CN102933969A - 自动分析装置用分注喷嘴、搭载有该喷嘴的自动分析装置及自动分析装置用分注喷嘴的制造方法 - Google Patents

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CN102933969A CN2011800228686A CN201180022868A CN102933969A CN 102933969 A CN102933969 A CN 102933969A CN 2011800228686 A CN2011800228686 A CN 2011800228686A CN 201180022868 A CN201180022868 A CN 201180022868A CN 102933969 A CN102933969 A CN 102933969A
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谷口伸一
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Abstract

本发明提供自动分析装置，其对尿及血液等检体进行分析，分析测定值不受反复使用的分注喷嘴的影响。因此，对分注喷嘴的表面，化学吸附膦酸衍生物或磷酸衍生物。由此，在喷嘴表面形成抑制生物体高分子的吸附或检体本身的附着的分子层，对分析精度没有影响。

Description

自动分析装置用分注喷嘴、搭载有该喷嘴的自动分析装置及自动分析装置用分注喷嘴的制造方法
技术领域
本发明涉及自动分析装置用分注喷嘴、搭载有该喷嘴的自动分析装置及自动分析装置用分注喷嘴的制造方法。
背景技术
在医疗诊断用的临床检查中，要进行血液或尿等生物体检体中的蛋白、糖、脂质、酶、激素、无机离子、疾病标志物等生化分析及免疫学的分析。临床检查中需要可靠度高且快速地处理多个检查项目。因此，利用自动分析装置执行分析的大部分。
作为自动分析装置，已知有例如，将在血清或尿等检体中混合所要求的试剂并使其反应的反应溶液作为分析对象，通过测定其吸光度而进行生化分析的生化分析装置。在这种生化分析装置中，设置有：(1)收纳检体及试剂的容器、保持注入检体及试剂的反应槽的收纳部机构；(2)具备将检体及试剂自动注入反应槽的分注喷嘴的分注机构；(3)具有将反应槽内的检体及试剂进行混合的搅拌棒的自动搅拌机构；(4)测量反应中或反应结束的检体的吸光度的机构；以及(5)抽吸、排出测量完成后的反应溶液并清洗反应槽的自动清洗机构等（例如，专利文献1）。近年来的自动分析装置要求检体及试剂的微量化、测定的高灵敏化。
在自动分析装置中，一般是利用同一个分注喷嘴将多个的检体及试剂接连不断地进行分注。例如，检体分注喷嘴从采血管等收纳检体的容器中分取规定量的检体，将检体滴入使试剂反应的反应槽。另一方面，试剂分注喷嘴将从收纳试剂的容器分取的规定量的试剂滴入检体反应槽。
此时，残留在分注喷嘴表面的被分注液体的成分混入下一次被分注液体时，有时会影响测定结果。通过降低这种残留成分的影响，提高喷嘴表面的清洁度，可以向着微量化、高灵敏化提高分析的可靠性。
作为提高喷嘴表面的清洁度的方法，目前，利用纯水或包含表面活性剂的洗涤剂实施清洁（专利文献2）。但是，在如此方法中存在难以清洗以蛋白质为代表的检体中的生物体高分子的情况。另外也还有利用活性氧使附着的检体的残渣失活的方法（专利文献3）。但是，该方法因失活的检体的残渣会堆积在表面，因此无法经受长期使用。
再有，还已知有使用可一次性使用的可任意处理的喷嘴（一次性吸头）的方法。但是，可任意处理的喷嘴从强度、加工精度的观点考虑，难以形成微细的结构。另外，还存在如下问题：可任意处理的喷嘴的使用产生大量的废弃物，增加了环境负荷。
另外，还有利用低表面能量的树脂被覆喷嘴的表面的方法（专利文献4）。目的是由此减少被分注液体的附着量。通过该方法可以增大喷嘴表面的静接触角。但是，静接触角大也并不一定会提高防止液体附着的效果。这是因为，液体附着难易度除受静接触角影响之外，表面粗糙度也有影响（非专利文献3）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第1706358号公报
专利文献2：日本特开2007－85930号公报
专利文献3：日本专利第3330579号公报
专利文献4：日本特开2000－329771号公报
非专利文献
非专利文献1：Chemical Reviews,96,pp.1533-1554(1996)
非专利文献2：Journal of the American Chemical Society,115,pp.10714-10721(1993)
非专利文献3：Thin Solid Films,351,pp.279-283(1999)
发明内容
发明要解决的课题
如上所述，可知检体中的成分即蛋白质等生物体高分子吸附于分注喷嘴的表面，该吸附在提高分析的可靠性方面成为课题。
于是，本发明人为了提高分析的可靠性，对通过如下方法解决课题的情况进行了研究，是通过对分注喷嘴的表面附加抑制蛋白质等生物体高分子吸附于分注喷嘴的表面的表面处理、或抑制检体自身附着于分注喷嘴的表面的表面处理。即，本发明的目的是提供一种即使不使用可任意使用的喷嘴，也能够提高表面的清洁度、可提供改善分析的可靠性的分注喷嘴及其制造方法以及使用该分注喷嘴的自动分析装置。
用于解决课题的手段
对前述的课题进行了潜心研究，结果是，发明人想到通过使分注喷嘴的表面化学吸附而被覆膦酸衍生物，可高效地抑制检体成分的蛋白质及检体自身残存于喷嘴表面。膦酸衍生物的化学结构用下面的通式1来表示。
数1
Figure BDA00002365003400031
...（通式1）
其中，通式1中的R1为一价的有机基，R2及R3为烷基或氢原子。
在此，化学吸附含意是以共价键合或离子键合等化学键合为原因的、在吸附热为20～100kcal/mol左右的固体表面的吸附形式。另外，物理吸附是将吸附热通常为10kcal/mol以下的范德华力作为键合力的吸附，在该含意中能区别化学吸附和物理吸附。
假定，在通过物理吸附对分注喷嘴进行表面处理的情况下，分注喷嘴浸泡在被分注液体时，表面处理层的一部分就会剥落。因此，在通过物理吸附进行表面处理的情况下，反复分注后，表面处理层几乎完全剥落。
在此，发明人成功地在自动分析装置用的分注喷嘴的表面处理采用化学吸附，使分子在分注喷嘴的表面牢固地形成表面处理层。另外，发明人确认：在使磷酸衍生物化学吸附于表面的情况下，与使膦酸衍生物化学吸附的情况一样，也可以在喷嘴表面形成牢固的表面处理层。
发明效果
根据本发明，能够有效地抑制检体成分的蛋白质等生物体高分子及检体自身向喷嘴表面的吸附。因此，能够提高分注喷嘴表面的清洁度，改善自动分析装置的分析可靠性。其结果是，能够实现检体及试剂的微量化、装置的高灵敏化，也能够降低自动分析装置的运转成本。
附图说明
图1是表示自动分析装置的构成例的概略图；
图2是分注喷嘴的概略图；
图3是分注喷嘴中被表面处理的部分的横剖面图；
图4是分注喷嘴中被表面处理的部分的纵剖面图；
图5是说明分注喷嘴的表面处理过程的流程图；
图6是表示吸附抑制效果的结果的图；
图7是说明分注喷嘴的表面处理过程的流程图；
图8是表示XPS的结果的图；
图9是表示XPS的结果的图；
图10是表示IRAS的结果的图；
图11是表示IRAS的结果的图；
图12是表示IRAS的结果的图；
图13是表示蛋白质吸附抑制效果的解析结果的图；
图14是表示具有表面处理层的再形成机构的自动分析装置的构成例的概略图。
具体实施方式
下面，基于附图，详细说明本发明的内容，但本发明不限定于下述实施例。
（实施例1）
（装置构成）
图1表示本发明涉及的自动分析装置的构成例。在自动分析装置中配置有检体收纳部机构1。在检体收纳部机构1中配置有一个以上的检体容器25。图1所示的检体收纳部机构1表示在盘状的本体上可装卸自如地搭载检体容器25的所谓检体盘机构的例子。其实，在检体收纳部机构1中，也可以使用通常在自动分析装置中使用的检体齿条或检体支架等其它机构。
在此所说的检体是指为了在反应容器中进行反应而使用的被检查溶液，也可以是采集检体原液，也可以是将该原液通过稀释、前处理等进行了加工处理的溶液。检体容器25内的检体由检体供给用分注机构2的检体用分注喷嘴27抽出，注入规定的反应容器。在该实施例的情况下，检体用分注喷嘴27利用膦酸衍生物进行表面处理。关于表面处理的具体例子，在后述的实验例1、2、3、4、5、6、7、8中表示。
在试剂盘机构5上装卸自如地配置有多个试剂容器6。在试剂盘机构5上配置有试剂供给用分注机构7。试剂由该机构的试剂用分注喷嘴28抽吸，注入规定的反应槽。
此外，在自动分析装置上配置有分光光度计10及带聚光过滤器光源26。在分光光度计10和带聚光过滤器光源26之间，配置有收纳测定对象的反应盘3。在该反应盘3的外周上，例如设置有120个反应槽4。另外，反应盘3的整体利用恒温槽9保持在规定的温度。另外，在反应盘3附近配置有具有搅拌棒29的搅拌机构8。
在反应盘3的周边配置有反应槽清洗机构11。从清洗剂容器13向反应槽清洗机构11供给清洗剂。槽内的溶液的抽吸使用抽吸喷嘴12。
另外，自动分析装置中配置有计算机19、接口23、Log转换器及A/D转换器18、试剂用吸液管17、清洗水泵16、检体用吸液管15。另外，在自动分析装置中配置有打印机20、CRT21、存储装置22（例如，软盘、硬盘等）、操作面板24。
另外，检体盘机构由驱动部200、试剂盘机构由驱动部201、反应盘由驱动部202分别经由接口控制以及驱动。另外，自动分析装置的各部经由接口由计算机19控制。
另外，在具有上述构成的自动分析装置中，操作者使用操作面板24进行分析依据信息的输入。操作者输入的分析依据信息被存储于计算机19内的存储器中。
下面，说明在自动分析装置中执行的分析动作的概要。首先，放入了测定对象检体的检体容器25放置在检体收纳部机构1的规定的位置。于是，检体用分注喷嘴27下降，与检体容器25内的测定对象检体接触。这时，检体用分注喷嘴27的静电容量大幅变化。通过检测该变化，计算机19检测检体用分注喷嘴27和测定对象检体相接，停止检体用分注喷嘴27的下降。
接着，计算机19按照其存储器中所存储的分析依据信息，对检体吸液管15及检体供给用分注机构2进行驱动控制，由被表面处理过的检体用分注喷嘴27以各规定量分配检体。
之后，检体用分注喷嘴27移动至反应槽，向规定的反应容器内分注测定对象检体。分注后，对被表面处理的检体用分注喷嘴27进行水清洗，用于下一次检体的分注。
如该实施例，通过使用由膦酸衍生物被覆的检体用分注喷嘴27，能够抑制以蛋白质为代表的生物体高分子的吸附及检体自身的附着，与现有的不锈钢制分注喷嘴比较，可以提高分析精度。
接着，在分注有测定对象检体的反应槽中，定位试剂供给用分注机构7的试剂用分注喷嘴28，分注规定量的试剂。之后，用水清洗试剂用分注喷嘴28，分注用于下一个反应槽的试剂。用搅拌机构8的搅拌棒29搅拌测定对象检体和试剂的混合液。搅拌机构8依次搅拌下一个的反应槽的混合液。
另外，溶液搅拌后，从带聚光过滤器光源26向反应槽照射检查光，通过分光光度计10测定吸光度等。
（分注喷嘴）
立足于加工性优良、耐腐蚀性等观点，自动分析装置的分注喷嘴广泛使用不锈钢。因此，为了在分注喷嘴上进行表面处理，只要将具有所要求的功能的分子固定在不锈钢上即可。但是，难以直接在不锈钢上固定分子。例如，在利用广泛用于金属及半导体的表面处理的硅烷偶联剂对不锈钢进行表面处理时，除基板和硅烷偶联剂的反应以外，在硅烷醇末端的分子间也引起反应。因此，有时会形成多层膜，得不到所要求的功能。
与此相对，膦酸衍生物具有如下特征：能够利用化学键合在不锈钢上进行吸附。另外，不会引起膦酸彼此的分子间的反应，能够进行稳定的被覆。
另外，在本实施例的情况下，构成测定对象检体的成分的主要因素为血清。为了抑制检体成分的蛋白质的残存，有效的是将聚乙二醇固定于喷嘴表面。
因此，有效的是将在一方的末端具有聚乙二醇的膦酸吸附于喷嘴表面。聚乙二醇是亲水性且非离子性，可以期待利用其立体的斥力抑制蛋白质等生物体高分子的吸附的效果。
根据需要的环氧乙烷基的数为2以上的情况及用于分子排列的分子间相互作用充分这种请求，优选聚乙二醇衍生物的数均分子量为100以上，更优选为200以上。
另一方面，分子间的立体的斥力过大时，聚乙二醇衍生物向喷嘴表面的吸附量减少。因此，优选聚乙二醇衍生物的数均分子量为20000以下，更优选为5000以下。
被覆的聚乙二醇衍生物的化学结构不必是单一的，也可以是混合物。蛋白质吸附的抑制效果的验证通过用IRAS（Infra Red AbsorptionSpectroscopy：红外吸收光谱）测定蛋白质的吸附量而实施。具体地说，由酰胺I的峰强度估算马血清中的蛋白质的吸附量。进行了上述表面处理的基板与现有的不锈钢比较，蛋白质的吸附量减少到1/3以下，确认和现有例之间有显著差异。
另外，为了抑制检体自身的残存，有效的是将在一方的末端具有三氟基或甲基的膦酸吸附于喷嘴表面。利用在一方的末端具有这些官能团的膦酸进行表面处理时，三氟基或甲基在最表面露出。由此，表面防水化。在分注液体时，在喷嘴侧面附着液体，能够减少该液体的自身附着量。由此，可以提高分注的可靠性。
下面，对根据这些观点进行的实验例的几个具体例子进行说明。
（喷嘴的结构）
图2表示本实施例及后述的各实验中使用的分注喷嘴的概略结构例。分注喷嘴为管状的分注喷嘴本体部101。在分注喷嘴本体部101，作为耐腐蚀性高、加工性好的材料，广泛使用不锈钢。在该实施例的情况下，分注喷嘴本体部101在点102弯曲，形成大致L字形状。沿图中水平方向延伸的一侧的端部与抽吸机构连接。另一方面，沿图中垂直方向延伸的一侧的端部依旧为开放端，用于溶液的抽吸和分注。
检体及试剂从开口端向中空部103仅抽吸规定量。分注时，相对于检体及试剂，分注喷嘴的外面也浸渍于溶液中。因此，应化学吸附而被覆膦酸衍生物的区域为端部105及外面。另外，应被覆的区域设定为比分注喷嘴分注检体或试剂时浸渍于检体或试剂的区域104足够大。可能的话，优选分注喷嘴本体部101的内侧表面也进行被覆处理。
图3表示将用膦酸衍生物被覆处理过的分注喷嘴，在图2中的虚线位置与轴向垂直地切断的横截面图。图中，111为分注喷嘴本体部，由不锈钢等构成。112是由膦酸衍生物构成的层，起到抑制蛋白质等生物体高分子的吸附的作用。图2的情况下，膦酸衍生物被覆分注喷嘴本体部111的外侧表面和内侧表面双方。113为分注喷嘴的中空部。
图4表示沿分注喷嘴的轴向剖开区域104的部分的纵剖面结构。图中，121为分注喷嘴本体部，由不锈钢构成。122为由膦酸衍生物构成的层，起到抑制蛋白质等生物体高分子的吸附的作用。如图所示，层122也被覆分注喷嘴本体121的开口端面。另外，123为分注喷嘴的中空部。
如后述，膦酸可以通过溶液法吸附于不锈钢的表面。因此，如图4所示，直至其开口端面的部分都可以进行表面处理。
另外，在表面处理时，首先，最初用NaOH水溶液及乙醇清洗不锈钢的表面。之后，将分注喷嘴本体121在膦酸衍生物的溶液中浸渍足够的时间时，可以使膦酸衍生物吸附于喷嘴本体表面。采用该表面处理法时，可以使膦酸衍生物以非常薄，例如单分子的膜厚吸附。因为膦酸衍生物用膦酸的部分吸附于喷嘴表面，完成单分子层后，其以上的分子不可能化学吸附于喷嘴表面。
这种现象通过XPS(X-ray Photoelectron Spectroscopy：X射线光电子能谱)、ToF-SIMS(Time of Flight Secondary Ion MassSpectroscopy：飞行时间二次离子质谱)及分光椭圆对称等实验确认。因此，表面粗糙度在表面处理的前后无变化。研磨喷嘴表面后，只要用膦酸衍生物对研磨后的喷嘴表面进行表面处理，就可以形成表面粗糙度小的喷嘴处理表面。具体地说，预研磨不锈钢的喷嘴表面，使在一方的末端具有三氟基及甲基的膦酸衍生物吸附于该研磨的表面。由此，可以形成静接触角大且表面粗糙度小的表面。由此，可以抑制液体的附着。这时，优选表面粗糙度Ra为15nm以下。
另外，在研磨后进行表面处理的情况下，可以缩小喷嘴的表面积，因此，只要将在一方的末端具有聚乙二醇的膦酸衍生物固定在喷嘴表面，就能够进一步抑制检体成分的蛋白质的吸附量。这时，优选表面粗糙度Ra为15nm以下。
下面，说明关于具有图2所示的结构的分注喷嘴的具体的实验例。另外，如前述，对于自动分析装置的分注喷嘴本体，根据加工性好、耐腐蚀性等观点广泛使用不锈钢。在此，在本实验例中作为不锈钢使用SUS304（不锈钢304）基板进行表面处理。另外，各实验例的表面处理在室温（约25℃）进行。
（实验例1）
首先，为了提高解析的可靠性，使用平面基板进行效果的验证。使用的基板的大小为30mm×30mm×0.5mm，用于效果验证的测定面使用30mm×30mm的面。
图5表示表面处理工序的流程。
工序1、不锈钢的清洗
利用0.1％NaOH水溶液及乙醇对SUS304基板进行15分钟超声波清洗，水洗。之后，通过吹氮使SUS304基板干燥。
工序2、浸渍于膦酸衍生物的溶液中
将在工序1中清洗了的SUS304基板在膦酸衍生物的溶液中浸渍24小时。之后，从溶液中取出，在由溶剂进行的清洗后，用纯水清洗。之后，通过吹氮使SUS304基板干燥。
效果的验证根是据IRAS估算马血清中的蛋白质成分的吸附量。其结果确认，与现有的不锈钢制的喷嘴比较，残存于分注后的分注喷嘴表面的蛋白质降低至1/3以下。图6表示其结果。131为现有例（不锈钢制的喷嘴），132为实验例1。
（实验例2）
在前述的实验例1的情况下，通过在一阶段的反应中吸附膦酸衍生物的程序进行表面处理。在该实验例2的情况下，对通过多阶段的反应进行表面处理的方法进行记述。
图7表示表面处理工序的流程。该表面处理工序大致由两个处理工序构成。第一是利用末端具有反应活性的官能团的膦酸衍生物被覆不锈钢的表面的工序，第二是使具有所要求的功能的分子相对于反应活性的官能团进行固定化的工序。
在本实验例的情况下，首先，对最初将末端具有羧基的膦酸固定于喷嘴表面，接着对羧基进行反应活性化的方法进行说明。另外，作为抑制蛋白质的吸附的分子使用聚乙二醇（PEG）的衍生物。
下面讲述具体的实验方法。与实验例1一样，为了提高解析的可靠性，使用SUS304基板进行效果的验证。使用的基板的大小为30mm×30mm×0.5mm，用于效果的验证的测定面使用30mm×30mm的面。
使用的试剂如下述。作为羧酸末端的膦酸，使用16-亚磷酸-十六酸（16-Phosphono-hexadecanoic acid）。对于溶解该分子的溶剂使用脱水四氢呋喃（THF）。用于使末端的羧基反应活性化的试剂，使用N-羟基琥珀酰亚胺（N-Hydroxysuccinimide：NHS)及1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基carbodiinide（1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiinide：EDC）。与反应活性化的羧基的反应基使用氨基。末端具有氨基的PEG设定为平均分子量2000及5000两种。模拟血清使用来自马的血清。磷酸缓冲溶液由磷酸缓冲剂粉末进行调节，用pH计确认为pH7.4。
工序1、不锈钢的清洗
利用0.1％NaOH水溶液及乙醇对SUS304基板超声波清洗15分钟、水洗。之后，通过吹氮使SUS304基板干燥。
工序2、浸渍于膦酸衍生物的溶液
将在工序1清洗了的SUS304基板在16-Phosphono-hexadecanoicacid的THF溶液中浸渍48小时。之后，从溶液取出SUS304基板，用THF清洗后，通过吹氮干燥，再用纯水清洗。之后，再次通过吹氮使SUS304基板干燥。由此，在SUS304基板上形成16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜。
固定化的验证通过TOF-SIMS(Time of Flight Secondary IonMass Spectroscopy)、XPS(X-ray Photoelectron Spectroscopy)、IRAS(Infra Red Reflection Absorption Spectroscopy)确认。
ToF-SIMS分析用ION-TOF社的TOF.SIMS5进行。一次离子源使用Bi。一次离子照射量设定为10-12/cm2以下的统计学条件。对于正负离子任何一个都在m/z＝0～1000的范围内测定光谱。分析区域为500μm×500μm。分解能为m/Δm＞7000（正离子PFe3O4 +、负离子P2FeO5 -）。对于正离子，利用H+、C8H5O3 +、Fe4O4 +进行，负离子用H-、C4H-进行校准。校准的误差为10ppm以下。
ToF-SIMS的测定除16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜外，为了参照，还对未处理的SUS304基板进行测定。测定的结果是，在分子膜上形成特征的碎片，观察到具有PaFebOc及PaFebOcHd的组成的碎片。具体地说，作为正离子，检测到PFeO2、PFe3O4、PFe3O5、PFe5O7、PFe6O8，作为负离子，检测到PFeO3H、PFe4H、P2FeO5、P2FeO6、PFe2O5H、P2FeO7H、PFe2O9、PFe3O6、P2Fe2O8H、P3Fe3O10、P2Fe4O9、P3Fe3O11、P3Fe4O12、P3Fe5O13、P3Fe6O14。
另外，与未处理的SUS304基板比较，结果没有看到分子膜的CaFebOc及CaFebOcHd的峰强度显著的增加。分子通过羧基与SUS304基板键合时，应该观察到具有CaFebOc及CaFebOcHd组成的碎片。但是，不是CaFebOc及CaFebOcHd的碎片，而PaFebOc及PaFebOcHd的碎片显著增加的结果显示，分子相对于SUS304基板被膦酸以化学键合。
基板和膦酸的化学键合的方式，大的分类认为有两种可能性。一个是P－O的氧和基板金属原子间的离子键合，另一个是P－O－H的羟基和SUS304基板的表面氧间的氢键合。如果是像氢键合那样以弱键合进行化学键合的情况，具有PaFebOc及PaFebOcHd的组成的碎片不会进一步碎片化，被检测到的可能性低。因此，膦酸和SUS304表面的化学键合是P－O的氧和基板的金属原子间的离子键合实现的键合。
XPS分析使用PHI社制QuanteraSXM。作为Ｘ射线源使用单色化Al(1486.6eV)。检测区域的大小为100μmφ，光电子取出角度为45度。首先，进行宽扫描的元素分析。测定条件为键合能量范围：0～1350eV，总线能量：280eV。另外，为了详细解析吸附结构和电子状态，对于P2p实施窄扫描。测定条件设为键合能量范围：0～1350eV，总线能量：112eV。P2p窄扫描的键合能量通过将来自C1s的C－C/C－H的最大能量设为284.8eV进行修正。
XPS的测定除进行16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜的测定外，作为参照还进行对未处理的SUS304基板及16-Phosphono-hexadecanoic acid粉末的测定。
图8表示XPS宽扫描的结果。141为16-Phosphono-hexadecanoicacid的XPS宽扫描测定结果，142为SUS304基板的XPS宽扫描测定结果，143是16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜的XPS宽扫描测定结果。如图8所示，在16-Phosphono-hexadecanoic acid粉末中检测到C、O、P。其组成比为74.9％、20.5％、4.7％，与作为构成元素的比的72.7％、22.7％、4.5％大体一致。在SUS304基板中检测到C、O、Fe、Cr、Ni、Si。各自的比率为19.7％、46.9％、27.1％、4.1％、0.5％、1.6％。
在16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜中，除在SUS304基板上检测到的C、O、Fe、Cr、Ni以外，还检测到P。各自的比率为42.7％、34.8％、15.6％、4.5％、1.0％、1.4％。新检测到的P为膦酸中的P，表示16-Phosphono-hexadecanoic acid的分子膜的形成。在分子膜中，未检测到在基板上作为污染被检测到的Si。碳和磷的构成比C/P在粉末中为15.9。这与根据分子结构求出的C/P的值16.2比较一致。但是，在分子膜中，C/P的值为30.5，成为比粉末大的值。该原因是因为检测到了SUS304基板中所包含的C。
下面，图9表示XPS的P2p的窄扫描的解析结果。151是16-Phosphono-hexadecanoic acid的P2p的XPS窄扫描测定结果，152是SUS304基板的P2p的XPS窄扫描测定结果，153是16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜的P2p的XPS窄扫描测定结果。
如图9所示，16-Phosphono-hexadecanoic acid的P2p峰属于未化学键合的自由的膦酸。与此相反，在分子膜中键合能量向低能量侧约位移1eV，为133.0eV。该键合能量显著的位移暗示P周围的化学环境的变化。在本实验例中的分子膜的能量位移，认为是表示膦酸和SUS304表面的化学键合的生成。
在IRAS的测定中，使用傅立叶转换红外分光装置(NicoletNexus470)。测定条件在分解能4cm-1、累积次数512次或1024次来进行。将仅进行清洗的参照基板的光谱作为背景。图10表示测定结果。图中，161为16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜的IRAS测定结果。
首先，2930cm-1及2850cm-1的峰分别属于16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜中的烷基链的CH2非对称伸缩及对称伸缩。在烷基链的秩序性不充分的情况下，即，邻位交叉式的构象在处于烷基链中的无秩序结构中，在CH2非对称伸缩的峰波数为2924cm-1（在液体烷烃中的CH2非对称伸缩的峰位置）附近出现。与此相反，全部采用反式的构象的情况下，在2918～2914cm-1（在固体结晶烷烃中的CH2非对称伸缩的峰位置）附近出现峰。在16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜中峰被观测为2930cm-1，因此认为，采用邻位交叉式的构象存在于烷基链中的无秩序结构。
接着，在1800～1350cm－1的波数范围内，处于氢键合状态的羧酸的C=O伸缩振动的峰观测为1721cm-1，CH2的变角振动的峰观测为1466cm-1，羧酸离子C=O的伸缩振动观测为1415cm-1。
在1300～800cm－1的波数范围内，显现处于膦酸中的PO的伸缩振动引起的峰。1030cm-1及1234cm-1的峰分别属于P-O、P=O伸缩振动。根据上述确认了16-Phosphono-hexadecanoic acid分子向SUS304基板的键合。
工序3、使末端的官能团活性化
为了使羧酸进行反应活性化，以1∶1混合0.4M NHS水溶液和0.1M EDC水溶液，对此，浸渍16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜，静置45分钟。取出的基板水洗后，通过吹氮进行干燥。
由此，羧酸成为活性酯（NHS酯）基。取出的基板进行水洗并通过吹氮进行干燥。NHS酯化的验证通过用IRAS观测下面的峰进行确认。结果示于图11。171为16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜的IRAS测定结果，172为NHS化的分子膜的IRAS的测定结果，173为将聚乙二醇衍生物固定化的表面的IRAS测定结果窄扫描的结果。各自的峰归属如下。1042cm-1：P-O伸缩、1077cm-1：N-C-O伸缩、1211cm-1：P=O伸缩、1364cm-1：C-N-C伸缩、1437cm-1：CH2变角、1743cm-1：C=O非对称伸缩、1791cm-1：C=O对称伸缩、1822cm-1：C=O伸缩、2857cm-1、2930cm-1：CH2伸缩。
工序4、使分子固定
由工序4导入的活性酯基与氨基进行反应，可以建立酰胺键。在本实验例中，末端具有氨基，作为抑制蛋白质的吸附的分子，研究了乙醇胺（下面称为“EA”）、氨基末端的PEG（数均分子量2000，下面称为“PEG2000”）、氨基末端的PEG（平均分子量5000，下面称为“PEG5000”）三种。反应条件如下。
首先，在EA的1M水溶液中浸渍10钟。之后，取出基板，水洗后通过吹氮进行干燥。
接着，在1mM的氨基末端的PEG的磷酸缓冲溶液（pH=7.4）中浸渍3小时。取出基板后用磷酸缓冲溶液（pH=7.4）清洗，之后将基板进行水洗，通过吹氮进行干燥。
膜的形成根据由IRAS测定的下面的峰进行确认。在图11中，作为例子表示将PEG2000固定化时的IRAS光谱。
在将EA固定化的表面，观测到下面的峰。1030cm-1：P-O伸缩、1559cm-1：酰胺II、1650cm-1：酰胺I、2854cm-1、2930cm-1：CH2伸缩。
在将PEG2000固定化的表面，观测到下面的峰。1046cm-1：P-O伸缩、1074cm-1：N-C-O伸缩、1110cm-1：C-O伸缩、1208cm-1：P=O伸缩、1240cm-1：C-N-C伸缩、1278cm-1：CH2变角（PEG）、1466cm-1：CH2变角、1533cm-1：酰胺II、1644cm-1：酰胺I、1743cm-1：C=O非对称伸缩、1784cm-1：C=O对称伸缩、1820cm-1：C=O伸缩、2850cm-1、2921cm-1：CH2伸缩。
在使PEG5000固定化的表面观测有下面的峰。1023cm-1：P-O伸缩、1074cm-1：N-C-O伸缩、1110cm－1：1208cm-1：P=O伸缩、1240cm-1：C-N-C伸缩、1275cm-1：CH2变角（PEG）、1463cm-1：CH2变角、1549cm-1：酰胺II、1638cm-1：酰胺I、1743cm-1：C=O非对称伸缩、1784cm-1：C=O对称伸缩、1816cm-1：C=O伸缩、2854cm-1、2927cm-1：CH2伸缩。
在此，所谓酰胺I峰，主要是属于酰胺键所含的C=O的峰。酰胺II峰主要属于酰胺键所含的C-N伸缩振动及N-H变角振动。
图12表示测定结果的IRAS的光谱，图13表示来自各个蛋白质的酰胺I的峰强度的条型图。图12中，180为酰胺I区域的测定结果，181为在SUS304基板中的测定结果，182为在EA中的测定结果，183为在PEG2000中的测定结果，184为在PEG5000中的测定结果。从图13可知，蛋白质的吸附量最多的是未处理的SUS304基板191。在将EA固定化的分子膜（192）中，对于未处理的SUS304基板，吸附量为2/3左右。在将PEG固定化的分子膜中，蛋白质的吸附抑制效果比将EA固定化的表面更高，相对于EA可以减少2/3以下的吸附量。就PEG的分子量的依存性而言，与PEG2000（193）比较，在PEG5000（194）中看到进一步抑制吸附的效果，为未处理SUS304的1/3以下。由此可知，优选聚乙二醇的分子量为2000以上。
在对喷嘴形状进行表面处理的情况下，由于内部可以进入处理溶液，从而，不仅外面，内面及端部也可以进行处理。
（实验例3）
在本实验例中，也对于对分注喷嘴进行和前述的实验例1及2一样的处理的情况进行说明。首先，在不锈钢制分注喷嘴的表面，利用与实验例1及2一样的方法，在喷嘴表面形成膦酸的衍生物层。处理的区域为图2的分注喷嘴的端部105及被浸渍在检体中的区域104。首先，利用0.1％NaOH水溶液和乙醇对喷嘴表面进行超声波清洗。这时，以喷嘴不会被超声波损伤的方式设置支持台，形成与容器及邻接的喷嘴不相接的配置。
接着，在完成了清洗处理的分注喷嘴中浸渍于检体中的末端侧，固定具有聚乙二醇衍生物的膦酸衍生物。固定化的方法与实验例1及2一样。
效果的验证与实验例1及2一样，通过IRAS估算马血清中的蛋白质成分的吸附量。其结果确认，残存于分注后的分注喷嘴表面的蛋白质与现有的不锈钢制的喷嘴比较，减少至1/3以下。
（实验例4）
在本实验例中，也对于对分注喷嘴进行与实验例1及2一样的处理的情况进行说明。研磨表面后，在不锈钢制分注喷嘴的表面利用与实验例1及2一样的方法形成膦酸的衍生物层。处理的区域为图2的分注喷嘴的端部105及浸渍于检体中的区域104。首先，研磨喷嘴表面。这时，精加工的Ra为15nm。
接着，利用0.1％NaOH水溶液和乙醇对喷嘴表面进行超声波清洗。此时，以喷嘴不会被超声波损伤的方式设置支持台，形成与容器及邻接的喷嘴不相接的配置。之后，将完成了清洁化处理的分注喷嘴浸渍于膦酸衍生物的THF溶液。在此，将分注喷嘴中浸渍于检体侧的末端在具有聚乙二醇衍生物的膦酸衍生物的THF溶液中浸渍24小时，之，用THF清洗，接着，用纯水清洗。之后，通过吹氮使分注喷嘴干燥。
效果的验证与实验例一样，通过IRAS估算马血清中的蛋白质成分的吸附量。其结果确认，残存于分注后的分注喷嘴表面的蛋白质与现有的不锈钢制的喷嘴比较，减少至1/10以下。
（实验例5）
在本实验例中，也对于对分注喷嘴进行与实验例1及2一样的处理的情况进行说明。在不锈钢制分注喷嘴的表面，利用与实验例1及2一样的方法形成膦酸的衍生物层。处理的区域为图2的分注喷嘴的端部105及浸渍于检体中的区域104。首先，利用0.1％NaOH水溶液和乙醇对喷嘴表面进行超声波清洗。这时，以喷嘴不会被超声波损伤的方式设置支持台，形成与容器及邻接的喷嘴不相接的配置。之后，将完成了清洁化处理的分注喷嘴浸渍于膦酸衍生物的THF溶液。在此，将分注喷嘴中浸渍于检体侧的末端在烷基膦酸衍生物的THF溶液中浸渍24小时，之后用THF清洗，接着，用纯水清洗。之后，通过吹氮使分注喷嘴干燥。
效果的验证用从检体中提起喷嘴时附着于喷嘴表面的检体的量进行比较。其结果确认，残存于分注后的分注喷嘴表面的蛋白质与现有的不锈钢制的喷嘴比较，检体自身的附着减少至1/3以下。
（实验例6）
在本实验例中，也对于对分注喷嘴进行与实验例1及2一样的处理的情况进行说明。研磨表面后，在不锈钢制分注喷嘴的表面利用与实验例1及2一样的方法形成膦酸的衍生物层。处理的区域为图2的分注喷嘴的端部105及浸渍于检体的区域104。首先，研磨喷嘴表面。这时，精加工的Ra为15nm。接着，用0.1％NaOH水溶液和乙醇对喷嘴表面进行超声波清洗。这时，以喷嘴不会被超声波损伤的方式设置支持台，形成与容器及邻接的喷嘴不相接的配置。之后，将完成清洁化处理的分注喷嘴浸渍于膦酸衍生物的THF溶液中。在此，将分注喷嘴中浸渍于检体侧的末端，在具有烷基膦酸衍生物的膦酸的THF溶液中浸渍24小时后，用THF清洗，接着用纯水清洗。之后，通过吹氮使分注喷嘴干燥。
效果的验证以从检体中提起喷嘴时附着于喷嘴表面的检体的量进行比较。其结果是，未确认附着于提起后的分注喷嘴表面的检体。
（实验例7）
在本实验例中，也对于对分注喷嘴进行与实验例1及2一样的处理的情况进行说明。在不锈钢制分注喷嘴的表面用与实验例1及2一样的方法形成了膦酸的衍生物层。处理的区域为图2的分注喷嘴的端部105及浸渍于检体的区域104。首先，用0.1％NaOH水溶液和乙醇对喷嘴表面进行超声波清洗。这时，以喷嘴不会被超声波损伤的方式设置支持台，形成与容器及邻接的喷嘴不相接的配置。之后，将完成清洁化处理的分注喷嘴浸渍于膦酸衍生物的乙醇溶液。在此，将分注喷嘴中浸渍于检体侧的末端，在一末端具有三氟基的烷基膦酸衍生物的乙醇溶液中浸渍24小时后，用乙醇清洗，接着用纯水清洗。之后，通过吹氮使分注喷嘴干燥。
效果的验证以从检体提起喷嘴时附着于喷嘴表面的检体的量进行比较。其结果确认，残存于分注后的分注喷嘴表面的蛋白质与现有的不锈钢制的喷嘴比较，检体本身的附着减少。
（实验例8）
在本实验例中，也对于对分注喷嘴进行与实验例1及2一样的处理的情况进行说明。研磨表面后，在不锈钢制分注喷嘴的表面用与实验例1及2一样的方法形成了膦酸的衍生物层。处理的区域为图2的分注喷嘴的端部105及浸渍于检体的区域104。首先，研磨喷嘴表面。这时，精加工的Ra为15nm。接着，用0.1％NaOH水溶液和乙醇对喷嘴表面进行超声波清洗。这时，以喷嘴不会被超声波损伤的方式设置支持台，形成与容器及邻接的喷嘴不相接的配置。之后，将完成清洁化处理的分注喷嘴浸渍于膦酸衍生物的乙醇溶液。在此，将分注喷嘴中浸渍于检体侧的末端，在一末端具有三氟基的烷基膦酸衍生物的乙醇溶液中浸渍24小时后，用THF清洗，接着，用纯水清洗。之后，通过吹氮使分注喷嘴干燥。
效果的验证以从检体提起喷嘴时附着于喷嘴表面的检体的量进行比较。其结果是，未确认附着于提起后的分注喷嘴表面的检体。
（实施例2）
在实施例1的情况下，喷嘴表面受到与某物体碰撞等的机械冲击时，有时化学吸附于喷嘴表面的膦酸衍生物就会剥落。但是，在使用前述的表面处理法制造的分注喷嘴的情况下，能够使膦酸衍生物简便地化学吸附于分注喷嘴上。于是，在本实施例中，对装入使膦酸衍生物化学吸附的机构的自动分析装置进行说明。
图14表示在本实施例中使用的其他自动分析装置的概略图。在图14中，对与图1对应部分附带相同的符号而表示。本实施例涉及的自动分析装置的基本的构成，与图1所示的自动分析装置的构成一样。不同点是在检体用分注喷嘴27的可动范围内，设有第一处理液槽401、第二处理液槽402、分注喷嘴清洗槽403。下面，对与该实施例2中特有的构成关联的功能动作进行说明。
首先，将检体用分注喷嘴27旋转移动至第一处理液槽401的位置。之后，使检体用分注喷嘴27下降，浸渍于第一处理液中。此时的浸渍区域设定为比分注时检体用分注喷嘴27浸渍于检体的区域足够大。第一处理液使用膦酸衍生物的THF溶液。浸渍的时间根据浸渍频次而变化。例如，进行分注时，在每次浸渍检体用分注喷嘴27时，浸渍时间为1秒左右，是充分的。与此相反，一天的分析结束后浸渍检体用分注喷嘴27时，将浸渍时间设定为24小时左右。接着，将检体用分注喷嘴27旋转移动至第二处理液槽402的位置。之后，使检体用分注喷嘴27下降，浸渍于第二处理液中。这时，浸渍区域设定为比以前浸渍于第一处理液中的区域足够大。在第二处理液槽402中使用的溶液，使用作为溶剂用于第一处理液槽401的处理液的THF。
通过以上的在第二处理液槽402中的动作，可以去除在第一处理液槽401中进行处理时过剩地附着的膦酸衍生物。之后，在分注喷嘴清洗槽403中进行清洗，通过吹氮使其干燥。在该时点，在分注喷嘴的表面再形成膦酸的被覆。
之后，使用完成了这些处理的分注喷嘴将检体进行分注，从而抑制以蛋白质为代表的生物体高分子的吸附及检体本身的附着，能够提高分析精度。
符号说明
1：检体收纳部机构、2：检体供给用分注机构、3：反应盘、4：反应槽、5：试剂盘机构、6：试剂容器、7：试剂供给用分注机构、8：搅拌机构、9：恒温槽、10：分光光度计、11：反应槽清洗机构、12：抽吸喷嘴、13：清洗剂容器、15：检体用吸液管、16：清洗水泵、17：试剂用吸液管、25：检体容器、26：带聚光过滤器光源、27：检体用分注喷嘴、28：试剂用分注喷嘴、29：搅拌棒、101：分注喷嘴本体部、102：分注喷嘴弯曲部、103：分注喷嘴中空部、111：分注喷嘴本体部、112：膦酸衍生物层、113：分注喷嘴的中空部、121：分注喷嘴本体部、122：膦酸衍生物层、123：分注喷嘴的中空部、131：不锈钢的结果、132：固定了膦酸衍生物的结果、141：16-Phosphono-hexadecanoic acid的XPS宽扫描测定结果、142：SUS304基板的XPS宽扫描测定结果、143：16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜的XPS宽扫描的测定结果、151：16-Phosphono-hexadecanoic acid的P2p的XPS窄扫描测定结果、152：SUS304基板的P2p的XPS窄扫描测定结果、153：16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜的P2p的XPS窄扫描测定结果、161：16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜的IRAS测定结果、171：16-Phosphono-hexadecanoic acid分子膜的IRAS测定结果、172：NHS化的分子膜的IRAS的测定结果、173：固定化有聚乙二醇衍生物的表面的IRAS测定结果窄扫描的结果、180：酰胺I区域的测定结果、181：SUS304基板的测定结果、182：以EA的测定结果、183：以PEG2000的测定结果、184：以PEG5000的测定结果、191：以SUS304以基板的测定结果、192：以EA的测定结果、193：以PEG2000的测定结果、194：以PEG5000的测定结果、200：驱动部、201：驱动部、202：驱动部、401：第一处理液槽、402：第二处理液槽、403：分注喷嘴清洗槽。

Claims (12)

1.自动分析装置，其特征在于，具有：
分别收纳检体的多个检体容器；
分别收纳试剂的多个试剂容器；
注入检体和试剂的多个反应槽；
将所述检体容器中的检体注入所述反应槽的检体分注机构；以及
将所述试剂容器中的试剂注入所述反应槽的试剂分注机构；
所述检体分注机构具备将膦酸衍生物化学吸附于表面的分注喷嘴。
2.如权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，
分注喷嘴本体部的材质为不锈钢。
3.如权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，
化学吸附于分注喷嘴的表面的膦酸衍生物的末端为聚乙二醇。
4.如权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，
化学吸附于分注喷嘴的表面的膦酸衍生物的末端为三氟基或甲基。
5.如权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，
所述分注喷嘴的表面粗糙度Ra为15nm以下。
6.如权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，
具备对所述分注喷嘴进行使所述膦酸衍生物化学吸附的表面处理的机构。
7.自动分析装置用分注喷嘴，其中，
膦酸衍生物化学吸附于喷嘴基材表面。
8.自动分析装置用分注喷嘴的制造方法，用于将检体容器中的检体注入反应槽，其特征在于，具有：
用NaOH水溶液及乙醇对自动分析装置用分注喷嘴的表面进行超声波清洗的工序；以及
将自动分析装置用分注喷嘴的至少一端侧浸渍在膦酸衍生物的溶液中的工序。
9.自动分析装置用分注喷嘴的制造方法，用于将检体容器中的检体注入反应槽，其特征在于，具有：
对自动分析装置用分注喷嘴的本体表面进行清洗的工序；
将所述清洗了的本体表面浸渍于膦酸衍生物的溶液中，用所述膦酸衍生物被覆所述本体表面的工序；
对所述被覆了的膦酸衍生物的末端的官能团进行活性化的工序；以及
将分子固定在所述活性化了的膦酸衍生物末端的官能团上的工序。
10.如权利要求9所述的自动分析装置用分注喷嘴的制造方法，其特征在于，
所述膦酸衍生物的活性化的末端的官能团为羧酸，被活性化而成为活性酯。
11.如权利要求9或10所述的自动分析装置用分注喷嘴的制造方法，其特征在于，
所述被固定的分子具有氨基。
12.自动分析装置，其特征在于，具有：
分别收纳检体的多个检体容器；
分别收纳试剂的多个试剂容器；
注入检体和试剂的多个反应槽；
将所述检体容器中的检体注入所述反应槽的检体分注机构；以及
将所述试剂容器中的试剂注入所述反应槽的试剂分注机构；
所述检体分注机构具备将磷酸衍生物化学吸附于表面的分注喷嘴。
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