CN102639550A - 用于生产蔗糖-6-酯的低温、单一溶剂方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备蔗糖-6-酯的方法。在所述方法的第一步中，极性非质子溶剂中的蔗糖与有机锡类酰化促进剂反应。在不超过约80℃的温度除去反应水。在一个方面，在减压下通过蒸馏部分极性非质子溶剂除去水。在第二步中，加入羧酸酐。在一个方面，将得到的反应混合物在10℃以下的温度保持足以制备所述蔗糖-6-酯的时间段。所述蔗糖-6-酯能够被转化为三氯半乳蔗糖。

Description

用于生产蔗糖-6-酯的低温、单一溶剂方法
技术领域
本发明涉及蔗糖-6-酯以及制备蔗糖-6-酯的方法。特别是，本发明涉及制备蔗糖-6-酯的方法，在所述方法中，在不超过约80℃的温度除去反应的水。
背景技术
三氯半乳蔗糖(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖(galactosucrose))，即一种能够用于多种食物和饮料应用中的高强度甜味剂，是一种具有如下分子结构的半乳蔗糖：
Figure BDA00001702820400011
三氯半乳蔗糖
三氯半乳蔗糖由蔗糖通过将4，1′和6′位的羟基转化为氯基制得。在这一过程中，在4位的立体化学构型是反转的。
在一种由蔗糖制备三氯半乳蔗糖的方法中，先将蔗糖转化为蔗糖-6-酯，例如蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯。通过与氯化剂和叔酰胺反应，将蔗糖-6-酯氯化，且将所得反应混合物加热，随后用碱水溶液猝灭。将得到的4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖酯(三氯半乳蔗糖-6-酯)转化为三氯半乳蔗糖，随后将三氯半乳蔗糖提纯和分离。
Sankey，美国专利5,470,969；Vernon，EP 0475619；Clark，美国专利6,939,962；和White，EP 0776903，公开了合成蔗糖-6-酯的方法，其公开的内容均通过引用结合在此。由Clark公开的方法包括：(a)在一种极性非质子溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺中，将蔗糖与有机锡类酰化促进剂反应，同时持续地添加能够通过共馏除去水的非极性助溶剂，并且通过共馏除去水，从而提供基本上不含水的反应混合物，继而(b)向所述反应混合物中加入羧酸酐，并将得到的反应混合物保温且保持足以制备蔗糖-6-酯的时间段。典型的所述非极性助溶剂是烃，例如环己烷、正-庚烷、甲苯、或异辛烷。
这一方法需要大量的非极性助溶剂，在添加前必须对所述非极性助溶剂进行干燥，而后为了再利用，必须回收并再干燥所述非极性助溶剂。步骤(a)在碳水化合物可发生分解(即使在相对较短仅20-30分钟的反应时间的情况下)的温度区域中进行。因为所述非极性助溶剂能够导致蔗糖的沉淀，所以非极性助溶剂的存在限制了在这一方法中所能使用的最大蔗糖浓度。此外，残留在蔗糖-6-酯产物中的未反应的蔗糖能够在后续的氯化步骤中产生不期望得到的且难以除去的四氯化物。因此，需要没有这些缺点的由蔗糖形成蔗糖-6-酯的方法。
Micinski，PCT专利申请公布号WO2008/084197，公开了一种合成蔗糖-6-酯的方法，包括：(a)形成第一反应混合物，其包含蔗糖、极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、和有机锡类酰化促进剂；(b)在足以提供基本不含水的第二反应混合物的温度、压力和停留时间下，通过以一种连续逆流的方式，将所述第一反应混合物与能够除去水的气体或溶剂蒸气接触，从中除去水；继而(c)向所述第二反应混合物中加入羧酸酐，以得到第三反应混合物，并将所述第三反应混合物保温且保持足以制备蔗糖-6-酯的时间。
这一方法需要使用能够除去水的气体或溶剂蒸气。根据本发明，出人意料地发现，使用能够除去水的气体或溶剂蒸气是没有必要的，并且实现了一种更为简易的方法。
发明内容
本发明是一种生产蔗糖-6-酯的方法。在一个方面，本发明是一种方法，所述方法按顺序包括下列步骤：
(a)提供第一反应混合物，所述第一反应混合物包含蔗糖、极性非质子溶剂、和有机锡类酰化促进剂；
(b)从所述第一反应混合物中除去水，以提供基本不含水的第二反应混合物，以及
(c)向所述第二反应混合物中加入羧酸酐，以提供第三反应混合物，从而制备蔗糖-6-酯；
其中：
在步骤(b)期间不加入非极性助溶剂；且
在步骤(b)中，温度不超过约80℃。
在本发明的一个方面，在步骤(b)期间，通过在减压下蒸馏水和所述极性非质子溶剂，从而除去水。在本发明的一个方面，在步骤(a)和(b)中，所述第一反应混合物和/或所述第二反应混合物基本上由蔗糖、极性非质子溶剂、有机锡类酰化促进剂、和/或它们的反应产物组成。在本发明的一个方面，所述有机锡类酰化促进剂是1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷(二锡氧烷二乙酸酯或DSDA)。在本发明的一个方面，所述极性非质子溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。在本发明的一个方面，所述羧酸酐是乙酸酐且所述蔗糖-6-酯是蔗糖-6-乙酸酯。在本发明的一个方面，步骤(c)在10℃以下进行。
在步骤(b)中，迅速且有效地除去了通过蔗糖和有机锡类酰化促进剂反应形成的水。因为在与过去的方法相比较低的温度除去反应的水，所以即使当使用延长的反应时间时，碳水化合物的分解量也明显减少。不过，因为即使在降低的温度下所述反应也很有效率地进行，因此延长反应时间并不必要。典型地，反应时间至多为60分钟，或至多为45分钟，或至多为30分钟，或至多为20分钟。典型地，需要至少为5分钟的反应时间，并应认识到，所需的确切的时间将取决于温度、使用的真空度、以及在反应中新的液体表面区域暴露的速度。
因为不必要为了除去水而使用非极性溶剂，因此完全避免为了除去水而添加非极性助溶剂。这使工艺得到简化，因为随后不必要为了再次使用而回收和干燥大量的非极性助溶剂。因为与过去的方法相比，本方法在高浓度下进行且使用了不同的除去水的方法，用于加热反应混合物的热量较少，这便产生了能量成本上的节约。此外，在较低的温度，所述反应具有较高的选择性，几乎不分解，这增加了所述三氯半乳蔗糖制备方法的总产量。实施这一方法也更加经济，因为可以使用高浓度的蔗糖，在此方法中蔗糖沉淀的可能性降低，而且能够用更小型从而更便宜的设备进行所述方法。
此外，不必使用能够除去水的气体或溶剂蒸气，导致了更简易的方法。因此，根据本发明，在步骤(b)中，所述混合物优选不与能够除去水的气体或溶剂蒸气接触。特别是，在步骤(b)中，所述混合物优选不以连续逆流的方式与能够除去水的气体或溶剂蒸气接触。
附图说明
图1是工艺流程图，示出了生产蔗糖-6-酯的低温单一溶剂方法。。
具体实施方案
除非在上下文另外指明，在说明书和权利要求中，有机锡类酰化促进剂、极性非质子溶剂、羧酸酐、非极性助溶剂的术语和类似的术语都包括这些物质的混合物。除非另有说明，所有的百分数均为重量百分数且所有温度均以℃(摄氏温度)计。减压是指低于大气压的压力。温度是指相关反应混合物的温度，也就是液相的内部温度(为了避免歧义，温度不指热源温度，热源温度通常高于被加热的反应混合物的内部温度，温度也不指冷却源的温度，冷却源温度通常低于被冷却的反应混合物的温度)。降低的温度指低于在大气压下的反应混合物中存在的特定极性非质子溶剂沸点的温度。
由蔗糖制备三氯半乳蔗糖的方法包括以下步骤。首先，用酯基团，例如乙酸酯或苯甲酸酯，封闭在蔗糖6位的活性羟基。将获得的蔗糖-6-酯的4位、1′位和6′位的羟基转化为氯基，4位的立体化学构型反转。随后将所得的三氯半乳蔗糖-6-酯的6位酯基团除去，并提纯和分离得到的产物三氯半乳蔗糖。所述方法或其单独的步骤，均可以是分批方法或连续方法。
蔗糖-6-酯的制备
通过在有机锡类酰化促进剂存在下，在无水的极性非质子溶剂中，在此处所述的反应条件下，在一定温度和足以产生蔗糖-6-酯的时间，将蔗糖与诸如乙酸酐或苯甲酸酐的羧酸酐进行反应，能够对蔗糖6位羟基选择性保护。所述6位酯基团保护了在6位的羟基不进行氯化反应。因此，能够使用任何在氯化反应的条件下稳定的且能够在不影响得到三氯半乳蔗糖的条件下被移除的酯基团。当制备蔗糖-6-酯时，例如可使用1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷作为有机锡类酰化促进剂，并使用乙酸酐作为羧酸酐。例如O’Brien，U.S.Pat.No.4,783,526；Navia，U.S.Pat.No.4,950,746；Simpson，U.S.Pat.No.4,889,928；Neiditch，U.S.Pat.No.5,023,329；Walkup，U.S.Pat.No.5,089,608；Vernon，U.S.Pat.No.5,034,551；Sankey，U.S.Pat.No.5,470,969；Kahn，U.S.Pat.No.5,440,026；Clark，U.S.Pat.No.6,939,962，和Li，U.S.Pat.Pub.2007/0227897A1公开了蔗糖-6-酯的制备，其公开的内容通过引用结合在此。
蔗糖-6-酯的典型制备使用两步法。第一步，在溶剂中，将蔗糖与有机锡类酰化促进剂接触，并将反应水除去，以形成锡-蔗糖加合物。随后，将含有锡-蔗糖加合物的反应混合物与羧酸酐接触。蔗糖-6-酯能够从得到的反应混合物中而分离。备选地，有机锡类酰化促进剂和/或其反应产物能够从反应混合物中分离，并将得到的在极性非质子溶剂中的蔗糖-6-酯溶液用于下一步骤，将4位，1′位和6′位的羟基转化为氯基。
对极性非质子溶剂的选择主要取决于蔗糖、有机锡类酰化促进剂、和得到的锡化的蔗糖产物在溶剂中的溶解度，还要考虑安全性和毒性。所述极性非质子溶剂的沸点优选高于大气压下水的沸点。所述极性非质子溶剂的沸点更优选比大气压下水的沸点高至少50℃。适合的极性非质子溶剂是，例如，N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺，且优选为N，N-二甲基甲酰胺。
极性非质子溶剂的用量也将主要取决于上述溶解度因素。笼统地说，应注意，根据本发明所需的极性非质子溶剂的量能够典型地小于添加非极性助溶剂的现有技术体系中的量。这是因为在溶剂体系中反应组分的溶解度通过非极性助溶剂的存在而降低，以至于需要大量极性非质子溶剂以保持溶液中的反应组分。因此，当根据本发明非极性助溶剂不存在时，需要使用较少的极性非质子溶剂。这提供了反应混合物在下游工艺处理方面的优势，也提供了经济方面的和环境方面的优势。当极性非质子溶剂是N，N-二甲基甲酰胺时，每lg蔗糖可典型地使用约4g至约22g极性非质子溶剂，每lg蔗糖优选使用约7g至约16g极性非质子溶剂。
有机锡类酰化促进剂可以是任何本领域公知的那些，例如，任何在Navia，U.S.Pat.No.4,950,746；Neiditch，U.S.Pat.No.5,023,329；Walkup，U.S.Pat.No.5,089,608；和/或Vernon，EP-0475619-A中公开的有机锡类酰化促进剂，其公开的内容通过引用结合在此。确切地说，有机锡类酰化促进剂能够是：1，3-二(烃氧基)-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷；二(烃基)氧化锡；二(烃基)氧化锡和二羟醇、链烷醇胺、或可烯醇化的α-羟基酮的反应产物；1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷；1-(酰氧基)-3-羟基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。后一类酰化促进剂的例子是1-乙酰氧基-3-羟基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷。术语“烃基”是指烷基、环烷基、芳基、芳烷基基团。有机锡类酰化促进剂优选为1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。
当所述有机锡类酰化促进剂是1，3-二(烃氧基)-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷时，所述烃氧基基团优选为C1-C8烷氧基基团或苯氧基团，更优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基，最优选为甲氧基基团。烃基基团进而优选为烷基，更优选为C1-C8烷基、最优选为正丁基。
当所述有机锡类酰化促进剂是二(烃基)氧化锡时，所述烃基优选为烷基，更优选为C1-C8烷基，最优选为正丁基。
当所述有机锡类酰化促进剂是二(烃基)氧化锡和二羟醇、链烷醇胺、或可烯醇化的α-羟基酮的反应产物时，对二(烃基)氧化锡如上述进行优选。所述二羟醇可以是链烷二醇，其优选具有2至8个碳原子。适合的例子是乙二醇、2，3-丙二醇，2，3-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，3-丙二醇、1，2-戊二醇和1，2-己二醇。或者二羟醇可以是环烷二醇，其优选具有5至8个碳原子。适合的例子是1，2-环己烷二醇和1，2-环戊烷二醇。在各种情况下，优选两个羟基在它们结合的碳链上彼此相距不超过四个碳原子，更优选它们在相邻碳原子上或结合羟基的碳原子间隔一个碳原子。所述链烷醇胺优选为C2-C8链烷醇胺，优选羟基和胺基在它们结合的碳链上彼此相距不超过四个碳原子，更优选羟基和胺基在相邻碳原子上或结合羟基和胺基的碳原子间隔一个碳原子。适合的链烷醇胺是乙醇胺、2-氨基-1-丙醇、和1-氨基-2-丙醇。适合的烯醇化的α-羟基酮是2-羟基-2-苯基苯乙酮和3-羟基-2-丁酮。
在某些实施方案中，有机锡类酰化促进剂是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷的烃基优选为烷基，更优选为C1-C8烷基，最优选为丁基，故而1，1，3，3-四丁基二锡氧烷是特别优选的。合宜的是酰氧基匹配要使用的羧酸酐的酰氧基，因此例如，当制备蔗糖-6-酯时，1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷(二锡氧烷二乙酸酯或DSDA)是最为优选的。上述烃基和酰氧基在使用1-酰氧基-3-羟基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷作为有机锡类酰化促进剂的情况中也是优选的。
当有机锡类酰化促进剂是每个分子中包含两个锡原子的双核物种(例如二锡氧烷)时，优选在反应混合物中存在每摩尔蔗糖计0.5至2.5摩尔当量，更优选为0.75至1.2摩尔当量，更优选为0.9至1.1摩尔当量，最优选为1.0摩尔当量的酰化促进剂。当有机锡类酰化促进剂是包含一个锡原子的单核物种(例如二(烃基)氧化锡)时，优选在反应混合物中存在每摩尔蔗糖计0.5至2.5摩尔当量，更优选为0.8至1.5摩尔当量，最优选为1.2摩尔当量的酰化促进剂。
在第一步(步骤(a))中，包含处于极性非质子溶剂中的蔗糖的第一反应混合物通过将蔗糖溶解在极性非质子溶剂中制得，典型为N，N-二甲基甲酰胺。可利用轻微加热溶解蔗糖。随后将有机锡类酰化促进剂加入反应混合物。随后，在步骤(b)中，在本发明的一个方面，通过减压蒸馏，从第一反应混合物中除去水和至少一部分极性非质子溶剂。极性非质子溶剂蒸气移除反应的水，并且以非常有效的方式推动反应向蔗糖锡加合物的方向进行，从而提供第二反应混合物。
添加能够通过共馏除去水的非极性助溶剂，例如在Sankey，U.S.Pat.No.5,470,969；White，EP0776903；和Vernon，EP0475619中所述的助溶剂，这一做法对于有效地除去反应的水是不必要的，上述文献公开的内容通过引用结合在此。因此，在本发明中，不添加非极性助溶剂进行反应。此类溶剂典型为与极性非质子溶剂、有机锡类酰化促进剂、或蔗糖不进行反应的溶剂；与极性非质子溶剂、有机锡类酰化促进剂、蔗糖生成混合物的溶剂；在范围为约75℃至约153℃、优选为低于100℃的内部反应温度回流的溶剂；与水共馏的溶剂；以及不致使蔗糖不可溶的溶剂。此类溶剂典型为与水不可混合并且与水形成恒定组成的最低沸点共沸物的那些，例如饱和烃、芳烃、氯代烃、酮、和醚。此类溶剂的例子包括环己烷、正庚烷、甲苯、和异辛烷(2，2，4-三甲基戊烷)。在本发明的另一个方面，通过减压蒸馏除水且至少除去了部分极性非质子溶剂后形成的第一反应混合物和第二反应混合物，优选基本由蔗糖、极性非质子溶剂、有机锡类酰化促进剂、和/或它们的反应产物组成。
在步骤(b)的这一实施方案的蒸馏方法中，与Micinski，PCT专利申请公布号WO2008/084197中的方法不同，优选除了极性非质子溶剂本身，不使用能够除水的气体或溶剂蒸气。因此在步骤(b)中，混合物优选除了与极性非质子溶剂本身接触，不与能够除水的气体或溶剂蒸气接触。在Micinski的方法中使用的气体的例子是氮气、氩气、空气、氦气、和二氧化碳。在Micinski的方法中使用的溶剂蒸气类的例子是饱和烃、芳烃、氯代烃、酮、酯、和醚。溶液蒸气的具体例子是环己烷、正庚烷、异辛烷(2，2，4-三甲基戊烷)、苯、甲苯、二乙醚、氯仿、四氯化碳、己烷、乙酸乙酯、和乙酸甲酯。优选烃，且特别优选环己烷、正庚烷、甲苯、和异辛烷(2，2，4-三甲基戊烷)。
在步骤(b)，即水和至少一部分极性非质子溶剂的除去中，极性非质子溶剂在减压，即低于大气压的压力下被除去。还使用降低的温度，即低于在大气压下的极性非质子溶剂的沸点的温度。反应混合物的温度低于80℃，或在低于80℃至约0℃之间。在除去极性非质子溶剂的过程中，第一反应混合物的温度优选不超过约80℃，约78℃，约75℃或约70℃。在其它实施方案中，在除去极性非质子溶剂的过程中，在第一步中的反应混合物的温度低于60℃或低于50℃。优选地，在除去极性非质子溶剂的过程中，第一反应混合物的温度保持在约80℃至约0℃之间，在约78℃至约5℃之间，在约75℃至约10℃之间，或在约70℃至约15℃之间。
能够通过控制除去极性非质子溶剂时所处的压力控制所述温度。在除去极性非质子溶剂的过程中，优选压力为约65mmHg(约8.7kPa)至约0.5mmHg(约0.1kPa)之间，约50mmHg(约6.7kPa)至约15mmHg(约2.0kPa)之间，或约40mmHg(约5.3kPa)至约20mmHg(约2.7kPa)之间。
通过使用所述方法，相比过去的方法可以在明显较低的温度完成反应水的除去。所述较低的温度导致即使延长反应时间，碳水化合物的分解也明显较低。不过，因为即使在降低的温度下所述反应也很有效率地进行，因此延长反应时间并不必要。除去反应的水还在不加入非极性助溶剂的条件下完成。相比于通过其他方法产生的较黑的物质，所得产品流是澄清的、非常轻微发黄的产品。
本领域技术人员容易知道，可通过添加有机锡类酰化促进剂在非极性非质子溶剂中的溶液，将有机锡类酰化促进剂引入反应混合物，所述非极性助溶剂例如是上述讨论的能够通过共馏除去水的非极性助溶剂之一。例如，可将有机锡类酰化促进剂加入环己烷溶液中的反应混合物。因此少量(例如少于反应媒介物的30％(w/w)，少于20％(w/w)，少于15％(w/w)，或少于10％(w/w))非极性非质子溶剂可以在步骤(a)开始时存在于反应混合物中。如对于技术人员明显的是，这样低的非极性助溶剂的量远低于在现有技术方法帮助除水所需的量。随后在蒸馏开始时减压除去所述少量非极性助溶剂。在减压和除去水和至少一部分极性非质子溶剂的温度下的蒸馏期间(即步骤(b)期间)，不向反应混合物中添加附加的非极性助溶剂。在某些实施方案中，例如当以固体形式加入有机锡类酰化促进剂时，可能在步骤(b)开始时反应混合物是浆液形式。随后，当反应进行时反应混合物变成均匀的。这适用于特别是当有机锡类酰化促进剂是二(烃基)氧化锡，例如二丁基氧化锡(DBTO)时。
在步骤(b)中除去反应的水之后，在下一步骤(步骤(c))中，在步骤(b)中产生的蔗糖-锡加合物的溶液在接近或低于室温冷却，并且与适合的酯化剂，例如羧酸酐混合，以生成第三反应混合物。所述第三反应混合物优选保持在约10℃以下，持续足以制备蔗糖-6-酯的时间。即使低于20℃，反应也迅速发生。如有必要，可在步骤(c)中加入少量的非质子助溶剂，例如烃类如环己烷，以保持溶液中的物质。应当将任何在步骤(b)之后和在步骤(c)之前/期间加入的溶剂干燥，从而羧酸酐不水解为其相应的羧酸。
羧酸的加入量优选为0.8至1.5摩尔当量(每摩尔蔗糖初始物质)，更优选为从1.05至1.35摩尔当量，还更优选为1.1至1.25摩尔当量，最优选为1.15摩尔当量。过多的羧酸酐生成过量的过度羧化的蔗糖(即二酯、三酯等等的形成)。过少的羧酸酐产生未反应的蔗糖。
假如能够使用适合的羧酸酐，本方法可用于制备各种蔗糖-6-酯。例如，通过使用乙酸酐，本方法可用于制备蔗糖-6-乙酸酯；通过使用苯甲酸酐，可制备蔗糖-6-苯甲酸酯；通过使用丙烯酸酐，可制备蔗糖-6-甲基丙烯酸酯；通过使用丙酸酐，可制备蔗糖-6-丙酸酯；通过使用丁酸酐，可制备蔗糖-6-丁酸酯；等。
在接近或低于室温(即周围环境)的温度经过充足的时间后，将所述混合物用水猝灭。在反应过程之后，例如，可进行高压液相色谱。
有机锡类酰化促进剂可以在分离蔗糖-6-酯后循环使用。回收和再利用有机锡类酰化促进剂的方法公开于Vernon，美国专利5,034,551，其公开的内容通过引用结合在此。当有机锡类酰化促进剂是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷时，优选在步骤(c)之后回收并再利用。将少量的水在步骤(c)后加入反应混合物，若有必要，同时加入少量的非极性非质子溶剂典型地为环己烷。所述反应混合物在水和非极性非质子溶剂之间分配，形成上层(即低密度)相，含有1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷和非极性非质子溶剂，以及下层(即高密度)相，含有蔗糖-6-酯；极性非质子溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺；水；和羧酸。除去所述上层相，并使用非极性非质子溶剂萃取下层相。将极性非质子溶剂萃取物合并且优选在减压下浓缩并用醇盐处理。回收的1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷可通过惯常技术进一步提纯。
所述下层含有蔗糖-6-酯、羧酸(由羧酸酐和蔗糖的反应形成的羧酸加任何可能通过用添加的水对过量酸酐水解形成的羧酸)、未反应的蔗糖、少量其它蔗糖酯、和极性非质子溶剂。优选在进一步处理蔗糖-6-酯之前，将羧酸从蔗糖-6-酯在极性非质子溶剂中的溶液中除去。当所述酸是相对挥发性的如乙酸时，可以被除去，例如，通过减压分馏，以除去水、任何残存的非极性非质子溶剂、以及羧酸。在蒸馏期间或之后，可加入补充的极性非质子溶剂，特别是如果将对得到的包含蔗糖-6-酯的混合物在相同溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中进行进一步处理的时候。所述在残余的极性非质子溶剂中的蔗糖-6-酯可直接用于，例如在Walkup，美国专利4,980,463公开的氯化过程，其公开的内容通过引用结合在此。任选地，可通过常规的程序例如结晶法从溶剂例如甲醇中回收蔗糖-6-酯，并将其用于氯化过程。
能够高选择性且高产量地获得蔗糖-6-酯。当蔗糖-6-酯是蔗糖-6-乙酸酯时，该6位单乙酸酯的选择性可以很高，6位单乙酸酯的标准化试验得到的选择性高达全部碳水化合物的85-90％。能够在氯化步骤中产生不期望出现且难于除去的四氯化物的未反应的蔗糖可减少至＜0.1％。
所述方法可以以简单分批法形式实施。备选地，所述方法可以以分批法形式实施，其中，极性非质子溶剂被连续地加入和移除，随后一段时间内，极性非质子溶剂被移除但不加入附加的极性非质子溶剂。
备选地，本发明所述方法可以以连续法形式实施。
根据本发明所述方法的一个实施方案示于图1中。参照图1，将在极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中包含蔗糖(通常约8-10％)的溶液加入容器(10)。还加入有机锡类酰化促进剂，如1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷(DSDA)。
通过真空泵(12)维持真空。极性非质子溶剂的蒸气通过冷凝器(14)冷凝。
选择容器(10)中的压力，使得反应混合物的温度不超过所需的温度，如约80℃以下。对于本领域技术人员很显然，通过降低容器(10)中的压力，能够将反应混合物的温度调节至低于80℃。可以通过外部换热器(16)将热量输入容器(10)。备选地或另外地，可通过向容器(10)上的加热夹套(未在图中示出)供热，向容器(10)输入热量。
从容器(10)底部将物质流引入反应器，如前所述，在该处冷却并酰化。可使用任何常规方法将物质流充入酰化反应器，例如使用循环泵(18)。
在未示出的替代的实施方案中，极性非质子溶剂的干燥蒸气可独自生成并进料至容器(10)。这将允许更浓的蔗糖在极性非质子溶剂中的溶液进料至容器(10)。更浓的溶液将降低容器(10)的液体负荷，同时提高平均停留时间。
重要的是，酯化反应的原料是非常干燥的。如果需要，可在酯化前使用附加的除水步骤(未示出)。例如，可在容器(10)和酰化反应器之间插入小型单级闪光元件，以除去可能被引入过程的任何的微量水。
蔗糖-6-酯至三氯半乳蔗糖-6-酯的转化
为了将蔗糖-6-酯转化为三氯半乳蔗糖-6-酯，将蔗糖-6-酯的4位、1′位、和6′位的羟基转化为氯基，且在4位的立体化学构型反转。将酯的4位、1′位、和6′位的羟基转化为氯基且在4位的立体化学构型反转的方法公开于Walkup，U.S.Pat.No.4,980,463；Jai，U.S.Pat.Pub.2006/0205936A1；和Fry，U.S.Pat.Pub.2007/0100139A1中，其公开的内容通过引用结合在此。
这一氯化方法包括以下步骤。制备含有蔗糖-6-酯、叔酰胺、以及至少七摩尔当量的氯化剂的反应混合物。例如，在一个方法中，可将蔗糖-6-酯加入原料流，其含有约20重量％至约40重量％的蔗糖-6-酯。相对于反应混合物中全部碳水化合物的叔酰胺的重量比可为约5∶1至约12∶1。备选地，可使用预加工的氯甲酰亚胺盐(chloroformiminium salt)，例如(氯亚甲基)二甲基氯化铵(Arnold试剂)。(氯亚甲基)二甲基氯化铵可通过例如光气与N，N-二甲基甲酰胺反应制备。典型的(氯亚甲基)二甲基氯化铵与蔗糖-6-酯的摩尔比为约7∶1至约11∶1。
随后，将蔗糖-6-酯的2位、3位、4位、1′位、3′位、4′位、和6′位羟基转化为O-烷基甲酰亚胺盐基团。将得到的产物在某温度或若干温度加热一段或数段足以生成产物的时间，所述产物包含三氯半乳蔗糖-6-酯的衍生物，在所述衍生物中剩余的羟基以O-烷基甲酰亚胺盐基团留存下来。例如，Walkup，U.S.Pat.No.4,980,463，其公开的内容通过引用结合在此，和Fry，U.S.2007/0100139，其公开的内容通过引用结合在此，公开了这样的方法。
由于形成氯甲酰亚胺盐或Vilsmeier试剂对于氯化反应而言不是必要的，所以氯化剂是指任何能够用于生成氯甲酰亚胺盐或Vilsmeier试剂的化合物，或能够将蔗糖-6-酯的羟基转化成氯基的化合物。一些能够与叔酰胺反应形成氯甲酰亚胺盐的氯化剂包括：例如光气、磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、乙二酰氯、氯甲酸三氯甲酯(“双光气”)、碳酸双(三氯甲基)酯(“三光气”)，和甲磺酰氯。可用的叔酰胺包括：例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉、和N，N-二乙基甲酰胺。当使用N，N-二甲基甲酰胺作为叔酰胺时，也可将其作为反应溶剂使用。使用的助溶剂可达反应媒介的液相的约80体积％以上。可用的助溶剂为既是化学惰性的，又能提供足够的溶解能力，使得反应在单氯化阶段基本上是均匀的那些，例如甲苯、邻二甲苯、1，1，2-三氯乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、和二甘醇二甲醚。
将所述反应混合物猝灭，使2位、3位、3′位、和4′位的羟基恢复，并形成三氯半乳蔗糖-6-酯。所述反应混合物可通过加入碱猝灭，所述碱相对于反应中使用的氯化剂的量为约0.5至约2.0摩尔当量、典型约1.0至约1.5摩尔当量。碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙的含水浆液；或氢氧化铵水溶液均可用于将反应猝灭。例如，可使用碱金属氢氧化物的水溶液，如氢氧化钠水溶液，其含量为约5重量％至约35重量％，典型为约8重量％至约20重量％，优选为约10重量％至约12重量％。
如下文所述，可以通过向反应混合物中添加碱，通过双流法或通过循环法进行猝灭。在各自情况中，均在添加碱的过程中控制pH值和温度。典型在pH值为约8.5至约10.5之间且温度在约0℃至约60℃之间执行猝灭。优选在猝灭反应过程中不允许pH值高过约10.5。
在双流法中，通过向反应容器中缓慢加入碱水溶液且同时缓慢加入氯化反应物质实施猝灭。将氯化反应混合物和碱水溶液同时缓慢加入，直至加入了预期量的氯化反应混合物。加入另外的碱的水溶液直至达到预期的pH值。随后，对于其余反应，将温度和pH值保持在预期水平。所述方法可为分批方法或连续方法。
在循环法中，通过将氯化反应混合物从容器通过循环回路循环实施猝灭。将氯化反应混合物和碱水溶液缓慢加入所述循环回路。加入足量的碱水溶液，直至达到预期的pH值。随后，对于其余反应，将温度和pH值保持在预期水平。所述方法可为分批方法或连续方法。
在猝灭之后，可通过加入酸水溶液如盐酸水溶液中和反应混合物。得到的混合物在主要溶剂是水的水性溶剂中包含三氯半乳蔗糖-6-酯、其它的碳水化合物，包括氯化的碳水化合物杂质、未反应的叔酰胺、和盐。
三氯半乳蔗糖-6-酯至三氯半乳蔗糖的转化
所述获得的混合物典型包括三氯半乳蔗糖和三氯半乳蔗糖-6-酯。所述三氯半乳蔗糖和三氯半乳蔗糖-6-酯的混合物可转化为三氯半乳蔗糖，并通过本领域公知的方法提纯和分离得到的三氯半乳蔗糖。水解三氯半乳蔗糖-6-酯、分离三氯半乳蔗糖、和/或提纯三氯半乳蔗糖的方法公开于例如Catani，U.S.Pat.Nos.5,977,349、6,943,248、6,998,480、和7,049,435；Vernon，U.S.Pat.No.6,890,581；EI Kabbani，U.S.Pat.Nos.6,809,198、和6,646,121；Navia，U.S.Pat.Nos.5,298,611和5,498,709、和U.S.Pat.Pub.2004/0030124；Liesen，U.S.Pat.Pub.2006/0188629A1；Fry，U.S.Pat.Pub.2006/0276639A1；EI Kabbani，U.S.Pat.Pub.2007/0015916A1；Deshpande，U.S.Pat.Pub.2007/0160732A1；和Ratnam，U.S.Pat.Pub.2007/0270583A1中，其公开的内容通过引用结合在此。
例如，(a)可在一定温度和足以将保护基团除去时间，通过将反应混合物的pH值提高至约11±1将三氯半乳蔗糖-6-酯水解为三氯半乳蔗糖，且(b)通过例如蒸汽汽提除去叔酰胺。先执行(a)或(b)均可。通过分批、连续或是用有机溶剂持续逆流萃取混合物以从所得混合物回收三氯半乳蔗糖，所述有机溶剂为例如二氯甲烷、氯仿、2-丁酮、环己酮、乙酸乙酯、或其混合物。可对所述有机萃取物用碳脱色、进行浓缩、以及通过加入三氯半乳蔗糖种晶沉淀三氯半乳蔗糖。通过从例如水或乙酸乙酯中再结晶，可对得到的三氯半乳蔗糖晶体进一步提纯。备选地，可通过色谱法提纯蔗糖。通过初步的非结晶提纯法如溶剂萃取法或色谱法，继之以三次以上的从例如水或乙酸乙酯中连续的结晶步骤，以及将从每个结晶步骤残留的母液循环至其它结晶或提纯步骤的原料，而提纯三氯半乳蔗糖，也是适合的。
备选地，可在含有甲醇钠的甲醇中进行三氯半乳蔗糖-6-酯向三氯半乳蔗糖的转化。发生酯交换反应，形成三氯半乳蔗糖和酸的甲酯，例如当三氯半乳蔗糖-6-酯为三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯时，形成乙酸甲酯。所述酸的甲酯可通过蒸馏除去。
工业应用性
本发明所述方法在三氯半乳蔗糖的制备中是有用的。三氯半乳蔗糖是一种高强度甜味剂，可用在许多食品和饮料应用及其它应用中。这些应用包括，例如：饮料、组合甜味剂、消费品、甜味剂制品、片芯(Luber，U.S.Pat.No.6,277,409)，药物组合物(Luber，U.S.Pat.No.6,258,381；Roche，U.S.Pat.No.5,817,340；和McNally，U.S.Pat.No.5,593,696)、迅速吸收的液体组合物(Gelotte，U.S.Pat.No.6,211,246)、稳定泡沫组合物(Gowan，Jr.，U.S.Pat.No.6,090,401)、牙线(Ochs，U.S.Pat.No.6,080,,481)、快速碎裂的药物剂型(Gowan，Jr.，U.S.Pat.No.5,876,759)、用于医学目的的饮料浓缩物(Shah，U.S.Pat.No.5,674,522)、药物的水悬浮液(Ratnaraj，U.S.Pat.No.5,658,919；Gowan，Jr.U.S.Pat.Nos.5,621,005和5,374,659；和Blase，U.S.Pat.Nos.5,409,907和5,272,137)、果酱制品(Antenucci，U.S.Pat.No.5,397,588；和Sharp，5,270,071)、液体浓缩组合物(Antenucci，U.S.Pat.No.5,384,311)、以及稳定的山梨酸溶液(Merciadez，U.S.Pat.No.5,354,902)。可接受的甜味剂的确定可通过本领域科技人员熟知的本领域公知的多种标准“味道试验”方案完成，例如，参考在Merkel，U.S.Pat.No.6,998,144、和Shamil，U.S.Pat.No.6,265,012中所述的方案。
本发明的有利性能可通过参考下述实施例而观察到，所述实施例说明但不限制本发明。
实施例
术语表
DMF   N，N-二甲基甲酰胺
DSDA  1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷(二锡氧烷二乙酸酯)；(C4H9)2Sn(OAc)-O-Sn(OAc)(C4H9)2
实施例1
本实施例证实了本发明所述的方法。
将25.67g蔗糖和550.0g DMF加入一个1升的烧瓶中，且在80℃溶解将蔗糖溶解。在蔗糖溶解后，将52.07g DSDA加入。利用旋转蒸发器，于水浴温度80℃将水和DMF共馏约1小时。烧瓶内的最终条件为约70℃和40mmHg(5.3kPa)。得到的产物为约124.48g的浅黄色油。
将所述产品用22.0g环己烷稀释，从而在乙酰化步骤中帮助锡化合物保持在溶液中，并且利用9.22g乙酸酐在2-3℃乙酰化。取得试样并通过高压液相色谱法进行分析。90分钟时，所述反应混合物包含蔗糖-6-乙酸酯(15.23％；归一化后为88.65％)、二乙酸酯(1.15％；归一化后为6.69％)、其它单乙酸酯(0.406％；归一化后为2.47％)、和蔗糖(0.377％；归一化后为2.19％)。这些结果说明，反应非常迅速地完成。最终猝灭后的产物是没有可见分解迹象的几乎无色的溶液。
实施例2
本实施例证实了其中使用了低温脱水的方法。
将25.67g蔗糖和400g DMF加入一个1升的烧瓶中。在80℃将蔗糖溶解。在蔗糖溶解后，将48.26g DSDA加入。利用旋转蒸发器，于浴温15℃将水和DMF共馏约1小时。烧瓶内的最终条件为约10℃和＜1mmHg(＜0.1kPa)。本步骤的产物为约173.7g的无色油。
将所述产品用22.0g环己烷稀释，从而在乙酰化步骤中将锡化合物保持在溶液中，并且利用9.19g乙酸酐在低于5℃乙酰化。取得试样并通过高压液相色谱法进行分析。60分钟时，所述反应混合物包含蔗糖-6-乙酸酯(13.22％；归一化后为83.1％)、二乙酸酯(0.84％；归一化后为5.3％)、其它单乙酸酯(0.59％；归一化后为3.7％)、和蔗糖(1.25％；归一化后为7.9％)。135分钟时，所述反应混合物包含蔗糖-6-乙酸酯(13.42％；归一化后为84.9％)、二乙酸酯(1.20％；归一化后为7.6％)、其它单乙酸酯(0.63％；归一化后为4.0％)、和蔗糖(0.549％；归一化后为3.5％)。最终猝灭后的产物是没有可见分解迹象的无色的溶液。
实施例3
本实施例证实了其中使用了低温脱水的方法。
将25.67g蔗糖和550.0g DMF加入一个1升的烧瓶中。在78℃将蔗糖溶解。在蔗糖溶解后，将52.0g DSDA加入。利用旋转蒸发器，于浴温60℃将水和DMF共馏约1小时。烧瓶内的最终条件为大约50℃和绝对15mmHg(2.0kPa)。本步骤的产物为167.43g的浅黄色油。
将所述产品用22.0g环己烷稀释，从而在乙酰化步骤中将锡化合物保持在溶液中，并且利用9.19g乙酸酐在低于5℃乙酰化。取得试样并通过高压液相色谱法进行分析。1小时时，所述反应混合物包含蔗糖-6-乙酸酯(14.87％；归一化后为87.8％)、二乙酸酯(1.21％；归一化后为7.0％)、其它单乙酸酯(0.50％；归一化后为3.0％)、和蔗糖(0.36％；归一化后为2.1％)。1.5小时时，所述反应混合物包含蔗糖-6-乙酸酯(14.83％；归一化后为87.4％)、二乙酸酯(1.45％；归一化后为8.6％)、其它单乙酸酯(0.50％；归一化后为3.1％)、和蔗糖(0.16％；归一化后为0.9％)。最终猝灭后的产物是没有可见分解迹象的几乎无色的溶液。
实施例4
本实施例证实了其中使用了低温乙酰化的方法。
将25.67g蔗糖和301.42g DMF加入一个1升的烧瓶中。在80℃溶解将蔗糖溶解。在蔗糖溶解后，将48.30g DSDA加入。利用旋转蒸发器，于浴温80℃将水和DMF共馏约1小时。烧瓶内的最终条件为约70℃和绝对40mmHg(5.3kPa)。本步骤的产物为约164.39g的浅黄色油。
将所述产品用22.0g环己烷稀释，从而在乙酰化步骤中将该化合物保持在溶液中，并且利用9.19g乙酸酐在-20℃以下乙酰化。取得试样并通过高压液相色谱法进行分析。1小时后，所述反应混合物包含蔗糖-6-乙酸酯(12.83％；归一化后为78.1％)、二乙酸酯(0.591％；归一化后为3.5％)、其它单乙酸酯(0.46％；归一化后为2.7％)、和蔗糖(2.64％；归一化后为15.7％)。4小时后，所述反应混合物包含蔗糖-6-乙酸酯(15.84，归一化后为87.2％)、二乙酸酯(1.26，归一化后为6.9％)、其它单乙酸酯(0.54，归一化后为3.0％)、和蔗糖(0.53，归一化后为2.9％)。这些结果说明，与高温乙酰化相比，此反应较慢，但类似地完成。最终猝灭后的产物是没有可见分解迹象的几乎无色的溶液。
实施例5
本实施例证实了其中使用了减少的溶剂、并且在乙酰化中使用了高的最终浓度的蔗糖-锡加合物的方法。
将25.67g蔗糖和220.0g DMF加入一个1升的烧瓶中。在80℃将蔗糖溶解。在蔗糖溶解后，将48.36g DSDA加入。利用旋转蒸发器，于浴温80℃将水和DMF共馏约0.75小时。烧瓶内的最终条件为约70℃和35mmHg(约4.7kPa)。产物为约94.20g的黄色油。
将所述产品用17.5g无水DMF和22.0g环己烷稀释，从而在乙酰化步骤中将该化合物保持在溶液中。利用9.19g乙酸酐将产品在低于5℃乙酰化。取得试样并通过高压液相色谱法进行分析。1小时后，所述反应混合物包含蔗糖-6-乙酸酯(23.75％；归一化后为87.0％)、二乙酸酯(2.19％；归一化后为7.9％)、其它单乙酸酯(0.71％；归一化后为2.7％)、和蔗糖(0.68％；归一化后为2.5％)。1.5小时后，所述反应混合物包含蔗糖-6-乙酸酯(23.34％；归一化后为86.6％)、二乙酸酯(2.55％；归一化后为9.2％)、其它单乙酸酯(0.69％；归一化后为2.6％)、和蔗糖(0.42％；归一化后为1.5％)。最终猝灭后的产物是没有可见分解迹象的几乎无色的溶液。
实施例6
本实施例证实了其中不加入助溶剂辅助乙酰化的方法。
将25.67g蔗糖和250.0g DMF加入一个1升的烧瓶中。在80℃将蔗糖溶解。在蔗糖溶解后，将48.25g DSDA加入。利用旋转蒸发器，于浴温80℃将水和DMF共馏约30分钟。烧瓶内的最终条件为约70℃和40mmHg(5.3kPa)。得到的产物为约119.09g的浅黄色油。
将所述产品利用9.19g乙酸酐在低于5℃乙酰化。取得试样并通过高压液相色谱法进行分析。1小时后，所述反应混合物包含蔗糖-6-乙酸酯(20.80％；归一化后为87.6％)、二乙酸酯(2.00％；归一化后为8.42％)、其它单乙酸酯(0.67％；归一化后为2.80％)、和蔗糖(0.29％；归一化后为1.2％)。这些结果说明，反应非常迅速地完成。最终猝灭后的产物是没有可见分解迹象的几乎浅黄色的溶液。
实施例7
本实施例证实了其中在脱水中使用不含溶剂的DSDA的方法。
将48.25g DSDA(含有约15％环己烷以保持液态)加入一个1升的烧瓶中。通过加热至80℃除去环己烷，且将真空降至40mmHg。在其中加入溶解于302.98g DMF中的25.67g蔗糖。利用旋转蒸发器，于浴温80℃将水和DMF共馏约30分钟。烧瓶内的最终条件为约70℃和40mmHg(5.3kPa)。得到的产物为160.69g的浅黄色油。
将所述产品利用9.19g乙酸酐在低于5℃乙酰化。取得试样并通过高压液相色谱法进行分析。1小时后，所述反应混合物包含蔗糖-6-乙酸酯(14.61％；归一化后为87.2％)、二乙酸酯(1.18％；归一化后为7.0％)、其它单乙酸酯(0.57％；归一化后为3.4％)、和蔗糖(0.39％；归一化后为2.3％)。这些结果说明，反应非常迅速地完成。最终猝灭后的产物是没有可见分解迹象的几乎为浅黄色的溶液。
本发明公开的内容包括后附权利要求。描述过发明之后，我们现在要求保护后附权利要求及其等价内容。

Claims (18)

1.一种方法，所述方法按顺序包括下列步骤：
(a)提供第一反应混合物，所述第一反应混合物包含蔗糖、极性非质子溶剂、和有机锡类酰化促进剂；
(b)从所述第一反应混合物中除去水，以提供基本不含水的第二反应混合物；以及
(c)向所述第二反应混合物中加入羧酸酐，以提供第三反应混合物，从而制备蔗糖-6-酯；
其中：
在步骤(b)期间不加入非极性助溶剂；并且
在步骤(b)中，温度不超过约80℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(b)期间，水的除去包括在减压下将水与所述极性非质子溶剂一起蒸馏。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述第一反应混合物和/或所述第二反应混合物基本上由蔗糖、所述极性非质子溶剂、所述有机锡类酰化促进剂、和/或它们的反应产物组成。
4.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，在步骤(c)期间，将所述第三反应混合物在10℃以下保持足以制备所述蔗糖-6-酯的时间段。
5.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，步骤(b)中的温度在约80℃至约20℃之间。
6.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，步骤(b)中的温度在约78℃至约30℃之间。
7.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，步骤(b)中的温度在约75℃至约40℃之间。
8.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，步骤(b)中的温度在约70℃至约50℃之间。
9.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，所述极性非质子溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
10.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，所述有机锡类酰化促进剂是1，3-二(酰氧基)-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。
11.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，所述有机锡类酰化促进剂是1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述有机锡类酰化促进剂是1-酰氧基-3-羟基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述有机锡类酰化促进剂是1-乙酰氧基-3-羟基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷。
14.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，所述羧酸酐是乙酸酐且所述蔗糖-6-酯是蔗糖-6-乙酸酯。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述羧酸酐是苯甲酸酐且所述蔗糖-6-酯是蔗糖-6-苯甲酸酯。
16.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中，所述方法是分批方法。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，所述方法是连续方法。
18.根据任一项在前权利要求所述的方法，所述方法还包括：在步骤(c)之后，将所述蔗糖-6-酯转化为三氯半乳蔗糖的一个或多个附加步骤。
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