酸、苯磺酸或二甲苯磺酸。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述亚磺化剂S选自CF3S(O)Cl、CF3S(O)OH、[CF3S(O)]2O、CF3S(O)ONa、CF3S(O)OK及其混合物。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述反应在选自甲苯、苯、二甲苯、三氟甲基苯、一氯苯、二氯苯和乙苯的有机溶剂中进行。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中将5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈的溶液加入所述亚磺化剂、所述胺酸配合物和所述卤化试剂的反应混合物中。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中相对于5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈使用1.4-2.2摩尔当量的所述胺酸配合物。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中相对于5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈使用1.15-1.35摩尔当量的所述卤化试剂。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中相对于5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈使用1.0-1.3摩尔当量的所述亚磺化剂。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中在合并5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈、所述亚磺化剂、所述胺酸配合物和所述卤化试剂之后，在5-60分钟内将温度升至30-55°C，优选30-39°C。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中将反应产物5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈由一氯苯、二氯苯、乙苯或甲苯的溶液中结晶。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中在另一步骤中将5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈配制成杀虫组合物。
16.根据权利要求1-17中任一项的方法，其中在另一步骤中将5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈配制成兽用杀寄生虫组合物。
17.由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈。
18.由如权利要求3-14中任一项所限定的方法制备的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈，其含有小于20ppm的溴。
19.由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或根据权利要求18的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈，其含有小于10ppm的化合物D：
Figure FDA00001890782200031
20.由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或根据权利要求18或19的并且位于惰性气氛中的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈，其含有小于200pm的以其氧化态(IV)含有硫的化合物。
21.杀虫或杀寄生虫组合物，含有如权利要求17-20中任一项所定义的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈。
22.由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或如权利要求17-20中任一项所定义的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈在防治害虫中的用途。
23.由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或如权利要求17-20中任一项所定义的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈在防治动物健康害虫和寄生虫中的用途。
24.一种防治昆虫、螨虫或线虫的方法，包括使昆虫、螨虫或线虫或其食物供应源、栖息地、繁殖地或其场所与杀虫有效量的由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或如权利要求17-20中任一项所定义的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈接触。
25.一种保护生长中的植物以防昆虫、螨虫或线虫侵袭或侵染的方法，包括向植物的叶面或种子或其中它们生长的土壤或水中施用杀虫有效量的由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或如权利要求17-20中任一项所定义的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈。
26.如权利要求24或25所要求的方法，其中5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈以5-2000g/ha的量施用。
27.一种处理、防治、预防或保护动物以免受寄生虫侵染或感染的方法，包括向动物或其栖息地经口、局部或胃肠外给药或施用杀寄生虫有效量的由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或如权利要求17-20中任一项所定义的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈或其可兽用对映体或盐。
28.一种制备用于处理、防治、预防或保护动物以免受寄生虫侵染或感染的组合物的方法，包括将由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或如权利要求17-20中任一项所定义的5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈或其可兽用对映体或盐与可兽用载体混合。
29.根据权利要求28的方法，其中5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈或其可兽用对映体或盐以杀寄生虫有效量存在。
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