CN102659522A - 一种2,3,5-三甲基氢醌的简易制备方法和防止其在生产或贮存过程中被氧化的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种2,3,5-三甲基氢醌的简易制备方法和防止其在生产或贮存过程中被氧化的方法，制备方法是将2,3,5-三甲基苯醌用有机溶剂溶解后加入少量的亚硫酸氢钠作抗氧化剂，在氮气保护下，用饱和的保险粉溶液进行还原反应，反应结束后过滤沉淀、烘干，得类白色粉末状固体2,3,5-三甲基氢醌，收率大于95%，纯度大于98.5%。本发明还原效果好，反应条件温和，收率高，反应后处理简单易行。亚硫酸氢钠可以起到抗氧化的作用，提高了产品纯度。被氧化的方法是在制备2,3,5-三甲基氢醌时或在贮存时加入抗氧化剂亚硫酸氢钠后，产品颜色始终保持白色。解决了TMHQ在生产和贮存过程中容易氧化变色这一生产厂家一直未能很好解决的重要问题。

Description

一种2,3,5-三甲基氢醌的简易制备方法和防止其在生产或贮存过程中被氧化的方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及维生素E的重要中间体—2,3,5-三甲基氢醌的简易制备方法，具体涉及一种由2,3,5-三甲基苯醌制备2,3,5-三甲基氢醌的简易新方法。该法成本低，对反应设备要求简单，收率和纯度均较高，非常适合绿色环保的工业化大生产。本发明还提供了一种防止2,3,5-三甲基氢醌在生产或贮存过程中被氧化的方法。

背景技术

维生素E（VE，又名DL-α-生育酚）是一种脂溶性功能维生素，其抗氧化、抗衰老的功效已被人们所熟知，广泛用于食品、医药、保健品、化妆品、工业抗氧化剂、牲畜禽类的饲料添加剂中。由于自然存在的VE非常有限，故对人工合成VE的需求日益增加，已成为目前产销量最大的维生素品种。

2,3,5-三甲基氢醌（2,3,5-trimethylhydroquinone或1,4-dihydroxy-2,3,5-trimethylbenzene，简称TMHQ）作为合成维生素E的重要中间体，可与异植物醇发生缩合反应来生产维生素E。因而，我国目前TMHQ绝大部分需要进口，这成为影响和制约我国维生素E生产的主要因素之一。目前TMHQ的制备主要有使用化学还原剂的化学还原法以及催化加氢还原法，具体文献报道有以下几种方法：

§1.5-异丙基偏三甲苯法

以5-异丙基偏三甲苯为原料，经磺化、碱熔、再脱去异丙基得TMHQ,总收率63~68%,但杂质含量约为17%，因此目前此法已被淘汰[孙建梅,陆洪芳,南家莲.2,3,5-三甲基对苯氢醌的合成方法简介.天津化工,2002,5,26-27.]。

§2.偏三甲苯磺化法

偏三甲苯经磺化、硝化、加氢还原得2,4,5-三甲基-3,6,-二氨基磺酸，水解脱磺酸基、加氢还原后得TMHQ,总收率59.2%,但反应流程长、反应所产生的含酚废水严重污染环境[姚宪法.韩红.2,3,5-三甲基苯氢醌的合成述评.长沙:中国化工学会,1999.]。

§3.偏三甲苯电解法

采用循环伏安和电解的方式由偏三甲苯电催化氧化来制备2,3,5-三甲基苯醌的报道，以Ti/nanoTiO₂-Pt做电极，在离子隔膜电解槽中反应生成2,3,5-三甲基苯醌(TMBQ)，再通过催化加氢还原为TMHQ，偏三甲苯的总转化率为58.8%。该法所使用的电极以及催化加氢用催化剂均为贵金属，且能源损耗极大，且收率较低（约为58%），不能作为工业化生产的方法[俞晨秀,褚道葆,石青.三甲基苯醌的电合成研究.巢湖学院学报,2008,10(3),82-84.]。

§4.偏三甲苯直接氧化法

在醋酸-过氧化氢-硫酸氧化体系作用下，将偏三甲苯直接氧化为TMBQ，再在化学还原剂连二亚硫酸钠的作用下还原成TMHQ。偏三甲苯的平均转化率（47.3%）和TMHQ的收率均较低（11.05%），需要进一步研究环保、高效的催化剂和氧化剂[陈红,吴缨,徐国梅.过氧化氢直接氧化法合成2,3,5-三甲基氢醌.精细石油化工进展.2002,3(4),25-27；刘春艳.2,3,5-三甲基氢醌合成新方法.辽宁化工.2006,35(5),249-251；王歆燕,周春山.2,3,5-三甲基苯醌的合成.合成化学.1999,7(3),304-307.]。

§5.2,4,6-三甲基苯酚（均三甲酚）法

美国和日本多用此法。以NaOH为催化剂、将2,4,6-三甲基苯酚（均三甲酚）在高压氧中氧化为4-羟基-2,4,6-三甲基-2,5-环己二烯酮（TMCH），再在200~250℃高温下进行甲基转位得TMHQ，但收率较低（约为47%），且原料价格高而成本较高。同时，由于TMCH和TMHQ均易氧化，在高温下更不稳定，故反应体系和试剂均需做除氧处理，不适合工业化生产。上海第二制药厂的王红喜等人在高压氧化是加入一定量的惰性溶剂，可提高收率至65%左右。此外，他们还设计了一套管道反应装置以简化反应设备[陈家蓥,王红喜.2,3,5-三甲基氢醌的合成.中国医药工业杂志.1983,15,5-7.]。

§6.2,3,6-三甲基苯酚电解法

在催化剂作用下，2,3,6-三甲基苯酚在电极的阳极（石墨）发生氧化反应生成TMBQ,然后TMBQ的粗品在阴极（镍）直接被还原为TMHQ，水、醇、醚做混合溶剂。收率80%以上，纯度98%,电流效率也可达90%,但此法不适宜工业大生产[潘传智,张芸.成对电解2,3,6-三甲基苯酚制备2,3,5-三甲基氢醌的方法:中国国家发明专利,No.02103026.2002-10-9.]。

§7.间甲酚甲基化法

在固定床反应器中，以间甲酚为原料在硝酸铬、硝酸钾等催化剂作用下甲基化，得2,3,6-三甲基苯酚，转化率98%，选择性95%，再经氧化、还原得TMHQ。总收率在75%，该工艺副反应少，国外大公司普遍采用此工艺，但该工艺需要两种催化剂，也会有剧毒工业废料铬渣污染的可能性，不适合我国国情[龙志成.三甲基氢醌的合成.四川化工.2005,8(6),1-3.]。

§8.异佛尔酮氧化法

用丙酮作原料聚合为异佛尔酮再氧化为氧代异佛尔酮（4-氧-异佛尔酮或3,5,5-三甲基-环己-2-烯-1,4-二酮），氧代异佛尔酮重排和酰化为二乙酸三甲基氢醌，再经皂化、水解得到TMHQ。该工艺的研究者主要集中在维生素E出口量较大的德国和荷兰等国家，并在中国申请了大量的专利。所以这种方法要避开专利势必要增加成本或重新改进方法。此外，原料丙酮现在属于易制毒管制原料，不易购买，在我国不适宜工业化大生产[a）弗兰克·许布纳,斯特芬·克里尔,伯恩德·德拉帕尔等.制备三甲基氢醌的方法:中国国家发明专利,公开号CN1165133.1997-02-26；b）斯特芬·克里尔,豪尔斯特·魏格尔,石农元,汉斯·约阿希姆·哈塞尔巴赫.三甲基氢醌二酯和三甲基氢醌的制备方法:中国国家发明专利,公开号CN1241559.2000-01-19；c）S·克里尔,H·威格尔,K·胡斯马彻,N·施,G·马克兹,V·哈福内.制备2,3,5-三甲基氢醌二酯的方法.中国国家发明专利,公开号CN1273963.2000-11-22.]。

§9.2,3,6-三甲基苯酚氧化法

这也是另外一种国内外生产厂家所采用的方法：以2,3,6-三甲基苯酚为原料直接氧化成TMBQ，再经还原得到TMHQ，可采用化学还原剂和催化加氢还原两种方法，这都需要先行制备TMBQ，工艺简单，过程易于控制，便于规模化生产。由于氧化剂、溶剂、和催化剂对TMBQ的转化率和收率都有较大的影响，选择经济易得、绿色环保的上述试剂是大家普遍关注且尚未攻克的难题。目前研究的热点在催化剂的选择上，已经报道的有均相、两相、多相及离子交换树脂等催化剂。已获专利的催化剂有：铬酸铜（氧化铝为载体）；钯（活性炭、硫酸钡或碳酸钡或硅酸为载体）；瑞尼镍、铂（氧化铝为载体）；三氯化铟或三(三氟甲烷磺酸)铟；MMgAl-13(M=Cu,Co,Fe)等。溶剂可采用低分子脂肪醇、脂肪酮、己烷、甲苯、醚和酯等。虽然催化剂可显著加快反应速率，提高收率，但报道的催化剂要么是稀有金属催化剂，要么会产生重金属污染问题，因而不适合我国国情[a）钱东,何厚群,王开毅.直接氧化法合成2,3,5-三甲基氢醌.化学试剂.2002,24(4),48-49；b）朱虹.铁酸镁在2,3,6-三甲基苯酚羟基化反应中的催化性能.催化学报,24(8),635-638.]。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种由TMBQ还原制备维生素E中间体—TMHQ的简单有效的方法。该方法低成本高收率、操作简易且绿色环保，非常适合工业化生产。

本发明的另一目的是提供一种防止2,3,5-三甲基氢醌在生产或贮存过程中被氧化的方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种2,3,5-三甲基氢醌的制备方法，其特征在于，将2,3,5-三甲基苯醌用有机溶剂溶解，加入亚硫酸氢钠做抗氧化剂，在惰性气体的保护下加入保险粉饱和水溶液，反应后经过滤、洗涤、烘干得到目标产物。

具体步骤为：将2,3,5-三甲基苯醌用有机溶剂溶解，加入亚硫酸氢钠做抗氧化剂，2,3,5-三甲基苯醌与亚硫酸氢钠的摩尔比为10:1~30:1，在惰性气体的保护下逐滴滴加保险粉饱和水溶液，40℃下反应1~1.5h后经过滤、洗涤、烘干得到目标产物。

本发明所涉及的反应方程式：

所述有机溶剂为石油醚、乙醚或正己烷。以上试剂中优选石油醚。

所述惰性气体为氮气、或液化氮气、氦气、氩气、或二氧化碳。由于氦气等稀有气体价格昂贵，所以本法优选氮气和液化氮气。

优选地，所述原料2,3,5-三甲基苯醌与保险粉的摩尔比为1:4~1:6。

进一步优选地，所述原料2,3,5-三甲基苯醌与保险粉的摩尔比为1:5。

优选地，所述原料2,3,5-三甲基苯醌与亚硫酸氢钠的摩尔比为20:1。

反应结束后过滤，滤饼分别用水和热石油醚洗涤，最后烘干得类白色粉末。

本发明的有益效果是：本发明采用保险粉作还原剂，保险粉便宜易得，还原效果好，反应条件温和，收率高，反应后处理简单易行。亚硫酸氢钠可以起到抗氧化的作用，很好的防止了TMHQ在反应过程中被空气等氧化而提高了产品纯度。同时，通入的保护气氮气可以和亚硫酸氢钠起到双重保护作用，也很好地避免了TMHQ被空气等氧化破坏。此外，水相中的抗氧化剂、硫酸等还可以循环套用，大大降低了反应成本。

本发明还提供了一种防止2,3,5-三甲基氢醌在生产或贮存过程中被氧化的方法，在制备2,3,5-三甲基氢醌时或在贮存时加入抗氧化剂亚硫酸氢钠后，产品颜色始终保持白色。

优选地，所述2,3,5-三甲基苯醌与亚硫酸氢钠的摩尔比为10:1~30:1。

进一步优选地，所述2,3,5-三甲基苯醌与亚硫酸氢钠的摩尔比为20:1。

因此，本发明的另一有益效果是：由于TMHQ在生产和贮存过程中容易氧化变色，这是生产厂家一直未能很好解决的一个重要问题。而我们的实验发现，制备TMHQ时往反应体系中加入少量的亚硫酸氢钠产品颜色始终保持白色，且一段时间后经高效薄层色谱（TLC）监测始终无氧化产物；而不加亚硫酸氢钠制备TMHQ时反应液始终呈灰色，且放置一段时间后颜色会逐渐发黄甚至发黑，经高效液相色谱结合质谱等检测方法分析，推断有部分TMHQ被氧化成了TMBQ，而后TMBQ再与TMHQ还能形成醌氢醌复合物。

附图说明

图1、图2、图3分别是本发明实施例1所制备产品的高效液相色谱图、气-质、液-质谱图。由图1可知产品TMHQ的纯度大为98.5%；由图2可知产品的分子离子峰为152.2，由图3可知产品的分子离子峰[M+Na⁺]为175.1，图2和图3共同证实是所要的产品TMHQ。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。

实施例1：

称取0.0067mol的TMBQ用石油醚溶解，往其中加入5%当量（指摩尔比）的亚硫酸氢钠固体，称取5倍当量的保险粉溶于适量的水中制成其饱和溶液并倒入恒压滴液漏斗中，氮气保护下逐滴滴加保险粉的水溶液，40℃下保温反应1~1.5h。反应结束后过滤，滤饼分别用水和热石油醚洗涤，最后烘干得类白色粉末即为TMHQ，熔点169~170.5℃，收率大于95%，纯度大于98.5%。在贮放过程中发现，本实施例产品颜色始终保持白色，且一段时间后经高效TLC薄层监测无氧化产物。气-质谱图（如图2所示）152.2，液-质谱图(ESI)[M+Na⁺]:175.1（图3）。由图可知：由实施例所得的产品是TMHQ。

实施例2：

称取0.0067mol的TMBQ用石油醚溶解，称取5倍当量的保险粉溶于适量的水中制成其饱和溶液并倒入恒压滴液漏斗中，氮气保护下逐滴滴加保险粉的水溶液，40℃下保温反应1~1.5h。反应结束后过滤，滤饼分别用水和热石油醚洗涤，最后烘干得灰白色粉末即为TMHQ，熔点165~168℃，收率大于95%，纯度约90%。而且，反应液始终呈灰色且放置一段时间后颜色会逐渐发黄甚至发黑。

实施例3：

称取0.0067mol的TMBQ用石油醚溶解，称取5倍当量的保险粉溶于适量的水中制成其饱和溶液并倒入恒压滴液漏斗中，氮气保护下逐滴滴加保险粉的水溶液，40℃下保温反应1~1.5h。反应结束后往反应液中加入5%倍当量的亚硫酸氢钠随后反应液过滤，滤饼分别用水和热石油醚洗涤，最后烘干得灰白色粉末即为TMHQ，熔点167~170℃，收率大于95%，纯度约91%。由上述实施例可推断亚硫酸氢钠在反应前加入反应体系中能够提高纯品的纯度，可能的原因为亚硫酸氢钠在反应过程中起到了抗氧化作用，同时避免产品TMHQ的氧化以及偶联成醌氢醌副产物。

实施例4：

称取0.0067mol的TMBQ用四氢呋喃溶解，往其中加入5%当量的亚硫酸氢钠固体，称取5倍当量的保险粉溶于适量的水中制成其饱和溶液并倒入恒压滴液漏斗中逐滴滴加保险粉的水溶液，40℃下保温反应1~1.5h。反应结束后过滤，滤饼分别用水和热石油醚洗涤，最后烘干得类白色粉末即为TMHQ，熔点167~170.5℃，收率大于95%，纯度93.5%。由此实施例可以看出没有氮气保护时产品纯度略低于实施例1，故还原反应通过氮气保护可以提高TMHQ的纯度。

实施例5：

称取0.0067mol的TMBQ用乙醚溶解，往其中加入5%当量的亚硫酸氢钠固体，称取5倍当量的保险粉溶于适量的水中制成其饱和溶液并倒入恒压滴液漏斗中，氮气保护下逐滴滴加保险粉的水溶液，40℃下保温反应1~1.5h。反应结束后过滤，滤饼分别用水和热石油醚洗涤，最后烘干得类白色粉末即为TMHQ，熔点169~170.5℃，收率大于96%，纯度大于98.5%。

实施例6：

称取0.0067mol的TMBQ用正己烷溶解，往其中加入5%当量的亚硫酸氢钠固体，称取5倍当量的保险粉溶于适量的水中制成其饱和溶液并倒入恒压滴液漏斗中，氮气保护下逐滴滴加保险粉的水溶液，40℃下保温反应1~1.5h。反应结束后过滤，滤饼分别用水和热石油醚洗涤，最后烘干得类白色粉末即为TMHQ，熔点169~170.5℃，收率大于96%，纯度大于98%。由此可以推断溶剂对产率和产品纯度的影响并不大，由于石油醚价格低廉所以本法优选石油醚.

实施例7：

称取0.0067mol的TMBQ用石油醚溶解，往其中加入5%当量的亚硫酸氢钠固体，称取4倍当量的保险粉溶于适量的水中制成其饱和溶液并倒入恒压滴液漏斗中，氮气保护下逐滴滴加保险粉的水溶液，40℃下保温反应1~1.5h。反应结束后过滤，滤饼分别用水和热石油醚洗涤，最后烘干得黄白色粉末即为TMHQ，熔点161~165.5℃，收率约88%，纯度86%，高效薄层显示原料TMBQ剩余，故还原反应不完全，可能的原因为保险粉的量不够导致还原反应不完全。

实施例8：

称取0.0067mol的TMBQ用石油醚溶解，往其中加入5%当量的亚硫酸氢钠固体，称取6倍当量的保险粉溶于适量的水中制成其饱和溶液并倒入恒压滴液漏斗中，氮气保护下逐滴滴加保险粉的水溶液，40℃下保温反应1~1.5h。反应结束后过滤，滤饼分别用水和热石油醚洗涤，最后烘干得类白色粉末即为TMHQ，熔点169~170.5℃，收率大于95%，纯度大于98.5%，加大保险粉的量不影响反应的收率和纯度，从生产成本考虑，5倍当量的保险粉和6倍当量的保险粉还原的产率和纯度几乎没有差别故保险粉优选5倍当量。

实施例9：

称取0.0067mol的TMBQ用石油醚溶解，往其中加入1:30当量的亚硫酸氢钠固体，称取5倍当量的保险粉溶于适量的水中制成其饱和溶液并倒入恒压滴液漏斗中，氮气保护下逐滴滴加保险粉的水溶液，40℃下保温反应1~1.5h。反应结束后过滤，滤饼分别用水和热石油醚洗涤，最后烘干得类白色粉末即为TMHQ，熔点165~169℃，收率约94%，纯度约90%。由此可以推断亚硫酸氢钠量少时抗氧化效果不是很明显。

实施例10：

称取0.0067mol的TMBQ用石油醚溶解，往其中加入10%当量的亚硫酸氢钠固体，称取5倍当量的保险粉溶于适量的水中制成其饱和溶液并倒入恒压滴液漏斗中，氮气保护下逐滴滴加保险粉的水溶液，40℃下保温反应1~1.5h。反应结束后过滤，滤饼分别用水和热石油醚洗涤，最后烘干得类白色粉末即为TMHQ，熔点168~170℃，收率约95%，纯度约98.5%。从生产成本考虑，5%的亚硫酸氢钠已经足够起到抗氧化的作用，而无需使用更大剂量的抗氧化剂，故优选5%当量。

附件—表1：实施例1-10主要工艺条件及收率、纯度的对比

注：当量比指摩尔比

本发明并不局限于实施例中所描述的技术，该描述是说明性的而非限制性的，本发明的权限由权利要求所限定，所列举的实施例用来说明其中一种制备方法，但是并不限定本发明。基于本领域技术人员依据本发明所能够想到的反应条件，如变化实验试剂和反应温度等与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2,3,5-三甲基氢醌的制备方法，其特征在于，将2,3,5-三甲基苯醌用有机溶剂溶解，加入亚硫酸氢钠做抗氧化剂，在惰性气体的保护下加入保险粉饱和水溶液，反应后经过滤、洗涤、烘干得到目标产物。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体步骤为：将2,3,5-三甲基苯醌用有机溶剂溶解，加入亚硫酸氢钠做抗氧化剂，2,3,5-三甲基苯醌与亚硫酸氢钠的摩尔比为10:1～30:1，在惰性气体的保护下逐滴滴加保险粉饱和水溶液，40℃下反应1～1.5h后经过滤、洗涤、烘干得到目标产物。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为石油醚、乙醚、或正己烷。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气、液化氮气、氦气、氩气、或二氧化碳。

5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2,3,5-三甲基苯醌与保险粉的摩尔比为1:4～1:6。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述原料2,3,5-三甲基苯醌与保险粉的摩尔比为1:5。

7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述原料2,3,5-三甲基苯醌与亚硫酸氢钠的摩尔比为20:1。

8.一种防止2,3,5-三甲基氢醌在生产或贮存过程中被氧化的方法，其特征在于，在制备2,3,5-三甲基氢醌时或在贮存时加入抗氧化剂亚硫酸氢钠产品颜色始终保持白色。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述2,3,5-三甲基苯醌与亚硫酸氢钠的摩尔比为10:1～30:1。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述2,3,5-三甲基苯醌与亚硫酸氢钠的摩尔比为20:1。

Images