CN102641417A - 一种总高异黄酮活性部位的制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种总高异黄酮活性部位的制备方法,将麦冬粉碎后按药材/溶剂以重量/体积比加入6-10倍量提取溶剂,室温浸提或回流提取,合并提取液,减压浓缩得浸膏,用水将此浸膏溶解,有机溶剂萃取,经溶剂回收后得到总高异黄酮的粗品,再上大孔树脂洗脱,得到总高异黄酮活性部位提取物,再经正向硅胶、反向硅胶、氧化铝柱层析分离,获得高异黄酮类化合物。经细胞水平的H9C2心肌细胞系缺氧缺糖药理模型验证,具有抗心肌缺血活性,可用于制备治疗缺血性心脏病、冠心病、心肌缺血、心肌梗死、心绞痛、心律失常、心功能不全等心血管疾病的药物。
Description
(本案是申请号:201110027977.9,名称为一类高异黄酮化合物及制备方法和用途的分案申请)
技术领域
本发明属医药技术领域,具体涉及一类高异黄酮化合物及总高异黄酮活性部位,以及以中药麦冬为原料的制备方法和在制备抗缺血性心脏病药物中的用途。
背景技术
缺血性心脏病(Ischemic Heart Diseases),又称冠心病,包括心绞痛、心肌梗死、心律失常等,这些疾病都有着心肌细胞缺血缺氧这一共同特点。随着我国人口老龄化进程的不断加快,冠心病的发生率逐年上升,严重威胁着人民的身心健康。临床上治疗冠心病的主要策略有:1.药物治疗2.心脏介入性治疗3.心外科搭桥手术。其中,传统的冠心病主要治疗药物如硝酸酯类、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂等均存在不同程度的局限性和副作用,而且疗效往往不令人满意,很多患者的症状不能得到控制。心脏介入性治疗和心外科搭桥手术后往往会出现心肌缺血-再灌注损伤(Ischemia-Reperfusion Injury),即心肌细胞代谢功能障碍和结构破坏反而加重的现象(Current medicinal chemistry 2007,14(14),1539-1549.)。因此,临床上迫切需要新型的药物来治疗缺血性心脏病、减轻心肌缺血-再灌注损伤。
从天然药物,特别是传统中药中分离鉴定结构新颖并具有生物活性的药物先导化合物一直是新药发现的主要途径之一。麦冬为传统常用中药,味甘、微苦、微寒。入肺、心、胃经。甘寒清润,善清心肺之热而养阴除烦,兼可清润胃肠而止渴润燥。具有养阴清热和润肺止咳之功效。用于肺燥干咳,虚痨咳嗽,津伤口渴,心烦失眠,内热消渴,肠燥便秘,咽白喉。关于麦冬的药理作用研究表明,麦冬具多种药效功能,主要集中在抗心肌缺血、抗血栓形成、耐缺氧、抗衰老、降血糖等方面(蒋凤荣,张旭,范俊,康赘;麦冬药理作用研究进展;中医药学刊,2006,24(2),236-237.)。国内外研究表明,麦冬主要化学成分为甾体皂苷、高异黄酮类、多糖、和氨基酸等(王丽娟,王勇;麦冬药理作用与临床应用研究进展;中华医学研究杂志,2005,5(9),885-887.)。就麦冬的现代药理学研究而言,目前大部分研究都是针对麦冬中的皂苷类物质、多糖和氨基酸类物质的。对麦冬中所含有的高异黄酮类化合物的药理学研究则很少有报道。中国专利申请200710121028.0公开了一种包含麦冬黄酮的药物组合物,其制备方法为醇提水沉,加之石油醚萃取,与本发明公开的总高异黄酮活性部位提取方法截然不同;中国专利申请200910012317.6、中国专利申请200810055181.2公开了若干种高异黄酮用于治疗肿瘤的应用;中国专利CN100453538C公开了参麦注射液中三种高异黄酮用于质控以及心血管活性,经对照确定不在本申请所列化合物范围中;未见有关本申请所列麦冬高异黄酮类化合物和总高异黄酮活性部位用于缺血性心脏病等心血管疾病的研究或报道。关于本发明的麦冬为原料高异黄酮类化合物及总高异黄酮活性部位的提取制备工艺也未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一类高异黄酮化合物,具有如下结构通式:
其中:
X-Y为-CH=C-或-CH2CH-;
R1为氢或甲基或醛基;R2为羟基或甲氧基;R3为甲基或醛基;R4为羟基或甲氧基;R5为氢或甲氧基,或者与R6一起同时为-OCH2O-从而形成五元环;R6为羟基或甲氧基,或者与R5一起同时为-OCH2O-从而形成五元环。
本发明的另一个目的是提供一种总高异黄酮活性部位的制备方法。
通过以下步骤制得:将麦冬粉碎后按药材/溶剂以重量/体积比加入6-10倍量提取溶剂,室温浸提或回流提取2-3次,至提取物颜色较浅;合并提取液,减压浓缩得浸膏;用适量水将此浸膏混悬溶解,以有机溶剂萃取三次,经溶剂回收后得到总高异黄酮活性部位的粗品;将此粗品以适量醇溶解,上大孔树脂,取其50%-100%洗脱剂洗脱部位,得到总高异黄酮活性部位提取物。
其中所使用的提取溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或氯仿;萃取所使用的有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯、氯仿;大孔树脂洗脱所使用的含水洗脱剂为甲醇、乙醇或丙酮。
本发明进一步提供了从上述总高异黄酮活性部位中制备一类高异黄酮化合物的方法,该方法采用柱层析工艺,将总高异黄酮活性部位提取物通过正相硅胶,结合反相硅胶及凝胶色谱,可得到高纯度的一类高异黄酮化合物A-M。具体步骤为:总高异黄酮活性部位提取物用MCI柱层析(含水醇从0%到100%梯度洗脱)得到十个组分(A-J)。其中组分D过凝胶柱层析得到D1-4四个组分,组分D3经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯,按体积比30/1)得到化合物D和F;组分F经凝胶柱(95%乙醇洗脱)得到化合物H和E以及F1-2两个待分组分,组分F2经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯,按体积比20/1)得到F2A和F2B两个组分,此二者再经反向硅胶柱纯化(含水醇洗脱,从纯水到100%醇)分别得到化合物A和J;组分H经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯,按体积比80/1)得到化合物M、G和B以及H1-3三个待分组分,组分H1经凝胶柱纯化得到化合物L;组分I经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯,按体积比80/1)得到化合物C和I。其中所述醇为甲醇或乙醇;其中所述正向硅胶、反向硅胶、氧化铝柱层析主要原理是根据不同化合物在硅胶硅胶、反向硅胶、氧化铝上的吸附/解吸附能力的差异来进行分离;其中所述凝胶色谱根据化合物本身分子体积大小以排阻的原理进行分离。
本发明的再一个目的是提供上述高异黄酮类化合物及总高异黄酮活性部位在制备抗缺血性心脏病药物中的应用。本发明提供的从麦冬中制备的一类高异黄酮化合物和总高异黄酮活性部位,经细胞水平的H9C2心肌细胞系缺氧缺糖药理模型验证,具有抗心肌缺血活性,可用于缺血性心脏病、冠心病、心肌缺血、心肌梗死、心绞痛、心律失常、心功能不全等心血管疾病药物的制备。
本发明提供的一类高异黄酮化合物,与药学上可接受的无毒盐及其水合物、溶剂化物、立体异构体以及前药,或者上述总高异黄酮活性部位组成药物组合物,可进一步通过添加各种药用辅料制成医学上可接受的各种制剂。
本发明的有益之处是公开了高异黄酮类化合物和总高异黄酮活性部位在治疗缺血性心脏病中应用价值以及利用现代柱层析技术制备总高异黄酮活性部位和纯品高异黄酮类化合物的方法,后续研发可能会使其成为新型的抗缺血性心脏病药物,具有重要的学术意义和广阔的应用前景。
附图说明
图1-图14是13种高异黄酮单体化合物A-M以及总高异黄酮活性部位(TF)对缺氧缺糖的H9C2心肌细胞的保护作用。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细描述,但不作为对本发明的限定。
实施例1
本发明提供的一类具有抗心肌缺血活性的高异黄酮化合物,对其拥有不对称碳原子或双键的某些化合物;消旋物、非对映体、对映体、几何异构体和单体异构体都在本发明的保护范围之内。
本发明提供的一类高异黄酮化合物,具有如下结构通式:
其中:R1为氢或甲基或醛基;R2为羟基或甲氧基;R3为甲基或醛基;R4为羟基或甲氧基;R5为氢或甲氧基,或者与R6一起同时为-OCH2O-从而形成五元环;R6为羟基或甲氧基,或者与R5一起同时为-OCH2O-从而形成五元环。
实施例2
本发明的一类高异黄酮化合物为天然产物,具体有如下结构式:
其中:X-Y为-CH=C-;R4为羟基;R5为氢;R6为甲氧基;进一步优选,R1为甲基,R2为羟基,R3为醛基,也就是指化合物C;R1为甲基,R2为甲氧基,R3为甲基,也就是指化合物E;R1为醛基,R2为羟基,R3为甲基,也就是指化合物G。
在又一优选的实施方案中,符合通式的化合物具有如下结构式:
其中:R1为醛基;R2为羟基;R3为甲基;R4为甲氧基;R5为氢;R6为甲氧基;进一步优选,X-Y为-CH=C-,也就是指化合物A;X-Y为-CH2CH-,也就是指化合物H
在又一优选的实施方案中,符合通式的化合物具有如下结构式:
其中:X-Y为-CH=C-,R1为醛基,R2为羟基,R3为甲基,R4为羟基,R5、R6为-OCH2O-从而形成五元环,也就是指化合物I。
在又一优选的实施方案中,符合通式的化合物具有如下结构式:
其中:X-Y为-CH2CH-;R4为羟基;R5为氢;R6为甲氧基;进一步优选,R1为甲基,R2为羟基,R3为甲基,也就是指化合物D;R1为醛基,R2为羟基,R3为甲基,也就是指化合物J;R1为甲基,R2为甲氧基,R3为甲基,也就是指化合物L;R1为氢,R2为羟基,R3为甲基,也就是指化合物M。
在又一优选的实施方案中,符合通式的化合物具有如下结构式:
其中:X-Y为-CH2CH-;R2为羟基;R4为羟基;进一步优选,R1为甲基,R3为甲基,R5为甲氧基,R6为羟基,也就是指化合物B;R1为甲基,R3为甲基,R5、R6为-OCH2O-从而形成五元环,也就是指化合物F;R1为醛基,R3为甲基,R5、R6为-OCH2O-从而形成五元环,也就是指化合物K。
表1列出了13种具体化合物的化学结构式,即A-M。
表1 13种符合通式的高异黄酮类具体化合物
本发明制备总高异黄酮活性部位和一类高异黄酮化合物的所有仪器及材料
(1)使用仪器
ESI质谱:Finnigan LC QDECA;核磁:Varian Inova-400,TMS作为内标;红外:Perkin-Elmer 577 spectrometer(KBr压片);硅胶(200-300目):青岛海洋化学有限公司;C18反相硅胶:150-200mesh,Merck;MCI:CHP20P,75-150μm,Mitsubishi Chemical Industries Ltd.;Sephadex LH-20凝胶:AmershamBiosciences;半制备HPLC:Waters 515泵,Waters 2487监测器,YMC-PackODS-A柱(250×10mm,S-5μm,12nm)。EYELA-SB1000旋转蒸发仪。申胜R-202型旋转蒸发仪。KQ-520B型超声仪。上海恒平CNSHP-FA2004电子天平。DHG-9123A电热恒温鼓风干燥箱。西门子KK24V55T1冰箱。ZF-I型三用紫外分析仪。
(2)植物材料
所用药材麦冬(Ophiopogon japonicus)干燥块根购自浙江。
实施例3具有抗心肌缺血活性的总高异黄酮活性部位的制备
取干燥麦冬须根10kg,用95%乙醇,60L溶液室温浸提三次,每次一周,合并提取液。回收溶剂至无醇味得到3.2kg浸膏。将所得浸膏用水分散,经乙酸乙酯萃取并回收溶剂得到乙酸乙酯部位198g。用大孔树脂处理乙酸乙酯部位,从纯水洗脱开始逐渐提高乙醇浓度梯度洗脱。收集50%-100%乙醇洗脱部位,得到总高异黄酮活性部位39g。
实施例4具有抗心肌缺血活性的总高异黄酮活性部位的制备
干燥麦冬须根2kg,用氯仿,12L溶液于小型提取罐中回流提取三次,每次3小时,合并提取液。回收溶剂得到250g浸膏。将所得浸膏用水分散,经氯仿萃取并回收溶剂得到氯仿部位80g。用大孔树脂处理氯仿部位,从纯水洗脱开始逐渐提高丙酮浓度梯度洗脱。收集50%-100%丙酮洗脱部位,得到总高异黄酮活性部位部位5.6g。
实施例513种高异黄酮(化合物A-M)的分离制备
将实施例3中所得高异黄酮部位,上MCI柱层析,用含水甲醇梯度洗脱(0%-100%),得到十个组分(A-J)。其中组分D(10.7g)过凝胶(95%乙醇洗脱)得到D1-4共四个组分,组分D3经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯,按体积比30/1)得到化合物D(5mg)和F(8mg);组分F(8.0g)经凝胶柱(95%乙醇)得到黄色针晶化合物H(30.2mg)和E(29.4mg)和F1-2两个待分组分,组分F2经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯,按体积比20/1)得到F2A和F2B,此二者再经ODS柱纯化(含水甲醇0%-100%梯度洗脱)分别得到化合物A(6.9mg)和J(48mg);组分H(9.3g)经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯,80/1)得到均为白色羽晶(洗脱液中)的化合物M(14.0mg)、G(200.9mg)和B(54.0mg)以及H1-3三个待分组分,组分H1经凝胶柱(95%乙醇)纯化得到化合物L(12.0mg);组分I(3.8g)经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯,按体积比80/1)得到均为白色羽晶(洗脱液中)的化合物C(9.0mg)、I(29.5mg)。每种化合物特性如下:
化合物A ophiopogonone C Monomethyl Ether
黄色粉末。FeCl3显红色,10%硫酸乙醇显黄色。ESI-MS m/z 353.4[M-H]-。分子式为C20H18O6。红外光谱:3414cm-1,1644cm-1,1587cm-1,1485cm-1。紫外光谱nm(logε):298(3.92),258(4.17),232(4.16)。核磁数据见表2-3。
化合物B
5,7-dihydroxy-6,8-dimethyl-3-(4’-hydroxy-3’-methoxybenzyl)chroman-4-one
黄色粉末。FeCl3显蓝色,10%硫酸乙醇显黄色。ESI-MS m/z 343.0[M-H]-。分子式为C19H20O6。核磁数据见表4-5。
化合物C 6-Aldehydoisoophiopogonone B
白色粉末。FeCl3显蓝色,10%硫酸乙醇显橙黄色。ESI-MS m/z 339.0[M-H]-。分子式为C19H18O6。红外光谱:3395cm-1,1650cm-1,1596cm-1,1510cm-1。紫外光谱nm(logε):338(3.29),287(4.01),232(3.84)。核磁数据见表2-3。
化合物D Methylophiopogonanone B
黄色针晶(乙醇)。FeCl3显蓝色,10%硫酸乙醇显黄色。ESI-MS m/z 329.5[M+H]+。分子式为C19H20O5。核磁数据见表4-5。
化合物E Methylophiopogonone B Monomethyl Ether
白色针晶(乙酸乙酯)。FeCl3显青色,10%硫酸乙醇显粉红色。ESI-MS m/z339.1[M-H]-。分子式为C20H20O5。核磁数据见表2-3。
化合物F Methylophiopogonanone A
黄色针晶(乙醇)。FeCl3显蓝色,10%硫酸乙醇显黄色。ESI-MS m/z 343.6[M+H]+。分子式为C19H18O6。核磁数据见表4-5。
化合物G 8-Formylophiopogonone B
白色针晶(乙酸乙酯)。FeCl3显红色,10%硫酸乙醇显红色。ESI-MS m/z339.0[M-H]-。分子式为C19H16O6。核磁数据见表2-3。
化合物H 8-Formyl-7-hydroy-5,4’-dimethoxy-6-methylhomoisoflavanone
淡黄色油状物。FeCl3显红色,10%硫酸乙醇显黄色。ESI-MS m/z 355.4[M-H]-。分子式为C20H20O6。核磁数据见表4-5。
化合物I Ophiopogonone C
白色针晶(乙酸乙酯)。FeCl3显红色,10%硫酸乙醇显红色。ESI-MS m/z353.0[M-H]-。分子式为C20H14O7。核磁数据见表2-3。
化合物J 8-formylophiopogonanone B
白色针晶(乙醇)。FeCl3显红色,10%硫酸乙醇显粉红色。ESI-MS m/z 341.0[M-H]-。分子式为C19H18O6。核磁数据见表4-5。
化合物K 8-Formylophiopogonanone A
白色针晶(乙醇)。FeCl3显红色,10%硫酸乙醇显粉红色。ESI-MS m/z 355.0[M-H]-。分子式为C19H16O7。核磁数据见表4-5。
化合物L Methylophiopogonanone B Monomethyl Ether
白色粉末。FeCl3显青色,10%硫酸乙醇显粉红色。ESI-MS m/z 341.0[M-H]-。分子式为C20H22O5。核磁数据见表4-5。
化合物M Ophiopogonanone B
白色针晶(乙酸乙酯)。FeCl3显蓝色,10%硫酸乙醇显黄色。ESI-MS m/z313.0[M-H]-。分子式为C18H18O5。核磁数据见表4-5。
表21H NMR Data of compounds A/C/I/E/G in CDCl3.δin ppm,J in Hz.Measured at 400MHz.
表313C NMR Data of compounds A/C/I/E/G in CDCl3.δin ppm,Jin Hz.Measured at 100MHz.
表41H-NMR Data of Compounds B/D/F/H/J/K/L/M in CDCl3.δin ppm,J in Hz.Measured at400MHz.
续表
表513C-NMR Data of Compounds B/D/F/H/J/K/L/M in CDCl3.δin ppm,J in Hz.Measured at 100MHz.
实施例6总高异黄酮活性部位部位及单体高异黄酮的活性研究
模型:H9C2心肌细胞缺氧缺糖(OGD)模型
方法:缺氧缺糖/复灌损伤模型(OGD/R模型)的建立:在96孔板中,正常H9C2细胞生长达到80%左右后,无血清同步化培养12小时,然后换无糖培养基进行缺氧6小时,再用高糖培养基复氧3小时,然后MTT染色4小时,去掉MTT液,每孔加入100μL DMSO,在490nm下测吸光度值。H9C2心肌细胞系购自上海生物化学与细胞生物学研究所。
药物筛选实验:分组与处理:
1.空白组(control板):该组不加细胞,用高糖培养基空培养9小时,MTT检测。
2.正常对照组(control板):正常H9C2细胞在高糖培养基中培养9小时,MTT存活率检测。
3.正常加药组(control板):正常H9C2细胞在高糖培养基(含有不同浓度的药物)中培养9小时,MTT存活率检测。
4.模型组(OGD板):正常H9C2细胞在无糖培养基进行缺氧6小时,再用高糖培养基复氧3小时,MTT存活率检测。
5.模型加药组(OGD板):正常H9C2细胞在高糖培养基中药物预处理12小时后,换无糖培养基进行缺氧6小时,再用高糖培养基复氧3小时,MTT存活率检测。
6.药物:用实施例3所得总高异黄酮活性部位,实施例5所得13种高异黄酮单体A-M。
结果:对OGD细胞、正常细胞的影响结果参见附图1-图14。
由结果可以看出:13种高异黄酮单体在1×10-7~5×10-6浓度范围内、总高异黄酮活性部位(TF)在10-90μg/mL浓度范围内,对缺氧缺糖的H9C2细胞表现出较好的细胞保护作用,能够明显增加H9C2心肌细胞存活率。以上结果提示该类化合物以及总高异黄酮活性部位具有抗心肌缺血缺氧的活性,可望开发成治疗缺血性心脏病等心血管疾病的新药。
实施例7总高异黄酮活性部位、高异黄酮组合物制剂的制备
7.1.总高异黄酮活性部位制成片剂
将实施例1所得总高异黄酮活性部位25g与淀粉15g混匀,加10%淀粉浆5g制成软材,加入硬脂酸镁0.25g,干淀粉4g混匀后压制成500片,即得。每片含总高异黄酮活性部位50mg。
7.2总高异黄酮活性部位制成胶囊剂
将实施例1所得总高异黄酮活性部位10g加10%淀粉浆制成软材,用14目筛制粒后,置60℃~70℃干燥后于12目筛整粒,套入1号空心胶囊中。共装粒1000粒,每粒胶囊含总高异黄酮活性部位10mg。
7.3.高异黄酮类单体组合物制成注射剂
取实施例5所得五种高异黄酮单体A、B、G、H、M按摩尔比1∶1∶1∶1∶1共4g组合物,加入10g甘露醇,加注射用水至400mL加热溶解,经0.22μm微孔滤膜过滤后每瓶2mL分装于5mL的西林瓶内,每瓶含组合物4mg,放入真空冷冻干燥机内冻干,取出后轧盖包装即得。
Claims (4)
1.一种总高异黄酮活性部位的制备方法,其特征在于,通过以下步骤制得:将麦冬粉碎后按药材/溶剂以重量/体积比加入6-10倍量提取溶剂,室温浸提或回流提取2-3次,至提取物颜色较浅;合并提取液,减压浓缩得浸膏;用水将此浸膏混悬溶解,以有机溶剂萃取三次,经溶剂回收后得到总高异黄酮的粗品;将此粗品以醇溶解,上大孔树脂,取其50%-100%洗脱剂洗脱部位,得到总高异黄酮活性部位提取物。
2. 根据权利要求1所述的一种总高异黄酮活性部位的制备方法,其特征在于,其中所使用的提取溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或氯仿;萃取所使用的有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯或氯仿;大孔树脂洗脱所使用的洗脱剂为甲醇、乙醇或丙酮。
3. 根据权利要求1或2所述方法制备获得的总高异黄酮活性部位在制备抗缺血性心脏病药物中的应用。
4. 根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述药物由总高异黄酮活性部位与药学上可接受的辅料制备成医学上可接受的制剂。
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CN101172971A (zh) * | 2007-07-05 | 2008-05-07 | 正大青春宝药业有限公司 | 参麦注射液的化学成分的制备及其在治疗心脑血管疾病中的应用 |
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2011
- 2011-01-26 CN CN2012101250081A patent/CN102641417A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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CN101172971A (zh) * | 2007-07-05 | 2008-05-07 | 正大青春宝药业有限公司 | 参麦注射液的化学成分的制备及其在治疗心脑血管疾病中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
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