CN102728287B - 一种表面多孔的plga微球的制备方法 - Google Patents

一种表面多孔的plga微球的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种表面多孔的PLGA微球的制备方法，包括以下步骤：（1）将PLGA加入到有机溶剂中，搅拌溶解后，加入油相表面活性剂，混匀，滴加入致孔剂溶液，搅拌混匀；（2）水相稳定剂水溶液中加入一定量的水相表面活性剂，混匀；（3）将步骤（1）得到的油相溶液用注射器逐滴滴入步骤（2）的水相溶液中，持续搅拌，使其中的有机溶剂挥发完全；（4）反应后溶液离心、用去离子水清洗，除去上清液，得到的固体置于真空干燥箱，室温干燥，即可获得表面多孔的PLGA微球。这种通过O/W溶剂挥发法制备得到的PLGA多孔微球成球率高，微球圆整。制备过程简单，易于实现，不涉及采用高温高压装置，不采用冷冻干燥技术也可制备出多孔PLGA微球。

Description

一种表面多孔的PLGA微球的制备方法
技术领域
本发明涉及聚合物微球的制备技术，特别涉及一种用O/W溶剂挥发法制备PLGA表面多孔微球的方法。
背景技术
聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）是一种可生物降解且降解速度可控的功能性高分子有机化合物，无毒，具有良好的生物相容性、成囊性和成膜性，因其是由两种单体-乳酸和羟基乙酸聚合而成，乳酸（LA）和羟基乙酸（GA）的比例，会影响PLGA的机械强度和可降解性。在美国PLGA通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典，其在生物医学工程领域有广泛的用途：目前已被制作为可降解缝合线、药物缓释载体和组织工程支架材料等，其中PLGA微球作为蛋白质、酶类或药物的载体，是研究的热点。
制备微球的物理化学方法主要有3大类：即相分离法、喷雾干燥法和溶剂蒸发法。喷雾干燥法制备微球，操作相对简单，但需针对不同的聚合物材料选择适当的干燥温度，且对微球粒径的控制非常困难。相分离法制备微球需要使用大量有机溶剂作为凝聚剂，但这些溶剂最终较难从微球产品中移除，从而带来毒性、环境污染、有机溶剂残留等问题，且相分离方法不适合制备更小粒径的微球。溶剂挥发法，溶剂挥发法是一种制备多孔微球的常规简单方法。现在也普遍采用。是从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微球的方法，可以将微球的粒径控制在微纳米尺度范围内，既不需要提高温度，引入高压装置，也不需要引起相分离的凝聚剂。
发明内容
本发明的目的在于为了提供一种表面多孔的PLGA微球的制备方法，工艺简单，周期短，且适用于大规模生产。
本发明的另一个目的在于提供一种表面多孔的PLGA微球，粒径均一，表面多孔，形貌结构统一。
本发明提供的技术方案如下：一种表面多孔的PLGA微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）油相溶液的制备：将PLGA加入到有机溶剂中，搅拌溶解后，加入油相表面活性剂，混匀，滴加入致孔剂溶液，搅拌混匀；
PLGA的分子量从10K到50K；LA与GA的摩尔比例范围为50:50-100:0且不取为0的情况；
所用有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，乙腈，优选二氯甲烷，且二氯甲烷在使用之前用氢化钙或五氧化二磷作为干燥剂加热回流3小时以去除水分；PLGA有机溶剂的浓度为3-20%（w/v）；
致孔剂为2-甲基戊烷，甲苯，水，碳酸氢钠；PLGA:致孔剂＝1-4（w/w）；
油相表面活性剂为Span20，Span60，Span80，优选Span80。
（2）水相溶液的制备；水相稳定剂水溶液中加入一定量的水相表面活性剂，混匀；
水相表面活性剂为Tween20，Tween60，Tween80，羟丙基甲基纤维素。其中优选Tween80；
水相稳定剂为聚乙烯醇（PVA），丙三醇；优选PVA，且PVA的分子量为10000-80000；水相稳定剂溶液的浓度为1-5%（w/v）。
（3）O/W相的形成：将步骤（1）得到的油相溶液用注射器逐滴滴入步骤（2）的水相溶液中；
水相溶液：油相溶液＝5-10（v/v）（水油相体积比例=（PVA水溶液+水相表面活性剂）/（油相溶剂+致孔剂+油相表面活性剂））；持续搅拌，使其中的有机溶剂挥发完全；在该步骤持续搅拌过程种，使添加的致孔剂小液滴在PLGA液滴表面粘附，微球固化的同时，小液滴离开微球表面，留下均匀的孔洞；步骤（3）溶剂挥发过程中的搅拌速率为200rpm–3000rpm，温度控制在5–40℃；溶剂挥发采用室温蒸发。
（4）微球的制备，反应后溶液离心、用去离子水清洗得到含微球的水溶液，除去上清液，得到的固体置于真空干燥箱，室温干燥，即可获得表面多孔的PLGA微球。
与其他制备PLGA多孔微球的方法相比，本发明采用O/W溶剂挥发法方法制备微球简单易操作，在室温条件下即可实现，不涉及冷冻干燥技术。
附图说明
图1是本发明实施例1获得的PLGA微球的扫描电镜图；可见，本发明制备得到PLGA微球尺寸均一，表面多孔形貌结构统一。
图2是采用传统方法获得的PLGA微球的扫描电镜图(图2来自J Mater Sci,2011,46:2510-2517）；与图1相比，图2中微球尺寸不均一，表面的孔洞结构也不统一。
具体实施方式
以下实施例所采用的原料来源说明：PLGA购自山东济南岱罡生物科技有限公司；PVA购自美国Sigma-Aldrich；2-甲基戊烷购自阿拉丁；二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，乙腈，甲苯，碳酸氢钠，Span20，Span60，Span80，Tween20，Tween60，Tween80，羟丙基甲基纤维素，丙三醇均购自国药集团。
以下实施例在取表面活性剂等试剂时，采用“滴”为单位，此处，一滴约为0.3ml。
实施例1
一种表面多孔的PLGA微球的制备方法，包括以下步骤：
1)将二氯甲烷用氢化钙加热回流干燥3小时，除去其中的水分。
2)将0.29gPLGA20K（LA:GA=75:25）加入到2.6mL上述干燥的二氯甲烷中，不断搅拌，使其完全溶解。用一次性滴管吸取Span80向上述溶液中滴加1滴，混匀。向溶液中滴加0.1mL的2-甲基戊烷，并不断搅拌。搅拌速率为500rpm。
3)配制1wt%的PVA（Mw=31000）水溶液28.5mL。用一次性滴管吸取Tween80向PVA水溶液中滴加5滴，混匀；
4)用注射器取步骤2中的油相溶液逐滴滴加入步骤3的PVA水溶液中，并不断搅拌过夜，直至其中的二氯甲烷挥发完全，搅拌速率为500rpm。
5)将步骤3中的溶液离心5min，然后离心、用去离子水清洗3次，每次5min，转速为3500rpm。除去上层液体，将产物置于真空干燥箱室温干燥24h。经上述处理程序后，就获得了表面多孔的PLGA微球。粒径分布为158±8.3μm。
实施例2
一种表面多孔的PLGA微球的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.31gPLGA50K（LA:GA=65:35）加入到5.5mL氯仿中，不断搅拌，使其完全溶解。用一次性滴管吸取Span20向上述溶液中滴加1滴，混匀。向溶液中滴加0.2mL的甲苯，并不断搅拌。搅拌速率为800rpm。
2)配制3wt%的PVA（Mw=10000）水溶液28.5mL。用一次性滴管吸取Tween20向PVA水溶液中滴加5滴，混匀。
3)用注射器取步骤1中的溶液逐滴滴加入步骤2的PVA水溶液中，并不断搅拌过夜，直至其中的氯仿挥发完全，搅拌速率为800rpm。
4)将步骤3中的溶液离心5min。然后离心、用去离子水清洗3次，每次5min，转速为3500rpm。除去上层液体，将产物置于真空干燥箱室温干燥24h。经上述处理程序后，就获得了表面多孔的PLGA微球。粒径分布为135±4.2μm。
实施例3
一种表面多孔的PLGA微球的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.26gPLGA10K（LA:GA=50:50）加入到4.5mL乙酸乙酯中，不断搅拌，使其完全溶解。用一次性滴管吸取Span60向上述溶液中滴加1滴，混匀。向溶液中滴加0.2mL的去离子水，并不断搅拌。搅拌速率为200rpm。
2)配制5wt%的PVA（Mw=50000）水溶液28.5mL。用一次性滴管吸取Tween60向PVA水溶液中滴加5滴，混匀。
3)用注射器取步骤1中的溶液逐滴滴加入步骤2的PVA水溶液中，并不断搅拌过夜，直至其中的乙酸乙酯挥发完全，搅拌速率为200rpm。
4)将步骤3中的溶液离心5min。然后离心、用去离子水清洗3次，每次5min，转速为3500rpm。除去上层液体，将产物置于真空干燥箱室温干燥24h。经上述处理程序后，就获得了表面多孔的PLGA微球。粒径分布为182±9.2μm。
实施例4
一种表面多孔的PLGA微球的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.29gPLGA20K（LA:GA=85:15）加入到2.6mL乙腈中，不断搅拌，使其完全溶解。用一次性滴管吸取Span80向上述溶液中滴加1滴，混匀。待PLGA完全溶解，向溶液中滴加0.1mL 1%（w/v）碳酸氢钠溶液，不断搅拌。搅拌速率为500rpm。
2)配制1wt%的PVA（Mw=80000）水溶液28.5mL。用一次性滴管吸取5%（w/v）羟丙基甲基纤维素向PVA水溶液中滴加5滴，混匀。
3)用注射器取步骤1中的溶液逐滴滴加入步骤2的PVA水溶液中，并不断搅拌过夜，直至其中的乙腈挥发完全，搅拌速率为500rpm。
4)将步骤3中的溶液离心5min。然后离心、用去离子水清洗3次，每次5min，转速为3500rpm。除去上层液体，将产物置于真空干燥箱室温干燥24h。经上述处理程序后，就获得了表面多孔的PLGA微球。粒径分布为146±11.2μm。
实施例5
一种表面多孔的PLGA微球的制备方法，包括以下步骤：
1)将二氯甲烷用氢化钙加热回流干燥3小时，除去其中的水分。
2)将0.20gPLGA20K（LA:GA=65:35）加入到2.5mL上述干燥的二氯甲烷中，不断搅拌，使其完全溶解。用一次性滴管吸取Span80向上述溶液中滴加1滴，混匀。向溶液中滴加0.2mL的水，并不断搅拌。搅拌速率为3000rpm。
3)配制1wt%的丙三醇水溶液28.5mL。用一次性滴管吸取Tween80向丙三醇水溶液中滴加5滴，混匀。
4)用注射器取步骤2中的溶液逐滴滴加入步骤3的丙三醇水溶液中，并不断搅拌过夜，直至其中的二氯甲烷挥发完全，搅拌速率为3000rpm。
5)将步骤3中的溶液离心5min。然后用去离子水离心清洗3次，每次5min，转速为3500rpm。除去上层液体，将产物置于真空干燥箱室温干燥24h。经上述处理程序后，就获得了表面多孔的PLGA微球。粒径分布为2±0.8μm。

Claims (4)

1. 一种表面多孔的PLGA微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 
（1）将PLGA加入到有机溶剂中，搅拌溶解后，加入油相表面活性剂，混匀，滴加入致孔剂溶液，搅拌混匀；
PLGA的分子量从10K到50K；
PLGA的LA与GA的摩尔比例范围为50:50-85:15；
有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯或者乙腈；
致孔剂为2-甲基戊烷，甲苯，水或者碳酸氢钠；
油相表面活性剂为Span20，Span60，Span80；
（2）水相稳定剂水溶液中加入水相表面活性剂，混匀；
水相表面活性剂为Tween20，Tween60，Tween80或者羟丙基甲基纤维素；
（3）将步骤（1）得到的油相溶液用注射器逐滴滴入步骤（2）的水相溶液中，持续搅拌，使其中的有机溶剂挥发完全；
（4）反应后溶液离心，用去离子水清洗，除去上清液，得到的固体置于真空干燥箱，室温干燥，即可获得表面多孔的PLGA微球。
2.根据权利要求1所述的表面多孔的PLGA微球的制备方法，其特征在于二氯甲烷在使用之前用氢化钙或五氧化二磷作为干燥剂加热回流以除去水分。 
3.根据权利要求1所述的表面多孔的PLGA微球的制备方法，其特征在于所使用的水相稳定剂为聚乙烯醇或者丙三醇；其中，PVA的分子量为10000-80000。
4.根据权利要求1所述的表面多孔的PLGA微球的制备方法，其特征在于步骤（3）溶剂挥发过程中的搅拌速率为200 rpm–3000rpm，温度控制在5–40℃；溶剂挥发采用室温蒸发。
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