CZ20003869A3

CZ20003869A3 - Způsob přípravy derivátu N-(l-kyanoalkyl)-2- fenoxypropionamidu

Info

Publication number: CZ20003869A3
Application number: CZ20003869A
Authority: CZ
Inventors: Albert Anthony Cevasco; Kenneth Alfred Martin Kremer
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1999-04-05
Filing date: 1999-04-05
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Způsob přípravy derivátu N-(l-kyanoalkyl)-2- fenoxypropionamidu ve vyšším výtěžku a ve zlepšené čistotě reakcí halogenidu fenoxykyseliny a derivátu aminonitrilu v přítomnosti vodného roztoku uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo jejich směsi, popřípadě v přítomnosti korozpouštědla.

Description

Oblast techniky

Vynález^ se týká nového způsobu přípravy derivátů arylkarboxylových kyselin, zvláště N-Cl-kyanoalkyl)-2-fenoxypropionamidu, který je účinnou látkou pro potírání fytopatogenických hub.

Dosavadní stav techniky

Známé způsoby přípravy fungicidních derivátů N-(l-kyanoalky1)-2-fenoxypropionamidu jsou spojeny s využitím nevodných systémů využívajících jako zásady organického aminu, například trialkylaminu. V průmyslovém měřítku používání takových dráždidel, jako jsou těkavé organické aminy, vede k velkému množství odpadů, které se musí nákladně zpracovávat a regenerovat. Alternativní známé způsoby přípravy uvedeného propionamidu jsou založeny na použití 10% vodného roztoku hydroxidu sodného jakožto zásady- Používání silných zásad, jako je hydroxid sodný, zvyšuje vytváření nežádoucích vedlejších produktů, jako je odpovídající fenoxypropionová kyselina výchozího chloridu kyseliny. Tento nežádoucí vedlejší produkt se nepodílí na získání žádaného amidu. Kromě toho tato kyselina, vznikající jako vedlejší produkt, je známým herbicidním derivátem a mohla by proto znečisťovat žádaný fungicidní prostředek s fytotoxickou sloučeninou. Tato nečistota by mohla být škodlivá při použití produktu používaného pro ošetřování kulturních rostlin.

Úkolem vynálezu je proto vyvinout zlepšený, ekonomický a účinný způsob výroby derivátů N-(l-kyanoalkyl)-2-fenoxypropionamidu. Předností způsobu podle vynálezu je skutečnost, že se deriváty propionamidu připravují ve vyšším výtěžku a ve zlepšené čistotě.

Podstata vynálezu

Způsob přípravy derivátů N-(l-kyanoalkyl)-2-fenoxypropionamidu obecného vzorce I ‘USA

R.

-CN ¢1)

R.

kde znamená

R3

R4 a R5

Ri a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, a jejich optických izomerů, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat halogenid fenoxykysel iny obecného vzorce II

R„.___ _ZR„ O

WC

Cil) kde znamená X atom halogenu a Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam, alespoň s jedním molárním ekvivalentem derivátu aminonitrilu obecného vzorce III

R4 h₂n

Rb

CN

Clil) • ·

kde R-4 a R5 nají shora uvedený význam, v přítomnosti vodného roztoku uhličitanu alkalického kovu nebo vodného roztoku hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo v přítomnosti jejich směsi, popřípadě v přítomnosti korozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné jakožto jako fytopatogenická fungicidní činidla.

Sloučeniny obecného vzorce I se dosud připravovaly za použití organických zásad, například trialkylaminu nebo silných zásad, například hydroxidu sodného. Při výrobě v provozním měřítku jsou však organické aminy dráždivě a nebezpečné a vyžadují nákladné zpracování odpadu a regenerace. Silné zásady, jako hydroxid sodný, zvyšují vytváření nežádoucích vedlejších produktů, například odpovídající kyseliny z výchozích halogenidů obecného vzorce II a produkty odbourání výchozích aminonitrilových sloučenin obecného vzorce III snižují výtěžek a čistotu produktu. Nyní se s překvapením zjistilo, že použití vodného roztoku uhličitanu alkalického kovu nebo vodného roztoku hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo jejich směsi vede v provozním měřítku k vynikajícím výtěžkům propionamidu obecného vzorce I používaného jako fungicidně účinné látky. Výhodnými pro způsob podle vynálezu jsou uhličitan sodný a draselný nebo hydrogenuhličitan sodný a draselný a jejich směsi.

Podle vynálezu se deriváty N-Cl-kyanoalkyl)-2-fenoxyproPionamidu obecného vzorce I mohou připravovat v dobrém výtěžku a v dobré čistotě reakcí fenoxypropiony1halogenidu obecného vzorce II s alespoň jedním molárním ekvivalentem aminonitrilů obecného vzorce III v přítomnosti vodného roztoku uhličitanu alkalického kovu nebo vodného roztoku hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo v přítomnosti jejich směsi, s výhodou v přítomnosti vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného popřípadě v přítomnosti rozpouštědla. Reakci znázorňuje následující schéma, přičemž M znamená alkalický kov.

• ·

Rychlost vytáčení sloučeniny obecného vzorce I přímo závisí na reakční teplotě. Nižší reakční teploty vedou ke zvýšení reakční doby. Vyšší reakční teploty vedou ke zkrácení reakční doby a ke zvýšení reakční rychlosti- Vyšší teploty mohou však také vést k nežádoucím vedlejším reakcím a k vytváření nežádoucích vedlejších produktů.

Zjistilo se, že je výhodné provádět reakci v širokém oo o boru teplot přibližně O až 30 C, zvláště přibližně 0 až 15 C.

Jakožto vhodná korozpouštědla pro způsob podle vynálezu jsou jakákoliv inertní, s vodou nemísitelná rozpouštědla, například aromatické uhlovodíky, jako například toluen, benzen a xylen, zvláště však toluen; halogenované organické uhlovodíky jako například chlorbenzen; halogenované uhlovodíky jako například methylenchlorid a dichlorethan; ethery jako například ethylacetát a methy1propionát.

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou snadno připravit z odpovídajících kyselinových prekursorů nebo jsou obchodně dostupné. Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená X atom chloru nebo bromu. Sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo jsou obchodně dostupné.

Sloučeniny obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce III se při způsobu podle vynálezu mohou přidávat bud' postupně nebo současně, s výhodou se však přidávají současně.

S výhodou vede způsob podle vynálezu k udržení konfigurace kolem asymetrického atomu uhlíku, pokud se jako výchozích látek používá opticky aktivních výchozích látek. Například deriváty CR)-2-fenoxypropiony1halogenidu obecného vzorce II při reakci s racemickým aminonitri lem obecného vzorce III při způsobu podle vynálezu poskytují propionamid obecného vzorce I s převážně RS a RR konfigurací. Podobně <R)-2-fenoxypropionylhalogenid při reakci s <R)-aminonitri lem při způsobu podle vynálezu poskytuje propionamid obecného vzorce I s převážně RR konf igurac i.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak. Zkratka HPLC znamená vysokotlakou kapalinovou chromatografi i.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Př í prava < R)-2-< 2,4-d i ch1orf enoxy)propi ony1ch1oř i du

Míchaná směs (R)-2-<2,4-dichlorfenoxy)propionové kyseliny <588 g, 2,5 mol), 588 g toluenu a 0,6 g dimethylformamidu <DMF) se zahřeje na teplotu 75 C, zpracuje se během 1,5 hodiny thionylchloridem <304 g, 2,55 mol), udržuje se na teplotě 75 C po dobu jedné hodiny a ochladí se na teplotu 20 až 25 C. Výsledná reakční směs se může destilovat k získání <R)-2<2,4-dichlorfenoxy)propionylehlořidu ve kvantitativním výtěžku v podobě jantarového oleje, nebo se použije v následujícím stupni. Izolovaný produkt se charakterizuje analysou NMR. Roz• · • ·· · ·· ·· > · · « » · · « » · · <

» · · « ·· ·· tok produktu v toluenu se analyzuje HPLC.

Příklad 2

Příprava N-(1-kyano-l,2-dimethylpropyl)-2-(2,4-dichlorfenoxy)propionamidu za současného přidáváním reakčních složek

Do míchané směsi hydrogenuhličitanu sodného (8,40 g, 0,10 mol), vody a toluenu se přidá současně roztok 2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu (5,89 g, O, 0525 mol) v toluenu a (R)-2(2,4-dichlorfenoxy)propionylchloridu (12,7 g, 0,05 mol) při teplotě 23 až 28 C, reakční snes se míchá půl hodiny při teplotě okolí a nechá se stát. Fáze se oddělí. Organická fáze se promyje postupně vodou, 5¾ roztokem hydroxidu sodného a solankou a destiluje se ve vakuu při 74 C/13,33 Pa k odstranění rozpouštědla, přičemž se získá 16,29 g N-(1-kyano-l,2-dimethyl propyl)-2-(2,4-dichlorfenoxy)propionamidu v podobě jantarového oleje (čistota 97,6¾. výtěžek 96,7 % teorie) podle analýzy HPLC. Obsah isomerfi je= 47,1 % RR, 46,6 % RS, 2,4 % SS a 2,9 % SR.

Příklad 3

Příprava N-(l-kyano-l,2-dimethylpropyl)-2-(2,4-dichlorfenoxy)propionamidu postupným přidáváním reakčních složek

44 ·· • · · · · · • · · 4 · · • · · · · · · · «444

4444

Míchaná směs hydrogenuhličitanu sodného (1.446 kg, 17,2 o

mol) ve vodě se zpracuje při teplotě -3 až 3 C toluenovým roztokem 2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu (1,51 kg, 13,46 mol) během 15 minut, načež se zpracuje postupně toluenovým roztokem (R)-2-ý2,4-dichlorfenoxy)propionylchloridu (3,346 kg, 13,2 mol) během 1,5 hodiny při teplotě ledové lázně, míchá se 0,5 hodiny, zpracuje se 50% roztokem hydroxidu sodného (0,396 o

kg) zahřeje se na teplotu 55 Ca míchá se pfll hodiny. Výsledná směs se rozdělí. Organická fáze se promyje 5% roztokem hydo roxidu sodného a destiluje se při teplotě do 80 C za tlaku 1333 Pa k odstranění toluenu. Zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanol/voda, čímž se získá 4,131 kg N-(l-kyano-l,2-dimethylpropyl)-2-(2,4-dichlorfenoxy)propionamid v podobě bílé pevné látky (výtěžek 94,8 % teorie) podle analýzy HPLC. Čistota produktu je 99,7%. Poměr isomerů je: 94,8 % RR, RS a 5,2 % SS, SR.

Příklad 4

Příprava (R,R)-N-(1-kyano-1,2-dimethylpropyl)-2-(2,4-dichlorf enoxy)prop i onam i du

Míchaná směs hydrogenuhličitanu sodného (27,3 g, 0,325 o

mol) ve vodě se zpracuje při teplotě 3 až 8 C současně toluenovým roztokem (R)-2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu (31,08 g, 0,27 mol) a toluenovým roztokem (R)-3-(2,4-dichlorfenoxy)propionylchloridu (61,16 g, 0,237 mol) během pfll hodiny na ledové lázni, míchá se jednu hodinu a zpracuje se 50% roztokem hydroxidu sodného (7,6 g), zahřeje se na teplotu 55 Ca míchá se pfll hodiny. Reakční směs se rozdělí a organická fáze • se promyje 10¾ roztokem hydroxidu sodného a destiluje se <102 o

C/8664,5 Pa) k odstranění toluenu. Zbytek vykrystaluje ze směsi isopropanol/voda, Čímž se získá 75,5 g (R,R)-N-(l-kyano1,2-dimethylpropy1)-2-(2,4-dichlorfenoxy)propionamidu v podobě bílé pevné látjcy (96¾ výtěžek všech isomerů) podle analýzy HPLC jako 88,9 ¾ RR, 6,5 ¾ RS, 0¾ SS a 4,5 ¾ SR.

Čistota produktu je 98,7¾.

Příklad 5

Příprava (R,S)-N-(1-kyano-1,2-dimethylpropy1)-2-(2,4-dichlorf enoxy)propi onam i du

Míchaná směs hydrogenuhličitanu sodného (26,4 g, 0,31 o

mol) ve vodě se zpracuje při teplotě 3 až 8 C současně toluenovým roztokem (S)-2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu (28,47 g, 0,25 mol) a toluenovým roztokem <R)-3-(2,4-dichlorfenoxy)propionylchloridu (58,23 g, 0,23 mol) během půl hodiny, o

míchá se 1 hodinu při teplotě 5 až 10 Ca zpracuje se 50¾ roztokem hydroxidu sodného (7,6 g), zahřeje se na teplotu 55 °C a míchá se půl hodiny. Reakční směs se rozdělí a organická fáze se destiluje (104 °C/8664,5 Pa) k odstranění toluenu. Zbytek vykrystaluje ze směsi isopropanol/voda, čímž se získá 71,5 g (R,S)-N-(l-kyano-l,2-dimethylpropyl)-2-(2,4-dichlorfenoxy)propionamidu v podobě bílé pevné látky (výtěžek všech isomerů 93 ¾ teorie). Podle analýzy HPLC je čistota produktu

96,8¾ a poměrem isomerů: 90,6 ¾ RS, 5,5 RR, 3,9¾ SS a 0 ¾ SR.

• ♦· ·· ·· • · φ · · · · « » « ♦ » · · • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 99 99

Příklad 6 - Porovnávací příklad A

Příprava N-C1-kyano-1,2-dimethy1propyl)-2-(2,4-dichlorfenoxy)propionamidu za použití nevodnéhom systému

^M<CA>_? toluen

-CN /\

Míchaný roztok (R)-2-<2,4-dichlorfenoxy)propionylchloridu ¢380,25 g, 1,5 mol) v toluenu se ochladí na teplotu -10 C a zapracuje se současně za chlazení 2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilem ¢168,3 g, 1,5 mol) a triethy1aminem ¢181,8 g, 1,8 mol) a teplota reakční směsi se udržuje na -5 až -10 C. Po ukončení současné přísady aminů se reakční směs míchá 2 hodiny o

při teplotě -5 C, nechá se ohřát na teplotu místnosti bez vnějšího zahřívání a zpracuje se vodou. Fáze se rozdělí. Organická fáze se ochladí na 0 C, zpracuje se 10¾ roztokem hydroxidu sodného a míchá se jednu hodinu při teplotě 0 C. Fáze se rozdělí. Organická fáze se opět promývá jednu hodinu čersto vým 10¾ roztokem hydroxidu sodného při teplotě 0 C, rozdělí se a promývá se potřetí jednu hodinu čerstvým 10¾ roztokem hydroxidu sodného při teplotě 0 C. Organická fáze se promyje postupně vodou, solankou a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný zbytek vykrystaluje z petroletheru, čímž se získá 435 g N-^-kyano-1,2-dimethylpropyl)2^2,4-dichlorfenoxy)propionamidu v podobě bílé pevné látky, Výtěžek 88 ¾ teorie) podle analýzy NMR.

99 • · · · • · · · • · * · • · · ·

9· ··

Příklad 7 - Porovnávací příklad Β

Příprava N-C1-kyano-1,2-dimethylpropyl)-2-<2,4-dichlorfenoxy)~ propionamidu za použití vodného roztoku hydroxidu sodného

Vodný roztok hydroxidu sodného <10,4 g, 0,26 mol) se při o

teplotě 15 C zpracuje během 15 minut postupně roztokem 2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu <23,6 g, 0,21 mol) v toluenu a roztokem <R)-2-<2,4-dichlorfenoxy)propionylchloridu <91,2 g, 0,20 mol) v toluenu během 15 minut a míchá se jednu hodinu při teplotě okolí. Reakční směs se rozdělí a organická fáze se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a destiluje se při tepo lote 103 C k odstranění toluenu. Zbytek vykrystaluje ze systému isopropanol/voda, čímž se získá 59,4 g N-<l-kyano-l,2dimethylpropyl)-2-<2,4-dichlorfenoxy)propionamidu v podobě bílé pevné látky <výtěžek 88 % teorie). Podle HPLC je produkt o čistotě 98¾ s poměrem isomerů 95 % RR, RS a 5 % SS , SR.

Průmyslová využitelnost

Způsob přípravy derivátu N-<l-kyanoalkyl)-2-fenoxypropionamidu ve vyšším výtěžku a ve zlepšené čistotě reakcí halogenid fenoxykyseliny a derivátu aminonitrilů v přítomnosti vodného roztoku uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo jejich směsi, popřípadě v přítomnosti korozpouštědla.

PATENTOVÉ

Claims

NÁROKY • 9 > 9

I 9

9 9 9 9

99 99

I 9 9 1 r 9 9 9 9 1 ► 9 9 9 9 9 <

» 9 9 9 9 4

99 99 99 £oee> £<f(ú

1- Způsob přípravy derivátů N-Cl-kyanoalky1)-2-fenoxypropionamidu obecného vzorce I ‘dv-t

R.

-CN (I)

R.

R3

R<4 a R5 kde znamená

Ri a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 6 at-omy uhl íku, a jejich optických izomerů, vyznačující se tím, že se nechává reagovat halogenid fenoxykysel iny obecného vzorce II

R.

kde znamená X atom halogenu a Ri, R3 a R3 mají shora uvedený význam, alespoň s jedním molárním ekvivalentem derivátu aminonitrilu obecného vzorce III

R.

h₂n-CN

Clil) kde R4. a R5 mají shora uvedený význam, v přítomnosti vodného roztoku uhličitanu alkalického kovu nebo vodného roztoku hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo v přítomnosti jejich směsi, popřípadě v přítomnosti korozpouštědla.

• ¥¥ · ¥ • · · > · « · ¥ ¥ *· fc · ¥ • ¥¥ • · ¥ ¥ • ¥ ¥ ¥ ¥ · ¥ ¥ ¥ • · « ¥♦ »¥ ¥¥ « ¥ · ¥ • ¥ ¥ ¥ • ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥¥ ¥¥
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provádí v přítomnosti korozpouštědla.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se provádí v přítomnosti korozpouštědla nemísitelného s vodou.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde znamená X atom chloru nebo bromu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že alkalickým kovem je sodík nebo draslík nebo jejich směs.
6. Způsob podle nároku 1 nebo 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina obecného vzorce Iv R konfiguraci v poloze R3 za použití sloučeniny obecného vzorce II v R konfiguraci v poloze R37- Způsob podle nároku 6,vyznačující se t í m, že se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Ri a R2 na sobě nezávisle atom halogenu.
8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 a R<i methylovou skupinu a R5 isopropylovou skupinu.
9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X atom chloru.
10. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že se sloučenina becného vzorce II a obecného vzorce III nechávají reagovat v přítomnosti vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a toluenu.