CN102647991B - 抗病毒剂和饮食品组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于获得抗病毒剂，该抗病毒剂的安全性高，通过预防性摄取发挥出效果，通过服用可对任一病毒发挥出效果。作为保加利亚乳杆菌OLL1073R-1的产生物的中性多糖体可增强对IFN-α产生应答的NK细胞的活性上升，从而提高自然免疫，不具有疫苗之类的病毒特异性，从病毒感染前就具有可能的预防效果。
Description
技术领域
本发明涉及抗病毒剂和饮食品组合物，特别是涉及含有特定的乳酸菌所产生的中性多糖体的抗病毒剂和饮食品组合物。
背景技术
目前，以世界中盛行的新型流感为首，人类常受到新型病毒的威胁。特别是含有季节性因素的流行性感冒等呼吸器官感染症，容易出现在日常生活中罹患者存在于周围的状况，因而对于高龄者等免疫力低下的人群来说容易患病。并且，陷于危重的可能性也高，并发有并发症的死亡率是非常高的。
目前，针对这样的病毒性的呼吸器官感染症，使用的是作用于病毒本身而显示出效果的抗病毒药。这些抗病毒药对于各自的病毒性感染症是极为有效的，通过在发病后早期服用，可以迅速缓解症状。近年来开发出了神经氨酸酶抑制剂，其抑制病毒表面的神经氨酸酶蛋白质，防止病毒在体内增殖。其中作为对A型流感和B型流感有效的药剂，实际使用的有作为胶囊内服药进行处方的奥司他韦(商品名：Tamiflu；Tamiflu为注册商标)、作为粉末性吸入药的扎那米韦(商品名：Relenza；Relenza为注册商标)之类的药剂。但是，这些药剂为抑制病毒增殖的药剂，需要在感染后早期服用。例如，必须在症状出现48小时左右以内进行服用。并且，这些药剂需要在一定期间内持续服用一定量。
此外还通过疫苗接种进行预防。但是，疫苗需要事先确定对象病毒种类来进行制造，并且大量生产非常花费时间。并且，疫苗接种终究不过是具有降低感染后的重症化风险的效果。其进一步具有下述问题：在疫苗接种中，至抗体固着为止需要有一定时间；必须在流行前进行预防接种；若所接种的疫苗种类与实际感染的病毒种类有差异，则完全无法发挥出效果。
在这样的状况下，当务之急是开发出下述的抗病毒剂，其安全性高自不必说，通过预防性摄取可发挥出效果，并且通过服用可对任一病毒发挥出效果。
另一方面，为了应付病毒的威胁，在平常就提高在最前线防止病毒入侵生物体内并增殖的自然免疫也是很重要的。在自然免疫中，白血球发挥出特别重要的作用。白血球中的NK细胞(也称为自然杀伤细胞)在病毒感染为小规模时自发性地攻击感染细胞，抑制病毒增殖和感染的扩大。
在生物体内，在感知到病毒感染时，会产生以干扰素(IFN)-α为代表的I型IFN。在NK细胞的活化中，需要有基于该I型IFN的刺激。已知通过病毒感染细胞所放出的I型IFN，NK细胞进行活化。因而，通过增强基于病毒感知的NK细胞活性的程度，可抑制其后的病毒增殖，防止感染的扩大。此外，已知NK细胞会攻击所有的病毒感染细胞。因而可以说，NK细胞不仅对疫苗这样的特定病毒有效，而且对大范围的各种病毒感染也是有效的。
在上述情况下，在各种领域中对于促进NK细胞活化的物质进行了探索。对于迄今为止已知具有一定程度的效果的示例，已知有多糖(例如香菇多糖、壳多糖、壳聚糖、舞茸D-组分、黑曲霉寡糖等)和菌体(代田干酪乳杆菌(Lactobacillus casei shirota)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)HN019等)(非专利文献1～6、专利文献1)。
此外已知，保加利亚乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii ssp.bulgaricus)OLL1073R-1(下文有时简称为“1073R-1株”)产生中性多糖体(NPS：Neutral polysaccharide)和对中性多糖体加成磷酸基团而成的酸性多糖体(APS：Acidic polysaccharide)。至目前为止，本发明人等明确了酸性多糖体(APS)具有NK细胞活性的增强效果(专利文献2)。关于酸性多糖体(APS)，将脾脏细胞作为效应细胞、将YAC-1细胞作为靶细胞，利用FACS(fluorescence activated cell sorter，荧光活化细胞分拣器)对NK细胞的活性(以下有时简称为NK活性)进行评价。但是，关于中性多糖体(NPS)，无论是对于上述的NK细胞活性还是相当于病毒感染的基于IFN-α的刺激时的NK细胞的活性均未进行评价。因而，基于中性多糖体(NPS)的NK细胞的活性增强效果等免疫活化效果未得到确认。
需要说明的是，中性多糖体(NPS)的分离方法在各种文献中有记述(专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2001-31573号公报
专利文献2：日本特开2005-194259号公报
专利文献3：日本特开2000-247895号公报
非专利文献
非专利文献1：秋山由纪雄、羽室淳尔，蛋白質核酸酵素(蛋白质核酸酶)，26(3)，208-224(1981)
非专利文献2：Nishimura K,Nishimura S,Nishi N,Numata F,Tone Y,Tokura S,Azuma I,Vaccine,3(5),379-84(1985)
非专利文献3：Kodama N,Komuta K,Sakai N,Nanba H,Biol Pharm Bull,25(12),1647-50(2002)
非专利文献4：Murosak S,Muroyama K,Yamamoto Y,Liu T,Yoshikai Y,IntImmunopharmacol,2(1),151-9(2002)
非专利文献5：Hori T,Kiyoshima J,Yasui H,Biosci Biotechnol Biochem,67(2),420-2(2003)
非专利文献6：Gill HS,Rutherfurd KJ,Cross ML,GoPal PK,Am J Clin Nutr,74(6),833-9(2001)
发明内容
发明所要解决的课题
如上所述，人们对用于促进NK细胞活化的各种物质进行了探寻。但没能得到充分的活性促进效果，对于IFN-α刺激后NK细胞活性的上升也完全未进行评价研究。
因此，本发明的目的在于提供一种抗病毒剂，其可安全且简便地进行摄取，在承担部分自然免疫的NK细胞受到病毒性刺激的情况下，可使所产生的活性上升得到增强。
用于解决课题的手段
鉴于上述现有问题，本发明人进行了深入研究，认为若其来自用作食品的材料，则可在日常生活中安全且简便地进行摄取。特别是用于酸奶发酵的食品用微生物已知会产生各种有用物质。本发明人着眼于这些食品用微生物，在将某种菌所产生的多糖体分离出并明确该多糖体的结构的同时，发现该多糖体具有抗病毒活性。即，本发明人发现，通过在对小鼠进行IFN-α刺激前口服施用该多糖体，可使IFN-α刺激后的NK细胞活性上升得到增强，从而完成了本发明。
即，本发明的一方式为含有乳酸菌所产生的中性多糖体作为有效成分的抗病毒剂。
作为用于制备本发明的抗病毒剂的上述乳酸菌的优选例，可以举出保加利亚乳杆菌。作为上述乳酸菌的特别优选的实例，可以举出保加利亚乳杆菌OLL1073R-1。
本发明的抗病毒剂优选为含有中性多糖体作为有效成分的抗病毒剂，所述中性多糖体为乳酸菌所产生的中性多糖体，其能够对基于IFN-α的刺激产生应答，提高NK细胞的活性。
上述中性多糖体具有下式(1)所示的结构单元。
此外，根据本发明的其它方式，提供含有乳酸菌所产生的有效量的中性多糖体的抗病毒用饮食品组合物。
作为用于制备本发明的抗病毒用饮食品组合物的上述乳酸菌的优选例，可以举出保加利亚乳杆菌。作为上述乳酸菌的特别优选的实例，可以举出保加利亚乳杆菌OLL1073R-1(本说明书中，有时将其简称为“1073R-1株”)。
本发明的抗病毒用饮食品组合物优选为含有有效量的中性多糖体的抗病毒用饮食品组合物，所述中性多糖体为乳酸菌所产生的中性多糖体，其能够对基于IFN-α的刺激产生应答，提高NK细胞的活性。
本发明的抗病毒用饮食品组合物优选为发酵乳饮食品。发酵乳饮食品中，特别优选酸奶、酸奶饮料等酸奶饮食品。
本发明的抗病毒用饮食品组合物中，相对于该组合物的总量，上述中性多糖体的含量优选为0.002～0.014%(w/w)、特别是为0.002～0.004%(w/w)。
本发明的抗病毒用饮食品组合物所含有的上述中性多糖体具有上述式(1)所示的结构单元。
发明的效果
本发明的抗病毒剂和抗病毒用饮食品组合物可安全且简便地进行摄取，在承担部分自然免疫的NK细胞受到病毒性刺激的情况下，使NK细胞活性上升程度得到增强。
附图说明
图1为示出所消灭的癌细胞占全部癌细胞的比例(%)的曲线图，其为IFN-α刺激前的脾脏细胞中的NK细胞活性程度的指标。
图2为示出所消灭的癌细胞占全部癌细胞的比例(%)的曲线图，其为IFN-α刺激后的脾脏细胞中的NK细胞活性程度的指标。
具体实施方式
下面详细说明本发明，但本发明并不限于以下所述的各方式。
作为本发明中所用的乳酸菌，只要为产生中性多糖体的乳酸菌，任何种类均可。乳酸菌可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
作为产生中性多糖体的乳酸菌的示例，可以举出保加利亚乳杆菌(Lactobacillusdelbrueckii ssp.bulgaricus)、乳脂乳球菌(Lactococcus lactis ssp.cremoris)等。其中优选保加利亚乳杆菌OLL1073R-1(保藏编号：FERM BP-10741)。
本发明的抗病毒剂或抗病毒用饮食品组合物中的中性多糖体可以单独含有1种，也可以含有种类不同的2种以上。
作为本发明中所用的中性多糖体，可以直接使用含有中性多糖体的乳酸菌培养物而不进行精制，也可以采用日本特开2000-247895号公报所记载的方法等，由含有中性多糖体的乳酸菌培养物中分离或根据需要进一步精制，使用该分离或精制出的中性多糖体。
作为分离方法或精制方法没有特别限定，例如可以举出基于以下顺序进行的分离和精制方法。
1.向培养基中加入三氯乙酸使其最终浓度为10%，使蛋白质变性，得到含有变性蛋白质的培养物。
2.通过离心分离从上述培养物中除去变性蛋白质和菌体，得到含有多糖体的物质。
3.利用乙醇沉淀来沉淀出上述含有多糖体的物质中的高分子量的多糖体，对沉淀物进行回收。
4.利用阴离子交换树脂吸附上述3中得到的液体成分中的酸性多糖体，从残余的溶出液中回收含有中性多糖体的物质。
5.对上述含有中性多糖体的物质进行DNase、RNase处理，使核酸分解。
6.对于上述5的处理后的含有中性多糖体的物质进行蛋白酶处理，使蛋白质分解。
7.在90℃对上述6的处理后的含有中性多糖体的物质进行10分钟加热，使酶失活。
8.对于上述7的处理后的含有中性多糖体的物质进行乙醇沉淀和透析，对中性多糖体进行精制。
利用上述分离和精制方法由1073R-1株培养物中得到的中性多糖体具有下式(1)所示的结构单元，推定分子量约为4.3MDa。
本发明中使用的中性多糖体可以直接以上述乳酸菌培养物的形式使用，此外也可以以经历了处理工序的被处理物的形式进行使用，该被处理物为该培养物的浓缩物、加工成糊状的糊化物、喷雾干燥物、冷冻干燥物、真空干燥物、鼓干燥物、分散于介质中的液态物、经稀释剂稀释的稀释物、利用磨机等对干燥物进行破碎而成的破碎物等。上述处理工序可以单独使用或多种合用。
本发明的抗病毒剂以中性多糖体为有效成分，对于其施用量，可以考虑施用途径、包括人在内的施用对象动物的年龄、体重、症状等各种要因进行适宜设定。本发明的抗病毒剂的施用量没有特别限定，以作为有效成分的中性多糖体的量计，优选为1mg/kg/日(day)以上、更优选为5mg/kg/日以上、特别优选为10mg/kg/日以上。但是，在长期持续以预防和/或治疗目的进行摄取的情况下，抗病毒剂的施用量可以为少于上述优选量的少量。并且，本发明中使用的有效成分是包含在作为食品的酸奶中的，从安全性方面考虑是没有问题的，因而抗病毒剂的施用量以作为有效成分的中性多糖体的量计例如可以为大大超过上述量(1mg/kg/日)的量(例如，100mg/kg/日)。
需要说明的是，关于上述中性多糖体量的各值(例如1mg/kg/日以上)不仅适用于抗病毒剂，也适用于后述的饮食品组合物。
此外，本发明的抗病毒剂可以经口服施用和非口服施用(肌肉内、皮下、静脉内、栓剂、经皮等)的任一方式进行施用。
作为本发明抗病毒剂的施用形式，可以根据治疗目的、施用途径等进行选择，可以举出例如片剂、被覆片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆、注射剂、栓剂、浸剂、煎剂、酊剂等。对于这些各种制剂，可以根据常规方法，对于主药使用必要时的填充剂、增容剂、赋形剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、滑润剂、着色剂、矫味矫臭剂、助溶剂、悬浮剂、包衣剂等医药制剂技术领域中通常使用的已知辅助剂进行制剂化。此外，该医药制剂中也可以含有着色剂、防腐剂、香料、风味剂、甜味剂等；或其他药品。
本发明的饮食品组合物含有有效量的由乳酸菌所产生的中性多糖体。
作为饮食品组合物的形态，可以举出酸奶这样的发酵乳、饮料、保健功能食品、病人用食品等。对于日本国内的保健功能食品制度来说，根据国内外的动向以及与一直以来的特定保健用食品制度的匹配性，将其设为不仅以通常的食品为对象，还以具有片剂、胶囊等形状的食品为对象，包括特定保健用食品(个别许可型)和营养功能食品(规格标准型)这两种类型。本发明中，通过将含有使NK细胞活化的中性多糖体的饮食品作为特定保健用食品或营养功能食品进行直接摄取，可以对病毒感染进行预防和/或治疗。
作为本发明的饮食品组合物，可以举出在各种饮食品(例如，牛奶、清凉饮料、发酵乳、酸奶、奶酪、面包、饼干、咸饼干、比萨饼皮、配方奶粉、流食、病人用食品、幼儿用奶粉等食品、哺乳妇女用奶粉等食品、营养食品等)中添加有使NK细胞活化的中性多糖体的饮食品组合物。这种情况下，作为有效成分的中性多糖体可以直接添加，也可以与其他食品或食品成分混合后进行添加。中性多糖体可以根据通常的食品组合物中的常规方法进行使用。此外，本发明的饮食品组合物的性状可以为饮食品的常规性状，例如为固体状(粉末、颗粒状、其他)、糊状、液态、悬浮状中的任意一种。
作为本发明的饮食品组合物的主成分没有特别限定，可以使用水、蛋白质(包括分解物)、糖质、脂质、维生素类、矿物质类、有机酸、有机碱、果汁、调料类等。
作为蛋白质或其分解物，可以举出例如：全脂奶粉、脱脂奶粉、部分脱脂奶粉、酪蛋白、乳清粉、乳清蛋白、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物、α-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白、β-乳球蛋白、α-乳白蛋白、乳铁蛋白、大豆蛋白、鸡蛋蛋白、肉蛋白等动植物性蛋白质；它们的水解物；乳清、奶油、非蛋白态氮等各种乳源性成分等。
作为糖类，可以举出加工淀粉(葡聚糖；以及可溶性淀粉、大英粉(ブリテイツシユスタ一チ)、氧化淀粉、淀粉酯、淀粉醚等)、食物纤维、乳糖等。
作为脂质，可以举出例如：黄油、奶油、磷脂质等各种乳源性成分；猪油、鱼油等、它们的分馏油、氢化油、酯交换油等动物油脂；棕榈油、红花油、玉米油、菜籽油、椰子油、它们的分馏油、氢化油、酯交换油等植物性油脂等。
作为维生素类，可以举出例如维生素A、胡萝卜素类、B族维生素、维生素C、D族维生素、维生素E、K族维生素、维生素P、维生素Q、尼亚新、烟酸、泛酸、生物素、肌醇、胆碱、叶酸等。
作为矿物质类，可以举出例如：钙、钾、镁、钠、铜、铁、锰、锌、硒、乳清矿物质等。
作为有机酸，可以举出例如苹果酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸等。
这些成分可以2种以上组合使用。此外，本发明的饮食品组合物的主成分可以为合成品，也可包括多种合成品。
本发明中，中性多糖体的含有比例可以根据其目的、用途(抗病毒剂、饮食品组合物)等进行任意设定，没有特别限定，但相对于抗病毒剂或饮食品组合物的总量优选为0.002～0.014%(w/w)、更优选为0.002～0.004%(w/w)。
实施例
下面举出实施例来说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。需要说明的是，本说明书中，显示为“%”时，在没有明示的情况下表示“重量%”。
[中性多糖体(NPS)的制造例]
将脱脂奶粉以10%(w/v)溶解在MilliQ水中，在120℃进行7分钟灭菌，制作培养基。使用该培养基，在37℃、好氧条件下对保加利亚乳杆菌OLL1073R-1(1073R-1株)进行18小时的静置培养。
向培养液中加入100%三氯乙酸(和光纯药工业社制造)使最终浓度为10%，进行充分搅拌直至无粘性。对所得到的培养液进行离心分离(12000g、4℃、20分钟)，从而回收上清。一边对上清进行充分搅拌一边加入等量的冷乙醇。其后，将所得到的液体在4℃静置一晩，从而沉淀出中性多糖体(NPS)与酸性多糖体(APS)的混合物。通过对该含有沉淀物的物质进行离心分离来回收沉淀出的混合物。将所回收的混合物溶解在MilliQ水中。对于所得到的水溶液，使用透析膜(MWCO3500、SPECTRAM社制造)相对于MilliQ水进行透析。进一步地将透析后的水溶液制成0.02M的Tris-HCl(pH8.6)溶液。
将该水溶液装入到填充有阴离子交换树脂DEAE Sepharose Fast Flow(商品名；GEHealthcare社制造)的柱中，使酸性多糖体(APS)吸附于柱。此时通过了柱的水溶液中含有中性多糖体(NPS)，对该含有中性多糖体(NPS)的水溶液进行回收。对于所回收的含有中性多糖体(NPS)的水溶液，使用透析膜相对于MilliQ水进行透析。透析终止后，将含有中性多糖体(NPS)的水溶液制成含有1mM MgCl2的0.05M Tris-HCl(pH8.0)的溶液。按最终浓度为2μg/ml的方式向该溶液中加入DNaseI(TypeII、Sigma社制造)以及RNaseA(Sigma社制造)，在37℃进行6小时培养，从而进行核酸的消化。其后加入蛋白酶K(Sigma社制造)使其最终浓度为0.1mg/ml，在37℃进行16小时培养，从而进行蛋白质的消化。酶处理终止后，将该溶液在90℃进行10分钟加热，使酶失活。将所得到的含有中性多糖体(NPS)的水溶液冷却至4℃后，一边进行充分搅拌一边加入等量的冷乙醇，其后在4℃静置一晩，使中性多糖体(NPS)沉淀。通过进行离心分离，以沉淀的方式回收中性多糖体(NPS)，将所回收的中性多糖体(NPS)溶解于MilliQ水中，制成中性多糖体(NPS)水溶液，对于中性多糖体(NPS)水溶液，使用透析膜相对于MilliQ水进行透析后，进行冷冻干燥。
<实施例1>
[基于对小鼠口服施用所进行的NK活性的评价例]
对20只BALB/c小鼠(雌性、7周龄)进行1周驯养后，测定体重，以n=10分为平均体重大致相同的2组(平均体重：约21g)。一组作为对照组，对各个体给予0.4ml/day的蒸馏水，另一组中以20μg(0.4ml)/day用量对各个体进行中性多糖体(NPS)的3周口服施用。其后，对小鼠施以颈椎脱臼使之安乐死，采集制备脾脏细胞。
对于所制备的脾脏细胞，以YAC-1细胞作为靶细胞，使用FACS进行NK活性的测定。将脾脏细胞与YAC-1细胞的比率设定为50：1。此外，脾脏细胞的NK活性的测定在IFN-α刺激前和刺激后的各时刻进行。IFN-α刺激通过利用以1000单位/ml添加有IFN-α的培养基对接种至96孔(圆底)微孔板中的脾脏细胞进行4小时培养来进行。
在IFN-α刺激前后对所得到的结果进行比较。其结果，在未利用IFN-α对脾脏细胞进行刺激的情况下，NPS施用组的NK活性与蒸馏水施用组(对照组)相比几乎没有变化(图1)。另一方面，对于利用IFN-α对脾脏细胞进行了刺激后的NK活性，NPS施用组的NK活性相比于蒸馏水施用组(对照组)有显著上升(图2)。需要说明的是，图1和图2中，“蒸馏水”意味着蒸馏水施用组(对照组)。另外，“NPS”意味着NPS施用组。
<实施例2>
经实施例1确认到NPS有IFN-α刺激后的NK活性增强效果，使用产生该NPS的乳酸菌1073R-1株，按照常规方法制造作为乳酸菌饮食品的酸奶，得到了相当于本发明的饮食品组合物的、含有中性多糖体(NPS)的所期望的抗病毒用酸奶食品。
<实施例3>
经实施例1确认到NPS有IFN-α刺激后的NK活性增强效果，使用产生该NPS的乳酸菌1073R-1株，按照常规方法制造乳酸菌浓缩物，使用该乳酸菌浓缩物，按照常规方法合用适宜的药用添加剂来制造片剂，得到相当于本发明的抗病毒剂的、含有中性多糖体(NPS)的所期望的抗病毒用片剂。
需要说明的是，也可以不使用上述乳酸菌浓缩物而使用乳酸菌干燥物。并且，也可以不以上述片剂形式而以胶囊剂或糖浆剂的形式进行制剂。
工业实用性
如上所示，在将由保加利亚乳杆菌OLL1073R-1(1073R-1株)的脱脂奶粉培养基培养物中精制出的中性多糖体进行了施用的组中，进行IFN-α刺激后脾脏细胞的NK活性相比于蒸馏水施用组有显著上升。从而暗示出，1073R-1株所产生的中性多糖体通过使生物体在感染病毒时所产生的对IFN-α产生应答的NK活性上升得到增强而显示出抗病毒活性。此外，在发酵中使用了1073R-1株的酸奶由于含有上述中性多糖体，因而该酸奶也获得了抗病毒活性。即，通过每日摄取安全且低成本的食品，能够期待如下效果：在平常提高自然免疫，没有疫苗之类的病毒特异性，可以在病毒感染前预防。
Claims (3)
1.中性多糖体在制备抗病毒剂中的应用，所述中性多糖体为作为乳酸菌的保加利亚乳杆菌OLL1073R-1所产生的中性多糖体，能够对基于IFN-α的刺激产生应答，提高NK细胞的活性。
2.如权利要求1所述的应用，其中，所述抗病毒剂用于按照所述中性多糖体的量为1mg/kg/日以上的方式进行施用。
3.作为乳酸菌的保加利亚乳杆菌在制备用于抗病毒剂的中性多糖体中的应用，所述中性多糖体能够对基于IFN-α的刺激产生应答，提高NK细胞的活性。
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