CN102639161A - 利用中药涂覆的抗微生物/抗菌医疗器械 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于涂覆医疗器械的抗微生物组合物。所述抗微生物组合物包含聚合物膜形成材料；和抗微生物剂，所述抗微生物剂包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。另外提供了具有抗微生物组合物的医疗器械和用于制备所述医疗器械的方法，所述抗微生物组合物包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。

Description

利用中药涂覆的抗微生物/抗菌医疗器械
本发明涉及抗微生物/抗菌组合物以及其用于涂覆制品(例如医疗器械)的用途。更具体地讲，公开了可源自中药的抗微生物/抗菌组合物。
在美国，患者每年所接受的外科手术数量极为庞大。当前数据表明，每年会进行约两千七百万例手术。所有病例中大约有百分之二至百分之三会发生术后感染或手术部位感染(“SSI”)。这相当于每年发生不止675,000例SSI。
在外科手术环境中，当使用医疗器械时，可产生感染风险。对于侵入式或植入式医疗器械，例如静脉内导管、动脉移植物、鞘内分流器或脑内分流器以及假体装置，它们在与身体组织和体液紧密接触的同时形成了病原体进入入口，感染风险显著增加。手术部位感染的发生通常可与定殖在医疗器械上的细菌相关。例如，在外科手术期间，来自周围大气环境的细菌可能会进入手术部位和附着在医疗器械上。细菌可以利用植入的医疗器械作为到达周围组织的通道。这种细菌在医疗器械上的定殖可导致患者感染和发病以及死亡。另一个不利方面涉及生物膜的形成。生存在生物膜中的细菌通常与为相同菌种的自由漂浮细菌具有显著不同的性质，原因在于膜的致密和受保护的环境。该环境可提供提高的抗生素耐药性，因为致密的细胞外基质和外层细胞保护内部的细菌群落。在一些情况下，可将抗生素耐药性提高1000倍。
已开发了多种用于降低与侵入式或植入式医疗器械相关的感染风险的方法，这些方法是将抗微生物剂掺入医疗器械中。在使用器械时，这些器械可有利地提供有效水平的抗微生物剂。
中药，也称为TCM，包括源于中国的一系列传统医学实践。TCM实践包括下述治疗，例如草药、针灸、饮食疗法、以及推拿和指压按摩。气功和太极拳也与TCM紧密相关。尽管TCM已在整个东亚的医疗护理主流中得到广泛接受，但一般来讲，TCM在西方世界的大部分中通常被视为替代性医学体系。
鱼腥草(Houttuynia cordata)(也称为蕺菜(herba houttuyniae)，并且在日本也称为“dokudami”)为广泛分布在亚洲(包括日本、台湾、中国、喜马拉雅山和爪哇)的多年生植物。鱼腥草为生长在潮湿、阴凉地方的有花植物并且为蕺菜属中的唯一物种。中文里，其从字面上称为“鱼腥药草”。鱼腥草也用于中药(TCM)中。日文里从字面上称为“鱼腥草茶”的饮料dokudami茶为由鱼腥草叶、乌龙茶叶、和薏苡制成的泡制品。
美国专利公开No.2002/0031559提出了用于治疗人类疾病的栓剂，其包含至少一种药草和栓剂载体。另外提出了下述方法，其利用具有药草的栓剂来治疗得自人的过敏性鼻炎、窦炎、鼻充血、鼻漏、鼻息肉、感染、发热、咳嗽、痉挛、头晕、惊厥的不利症状。另外提出了制备、施用和配制栓剂形式的草药来治疗人类病痛和疾病的方法。提出了可包含鱼腥草作为成分的栓剂。
美国专利公开No.2006/0264347公开了抗微生物组合物，其包含源自脂肪酸和酯化氨基二羧酸的缩合的阳离子表面活性剂(例如月桂酰精氨酸酯)以及碘化砜化合物(例如对甲苯基二碘甲基砜)。该组合物可以独立的抗微生物制剂使用或者可与医疗制品或医疗器械联合使用。
美国专利No.7,485,327提出了包含香蜂草叶提取物的组合物，该香蜂草叶提取物据称抑制血管生成和基质金属蛋白酶活性。香蜂草叶提取物据称抑制血管生成和基质金属蛋白酶活性，以使得其能够用于治疗或预防与血管生成和基质金属蛋白酶相关的疾病。包含香蜂草叶提取物的组合物还可包含其他抗血管生成、抗癌、抗炎和抗衰老组分中的不止一种组分。这种包含香蜂草叶提取物的特定组合物可用于医药、饮食和/或美容目的。美国专利No.7,485,327提出了使用鱼腥草提取物作为成分，结合香蜂草叶，其中香蜂草叶为抗菌剂。可通过植入物来施用该组合物。
据报道，中文公开No.2005-10046735提出了包含新鱼腥草素钠的眼用制剂和制备方法，其中所述制剂包含作为活性组分的新鱼腥草素钠和药学上可接受的辅料，并且可被制备成各种眼用制剂，包括眼滴剂、凝胶、浊液、微球、微乳剂、植入剂和泡腾片剂。
WO9850087提出了适于穿过狭窄的身体开口的带涂层的医疗器械，例如导管。所提供的涂层给该导管赋予了耐久性而不明显增加导管厚度以及不会降低该导管的环向抗拉强度。
WO0126708提出了聚合物型阀门、阀门装置、机器和仪器。所提出的装置包括具有足够长的寿命的植入式装置，该装置可响应患者的治疗剂需求并响应生物刺激而递送一定量的药物。
尽管在本领域取得了这些进展，但将抗微生物/抗菌组合物结合到侵入式或植入式医疗器械中来降低感染风险将为有益的。此外，将为有利的是，提供源自一种或多种中药的抗微生物/抗菌组合物，所述抗微生物/抗菌组合在接触人体内的流体时显示具有活性。
在一个方面，提供了用于涂覆医疗器械的抗微生物组合物。所述抗微生物组合物包含聚合物膜形成材料和中药抗微生物剂，所述中药抗微生物剂包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠(sodium houttuyfonate)和新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。
在一种形式中，所述抗微生物组合物包含平均粒度小于约100μm的鱼腥草素钠或新鱼腥草素钠。
在另一种形式中，所述抗微生物组合物包含平均粒度小于约50μm的鱼腥草素钠或新鱼腥草素钠。
而在另一种形式中，所述抗微生物组合物包含平均粒度小于约40μm的鱼腥草素钠或新鱼腥草素钠。
而在又一种形式中，所述抗微生物组合物包含平均粒度小于约40μm且标准偏差粒度小于约30μm的鱼腥草素钠或新鱼腥草素钠。
在另一种形式中，聚合物膜形成材料包括生物相容性生物降解性聚合物、共聚物水凝胶或它们的共混物。
在另一种其他形式中，聚合物膜形成材料选自脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚亚烷基草酸酯(polyalkylenes oxalates)、聚酰胺、聚(乙二醇)、聚(亚基氨碳酸酯)(poly(iminocarbonates))、聚原酸酯、聚氧杂酯(polyoxaesters)、聚酰胺酯、含胺基的聚氧杂酯、聚(酸酐)、聚磷腈、多糖凝胶以及它们的共聚物和共混物。
在又一种其他形式中，聚合物膜形成材料选自下述物质的均聚物和共聚物：丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯、三亚甲基碳酸酯的烷基衍生物、单酸甘油酯聚酯、羧甲基纤维素水凝胶以及它们的共混物。
在一种形式中，聚合物膜形成材料选自丙交酯的均聚物(PLA)和乙交酯的均聚物(PGA)。
在另一种形式中，聚合物膜形成材料选自PLA和PGA的共聚物。
在又一种形式中，所述抗微生物组合物包含硬脂酸钙。
在另一方面，提供了医疗器械。所述医疗器械包括抗微生物组合物，所述抗微生物组合物包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。
在一种形式中，所述医疗器械为植入式医疗器械的形式。
在另一种形式中，所述医疗器械为如下形式：纤维、网片(mesh)、粉末、微球、薄片、海绵、泡沫、织物、无纺布、织造垫、膜、缝合锚定器械、缝合线、导管、U形钉(staple)、支架、外科手术平头钉(surgicaltack)、夹片(clips)、板和螺丝、药物递送器械、防粘屏障、和组织粘合剂。
而在另一个方面，提供了制备用于医疗器械的涂层的方法。所述方法包括形成如下悬浮液的步骤，所述悬浮液包含聚合物膜形成材料；和抗微生物剂，所述抗微生物剂包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠和新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。
而在又一个方面，提供了制备抗微生物医疗器械的方法，所述方法包括将抗微生物涂层施加至所述医疗器械的步骤，所述抗微生物涂层包含聚合物膜形成材料；和抗微生物剂，所述抗微生物剂包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠和新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。
在一种形式中，所述抗微生物医疗器械经包装和灭菌。
本文所公开的一个或多个方面的若干优点和有益效果包括：对于SSI病原体的优异体外抗微生物功效、均匀且均一地分布本发明所公开的涂层制剂的能力、控释抗微生物特性、以及本发明所公开的抗微生物涂层制剂的提高的功效和稳定性。另外，涂布有本发明所公开的抗微生物涂层制剂的医疗器械在灭菌之后显示具有良好的稳定性。此外，可能的副作用因本文所公开的日文里和涂层制剂的特性而为有限的或不存在的。
图1示出了粒度对涂覆鱼腥草素钠的缝合线的鱼腥草素钠浓度的影响的示意图；并且
图2示出了粒度对涂覆鱼腥草素钠的缝合线的抑制区的影响的示意图。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语旨在具有与相关领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在整个本发明中，本文采用的措辞、术语、和注释用于说明目的并且不应视为限制性的。
此外，上述部分中引入、定义、描述、和/或例举的所有技术和科学词汇、术语、和/或短语同样或类似地适用于具体实施方式、实例和所附权利要求中。
如本文所用的，单数形式“一个”、“一种”、“该”包括复数指代，除非文中另有明确说明。
生物降解性是指聚合物可在体内降解或者说是分解使得所降解聚合物的组分可被吸收或者说是从体内穿过。
如本文所述，下述术语中的每一个：“包括”、“具有”、和“包含”，以及它们的语言或语法变型形式、衍生形式、和/或同根变形形式是指“包括(但不限于)”。
在整个具体实施方式、实例、和所附权利要求中，参数、特征、对象、或尺寸的数值可以数值范围格式进行指明或描述。应当充分理解，指明的数值范围格式被提供用于示出本文所公开的形式的具体实施，并且不应理解为或视为硬性限制本文所公开的形式的范围。
因此，指明或描述的数值范围也指和涵盖所述指明或描述的数值范围内的所有可能子范围和单个数值(其中数值可表示为整数或分数)。例如，1至6的指明或描述数值范围也指和涵盖1至6的所述指明或描述数值范围内的所有可能子范围(例如，1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等)和单个数值(例如1、1.3、2、2.8、3、3.5、4、4.6、5、5.2、和6)。无论指明或描述的数值范围的数值宽度、范围、或大小如何，这均适用。
此外，对于指明或描述数值范围，短语“在约第一数值和约第二数值之间的范围内”应视为等效于并且含义等同于短语“在约第一数值至约第二数值的范围内”，因此这两个等效含义的短语可互换使用。例如，对于指明或描述室温的数值范围，短语“室温是指在约20℃和约25℃之间的范围内的温度”应视为等效于并且含义等同于短语“室温是指在约20℃至约25℃范围内的温度”。
应当理解，除非本文另外具体指明，否则本文所公开的各种形式并不将其应用限制于所述方法的形式的操作或具体实施的步骤或过程和子步骤或子过程的顺序或次序、以及数量的细节；或者限制于下述具体实施方式和实例中所述的组合物、器械、组件、子组件、机制、结构、部件、元件、和构造、以及外周设备、设施、附件、和材料的类型、组成、构造、布置方式、顺序和数量的细节。可根据各种其他替代形式和以各种其他替代方式来实践或实施本文所公开的组合物、器械和方法。
本文公开了用于涂覆医疗器械的抗微生物组合物。所述抗微生物组合物包含聚合物膜形成材料和中药(TCM)抗微生物剂，所述中药(TCM)抗微生物剂包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠和新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。
如上指出，鱼腥草广泛分布在亚洲，包括日本、台湾、中国、喜马拉雅山和爪哇。鱼腥草为生长在潮湿、阴凉地方的有花多年生植物并且为蕺菜属中的唯一物种。鱼腥草也用于TCM中。日文里从字面上称为“鱼腥草茶”的饮料dokudami茶为由鱼腥草叶、乌龙茶叶、和薏苡制成的泡制品。与矮条纹竹提取物相类似，可通过低温/高压提取方法来获得鱼腥草提取物。
蕺菜为鱼腥草的整个新鲜药草或干燥部分。主要的抗微生物组分为不稳定且易于聚合的鱼腥草素或癸酰乙醛。当前合成的称为鱼腥草素钠或新鱼腥草素钠的亚硫酸钠衍生物为较稳定的并因而可用于医学用途中。
鱼腥草素已显示对各种细菌和病毒具有显著的抑制作用。已发现，一般抗生素不具有预防和治疗继发感染以及抗病毒感染的双重抗感染活性。体外试验已证明，鱼腥草素对卡他奈瑟菌、金黄色葡萄球菌、流感杆菌、肺炎球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、白喉杆菌、和分枝杆菌具有显著的抑制作用，并且还对伤寒杆菌和螺旋体具有强效作用。
已发现，鱼腥草素煎剂对体外的流感病毒(亚洲-中国源)和流行性出血热病毒(EHFV)具有抑制作用，并且能够延缓孤儿病毒菌株11(ECHO11)的细胞致病效应。通过腹膜内注射的鱼腥草素的不挥发性油组分已显示对于感染流感病毒FM1的小鼠具有预防作用，并且经由口或鼻的药物也提供一定程度的保护。
鱼腥草的临床应用追溯至唐朝，该药草在当时记录于书籍“中药学(Chinese Materia Medica)”中。
当前可得的鱼腥草制剂包括水煎剂、鱼腥草素片剂、鱼腥草素注射剂、急支糖浆、祛痰胶囊、黄龙止咳和止喘冲剂、芒果镇咳药等等。
鱼腥草素钠C12H23O5SNa，也称为癸酰乙醛硫化钠，具有302.36的分子量并且为具有轻微气味的白色或近白色针状结晶粉末。鱼腥草素钠的合适来源包括Hubei Yuanhe Organic Foodstuffs Co.，Ltd(JinkouIndustrial Area，Zhifang Street，Wuhan，Zhej iang，China 430074)和Second Pharma Co.，Ltd.(Hangzhou Gulf Fine Chemical Zone，Shangyu，Zhejiang，China 312369)。
新鱼腥草素钠C14H27NaO5S可以针形晶体或晶体粉末获得并且为白色的。其可得自Hangzhou HETD Pharmaceutical & Chemical Co.，Ltd.(No.8，Yi Road，Xi Yuan Xi Hu Industrial Park，Sandun Hangzhou，Zhejiang，China 310030)和Linyi Furui Fine Chemical Co.(Ltd shandongchina，linyi，Shandong，China 251500)。新鱼腥草素钠为具有稍许难闻气味的鳞片状或结晶粉末。其易溶于热水，微溶于水和乙醇，并且几乎不溶于氯仿和苯。其易溶于氢氧化钠溶液。
已经发现，可通过研磨操作来提高TCM(例如鱼腥草素钠)的有益抗微生物效果，所述研磨操作的目的在于减小结晶材料的平均粒度。
商品级鱼腥草素钠具有范围为大约1000μm至4μm且均值为大约145μm的粒度分布。这种大范围变化的粒度分布因针状晶体的纵向和轴向测量而引起。鱼腥草素钠的粒度和几何形状产生聚集体，从而在涂覆至基材时导致不均匀的涂层分布。由此，据发现，原料的几何形状及其粒度和分布需要改变和改进以产生合格的涂层。可通过各种熟知的加工技术(例如球磨机或喷射磨机)来实现粒度减小。球磨机通过使材料与硬化介质(即，球)碰撞来实现机械破碎该材料，由此减小粒度。喷射磨机的操作原理为使粒子加速穿过空气、气体或蒸汽流，其中所产生的碰撞引起破碎。这些加工技术使鱼腥草素钠晶体破碎并且产生具有改善对称性和显著较窄粒度分布的粒子。另外可通过分类使粒度分布甚至进一步地选择性变窄。
由此，在一种形式中，抗微生物组合物包含具有平均粒度小于约100μm的鱼腥草素钠或新鱼腥草素钠或者它们的混合物。在另一种形式中，抗微生物组合物包含具有平均粒度小于约50μm的鱼腥草素钠或新鱼腥草素钠。在另一种形式中，抗微生物组合物包含具有平均粒度小于约40μm的鱼腥草素钠或新鱼腥草素钠。在又一种形式中，抗微生物组合物包含具有平均粒度小于约40μm且标准偏差粒度小于约30μm的鱼腥草素钠或新鱼腥草素钠。
本文所公开的抗微生物组合物可有利地充当涂层组合物，从而提供用于将抗微生物剂递送至医疗器械的表面的载体。本领域的技术人员将认识到，在某些医疗器械(例如，吸收性和非吸收性多细丝缝合线)的制造中通常使用涂层。医疗器械以及可施用至该医疗器械的涂层的实例可见于美国专利No.4,201,216、4,027,676、4,105,034、4,126,221、4,185,637、3,839,297、6,260,699、5,230,424、5,555,976、5,868,244、和5,972,008中，这些专利中的每一个均全文并入本文。如美国专利No.4,201,216中所公开的，涂层组合物可包括成膜聚合物以及C6或高级脂肪酸的基本上水不溶性的盐。作为另一个例子，可用于吸收性医疗器械的吸收性涂层组合物可包括聚(草酸烯烃酯)，其中烯烃部分衍生自C6或者C4至C12二醇的混合物，该组合物从溶剂溶液施用至医疗器械，如美国专利No.4,105,034中所公开的。本发明所公开的组合物可包括作为粘合剂的聚合物或共聚物，它们可包括丙交酯和乙交酯。组合物也可包括作为润滑剂的硬脂酸钙。然而，在制造过程中通常不使用涂层的医疗器械也可用包含TCM抗微生物剂的抗微生物组合物进行涂覆。
可根据本发明进行使用的合适的生物相容性生物降解性聚合物的实例包括(但不限于)如下聚合物，所述聚合物选自脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚草酸烯烃酯、聚酰胺、聚(乙二醇)、聚(亚胺基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧杂酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧杂酯、聚(酸酐)、聚磷腈、生物聚合物、以及它们的共聚物和共混物。
具有实用性的脂族聚酯包括(但不限于)下列物质的均聚物和共聚物：丙交酯(其包括乳酸、D-丙交酯、L-丙交酯和内消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己内酯、对二氧杂环己酮(1，4-二氧杂环己烷-2-酮)、三亚甲基碳酸酯(1，3-二氧杂环己烷-2-酮)、三亚甲基碳酸酯的烷基衍生物、单酸甘油酯聚酯、以及它们的聚合物共混物。
用于本发明中的优选聚合物包括丙交酯的均聚物(PLA)和乙交酯的均聚物(PGA)。更优选的是PLA和PGA的共聚物(PLGA)，这种共聚物包含约80摩尔％至约99摩尔％的PLA。
在一种形式中，聚合物膜形成材料包括生物相容性生物降解性聚合物、共聚物或它们的共混物。聚合物膜形成材料可选自脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚草酸烯烃酯、聚酰胺、聚(乙二醇)、聚(亚胺基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧杂酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧杂酯、聚(酸酐)、聚磷腈、多糖凝胶以及它们的共聚物和共混物。
在另一种形式中，聚合物膜形成材料可选自下述物质的均聚物和共聚物：丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯、三亚甲基碳酸酯的烷基衍生物、单酸甘油酯聚酯、羧甲基纤维素水凝胶以及它们的共混物。聚合物膜形成材料可选自丙交酯的均聚物(PLA)和乙交酯的均聚物(PGA)。在一种形式中，聚合物膜形成材料选自PLA和PGA的共聚物。
在另一方面，抗微生物组合物可任选含有可改善该组合物的抗微生物效力或作为其它有益作用活性剂的其他组分。这些组分包括(但不限于)额外的抗微生物剂、额外的盐、任意其他赋形剂或活性成分，这些物质可形成具有有益性质的组合物或增强组合物的抗微生物活性。这些组分包括但不限于抗微生物剂，例如三氯生、三氯卡班、2-苯氧基乙醇、洗必太盐、合克替啶和十六烷基吡啶鎓盐；抗生素；以及其他活性成分。
本文所述的抗微生物组合物可用于涂覆基材材料。另外，它们可以是含有本文所述的抗微生物组合物的涂层的一部分。这些涂层可包括单层或多层。在另一种形式中，可将该抗微生物组合物涂敷在预制制品上或制品的部分上来作为涂层。可例如通过将制品浸入该组合物中、与该组合物共挤出制品、用该组合物对制品进行包线或喷涂来制备带涂层的制品。
可将本文所述的抗微生物组合物单独使用或与其他聚合物涂料联合使用，以给基材的表面提供有利的性质。还可将这些组合物用于递送药物制剂，所述药物治疗例如为抗感染药、抗凝血剂、可改善愈合、抗病毒、抗真菌、抗血栓或赋予带涂覆基材其他性质。
该抗微生物组合物还可用于抑制藻类、真菌、软体动物或微生物在表面上的生长。本发明所述的抗微生物组合物还可用作除莠剂、杀虫剂、防雾剂、诊断剂、掩蔽剂和防污剂。
可优选通过如下方式来制备涂覆分散体：最初将所有的可溶性化合物溶于有机溶剂或溶剂共混物中，随后将不溶性化合物添加至该溶液。通过在最小化溶剂蒸发的容器中混合上述化合物并且随后利用机械搅拌器进行共混来产生分散体。所述搅拌器必须施加足够的能量以产生均匀的分散体或悬浮液，且不允许不溶性化合物的聚集。合适的装置为产生分散体、悬浮液或乳液的高速刀片搅拌器、匀化器、超声波均质器、涡旋器和其他常用混合装置。
本文所公开的TCM抗微生物剂在涂层组合物中可以约1至约15％w/w、或约1.5至约7.5％w/w、或约2.0至约5.0％w/w的浓度存在。在一种形式中，本文所公开的TCM抗微生物剂以约2.5％w/w的浓度存在。在另一种形式中，本文所公开的TCM抗微生物剂以约5％w/w的浓度存在。
利用TCM抗微生物剂分散体(例如鱼腥草素钠分散体)涂覆医疗器械应以精确控制施用至医疗器械的涂料的量和分布的方式来进行。可通过如美国专利No.5,817,129中所述的传统浸蘸和擦拭方法来进行涂覆操作，该专利全文以引用方式并入本文，其中使基材穿过含有悬浮液或分散体的容器，随后在一组轮上经过以移除过量涂料，并且发送穿过干燥系统以移除载体溶剂。另外可通过喷涂、滴涂、槽浸渍、网涂和本行业熟知的其他涂覆方法来将涂料施用至医疗器械。
在另一方面，本文所公开的是制造的制品，该制品是包含本文所述的抗微生物组合物的医疗器械。在一种形式中，所述医疗器械可选自纤维、网片、粉末、微球、薄片、海绵、泡沫、织物、无纺布、织造垫、膜、缝合锚定器械、缝合线、U形钉、外科手术平头钉、夹片、板和螺丝、药物递送器械、防粘屏障、和组织粘合剂。可利用本文所公开的抗微生物组合物中的一种或多种来涂覆所述医疗器械。在一种形式中，可利用抗微生物组合物通过浸渍、浸泡、喷涂或涂覆医疗器械来涂覆或绝缘浸渍所述医疗器械，其中所述抗微生物组合物如上文所述和下文实例中所示。
在另一种形式中，本文所述的抗微生物剂可与用于形成所述医疗器械的聚合物或聚合物混合物进行共混，并且随后进行模制或挤出以形成所述医疗器械。本文所述的抗微生物剂在聚合物或聚合物混合物中可以约1至约15％w/w、或约1.5至约7.5％w/w、或约2.0至约5.0％w/w的浓度存在。在一种形式中，本文所公开的TCM抗微生物剂以约2.5％w/w的浓度存在。在另一种形式中，本文所公开的TCM抗微生物剂以约5％w/w的浓度存在。本领域的技术人员可以理解，可首先形成抗微生物剂和聚合物的母料，随后用聚合物或聚合物混合物的余量进行共混以获得TCM抗微生物剂的所需浓度。
在另一个方面，提供了制备用于医疗器械的涂层的方法。所述方法包括形成如下悬浮液的步骤，所述悬浮液包含聚合物膜形成材料；和抗微生物剂，所述抗微生物剂包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠和新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。
而在又一个方面，提供了制备抗微生物医疗器械的方法，所述方法包括将抗微生物涂层施加至所述医疗器械的步骤，所述抗微生物涂层包含聚合物膜形成材料；和抗微生物剂，所述抗微生物剂包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠和新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。
应当理解，医疗器械通常进行灭菌以使得位于其上的微生物基本上无法存活。具体地讲，无菌在本领域中理解为最小无菌保证水平为10-6。灭菌过程的实例在美国专利No.3,815,315、3,068,864、3,767,362、5,464,580、5,128,101和5,868,244中有所描述，这些专利中的每一个均全文并入本文。具体地讲，吸收性医疗器械可能对辐射和热敏感。因此，期望的是使用常规灭菌气体或灭菌剂(例如环氧乙烷气体)对此类装置进行灭菌。
吸收性医疗器械对水分敏感，因此通常包装在密封包装(例如密封箔包装)中。然而，密封箔包装也不能透过灭菌气体。为了弥补该缺陷并在环氧乙烷气体灭菌过程中利用箔包装，已开发出使用具有气体可渗透或可透过的排气孔的箔包装(如，Tyvek无纺布材料，由E.I.du Pont de Nemours and Company(Wilmington，Delaware)制造)的方法。可渗透气体的排气孔安装至包装的开口端，并且允许空气、水蒸汽和环氧乙烷通入包装的内部。在完成灭菌过程之后，将包装在邻近排气孔处密封使得从密封包装有效地排除排气孔，并且切掉或者说是除去排气孔，由此产生不能透过气体的密封包装。另一种具有排气孔的箔包装是具有安装于邻近包装末端的排气孔的袋式包装，其中排气孔密封于包装的一侧，产生排气部分。在灭菌过程完成之后，将包装在邻近排气部分处密封，并且针对排气部分切除密封包装。
现将以举例的方式进一步描述具体的形式。虽然下面的实例说明了本文所公开的某些形式，但它们不应该理解是限制本发明的范围，而应该理解为有助于完善对本发明的描述。
实例
用于测量鱼腥草素钠含量的测试方法
如上指出，本文所公开的用于涂覆医疗器械的抗微生物组合物可包含聚合物膜形成材料；和抗微生物剂，所述抗微生物剂包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠和新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。在一种形式中，该组合物还可包含硬脂酸钙、丙交酯和乙交酯共聚物。为了精确测定用于涂覆的医疗器械(例如吸收性缝合线)的鱼腥草素钠(SH)含量，开发出如下测试方法。
先前可用于SH含量测定的测试方法包括碘滴定和UV方法。当使用这些方法来测定吸收性缝合线上的SH含量时，它们往往会干扰缝合线基质，由此不能有效地用于产品质量控制测试。例如，在实施碘滴定方法时使用碱性溶液，而所述碱性溶液可与缝合线聚合物反应。另外，对于每个测试，为了达到滴定方法的敏感性，均需要使用几十克缝合线样品。UV分光镜方法为较敏感的；然而涂覆材料可干扰UV光谱检测。
由此，开发出使用高效液相色谱(HPLC)的测试方法以测定鱼腥草素钠。该方法可用于有菌和无菌吸收性医疗器械，包括缝合线。
由此开发的方法包括两个步骤：(1)在适当的溶剂体系中从吸收性医疗器械基质移除鱼腥草素钠；以及(2)通过使用UV检测的HPLC来检测和量化鱼腥草素钠。
鱼腥草素钠的溶解度特性表明其仅微溶于冷水和大部分有机溶剂(例如乙腈和甲醇)。必须从医疗器械涂层(如所指出的那样，其还包含硬脂酸钙和丙交酯/乙交酯共聚物)中完全移除鱼腥草素钠，并且将所述鱼腥草素钠溶于提取溶液中以用于量化。已发现，具有不同极性指数和适当pH的溶剂的混合溶剂体系能实现所需的提取效率。该溶剂体系由70％的pH 10.8磷酸盐缓冲水溶液和30％的乙腈组成。提取过程包括将医疗器械样品设置在溶剂中并且在环境温度下摇动该样品30分钟。提取效率分析结果表明鱼腥草素钠回收率超过99％。
在下述测试中进行的HPLC测定使用具有Phenomenex，Gemini-NX C18，250×4.6mm，5μm HPLC柱的Agilent 1100 Series型号。将70％的pH 10.8磷酸盐缓冲液和30％的乙腈的混合溶液用作流动相。通过λ＝283nm波长下的UV检测器来检测鱼腥草素钠化合物。HPLC条件如下：
色谱柱：Gemini-NX，5μm，110A°，4.6×250mm，Phenomenex
流动相：CH3CN：Buffer*300：700*0.017M K2HPO4，pH＝10.8的水溶液
流速：2.0ml/min
色谱柱的温度：55℃
进样量：10μl
运行时间：8min
实例1.TCM缝合线的制备
将含有65摩尔％丙交酯和35摩尔％乙交酯的L(-)丙交酯/乙交酯共聚物以4.5％w/w溶于乙酸乙酯中。将鱼腥草素钠(Second Pharm CoLTD Lot# 071213)以2.5％和5％w/w添加至该溶液。将硬脂酸钙以4.5％w/w添加至该溶液。在室温下涡旋该溶液直至形成均匀的悬浮液。通过将经2/0 polyglactin 910经染色的编织缝合线浸入该悬浮液中来涂覆该缝合线。在室温下干燥缝合线。将经TCM涂覆的缝合线切成27英寸长并且进行EO灭菌。
评价如此制备的经TCM涂覆的缝合线的物理特性。TCM缝合线通过了常规缝合线性能测试，这表明其具有原型缝合线的正常物理特性。将如上文所述利用鱼腥草素钠涂覆的缝合线标定为原型TCM-1缝合线。
实例2.环氧乙烷灭菌稳定性
在环氧乙烷(EO)灭菌之前和之后通过HPLC以及体外功效分析法来分析实例1中制备的TCM-1缝合线。示于下文表3和4中的结果表明，经TCM涂覆的缝合线具有用于EO灭菌的合格稳定性。
实例3.
通过抑制区分测定对数减少测定来评价体外的抗微生物功效。表1和表2中的数据指示出，通过抑制区测定和对数减少测定，TCM-1缝合线显示具有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)的体外功效。
TCM-1缝合线的体外功效测试的结果表明，尽管TCM-1缝合线对于抑制区测定而言不如市售的抗菌polyglactin 910缝合线有效，但TCM-1缝合线对于对数减少测定而言比市售的抗菌polyglactin 910缝合线更为有效，这指示出不同的作用方式。对于易受感染菌株而言，TCM-1活性似乎为快速杀菌的。这不同于三氯生的主要抑菌活性，所述三氯生与市售的抗菌polyglactin 910缝合线一起使用。
表1.通过抑制区(ZOI)表示的体外功效
Figure BPA00001563839000161
表2.通过对数减少表示的体外功效
Figure BPA00001563839000162
Figure BPA00001563839000171
*市售的
表3：EO灭菌的稳定性
Figure BPA00001563839000172
表4.EO灭菌和贮存对于TCM-1缝合线中的鱼腥草素钠含量的 影响
Figure BPA00001563839000173
·％损失＝(非EO缝合线的ppm-EO缝合线的ppm/非EO缝合线的ppm 100％)
在如下混合物中浸涂吸收性缝合线，所述混合物为所选TCM、吸收性涂覆聚合物和其他添加剂在乙酸乙酯中的混合物。将涂覆的缝合线进行干燥、灭菌和包装。该产品据发现具有理想的物理和机械特性以及抗菌/抗微生物特性。
实例4.粒度和粒度分布对于涂层稳定性和抗微生物功效的影响
利用涂布有本文所公开的鱼腥草素钠抗微生物涂料的缝合线进行研究，其中所述鱼腥草素钠涂料是利用研磨或未研磨的鱼腥草素钠制备的。利用上文所述的涂覆方法以两种涂料浓度来涂覆缝合线。利用Beckman Coulter型号LS 320激光衍射粒度分析仪来进行粒度分析。这些研究的结果示于下表5-7中并且以图形方式示于图1和2中。
如下文所指出的那样，使用研磨的鱼腥草素钠的涂覆缝合线据发现在涂覆期间产生较高的效率，对于涂覆分散体中的相同量的鱼腥草素钠而言在缝合线上产生较多的鱼腥草素钠，在缝合线上产生较一致浓度的鱼腥草素钠并且RSD百分比显著降低。此外，研磨的鱼腥草素钠在25和50℃贮存四周时未显示出显著的浓度(PPM)损失或抑制区(ZOI)减少。研磨的鱼腥草素钠在环氧乙烷(EO)灭菌之后提供较大的金黄色葡萄球菌抑制区。研磨的鱼腥草素钠据发现在EO灭菌之后产生较大的金黄色葡萄球对数减少并且在25和50℃贮存四周时未显示出显著降低的对数减少。
Figure BPA00001563839000191
Figure BPA00001563839000201
Figure BPA00001563839000211
本发明的另一个方面包括具有抗微生物组合物的医疗器械，所述抗微生物组合物包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠以及它们的混合物的抗微生物剂。在一种形式中，抗微生物剂包含新鱼腥草素钠。在另一种形式中，抗微生物剂包含鱼腥草素钠。在另一种形式中，鱼腥草素钠或新鱼腥草素钠具有小于约100μm的平均粒度。在另一种形式中，抗微生物剂具有小于约50μm的平均粒度。在另一种形式中，抗微生物剂具有小于约40μm的平均粒度。在另一种形式中，抗微生物剂具有小于约40μm的平均粒度和小于约30μm的标准偏差粒度。在另一种形式中，抗微生物组合物涂覆至医疗器械的至少一个表面上并且还包含聚合物膜形成材料。在一种形式中，聚合物膜形成材料包括生物相容性生物降解性聚合物、共聚物或者它们的共混物。在另一种形式中，抗微生物剂以约1至约15％w/w的浓度存在。在另一种形式中，抗微生物剂以约1.5至约7.5％w/w的浓度存在。在另一种形式中，抗微生物剂以约2.0至约5.0％w/w的浓度存在。在一种形式中，抗微生物剂具有能有效提高所述抗微生物剂的抗微生物功效的平均粒度在另一种形式中，所述医疗器械为如下形式：纤维、网片、粉末、微球、薄片、海绵、泡沫、织物、无纺布、织造垫、膜、缝合锚定器械、缝合线、导管、U形钉、支架、外科手术平头钉、夹片、板和螺丝、药物递送器械、防粘屏障、和组织粘合剂。
在又一个方面，提供制备用于医疗器械的涂层的方法，其包括形成悬浮液的步骤，所述悬浮液包含聚合物膜形成材料；和抗微生物剂，所述抗微生物剂包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠、和新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。在一种形式中，抗微生物剂包含新鱼腥草素钠。在另一种形式中，抗微生物剂包含鱼腥草素钠。在另一种形式中，抗微生物剂具有小于约100μm的平均粒度。在另一种形式中，抗微生物剂具有小于约50μm的平均粒度。在另一种形式中，抗微生物剂具有小于约40μm的平均粒度。在另一种形式中，抗微生物剂具有小于约40μm的平均粒度和小于约30μm的标准偏差粒度。在另一种形式中，聚合物膜形成材料包括生物相容性生物降解性聚合物、共聚物或者它们的共混物。
而在又一个方面，提供了制备抗微生物医疗器械的方法，所述方法包括将抗微生物涂层施加至所述医疗器械的步骤，所述抗微生物涂层包含聚合物膜形成材料；和抗微生物剂，所述抗微生物剂包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。在一种形式中，抗微生物剂包含新鱼腥草素钠。在另一种形式中，抗微生物剂包含鱼腥草素钠。在另一种形式中，抗微生物剂具有小于约100μm的平均粒度。在另一种形式中，抗微生物剂具有小于约50μm的平均粒度。在另一种形式中，抗微生物剂具有小于约40μm的平均粒度。在另一种形式中，抗微生物剂以约1至约15％w/w的浓度存在。在另一种形式中，抗微生物剂以约1.5至约7.5％w/w的浓度存在。在另一种形式中，所述方法还包括对抗微生物医疗器械灭菌的步骤。
虽然主题发明已在附图和上述说明中进行了详细的图示和描述，但所公开的形式是示例性的而不是对特征的限制。在本发明的范围之内的所有改变和修改形式都希望受到保护。

Claims (20)

1.一种用于涂覆医疗器械的抗微生物组合物，所述抗微生物组合物包含：
(a)聚合物膜形成材料；和
(b)抗微生物剂，所述抗微生物剂包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。
2.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物剂包含新鱼腥草素钠。
3.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物剂包含鱼腥草素钠。
4.根据权利要求2或3所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物剂具有小于约100μm的平均粒度。
5.根据权利要求4所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物剂具有小于约50μm的平均粒度。
6.根据权利要求4所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物剂具有小于约40μm的平均粒度。
7.根据权利要求5所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物剂具有小于约40μm的平均粒度和小于约30μm的标准偏差粒度。
8.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述聚合物膜形成材料包括生物相容性生物降解性聚合物、共聚物或者它们的共混物。
9.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述聚合物膜形成材料选自脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚亚烷基草酸酯、聚酰胺、聚(乙二醇)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧杂酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧杂酯、聚(酸酐)、聚磷腈、多糖凝胶以及它们的共聚物和共混物。
10.根据权利要求9所述的抗微生物组合物，其中所述聚合物膜形成材料选自下述物质的均聚物和共聚物：丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯、三亚甲基碳酸酯的烷基衍生物、单酸甘油酯聚酯、羧甲基纤维素水凝胶以及它们的共混物。
11.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物剂以有效抑制细菌生长的量存在。
12.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物剂以至少100ppm的浓度存在。
13.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物剂具有能有效提高所述抗微生物剂的所述抗微生物功效的平均粒度。
14.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其还包含硬脂酸钙。
15.一种医疗器械，其具有抗微生物组合物，所述抗微生物组合物包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠以及它们的混合物的抗微生物剂。
16.根据权利要求15所述的医疗器械，其中所述抗微生物剂具有小于约40μm的平均粒度和小于约30μm的标准偏差粒度。
17.根据权利要求15所述的医疗器械，其中所述抗微生物组合物涂覆至所述医疗器械的至少一个表面上并且还包含聚合物膜形成材料。
18.根据权利要求15所述的医疗器械，其为如下形式：纤维、网片、粉末、微球、薄片、海绵、泡沫、织物、无纺布、织造垫、膜、缝合锚定器械、缝合线、导管、U形钉、支架、外科手术平头钉、夹片、板和螺丝、药物递送器械、防粘屏障、和组织粘合剂。
19.一种制备用于医疗器械的涂层的方法，所述方法包括形成悬浮液的步骤，所述悬浮液包含聚合物膜形成材料；和抗微生物剂，所述抗微生物剂包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。
20.一种制备抗微生物医疗器械的方法，所述方法包括将抗微生物涂层施加至所述医疗器械的步骤，所述抗微生物涂层包含聚合物膜形成材料；和抗微生物剂，所述抗微生物剂包含选自鱼腥草提取物、鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠以及它们的混合物的材料。
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