CN102652263B - 自动分析装置用分注喷嘴及搭载该分注喷嘴的自动分析装置 - Google Patents

自动分析装置用分注喷嘴及搭载该分注喷嘴的自动分析装置 Download PDF

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Abstract

本发明涉及分析尿、血液等检体的自动分析装置，分析测定值不受由反复使用的分注喷嘴带来的遗留的影响。通过用化学吸附的聚乙二醇衍生物被覆分注喷嘴表面，从而形成抑制生物体高分子吸附的分子层，降低由分注喷嘴带来的遗留。

Description

自动分析装置用分注喷嘴及搭载该分注喷嘴的自动分析装置
技术领域
本发明涉及自动分析装置用分注喷嘴以及搭载该分注喷嘴的自动分析装置。
背景技术
在医疗诊断用的临床检查中，进行血液、尿等生物体检体中的蛋白、糖、脂质、酶、激素、无机离子、疾病标志物等的生物化学分析、免疫学分析。由于临床检查中需要对多个检查项目可靠度高并且高速地进行处理，因此将其大部分用自动分析装置来执行。作为自动分析装置，已知例如，通过将在血清等检体中混合所希望的试剂进行反应后的反应溶液作为分析对象，测定其吸光度，从而进行生物化学分析的生物化学分析装置。这种生物化学分析装置具备：收纳检体、试剂的容器；注入检体和试剂的反应室；具备将检体和试剂自动注入至反应室的分注喷嘴的分注机构；具有混合反应室内的检体和试剂的搅拌棒的自动搅拌机构；计测反应中或反应结束后检体的吸光度的机构；将计测结束后的反应溶液吸取、排出，并洗涤反应室的自动洗涤机构等(例如专利文献1)。
这样的自动分析装置通常通过分注喷嘴连续地分注多个检体和试剂。例如，检体分注喷嘴从采血管等收纳检体的容器分取规定量的检体，在使试剂进行反应的反应室中排出检体。试剂分注喷嘴将从收纳试剂的容器分取的规定量的试剂排出至反应室中。此时，如果残留在分注喷嘴表面上的被分注液体的成分混入至下一被分注液体中，则有时会对测定结果带来影响。将这种情况称为遗留(carryover)。
遗留的问题与近年来自动分析装置领域中的检体和试剂的微量化的要求密切相关。随着分析项目数的增大，1个分析项目中可以分出的检体量减少。也有时检体本身贵重且不能大量地准备，也有对高灵敏度的要求。此外，随着分析内容高度化，一般而言试剂变得昂贵，从成本方面出发也有对试剂微量化的要求。由于对这样的检体和试剂的微量化的要求的提高，因而分注喷嘴的细径化进展，管的外径变为0.5mm左右。喷嘴直径的微小化使被分注的溶液的表面积相对于体积的比例增大。因此，控制物质对分注喷嘴表面的吸附并降低遗留的重要性增加。
此外，在从同一容器采集用于生物化学项目和测定浓度范围宽的免疫项目的分析的检体进行测定的情况下，要求尽可能地减少由分注喷嘴导致的检体间的遗留。
为了减少遗留，以往通过包含纯水、表面活性剂的洗涤剂来实施洗涤(专利文献2)。还已知通过活性氧使附着的检体残渣失活这样的方法(专利文献3)。使用能够用完扔掉的一次性喷嘴(一次性末端)的方法作为针对遗留的解决方法之一也是已知的。
另外，吸附于表面上的化学物质的定量、组成解析中广泛使用XPS(X射线光电子分光法)等，例如对于自组织化膜等的单分子膜的组成、化学种类的定量进行解析(非专利文献1、2)。同样地，残存于表面上的蛋白质的定量也能够通过XPS进行定量(非专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特许第1706358号公报
专利文献2：日本特开2007－85930号公报
专利文献3：日本特许第3330579号公报
非专利文献
非专利文献1：Chemical Reviews,96,pp.1533-1554(1996)
非专利文献2：Journal of the American Chemical Society，115,pp.10714-10721(1993)
非专利文献3：The Journal of Physical Chemistry B,107,pp.6766-6773(2003)
发明内容
发明要解决的课题
通过包含纯水、表面活性剂的洗涤剂进行的洗涤有时难以洗涤以蛋白质为代表的生物体高分子。通过活性氧使附着的检体残渣失活的方法中由于失活的检体残渣沉积于表面上，因此不能经受长期的使用。此外，对于一次性喷嘴，从强度、加工精度的观点出发，难以形成微细的结构。此外，一次性喷嘴的使用还有产生大量的废弃物，增大环境负荷这样的问题。
本发明的目的是提供不使用一次性喷嘴而提高了表面的洁净度、实现了遗留的减少的自动分析装置的检体分注喷嘴，以及使用该检体分注喷嘴的自动分析装置。
用于解决课题的方法
避免遗留的必要性高的分析项目，分析成分为蛋白质等生物体高分子的情况多。因此，为了减少遗留，抑制蛋白质等生物体高分子残存于分注喷嘴的表面上成为解决策略。本发明中，因此将抑制检体等生物体分子的非特异吸附的分子固定化在喷嘴表面上。此外，在上述分子的固定化时，利用了对表面的化学吸附、特别是共价结合。此时，只要可以将抑制非特异吸附的分子固定化在喷嘴的最表面上，则不限定喷嘴的材质。
通过使聚乙二醇(PEG)衍生物化学吸附在分注喷嘴表面上，进行被覆，从而抑制蛋白质等来源于生物体的高分子的吸附，解决了上述课题。这里，所谓化学吸附，意味着以共价结合、离子结合等化学结合为原因的、吸附热为20～100kcal/mol左右的在固体表面的吸附方式。与吸附热通常为10kcal/mol以下的以范德华力作为结合力的物理吸附不同。聚乙二醇衍生物为亲水性的，通过其的立体斥力来抑制蛋白质等生物体高分子的吸附。PEG衍生物抑制蛋白质吸附的效果最高。这是因为，一般而言，如果将非离子性的水溶性高分子涂布在材料表面上，则物质表面的亲水性提高同时还可抑制表面电荷。此外，除了这样的性质以外，PEG可以说完全没有毒性，这在临床应用上也是重要的。
从需要的环氧乙烷(－C2H4O－)基的数目为2以上和用于分子排列的分子间相互作用充分这样的要求出发，期望PEG衍生物的分子量为100以上。此外，相反地，如果分子间的立体斥力过大，则PEG衍生物对表面的吸附量降低。因此，期望PEG衍生物的分子量为20000以下。被覆的PEG衍生物的化学结构不需要为单一的，也可以为混合物。
本发明的自动分析装置具有：分别收纳检体的多个检体容器；分别收纳试剂的多个试剂容器；注入检体和试剂的多个反应室；具备检体分注喷嘴并将检体容器中的检体分注至反应室中的检体分注机构；以及具备试剂分注喷嘴并将试剂容器中的试剂分注至反应室中的试剂分注机构，检体分注喷嘴在表面上具有氧化硅层，相对于该氧化硅层，化学吸附有下述通式所示的具有聚乙二醇的硅衍生物，
Si－R1－(OCH2CH2)n－O－R2
(n为2以上的正整数，R1为烃基，R2为H或CH3)。
此外，本发明的自动分析装置用分注喷嘴的制造方法包括以下工序：
(a)使用溅射或药液涂布以及干燥，在分注喷嘴的表面上形成氧化硅层的工序；
(b)对在分注喷嘴的表面上形成的氧化硅层进行洗涤的工序；
(c)将洗涤后的分注喷嘴浸渍在下述通式所示的具有硅烷醇基前体的聚乙二醇衍生物的溶液中的工序；
R1R2R3Si－R4－(OCH2CH2)n－O－R5
(R1、R2、R3为硅的取代基，R4为烃基，R5为H或CH3，n为2以上的正整数)
(d)将分注喷嘴的处理后的表面用溶剂进行洗涤的工序；
(e)将洗涤后的所述分注喷嘴的表面进行干燥的工序。
发明的效果
根据本发明，可以抑制蛋白质等生物体高分子对分注喷嘴的吸附。因此，能够减少分注动作时的遗留，自动分析装置的分析可靠性提高。此外，由此促进检体、试剂的微量化，对于自动分析装置的运行成本降低也作出贡献。
附图说明
图1为分注喷嘴的概略图。
图2为分注喷嘴的截面图。
图3为工艺流程。
图4为显示XPS的结果的图。
图5为显示XPS的结果的图。
图6为显示自动分析装置的构成例的图。
图7为液面检测的示意图。
图8为液面检测的示意图。
图9为液面检测的示意图。
图10为液面检测的示意图。
图11为显示具有进行表面处理的机构的自动分析装置的构成例的图。
具体实施方式
图1显示分注喷嘴的概略图。分注喷嘴主体部101广泛使用作为耐腐蚀性高、加工性好的材料的不锈钢。然而，喷嘴的材料不限于不锈钢，只要是树脂例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚氯乙烯、聚丙烯酸酯、玻璃、其它金属材料(金、铂、铜)、陶瓷即可。这里显示不锈钢的分注喷嘴的例子。分注喷嘴在角102处弯曲，与吸取、排出机构连接。在检体、试剂的吸取时，在中空部103中吸取规定量。在分注时，分注喷嘴的外面也被检体、试剂浸渍。因此，作为聚乙二醇(PEG)衍生物进行化学吸附并被覆的区域，在具有中空部103的分注喷嘴的情况下为内面、外面和端部105，而且与分注喷嘴分注检体或试剂时浸渍在检体或试剂中的区域104相比充分地大。
作为使PEG衍生物对分注喷嘴的表面进行化学吸附的方法，有使用下述通式(1)所示那样的在单末端具有硅烷醇基前体的PEG衍生物的方法。通式(1)那样的分子通常被称为硅烷偶联剂，可以通过表面羟基和化学结合将分子固定化。通过这样地使用不对称的分子，可以在分注喷嘴的表面上整齐地以单分子膜的形式固定化。在两末端为硅烷醇基前体的情况下，有时通过两末端在表面固定化聚乙二醇链，失去运动的自由度，不能发挥本来具有的抑制非特异吸附的效果，因此不优选。
R1R2R3Si－R4－(OCH2CH2)n－O－R5…(1)
R1、R2、R3为硅(Si)的取代基。一般而言，包含甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、丙氧基(PrO)等醚基、或氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)等卤素，选自其中的基团为硅的取代基。通过水解而转化成硅烷醇基，与固体表面的羟基结合。R4为烃基。R5从亲水性的观点出发适合为H或CH3。n为2以上的正整数。
硅烷醇(SiOH)基与氧化硅(SiO2)的亲和性高。玻璃一般具有SiOH基、SiO2层。由此，通过用玻璃制作分注喷嘴，可以直接将硅烷偶联剂固定化。或者，在以玻璃以外作为材料的分注喷嘴的情况下，通过在喷嘴表面上预先设置氧化硅层、玻璃层等，可以实现与硅烷偶联剂的化学吸附、共价结合。
如前所述，基于加工性的良好、耐蚀性等观点，自动分析装置的分注喷嘴广泛使用不锈钢。因此，实施方式中显示在不锈钢的最表面上预先设置有氧化硅层的例子。然而，也能够在不锈钢表面上形成羟基，以其作为反应位点而将硅烷偶联剂直接固定化。
将这样处理后的分注喷嘴的图1中用虚线表示的位置处的处理部截面图示于图2中。分注喷嘴111为主体部，由不锈钢等构成。SiO2层112是在喷嘴111上通过溅射或CVD成膜或药液(SOG：Spin On Glass，涂布玻璃)的涂布干燥而形成的。PEG衍生物层113对SiO2层112进行化学结合，发挥抑制蛋白质等生物体高分子吸附的作用。分注喷嘴具备中空部114。对所形成的SiO2层通过醇、酸进行洗涤。然后，在单末端具有硅烷醇基前体的PEG衍生物的溶液中浸渍充分的时间。对于这样处理后的表面，由C1s(碳1s)的XPS的测定结果确认了来源于乙二醇链的碳－氧的单键(C－O)的存在。
对于本发明的喷嘴，显示了仅在喷嘴外壁形成有SiO2层，在其最表面形成有PEG衍生物层的例子。另外，在喷嘴内壁也可以同样地形成SiO2层和PEG衍生物层。
吸附的抑制效果的验证通过用XPS测定蛋白质的吸附量来实施。具体而言，由N1s(氮1s)XPS的峰面积来估算BSA(牛血清白蛋白)的吸附量。BSA适合作为占血清蛋白质的约50～65%的血清白蛋白的模型。对于进行了上述表面处理的基板，在进行了BSA的吸附实验后，也确认了N1s的峰面积在检测限度以下，确认了与以往的不锈钢、相对于不锈钢形成有SiO2层的情况有显著的差异。
在用分注喷嘴来检测液面时，广泛使用以其静电容量的变化作为指标的电计测法。因此，即使在不锈钢制分注喷嘴表面上形成有绝缘性的SiO2薄膜层及其表面的有机膜层，也可以检测液面检测的静电容量变化。另外，在距离检测出液面的高度位置为3mm左右下侧喷嘴停止，作为吸取液体的设定。本发明中，SiO2层的厚度为约10nm，可以容易地检测静电容量的变化。在对喷嘴表面施加某种机械破坏的情况下，有时在喷嘴表面上形成的SiO2层形成裂纹、伤痕。通过以静电容量的变化的形式检测出该氧化硅层的裂纹、伤痕，从而可以搭载通知喷嘴表面的定期维护实施时间的传感器。此外，上述表面处理法中，由于可以简便地使PEG衍生物化学吸附，因此还能够将使PEG衍生物化学吸附的机构并入至自动分析装置中。如果使用本发明的分注喷嘴，则对于将对检体间的污染更敏感的免疫分析装置与生物化学自动分析装置进行合并也是有用的。
接下来，通过实施例详细地说明本发明，但本发明不限于下述实施例。
<实验例>
首先，为了提高解析的可靠性，使用平面基板进行效果的验证。所用的基板为在最表面层具有10nm厚度的氧化硅(SiO2)层的SUS基板。基板的大小为10mm×10mm×0.5mm，用于效果的验证的测定面使用10mm×10mm的面。
(吸附有PEG衍生物的基板的制作)
将实验的工艺流程示于图3中。
工序1.在SUS表面上形成SiO2层。
首先，为了除去不锈钢(SUS)表面上残存的油脂，用碱性的溶剂进行脱脂。然后，使用以氧气(O2)作为反应性气体、以Ar作为放电气体的DC磁控管溅射装置来溅射Si。SiO2的成膜条件如下所述。箱室内的到达真空度为5×10-5托，加热器设定温度为423K。其结果是，SiO2的成膜速度为0.2nm/秒。这样在SUS表面上形成了10nm的SiO2层。另外，不通过溅射而通过药液(SOG：Spin On Glass，涂布玻璃)的涂布干燥，也可以形成SiO2层。
工序2.对工序1中形成的SiO2层进行洗涤。
具体而言，将基板在乙醇中超声波洗涤15分钟。在该状态下，通过协和接口科学制Drop Master 500测定相对于水的接触角。在基板表面上利用注射器滴加纯水0.5μL，由3点法测定从着滴起1秒后的静态接触角。其结果是，基板的接触角为10±1°。由此，确认了表面为洁净的。
工序3.在包含聚乙二醇衍生物的溶液中浸渍。
具体而言，将直到工序2为止进行了洁净化处理后的基板通过2－甲氧基聚亚乙基氧丙基三甲氧基硅烷(2-[METHOXY(POLYETHYLENEOXY)PROPYL]TRIMETHOXYSILANE)进行硅烷偶联处理。调整2-甲氧基聚亚乙基氧丙基三甲氧基硅烷的3mM甲苯溶液，向其中滴加浓盐酸(约35%)使浓度为0.8mL/L，进行搅拌。在这样调整的硅烷偶联剂的溶液中浸渍由工序2调整的基板30分钟。
2－甲氧基聚亚乙基氧丙基三甲氧基硅烷(2-[METHOXY(POLYETHYLENEOXY)PROPYL]TRIMETHOXYSILANE)包含分子量460～590的2－甲氧基聚亚乙基氧丙基三甲氧基硅烷，具备乙二醇链6～9单元。这里，2－甲氧基聚亚乙基氧丙基三甲氧基硅烷的化学式如下所示。
(CH3O)3Si－C3H6－(OCH2CH2)6-9－OCH3…(2)
工序4.洗涤和干燥
将基板从溶液中提升，用甲苯洗涤1次，用乙醇洗涤2次后，进行水洗2次，在水中超声波洗涤2分钟。然后，用氮气吹扫进行干燥。以下，将这样制作的基板也称为PEG溶液浸渍基板。
为了验证本发明的表面处理的效果，准备以下的2块基板作为参照用。
(参照基板1.形成有SiO2膜的SUS基板的制作)
首先，说明第1块参照基板的处理步骤。采用上述工序1的方法，通过溅射在不锈钢基板上形成SiO2膜。使该SiO2层的膜厚为10nm。接下来，将该板在乙醇中超声波洗涤15分钟。通过与上述同样的方法测定该状态下相对于水的接触角。其结果是，基板的相对于水的接触角为10±1°。由此，确认了表面为洁净的。将该形成有SiO2膜的基板作为参照基板1。
(参照基板2.不锈钢基板的制作)
准备不锈钢基板作为第2块参照基板，用1%NaOH水溶液超声波洗涤15分钟，然后，用乙醇进行超声波洗涤15分钟。将该进行了洗涤后的不锈钢基板作为参照基板2。
BSA吸附试验
生物体高分子的吸附抑制效果的验证通过BSA(牛血清白蛋白)的吸附试验来进行。首先，准备BSA的2.5g/L溶液。作为溶剂，使用Dulbecco’s磷酸缓冲溶液。在制成的溶液中浸渍准备好的基板30分钟。将基板提升后，首先，用Dulbecco’s磷酸缓冲溶液进行充分地洗涤。接着，用纯水进行充分地洗涤。最后，通过氮气吹扫使其干燥。
对于这样地进行了BSA的吸附试验后的3块基板进行XPS测定，定量分析表面组成。XPS的测定采用PHI社制QuanteraSXM进行。作为X射线源，使用单色化Al(1486.6eV)。将检测区域设为Φ100μm，将取出角设为45°。
通过宽扫描(结合能(Biding Energy)0～1275eV，能量步长1.0eV)测定得到的结果是，由参照基板2检测到Fe(铁)和Cr(铬)。由PEG溶液浸渍基板和参照基板1检测到硅(Si)和氧(O)。由此，确认了形成有SiO2的薄膜的2块基板中，表面均被氧化硅涂布。
为了研究碳的结合状态，通过C1s(碳1s)的窄扫描，以能量步长0.1eV测定结合能为278eV～296eV的范围。
比较BSA吸附试验后的结果。将PEG溶液浸渍基板和参照基板1的测定结果示于图4中。PEG溶液浸渍基板的测定结果以虚线310表示。箭头311的范围为C－C、C－H键的检测范围，箭头312的范围为C－O键的检测范围，箭头313的范围为C＝O、O＝C－O、CO3键的检测范围。此外，箭头314的范围为来源于玻璃的钾2p的峰。如图4所示，除了C－C、C－H键的峰以外，较强观测到归属于C－O键的峰。这反映了来源于分子内的乙二醇链的C－O键。
另一方面，参照基板1的测定结果以实线315表示。箭头316的范围为C－C、C－H键的检测范围，箭头317的范围为C－O键的检测范围，箭头318的范围为C＝O、O＝C－O、CO3键的检测范围。此外，箭头319的范围为来源于玻璃的钾2p的峰。
由图可知，对于PEG溶液浸渍基板，在箭头312的范围内被检测到的C－O键与仅形成有SiO2膜的参照基板1相比充分地大。因此，可以确认在PEG溶液浸渍基板中PEG衍生物被整齐地固定化。
接下来，对每块基板的BSA吸附量比较进行说明。对于BSA对不锈钢表面的吸附，能够通过XPS利用与BSA中的氮原子(N)对应的N1s峰进行定量分析。这里N1s峰归属于BSA中包含的胺、酰胺。因此，本实施例中，通过N1s量来定量BSA对每块基板的相对吸附量，对抑制蛋白质对基板表面吸附的效果进行了验证。
将结果示于图5中。细线321为PEG溶液浸渍基板的光谱，粗线322为参照基板1的光谱，虚线323为参照基板2的光谱。在吸附有BSA的具有SiO2层的基板(参照基板1)的表面和不锈钢基板(参照基板2)的表面上，观察到在结合能400eV附近具有峰的对称形的N1s的峰。
N1s的峰面积的解析通过从395eV至405eV引直线扣除背景来进行。将由各元素的峰面积求出的N1s的表面元素浓度(原子%)示于表1中。表1中，将浸渍在2－甲氧基聚亚乙基氧丙基三甲氧基硅烷溶液中的基板设为PEG溶液浸渍基板，将仅具有SiO2的参照基板1设为SiO2/SUS基板，将参照基板2设为不锈钢基板。
[表1]
  基板   N1s的表面元素浓度(原子%)
  (1)PEG溶液浸渍基板   检测限度(0.1)以下
  (2)SiO2膜/SUS基板   5.0
  (3)不锈钢基板   3.0
形成有SiO2膜的SUS基板的氮比率为5.0％，PEG溶液浸渍基板中N1s为检测限度以下。此外，不锈钢基板中氮的表面元素浓度为3.0%。如果考虑本测定的检测限度(以氮的含量计为0.1%)，则PEG溶液浸渍基板中，相对于形成有SiO2膜的基板，BSA的吸附量为1/50以下，确认了可以抑制BSA的吸附。此外，PEG溶液浸渍基板中，相对于不锈钢基板，BSA的吸附量为1/30以下，确认了可以抑制BSA的吸附。
由以上的结果显示，通过在不锈钢上形成SiO2层，使2－甲氧基聚亚乙基氧丙基三甲氧基硅烷(2-[METHOXY(POLYETHYLENEOXY)PROPYL]TRIMETHOXYSILANE)分子进行化学吸附，从而大幅度抑制分注喷嘴表面的以蛋白质为代表的生物体高分子的吸附。
虽然作为具有乙二醇链的硅烷偶联剂的一例，利用了上述化学式(2)所示的分子，但本发明中可以利用的分子不限于上述化学式(2)。化学式(2)是乙二醇链(环氧乙烷基)的数目为6～9的混合物。从需要的环氧乙烷基的数目为2以上和用于分子排列的分子间相互作用充分这样的要求出发，期望PEG衍生物的分子量为100以上。此外，相反地，如果分子间的立体斥力过大，则PEG衍生物对表面的吸附量降低。因此，期望PEG衍生物的分子量为20000以下。被覆的PEG衍生物的化学结构不需要为单一的，也可以为混合物。
此外，与该分子的硅烷醇基相反侧的末端可以为羟基(OH)，也可以为醚基(O－R，R：烷基)。丙基(C3H6)通常在烃基中是优选的。因此，对本发明的喷嘴表面有效的是以下的通式(3)所示的分子。
R1R2R3Si－R4－(OCH2CH2)n－O－R5…(3)
R1、R2、R3为硅(Si)的取代基。一般而言，包含甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、丙氧基(PrO)等醚基、或氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)等卤素，选自其中的基团为硅的取代基。通过水解而转化成硅烷醇基，与固体表面的羟基结合。R4为烃基。R5从亲水性的观点出发适合为H或CH3。抑制蛋白质的吸附时具有聚乙二醇链是有用的，其它部分例如R4可以为除了烃基以外的醚基、羧基、羰基、酯基、酰胺基等。n为2以上的正整数。
<实施例1>
本实施例中，说明对分注喷嘴进行与实验例同样的处理的情况。首先，在不锈钢制分注喷嘴表面上，采用与实验例同样的方法通过溅射形成SiO2层。进行处理的区域为图1的分注喷嘴的端部105和被浸渍在检体中的区域104。本实施例中，被处理后的喷嘴前端部的外径为0.5mm，内径为0.3mm，在前端10mm的区域形成了10nm厚度的SiO2层。也能够对分注喷嘴整面进行处理，但通过限定于浸渍进行处理的区域的部分，可以降低成本。
接下来，将形成有SiO2层的分注喷嘴的表面用乙醇超声波洗涤15分钟。此时，为了不因为超声波而损伤喷嘴，设置支持台而成为不与容器相接的配置。
将完成了洁净化处理的分注喷嘴浸渍在PEG衍生物的溶液中。具体而言，调整2－甲氧基聚亚乙基氧丙基三甲氧基硅烷的3mM甲苯溶液，向其中滴加浓盐酸(约35%)使浓度为0.8mL/L。在这样调整的硅烷偶联剂溶液中浸渍洗涤后的分注喷嘴30分钟。将分注喷嘴从溶液中提升，用甲苯洗涤1次，用乙醇洗涤2次后，水洗2次，在水中超声波洗涤2分钟。然后，用氮气吹扫进行干燥。
效果的验证与实验例同样地采用XPS进行BSA的表面残存量的测定。其结果是，确认了分注后的分注喷嘴表面上残存的蛋白质与以往的不锈钢制的喷嘴相比，降低至1/50以下(实验例中描述的XPS测定的检测限度以下)。
<实施例2>
图6为显示本发明的自动分析装置的构成例的图，接下来描述其基本构成。检体收纳部机构1中配置有一个以上的检体容器25。这里，以作为被搭载在盘状的机构部中的检体收纳部机构的检体盘机构的例子进行说明，但作为检体收纳部机构的其它形态，可以为由自动分析装置中一般使用的检体架(rack)或检体座(holder)状的形态。此外，这里所说的检体，是指用于在反应容器中进行反应的被检查溶液，可以为收集检体原液，也可以为将其进行了稀释、前处理等加工处理后的溶液。检体容器25内的检体通过检体供给用分注机构2的检体分注喷嘴27被抽出，被注入至规定的反应容器中。检体分注喷嘴采用实施例1中记述的方法通过2－甲氧基聚亚乙基氧丙基三甲氧基硅烷(2-[METHOXY(POLYETHYLENEOXY)PROPYL]TRIMETHOXYSILANE)进行了表面处理。试剂盘机构5具备多个试剂容器6。此外，机构5中配置有试剂供给用分注机构7，试剂通过该机构7的试剂分注喷嘴28被吸取，被注入至规定的反应室中。10为分光光度计，26为带有聚光滤光片的光源，在分光光度计10与带有聚光滤光片的光源26之间配置有收容测定对象的反应盘3。在该反应盘3的外周上设置有例如120个反应室4。此外，反应盘3的整体通过恒温槽9被保持在规定的温度。11为反应室洗涤机构，从洗涤剂容器13供给洗涤剂，室内的吸取采用吸取喷嘴12进行。
19为计算机，23为接口(interface)，18为Log转换器和A/D转换器，17为试剂用吸管(pipetter)，16为洗涤水泵，15为检体用吸管。此外，20为打印机，21为CRT，22为作为存储装置的软盘、硬盘，24为操作面板。检体盘机构通过驱动部200介由接口被控制以及驱动，试剂盘机构通过驱动部201介由接口被控制以及驱动，反应盘通过驱动部202介由接口被控制以及驱动。此外，自动分析装置的各部分介由接口通过计算机19被控制。
上述的构成中，操作者使用操作面板24来进行分析请求信息的输入。操作者所输入的分析请求信息存储于微型计算机19内的存储器内。被放入检体容器25中并被设定在位于检体收纳部机构1的规定位置的测定对象检体根据存储在微型计算机19的存储器中的分析请求信息，通过检体吸管15和检体供给用分注机构2的表面处理后的检体分注喷嘴27来规定量分注至反应室中。将表面处理后的检体分注喷嘴27用水洗涤，在下一检体的分注时使用。
此时，通过使用由2－甲氧基聚亚乙基氧丙基三甲氧基硅烷被覆的检体分注喷嘴27，可以抑制以蛋白质为代表的生物体高分子的吸附，将检体间的遗留与以往的不锈钢制分注喷嘴相比降低至1/2以下。遗留为洗涤后的比较。因此，虽然难以使遗留进一步降低，但通过对喷嘴进行表面处理，可以降低遗留率是显著的进步。此外，此时，由于2－甲氧基聚亚乙基氧丙基三甲氧基硅烷形成了单分子膜，并且喷嘴表面的SiO2层薄至10nm，因此可以使用静电容量的变化来进行液面检测。在反应室中通过试剂供给用分注机构7的试剂分注喷嘴28来分注规定量的试剂。将试剂分注喷嘴28用水洗涤后，分注用于下一反应室的试剂。检体与试剂的混合液通过搅拌机构8的搅拌棒29进行搅拌。搅拌机构8依次搅拌下一反应室的混合液。
在检体分注用喷嘴27的表面处理时，此外，在实验例中可以使用选自通式(1)所示的一系列分子组中的至少一种分子的溶液。
这里，对被搭载在该装置中的液面检测的原理进行说明。搭载液面检测的原理采用静电容量方式。静电容量方式中，测定喷嘴与地面(ground)(在本实施例的情况下相当于室底)之间的静电容量值。利用在与介电常数高的物质接触时，静电容量比在空气中大的情况。
图7显示通过静电容量方式进行的液面检测的示意图。其为使用未进行表面修饰的金属喷嘴的情况。金属喷嘴410不与检体容器412中的检体413接触。在将检体容器所接的装置主体411设为地面的情况下，喷嘴与地面之间的静电容量由空气的静电容量C0与水的静电容量C1来确定。此时的合计的静电容量C为C＝(C0×C1)/(C0+C1)。
另一方面，图8显示喷嘴与液面接触的情况下的示意图。金属喷嘴410与检体容器412中的液体413接触。在将检体容器所接的装置主体411设为地面的情况下，喷嘴与地面之间的静电容量为C1。
通过利用该方式，即使是本实施例的被覆有SiO2的喷嘴，也能够进行液面检测。图9显示采用被覆有氧化硅的喷嘴的液面检测的例子。其显示具有氧化硅层414的金属喷嘴410不与检体容器412中的液体413接触的情况。将检体容器所接的装置主体411设为地面。将氧化硅(SiO2)层的静电容量设为C2。如果将被覆有SiO2的喷嘴位于空气中的情况下的静电容量设为Cx，则1/Cx＝1/C0+1/C1+1/C2。
另一方面，图10显示具有氧化硅层414的金属喷嘴410与检体容器412中的液体413接触的情况。将检体瓶所接的装置主体411设为地面。将氧化硅(SiO2)层的静电容量设为C2。如果将被覆有SiO2的喷嘴与液面接触的情况下的静电容量设为Cy，则1/Cy＝1/C1+1/C2，由于与空气中的静电容量Cx不同，因此可以检测液面。
在以某种冲击、接触而使该喷嘴的SiO2层破裂的情况下，由于金属喷嘴与空气直接接触，因此可以忽略SiO2层的静电容量C2。于是，由于静电容量大幅度变化，从而可以检测喷嘴上的SiO2层的伤痕、裂纹。在产生SiO2层的伤痕、裂纹的情况下，有时可以将其作为契机而遗留增加。因此，可以检测SiO2层的伤痕、裂纹是重要的。此外，还有存储静电容量从初始值的偏移超过一定阈值的情况、随着喷嘴更换的初始值的变更的存储介质32。
本实施例的自动分析装置中搭载有检测该静电容量的变化的检测机构31、通知喷嘴的更换时期、分析准确性的指示器30。该指示器在正常时显示蓝色，经常测定静电容量的变化，在喷嘴表面的氧化硅层产生裂纹、伤痕等异常时，由静电容量的变化检测其异常，介由接口，指示器30显示例如红色来进行报告。此外，关于此时分析的样品，在装置上内置有进行存储并在喷嘴更换后再次取得分析数据的程序。
<实施例3>
图11显示本实施例中使用的自动分析装置的概略图。本实施例中，在图6所示的自动分析装置的构成中，追加有第一处理液槽401和第二处理液槽402。此外，图11的分注喷嘴27为不锈钢制分注喷嘴，使用表面上形成有10nm的SiO2层的分注喷嘴。
首先，将检体分注喷嘴27旋转移动至第一处理液槽401，下降以浸渍在第一处理液中。此时的浸渍区域与分注时检体分注喷嘴27浸渍在检体中的区域相比充分地大。作为第一处理液，可以使用作为PEG衍生物的2－甲氧基聚亚乙基氧丙基三甲氧基硅烷、选自实验例中通式(1)所示的一系列分子组中的至少一种分子的溶液。这里，使用2－甲氧基聚亚乙基氧丙基三甲氧基硅烷的2mM甲苯溶液。浸渍的时间根据浸渍频率而变化。例如在分注时每次浸渍的情况下，采用1秒左右是充分的。此外，一天的分析结束后进行浸渍的情况下，浸渍30分钟左右。接下来，将分注喷嘴27旋转移动至第二处理液槽402，下降以浸渍在第二处理液中。此时，浸渍区域与浸渍在先前的第一处理液中的区域相比充分地大。作为第二处理液槽402中使用的溶液，使用在先前的第一处理液槽401的处理液中作为溶剂使用的甲苯。
通过以上的第二处理液槽402的动作，可以除去以第一处理液槽401处理时剩余地附着的2－甲氧基聚亚乙基氧丙基三甲氧基硅烷。随后，通过分注检体，可以抑制以蛋白质为代表的生物体高分子的吸附，与以往的不锈钢制分注喷嘴相比，可以将遗留降低至1/2以下。遗留为洗涤后的比较。因此，虽然难以使遗留进一步降低，但通过对喷嘴进行表面处理，可以降低遗留率是显著的进步。
在以上的实施例1～3中，也与实验例同样地，从需要的环氧乙烷基的数目为2以上和用于分子排列的分子间相互作用充分这样的要求出发，期望PEG衍生物的分子量为100以上。此外，相反地，如果分子间的立体斥力过大，则PEG衍生物对表面的吸附量降低。因此，期望PEG衍生物的分子量为20000以下。被覆的PEG衍生物的化学结构不需要为单一的，也可以为混合物。
以上的实施例中，虽然将检体分注喷嘴中的遗留作为问题，但在搅拌棒等可以成为遗留的要因的全部部件中，通过进行本发明的处理，均可以获得同样的效果。
根据本发明，通过显著地降低蛋白质等生物体高分子对分注喷嘴表面的非特异吸附，实现遗留的抑制，可以为自动分析装置的可靠性的提高作出贡献。此外因此，也可以为检体微量化、试剂的微量化作出贡献，可以降低运行成本、环境负荷。
符号的说明
1 检体收纳部机构
2 检体供给用分注机构
3 反应盘
4 反应室
5 试剂盘机构
6 试剂容器
7 试剂供给用分注机构
8 搅拌机构
9 恒温槽
10 分光光度计
11 反应室洗涤机构
12 吸取喷嘴
13 洗涤剂容器
15 检体用吸管
16 洗涤水泵
17 试剂用吸管
25 检体容器
26 带有聚光滤光片的光源
27 检体分注喷嘴
28 试剂分注喷嘴
29 搅拌棒
30 指示器
31 检测机构
32 存储介质
101 分注喷嘴主体部
111 分注喷嘴主体部
112 金薄膜层
113 亲水性分子层
200 驱动部
201 驱动部
202 驱动部
401 第一处理液槽
402 第二处理液槽
403 分注喷嘴洗涤槽
410 分注喷嘴
411 装置主体
412 检体容器
413 检体
414 氧化硅层。

Claims (6)

1.一种自动分析装置，其特征在于，具有：
分别收纳检体的多个检体容器；
分别收纳试剂的多个试剂容器；
注入检体和试剂的多个反应室；
具备检体分注喷嘴并将所述检体容器中的检体分注至所述反应室中的检体分注机构；
具备试剂分注喷嘴并将所述试剂容器中的试剂分注至所述反应室中的试剂分注机构；以及
测定所述检体分注喷嘴与所述反应室之间的静电容量的静电容量测定单元，
所述检体分注喷嘴具有金属制的喷嘴本体和位于所述喷嘴本体的外侧表面的氧化硅层，相对于该氧化硅层，化学吸附有下述通式所示的具有聚乙二醇的硅衍生物，
Si－R1－(OCH2CH2)n－O－R2
n为2以上的正整数，R1为烃基，R2为H或CH3，
所述具有聚乙二醇的硅衍生物的分子量为100以上且20000以下，
所述静电容量测定单元经由所述氧化硅层和硅衍生物来测定所述静电容量。
2.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，具备：基于所述静电容量的变化来检测所述检体分注喷嘴表面的氧化硅层的异常的机构；以及检测到异常时对其进行显示的指示器。
3.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，化学吸附有所述具有聚乙二醇的硅衍生物的所述检体分注喷嘴的区域比分注动作时所述检体分注喷嘴被浸渍在检体中的区域大。
4.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，具备：使所述具有聚乙二醇的硅衍生物对所述检体分注喷嘴进行化学吸附处理的机构。
5.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，所述具有聚乙二醇的硅衍生物为2－甲氧基聚亚乙基氧硅烷衍生物。
6.一种自动分析装置，其特征在于，具有：
分别收纳检体的多个检体容器；
分别收纳试剂的多个试剂容器；
注入检体和试剂的多个反应室；
具备检体分注喷嘴并将所述检体容器中的检体分注至所述反应室中的检体分注机构；
具备试剂分注喷嘴并将所述试剂容器中的试剂分注至所述反应室中的试剂分注机构；以及
测定所述检体分注喷嘴与所述反应室之间的静电容量的静电容量测定单元，
所述检体分注喷嘴具有金属喷嘴和在其外侧表面上设置的氧化硅层，
所述静电容量测定单元基于所述静电容量的变化来检测所述检体分注喷嘴表面的氧化硅层的异常。
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