CN102746152A - 咖啡酸苯乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种咖啡酸苯乙酯的制备方法，其步骤包括：在质子性有机溶剂中，将3,4-二羟基苯甲醛和乙酸苯乙酯在有机碱催化下，通过微波辐射1-2小时即可合成咖啡酸苯乙酯。本发明工艺简单，一步合成，原料价廉易得，室温反应，催化剂醇钠无毒，产率高达85%以上，合成成本低，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体是指咖啡酸苯乙酯的制备方法。
背景技术
蜂胶的植物来源广泛，化学成分极为复杂，迄今为止，已从蜂胶中鉴定出的化学组分达20多类、300多种，主要包括黄酮类、酚酸类、萜烯酸、类固醇类、氨基酸类等物质。在蜂胶众多的功效成分中，咖啡酸苯乙酯（CPAE）已经被鉴定为蜂胶中的主要活性组分之一，蜂胶的许多生物学活性均与CPAE有关。咖啡酸苯乙酯具有抗氧化、抗病毒、抑制DNA、诱导细胞凋亡、抗菌、消炎、抗动脉硬化及提高免疫力等多种药理活性，在食品、医学及其它领域具有广泛的应用前景。
当前咖啡酸苯乙酯的制备有天然提取和化学合成方法。CPAE的主要天然来源是蜂胶和红景天等天然植物。从蜂胶中提取CPAE主要采用甲醇提取法。提取法制备CPAE操作简单，原料来源纯天然，但是提取步骤多，耗时长，结构类似的杂质难以除去，难以大规模工业化。此外，由于产率比较低造成价格昂贵，很大程度上不能满足市场的需求，因此很多研究致力于化学合成的方法制备CPAE。化学合成法主要有：1.催化剂直接催化咖啡酸和苯乙醇生成CPAE。2.酰氯法：咖啡酸和SOCl2生成中间态酰氯，然后再和苯乙醇反应得到CPAE。3.咖啡酸和ß-苯基溴乙烷反应制备CPAE。4.以3,4-二羟基甲苯和磷酸酯或三苯基膦乙酸苯乙醇基氯化物在催化剂下反应合成CPAE。5.丙二酸单酯法：丙二酸和醇酯生成丙二酸二酯，它与等摩尔KOH反应生成丙二酸单酯单钾盐，其经酸化得到CPAE。方法1咖啡酸和苯乙酯直接催化合成CPAE，反应条件简单，但耗时长，收率较低。方法2酰氯酯化法反应条件温和，反应时间短，收率高，但是使用的酰化剂腐蚀严重，环境污染大。方法3碱催化卤代烃和酸反应，条件温和，但是大多反应时间较长，操作繁琐。方法4反应时间短，收率较高，但是使用的三苯基膦价格昂贵，并且对环境污染大。方法5采用丙二酸酯法反应步骤复杂，副反应比较多。
发明内容
本发明的目的是根据上述不足提供一种咖啡酸苯乙酯的制备方法，本方法反应条件温和，操作简单，步骤少，收率和纯度高，同时由于原料3,4-二羟基苯甲醛的市场价格仅为咖啡酸的1/3左右，合成成本低，便于工业化生产。
本发明的技术方案如下：一种咖啡酸苯乙酯的制备方法，其步骤包括：在质子性有机溶剂中，将3,4-二羟基苯甲醛和乙酸苯乙酯在有机碱催化下，通过微波辐射1-2小时即可合成咖啡酸苯乙酯，其反应式如下：
优选的，所述3,4-二羟基苯甲醛和乙酸苯乙酯的摩尔比为1:1.5-2。
优选的，所述有机碱为醇钠，所述有机碱的用量为3,4-二羟基苯甲醛和乙酸苯乙酯总质量的0.5-2%。
优选的，所述质子性有机溶剂为乙醇，所述质子性有机溶剂的用量为3,4-二羟基苯甲醛和乙酸苯乙酯总质量的1-3倍。
优选的，所述微波辐射的功率为500-600w。
本发明采用一步法合成得到咖啡酸苯乙酯，不仅步骤少，工艺简单，并且原料简单易得，成本低廉，适合工业生产。同时，本发明方法的反应条件温和，操作简单安全，易于控制，副反应少，收率高，具有很强的实用性。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明：
实施例1
将0.4mol的3,4-二羟基苯甲醛55g和0.6mol的乙酸苯乙酯98g加入到装有450g的无水乙醇的反应器中，搅拌混合至原料全部溶解。然后加入质量分数20%的乙醇钠的无水乙醇溶液3.75g。通过微波辐射在室温搅拌下反应2小时。微波功率500W。反应完毕后旋转蒸发出大部分的溶剂无水乙醇，有固体析出时停止蒸发，残冷却后边搅拌边加入冰水，充分搅拌后过滤，得到的固体用甲苯重结晶得到纯品。纯度99%，收率86%。
实施例2
将0.8mol的3,4-二羟基苯甲醛110g和1.35mol的乙酸苯乙酯220g加入到装有330g的无水乙醇的反应器中，搅拌混合至原料全部溶解。然后加入质量分数30%的甲醇钠的无水乙醇溶液12g。通过微波辐射在室温搅拌下反应1.5小时。微波功率550W。反应完毕后旋转蒸发出大部分的溶剂无水乙醇，有固体析出时停止蒸发，冷却后边搅拌边加入冰水，充分搅拌后过滤，得到的固体热甲苯冷却结晶得到纯度99%的咖啡酸苯乙酯，收率85%。
实施例3
将0.5mol的3,4-二羟基苯甲醛70g和1.0mol的乙酸苯乙酯160g加入到装有460g的无水乙醇的反应器中，搅拌混合至原料全部溶解。然后加入质量分数20%的乙醇钾的无水乙醇溶液23g。通过微波辐射在室温搅拌下反应1小时。微波功率600W。反应完毕后旋转蒸发出大部分的溶剂无水乙醇，有固体析出时停止蒸发，冷却后边搅拌边加入冰水，充分搅拌后过滤，得到的固体热甲苯冷却结晶得到纯度98%的咖啡酸苯乙酯，收率88%。
实施例4
将0.5mol的3,4-二羟基苯甲醛70g和1.0mol的乙酸苯乙酯160g加入到装有460g的无水乙醇的反应器中，搅拌混合至原料全部溶解。然后加入质量分数20%的叔丁醇锂的无水四氢呋喃溶液23g。通过微波辐射在室温搅拌下反应1小时。微波功率600W。反应完毕后旋转蒸发出大部分的溶剂无水乙醇，有固体析出时停止蒸发，冷却后边搅拌边加入冰水，充分搅拌后过滤，得到的固体热甲苯冷却结晶得到纯度98%的咖啡酸苯乙酯，收率87%。
实施例5
将0.5mol的3,4-二羟基苯甲醛70g和1.0mol的乙酸苯乙酯160g加入到装有460g的无水乙醇的反应器中，搅拌混合至原料全部溶解。然后加入质量分数20%的正丁基锂的无水正己烷溶液23g。通过微波辐射在室温搅拌下反应1小时。微波功率600W。反应完毕后旋转蒸发出大部分的溶剂无水乙醇，有固体析出时停止蒸发，冷却后边搅拌边加入冰水，充分搅拌后过滤，得到的固体热甲苯冷却结晶得到纯度98%的咖啡酸苯乙酯，收率86%。
实施例6
将0.5mol的3,4-二羟基苯甲醛70g和1.0mol的乙酸苯乙酯160g加入到装有460g的无水乙醇的反应器中，搅拌混合至原料全部溶解。然后加入质量分数20%的苯基锂的无水四氢呋喃溶液23g。通过微波辐射在室温搅拌下反应1小时。微波功率600W。反应完毕后旋转蒸发出大部分的溶剂无水乙醇，有固体析出时停止蒸发，冷却后边搅拌边加入冰水，充分搅拌后过滤，得到的固体热甲苯冷却结晶得到纯度98%的咖啡酸苯乙酯，收率84%。
实施例7
将0.5mol的3,4-二羟基苯甲醛70g和1.0mol的乙酸苯乙酯160g加入到装有460g的无水乙醇的反应器中，搅拌混合至原料全部溶解。然后加入质量分数20%的二异丙基氨基锂（LDA）的无水四氢呋喃溶液23g。通过微波辐射在室温搅拌下反应1小时。微波功率600W。反应完毕后旋转蒸发出大部分的溶剂无水乙醇，有固体析出时停止蒸发，冷却后边搅拌边加入冰水，充分搅拌后过滤，得到的固体热甲苯冷却结晶得到纯度98%的咖啡酸苯乙酯，收率82%。
实施例8
将0.5mol的3,4-二羟基苯甲醛70g和1.0mol的乙酸苯乙酯160g加入到装有460g的无水乙醇的反应器中，搅拌混合至原料全部溶解。然后加入六甲基二硅胺基锂（LiHMDS）5g。通过微波辐射在室温搅拌下反应1小时。微波功率600W。反应完毕后旋转蒸发出大部分的溶剂无水乙醇，有固体析出时停止蒸发，冷却后边搅拌边加入冰水，充分搅拌后过滤，得到的固体热甲苯冷却结晶得到纯度98%的咖啡酸苯乙酯，收率82%。
实施例9
背景方法1：咖啡酸、SOCl2、苯乙醇在硝基苯中等摩尔混合，加热2小时，用乙醚/正己烷过柱分离制得CAPE，产率60%。
实施例10
背景方法2：咖啡酸与过量的SOCl2在回流温度下反应约1小时后减压蒸馏除去未反应的SOCl2，得固体中间体酰氯。在室温下滴加苯乙醇、吡啶和硝基苯混合液反应1小时。用二氯甲烷/正己烷过柱得纯品，收率50-86%。
实施例11
背景方法3：咖啡酸和碳酸氢钾溶于SOCl2，搅拌加入ß-苯基溴乙烷，加热至70℃。混合搅拌反应3小时，冷却至25℃以下。边搅拌边加水沉淀，过滤得沉淀物粗品。用碳酸氢钾稀溶液和甲苯洗涤，然后用热甲苯冷却结晶得到纯品。
实施例12
背景方法4：将三苯基膦乙酸苯乙醇酯氯化物和3,4-二羟基苯甲醛溶于氯仿和二氧六环的混合液中，搅拌加入碳酸钾，超声，TLC跟踪反应。反应液减压蒸馏，用正己烷/醋酸乙酯过柱得纯品，收率71%。
实施例13
背景方法5：以甲苯为溶剂，高效催化剂DPAT催化丙二酸和醇酯化生成丙二酸二酯，它与等摩尔的KOH反应生成丙二酸单酯单钾盐，其经酸化得到的丙二酸单酯与3,4-二羟基丙甲醛经Knoevenagel-Doebner缩合制得咖啡酸苯乙酯。
从对比实施例9-13可以看出，背景方法1咖啡酸和苯乙酯直接催化合成CPAE，反应条件简单，但是收率较低。背景方法2酰氯酯化法反应条件温和，反应时间短，收率高，但是使用的酰化剂腐蚀严重，环境污染大。背景方法3碱催化卤代烃和酸反应，条件温和，但是大多反应时间较长，操作繁琐。背景方法4反应时间短，收率较高，但是使用的三苯基膦价格昂贵，并且对环境污染大。背景方法5采用丙二酸酯法反应步骤复杂，副反应比较多。
本发明工艺简单，一步合成，原料价廉易得，室温反应，催化剂醇钠无毒，产率高达85%以上，合成成本低，便于工业化生产。
Claims (5)
1.一种咖啡酸苯乙酯的制备方法，其步骤包括：在质子性有机溶剂中，将3,4-二羟基苯甲醛和乙酸苯乙酯在有机碱催化下，通过微波辐射1-2小时即可合成咖啡酸苯乙酯，其反应式如下：
2.根据权利要求1所述咖啡酸苯乙酯的制备方法，其特征在于：所述3,4-二羟基苯甲醛和乙酸苯乙酯的摩尔比为1:1.5-2。
3.根据权利要求1所述咖啡酸苯乙酯的制备方法，其特征在于：所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂、正丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅胺基锂，所述有机碱的用量为3,4-二羟基苯甲醛和乙酸苯乙酯总质量的0.5-2%。
4.根据权利要求1所述咖啡酸苯乙酯的制备方法，其特征在于：所述质子性有机溶剂为乙醇，所述质子性有机溶剂的用量为3,4-二羟基苯甲醛和乙酸苯乙酯总质量的1-3倍。
5.根据权利要求1所述咖啡酸苯乙酯的制备方法，其特征在于：所述微波辐射的功率为500-600w。
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| CN103804189A (zh) * | 2014-03-01 | 2014-05-21 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种咖啡酸苯乙酯的制备方法 |
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| CN1218794A (zh) * | 1997-10-16 | 1999-06-09 | 三共株式会社 | 制备肉桂酸酯的方法 |
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