TWI544937B - 塗覆傳統中藥之抗微生物／抗菌醫療裝置 - Google Patents

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Description

塗覆傳統中藥之抗微生物/抗菌醫療裝置
此揭示係關於抗微生物/抗菌組成物及其用於塗覆物件如醫療裝置的用途。更明確而言，所揭示的抗微生物/抗菌組成物係來自傳統中藥。
每年在美國的病人進行大量的手術。目前資料顯示每年約進行二千七百萬次的手術。全部病例約2至3%發生術後或手術部位感染(SSI)。其相當於每年發生超過675,000次SSIs的數量。
在使用醫療裝置的手術設置中可能造成感染的危險。其戲劇性地增加侵入或植入性醫療裝置例如靜脈導管、動脈移植物、鞘內或腦內分流管及修復器械的感染危險，當其與身體組織和體液緊密接觸時產生病原菌侵入的門戶。發生手術部位感染通常伴隨在醫療裝置上群聚的細菌。例如，來自周圍環境的細菌可能侵入手術部位及附著於醫療裝置。細菌可利用植入性醫療裝置作為徑路進入組織。於醫療裝置上的此類細菌群聚可導致病人的感染及罹病率和死亡率。另一種有害面向為形成生物膜。生長於生物膜的細菌與相同品種之自由浮動細菌比較由於緻密和薄膜的保護環境而通常具有明顯不同的性質。由於保護細胞群落內部的緻密細胞外基質和細胞外層，此環境可增強對抗生素的抵抗力。在一些實例中可增強1000倍對抗生素的抗性。
已發展出將殺微生物劑併入醫療裝置以降低與侵入或植入性醫療裝置有關之感染危險的許多方法。
傳統中藥亦稱為TCM包括一系列範圍來自中國的傳統醫療實務。TCM實務包括中草藥、針灸、食療及推拿和指壓按摩的療法。雖然在東亞TCM為被廣泛接受的主流醫療照護方法，但是概括而言，TCM在大部分的西方國家通常被認為是一種另類的醫療體系。
魚腥草(Houttuynia cordata)，亦稱為herba houttuyniae及在日本為”dokudami”，係一種廣泛分佈於亞洲包括日本、台灣、中國、喜瑪拉雅山脈和爪哇的多年生植物。魚腥草係一種生長在潮濕、陰暗處及蕺菜屬(Houttuynia)中唯一品種的有花植物。在中國其文義上意指具有”魚腥味的草藥”。魚腥草亦被用於傳統中藥(TCM)。在日本文義上為”魚腥草茶”的蕺草茶(dokudami tea)飲料係一種魚腥草葉、烏龍茶葉和薏仁的浸出液。
美國專利公開案號2002/0031559提出一種包含至少一草藥和一栓載體之用於治療人類疾病的栓劑。亦提供利用具有中藥的栓劑治療來自人類過敏性鼻炎、鼻竇炎、鼻塞、流鼻涕、鼻息肉、感染、發燒、咳嗽、痙攣、暈眩、抽搐之不想要症狀的方法。亦提供栓劑型中草藥的製造、投藥和配製方法以治療人類病恙和疾病。
美國專利公開案號2006/0264347揭示一種包含來自縮合脂肪酸和酯化雙鹼性胺基酸，例如月桂醯精胺酸和碘化碸化合物如對二碘甲碸基甲苯，之陽離子表面活性劑的抗微生物組成物。該組成物可被用作為獨立的抗微生物配製物，或結合醫藥用品或醫療裝置。
美國專利案7,485,327提出一種包含據說可抑制血管增生及基質金屬蛋白酶活性之香蜂草葉(Melissa leaf)萃取物的組成物，因而其可被用於治療或預防與血管增生及基質金屬蛋白酶有關的疾病。該包含香蜂草葉萃取物的組成物亦可包含多於一種成分的其他抗血管增生、抗癌、抗發炎和抗老化成分。此包含香蜂草葉萃取物的特定組成物可被用於醫藥、飲食及/或美容的用途。美國專利案7,485,327提出利用魚腥草萃取物作為抗菌劑之香蜂草葉的成分。該組成物可經由一植體被投予。
中國公開案號2005-10046735報導中提出一種含新魚腥草素鈉的眼科製劑及製備方法，其中該製劑包含作為活性成分的新魚腥草素鈉及醫藥上可接受輔助材料，以及可被製成包括眼滴液、凝膠、混濁液、微球、微乳液、植體和發泡錠的各種眼科製劑。
WO9850087提出能通過狹窄身體開口例如導管的塗覆醫療裝置。該塗層而賦予導管堅固性而不增加導管的厚度及降低導管的環向拉伸強度。
WO0126708提出聚合閥、閥裝置、機器和儀器。該提出的裝置包括適合病人治療需求及傳遞一定生物刺激量藥物之具有足夠長期壽命的可植入裝置。
儘管這些技術上的進展，將抗微生物/抗菌組成物併入侵入或植入性醫療裝置將有益於降低感染的危險。此外，提供來自一或多種在接觸人類體液時呈現活性之傳統中藥的抗微生物/抗菌組成物將有其需要。
在一態樣中，提供一種用於塗覆醫療裝置的抗微生物組成物。該抗微生物組成物包括一聚合成膜材料以及一包含選自魚腥草萃取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉及其混合物之物質的傳統中藥抗微生物劑。
在一態樣中，該包含魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉的抗微生物組成物具有小於約100微米的平均粒徑。
在另一態樣中，該包含魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉的抗微生物組成物具有小於約50微米的平均粒徑。
在又另一態樣中，該包含魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉的抗微生物組成物具有小於約40微米的平均粒徑。
在仍又另一態樣中，該包含魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉的抗微生物組成物具有小於約40微米的平均粒徑以及小於約30微米的標準偏差粒徑。
在進一步態樣中，該聚合成膜材料包含生物相容、生物可分解聚合物、共聚物水凝膠或其摻合物。
在仍進一步態樣中，該聚合成膜材料係選自脂肪族聚酯、聚(胺基酸)、共聚(醚酯)、聚亞烷草酸酯、聚醯胺、聚(乙二醇)、聚(亞胺基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧雜酯(polyoxa esters)、聚醯胺酯、含胺基的聚氧雜酯、聚(酐)、聚磷腈、多糖凝膠及其共聚物和摻合物。
在仍又進一步態樣中，該聚合成膜材料係選自丙交酯、乙交酯、ε-己內酯、對二酮、三亞甲基碳酸酯、三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物、單酸甘油聚酯、羧甲基纖維素水凝膠及其摻合物的均聚物和共聚物。
在一態樣中，該聚合成膜材料係選自丙交酯(PLA)的均聚物和乙交酯(PGA)的均聚物。
在另一態樣中，該聚合成膜材料係選自PLA和PGA的共聚物。
在又另一態樣中，該抗微生物組成物包括硬脂酸鈣。
在另一態樣中，提供一種醫療裝置。該醫療裝置包括含有選自魚腥草萃取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉及其混合物之物質的抗微生物組成物。
在一態樣中，該醫療裝置係為可植入醫療裝置。
在另一態樣中，該醫療裝置係為一種纖維、網布、粉末、微球、薄片、海綿、泡沫、織物、不織布、編織墊、薄膜、縫線錨釘裝置、縫線、導管、縫釘、支架、手術釘、夾、板和螺絲、給藥裝置、防粘黏阻隔膜和組織黏合劑。
在又另一態樣中，提供一種製造塗覆醫療裝置的方法。該方法的步驟包括形成包含聚合成膜材料的懸浮液；以及包含選自魚腥草萃取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉及其混合物之物質的抗微生物劑。
在仍又另一態樣中，提供一種製造抗微生物醫療裝置的方法，該方法的步驟包括將抗微生物劑塗料塗佈至該醫療裝置，該抗微生物塗料包含聚合成膜材料；以及抗微生物劑，該抗微生物劑包含選自魚腥草萃取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉及其混合物的物質。
在一態樣中，該抗微生物醫療裝置被包裝及滅菌。
此處所揭示一或多種態樣的許多優點和效益包括：對抗SSI病原菌具有極佳的體外抗菌效果、能平均和均質地分佈該揭示的抗微生物塗料配製物、抗菌劑的控釋性質，及提高所揭示抗微生物塗料配製物的藥效和安定性。此外，塗佈抗微生物塗料配製物的醫療裝置在滅菌後具有極佳的安定性。另外，由於此處揭示抗微生物劑和塗料配製物的性質，減少或不存在可能的副作用。
除非另有說明，否則此處使用的全部技術和科學名詞與相關領域之技術者通常所瞭解的意義相同。此處本揭示全文中所使用的措辭、術語及描記法均用於說明之目的而不得視為僅侷限該範圍。
此外，上述章節中所引述、定義、描述及/或舉例的全部技術和科學字句、名詞及/或片語在範例說明、實施例和申請專利範圍附件中均具有相等或類似的應用方法。
除非本文中另有明述否則用於此處的單數型"a"、"an"和"the"皆包括複數的涵意。
生物可分解一詞意指一聚合物於體內可被分解或者被裂解而使該經分解聚合物的成分可被吸收或通過體內。
此處所使用的下列各名詞："includes"、"including"、"has"、"having"、"comprises"和"comrpising"，及其語言學或文法上變異、衍生字及/或複合詞意指"包括，但不侷限於"。
全部範例說明、實施例和申請專利範圍附件之參數、特徵、目標或尺寸的數值可藉由數值範圍格式的名詞被陳述或描述。應完全瞭解所陳述的數值範圍格式僅提供執行此處揭示態樣的說明，以及不得被視為或推論為此處所揭示態樣僅侷限於該範圍。
因此，一陳述或描述數值範圍亦指及包含在該陳述或描述數值範圍內的全部可能子範圍和個別數值(該數值可被表示為整體、整數或分數)。例如，從1至6的陳述或描述數值範圍亦指及包含從1至6的陳述或描述數值範圍內的全部可能子範圍如從1至3、從1至4、從1至5、從2至4、從2至6、從3至6等，以及個別數值如1、1.3、2、2.8、3、3.5、4、4.6、5、5.2和6。
此外，就陳述或描述一數值範圍而言，片語"介於約第一數值和約第二數值的範圍內"與片語"從約第一數值至約第二數值的範圍內"被視為相等物及具有相同的意義，以及因此該兩種相等意義的片語可被互用。例如，在開始或描述室溫的數值範圍時，片語”室溫指介於約20℃和約25℃範圍內的溫度”與片語”室溫指從約20℃至約25℃範圍內的室溫”被視為相等物及具有相同的意義。
除非此處另有明確說明，否則應瞭解此處揭示的各種態樣其應用並非僅侷限於順序或序列的細節，及步驟或程序的數目，及該方法之操作或執行方式的子步驟或子程序，或類型、組成物、結構、配置的細節，該組成物、裝置、組件、子組件、機構、構造、成分、元件和構型的順序和數目，以及說明於下列範例說明和實施例的周邊設備、設施、配件和材料。可根據各種其他另類形式及各種其他另類方式實作或執行此處揭示的組成物、裝置和方法。
此處揭示一種用於塗覆一醫療裝置的抗微生物組成物。該抗微生物組成物包括聚合成膜材料以及包含選自魚腥草萃取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉及其混合物之物質的傳統中藥(TCM)抗微生物劑。
如上所述，魚腥草廣泛分佈於亞洲包括日本、台灣、中國、喜瑪拉雅山脈和爪哇。魚腥草係一種生長在潮濕、陰暗處的有花多年生植物以及為蕺菜屬中的唯一品種。魚腥草亦被用於傳統中藥(TCM)。在日本文義上為”魚腥草茶”的蕺草茶飲料係一種魚腥草葉、烏龍茶葉和薏仁的浸出液。如同山白竹(low striped bamboo)萃取物，可藉由低溫/高壓萃取法獲得魚腥草萃取物。
魚腥草係全株新鮮草藥或魚腥草的乾燥部分。主要抗微生物成分為不穩定且易多聚化的魚腥草素(Houttuynin)或癸醯乙醛。目前已知為魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉的合成亞硫酸鈉衍生物更具安定性而可被用於醫療用途。
魚腥草素已顯示對各種細菌和病毒具有明顯的抑制效果。已發現其在預防和治療二次性感染及對抗病毒性感染的雙重抗感染活性超過一般的抗生素。體外試驗已證明魚腥草素對卡他微球菌(M. catarrhalis)、金黃色葡萄球菌、流感桿菌、肺炎雙球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、白喉桿菌和分枝桿菌具有明顯的抑制效果，以及對傷寒桿菌和鉤端螺旋體亦具有強效。
已發現魚腥草素煎劑具有體外對抗流感病毒(亞洲-中國起源)和流行性出血熱病毒(EHFV)的抑制作用以及可延遲孤兒病毒株11(ECHO11)的細胞病原性效應。藉由定期注射魚腥草素的固定油成分已顯示對流感病毒FM1的感染具有預防效果，以及經由口或鼻投藥亦可提供一定程度的保護效果。
魚腥草的臨床應用可回溯至唐朝，該草藥被記錄於”中醫藥誌”的一書內。
目前可用的魚腥草製劑包括水煎劑、魚腥草素片、魚腥草素注射劑、用於急性支氣管炎的糖漿、袪痰膠囊、輸液用黃龍咳嗽喘哮粉製劑，及芒果鎮咳劑和其他。
亦稱為癸醯乙醛硫化鈉的魚腥草素鈉，C12H23O5SNa，係具有302.36的分子量及一種具有些微臭味之白色或幾近白色的針狀結晶粉末。魚腥草素鈉的合適來源包括中國浙江武漢市430074紙坊街金口工業區湖北源禾有機食品有限公司以及中國浙江上虞市312369杭州灣精細化學工業區第二藥學有限公司。
新魚腥草素鈉，C14H27NaO5S，係一種白色的針狀結晶或結晶粉末。其供應自中國浙江杭州310030三墩西湖西園工業園區義路8號杭州HETD製藥化學有限公司以及中國山東臨沂251500臨沂福瑞精密化學有限公司。新魚腥草素鈉係一種具有一點難聞氣味的鱗片狀或結晶粉末。其易溶解於熱水，微溶於於水和乙醇，以及幾乎不溶於氯仿和苯內。其易溶於氫氧化鈉溶液內。
已發現藉由縮小結晶物質之平均粒徑的研磨作業有助於增強例如魚腥草素鈉在中藥上的抗微生物效應。
商業級魚腥草素鈉具有平均值為約145微米之從約1000微米至4微米的粒徑分佈。此廣泛變化的粒徑分佈導因於針狀結晶的縱向和軸向長度。魚腥草素鈉的粒徑和幾何形狀可造成凝集而導致施予於一基材時的不平均塗覆分佈。因此，已發現需修飾和精煉原材料的幾何形狀及其粒徑和分佈以產生一可接受的塗層。縮小粒徑可經由各種習知的製程技術，例如球磨或噴磨法。球磨法藉由使該材料與硬介質(即球珠)碰撞的機械性粉碎可縮小其粒徑。噴磨法主要使加速顆粒通過空氣、氣體或蒸汽流而產生斷裂性的碰撞。這些製程技術可粉碎魚腥草素鈉的結晶及產生較佳對稱性的顆粒和較窄的粒徑分佈。另外可選擇或甚至藉由篩分法而獲得較窄的粒徑分佈。
依此，在一態樣中，該包含魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉或其混合物的抗微生物組成物具有低於約100微米的平均粒徑。在另一態樣中，該包含魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉的抗微生物組成物具有低於約50微米的平均粒徑。在又另一態樣中，該包含魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉的抗微生物組成物具有低於約40微米的平均粒徑。在仍又另一態樣中，該包含魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉的抗微生物組成物具有低於約40微米的平均粒徑以及低於約30微米的標準偏差粒徑。
揭示於此處的該抗微生物組成物可作為塗料組成物而提供用於傳遞抗微生物劑至醫療裝置表面的載體。熟習本領域之技術者將瞭解塗料經常被用於製造某些醫療裝置，舉例如可吸收或不可吸收多絲縫線。醫療裝置的實施例以及可被塗佈於其上的塗料可參考美國專利案號4,201,216、4,027,676、4,105,034、4,126,221、4,185,637、3,839,297、6,260,699、5,230,424、5,555,976、5,868,244和5,972,008，分別將其完整併入於此。如美國專利案號4,201,216中所揭示，該塗料組成物可包括一成膜聚合物及C6或較高級脂肪酸的實質上水不可溶鹽。如同另一實施例，被用於可吸收醫療裝置的一可吸收塗料組成物包括其烯烴部分係源自C6或C4至C12二醇之混合物的聚(烯烴草酸酯)，其如美國專利案號4,105,034中所揭示被從一溶劑溶液塗佈至醫療裝置。該揭示組成物包括含有丙交酯和乙交酯及黏合劑的聚合物或共聚物。該組成物亦含有作為潤滑劑的硬脂酸鈣。醫療裝置在製造過程中通常不使用塗料，然而，亦可被塗佈以包含中藥抗微生物劑的抗微生物組成物。
可被用於本發明之適當生物可相容、生物可分解聚合物的實施例包括，但不侷限於，選自由脂肪族聚酯、聚(胺基酸)、共聚(醚酯)、聚亞烷草酸酯、聚醯胺、聚(乙二醇)、聚(亞胺基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧雜酯、聚酯醯胺、含胺基的聚氧雜酯、聚(酐)、聚磷腈，及其生物聚合物、共聚物和摻合物所構成之群組的聚合物。
具有效用的脂肪族聚酯包括，但不侷限於，丙交酯(其包括乳酸、右旋-、左旋-和內消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己內酯、對二酮(1,4-二-2-酮)、三亞甲基碳酸酯(1,3-二-2-酮)、三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物、單酸甘油聚酯及其聚合物摻合物的均聚物和共聚物。
用於本發明的較佳聚合物包含丙交酯的均聚物(PLA)和乙交酯的均聚物(PGA)。更佳為PLA和PGA的共聚物(PLGA)，此類共聚物包含從約80至約99莫耳百分比的PLA。
在一態樣中，該聚合成膜材料包含生物可相容、生物可分解聚合物、共聚物或其摻合物。該聚合成膜材料可選自脂肪族聚酯、聚(胺基酸)、共聚(醚酯)、聚亞烷、草酸酯、聚醯胺、聚(乙二醇)、聚(亞胺基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧雜酯、聚酯醯胺、含胺基的聚氧雜酯、聚(酐)、聚磷腈、多糖凝膠及其共聚物和摻合物。
在另一態樣中，該聚合成膜材料可選自丙交酯、乙交酯、ε-己內酯、對二酮、三亞甲基碳酸酯、三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物、單酸甘油聚酯、羧甲基纖維素水凝膠及其摻合物的均聚物和共聚物。該聚合成膜材料可選自丙交酯的均聚物(PLA)和乙交酯的均聚物(PGA)。在一態樣中，該聚合成膜材料係選自PLA和PGA的共聚物。
在進一步態樣中，該抗微生物組成物視需要可含有改善組成物抗微生物效果或者用於其他效益之活性劑的其他成分。這些成分包括，但不侷限於，其他抗微生物劑、其他鹽類，任何其他賦形劑或提供該組成物有益性質或增強該組成物抗微生物活性的活性成分。此類成分包括，但不侷限於，抗微生物劑例如三氯沙(triclosan)、三氯卡班(tri-clocarban)、2-苯氧乙醇、沙威隆(chlorhexidine)鹽、海克西定(hexetidine)和鯨蠟基吡啶鹽：抗生素；及其他活性成分。
此處所述抗微生物組成物可被用於塗覆基質材料。此外，其可為含有此處所述抗微生物組成物之塗層的一部分。這些塗層可包含單層或多層。在另一態樣中，該抗微生物組成物亦可被塗佈至一預成型物件或被製成塗層的部分物件。塗層物件的製造可藉由例如將物件浸入該組成物內、共擠壓該物件、鋼絲包覆該物件，或以組成物噴塗該物件然後乾燥該塗覆物件。
可單獨使用此處所述的抗微生物組成物或結合其他聚合物塗層以提供基材表面的有利性質。這些組成物亦可被用於傳遞例如抗感染、抗凝血、促進癒合、抗病毒、抗真菌、抗血栓形成或賦予塗覆基材其他性質的藥劑。
該抗微生物組成物亦可被用於抑制藻類、真菌類、軟體動物，或生長於表面的微生物。此處所述的抗微生物組成物亦可被用作為除草劑、殺蟲劑、除霧劑、診斷劑、屏蔽劑，及防污劑。
塗覆分散體的製備較佳為將全部可溶性化合物初步溶解於一有機溶劑或溶劑摻合物內然後將不溶性化合物加入該溶液內。藉由將上述化合物置入可減少溶劑揮發的玻璃瓶內然後以機械攪拌器進行混合而產生該分散體。該攪拌器必需有足夠動力以產生無不溶性物質凝聚的均質分散體或懸浮液。適當的裝置為可產生分散體、懸浮液或乳劑的一般常用高速葉片攪拌器、均質器、超音波打碎機、渦流振盪器及其他混合裝置。
此處揭示的TCM抗微生物劑於塗覆組成物內的濃度為從約1至約15%重量/重量，或從約1.5至約7.5%重量/重量，或從約2.0至約5.0%重量/重量。在一態樣中，此處揭示的TCM抗微生物劑濃度為約2.5%重量/重量。在另一態樣中，此處揭示的TCM抗微生物劑濃度為約5%重量/重量。
以TCM抗微生物劑分散體例如魚腥草素鈉分散體塗覆醫療裝置時必需利用可準確控制施予至該醫療裝置之塗料數量和分佈的方法。可藉由美國專利案號5,817,129所述的傳統浸塗和拭塗法進行塗佈作業，將其完整內容併入於此，其係將基材通過一含該懸浮液或分散體的容器，然後通過一組滾輪以移除過量的塗料及傳送至一乾燥系統以移除載體溶劑。塗料亦可藉由噴塗、浸塗、桶塗、網塗及工業中習知的其他塗佈法被塗覆至醫療裝置。
在另一態樣中，揭示一種製造包含此處所述抗微生物組成物的物件。在一態樣中，該醫療裝置可選自纖維、網布、粉末、微球、薄片、海綿、泡沫、織物、不織布、編織墊、薄膜、縫線錨釘裝置、縫線、縫釘、手術釘、夾、板和螺絲、給藥裝置、防粘黏阻隔膜和組織黏合劑。該醫療裝置可被塗佈以一或多種此處所述的抗微生物組成物。在一態樣中，該醫療裝置可如上述及示於下列實施例的方法將抗微生物組成物浸漬、浸泡、噴灑或塗佈至醫療裝置而被塗佈或浸滲以抗微生物組成物。
在另一態樣中，此處所述的抗微生物劑可混合用於形成醫療裝置的聚合物或聚合物混合物然後被鑄造或擠壓形成該醫療裝置。此處所述的抗微生物劑於聚合物或聚合物混合物內的濃度為從約1至約15%重量/重量，或從約1.5至約7.5%重量/重量，或從約2.0至約5.0%重量/重量。在一態樣中，此處所述TCM抗微生物劑的濃度為約2.5%重量/重量。在另一態樣中，此處所述TCM抗微生物劑的濃度為約5%重量/重量。如熟習本領域之技術者所瞭解，可先形成抗微生物劑和聚合物的母料然後將聚合物或聚合物混合物摻合平衡至達到所欲TCM抗微生物劑的濃度為止。
在又另一態樣中，提供一種製造用於醫療裝置之塗料的方法。該方法的步驟包括形成包含聚合成膜材料的懸浮液；以及包含選自魚腥草萃取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉及其混合物之物質的抗微生物劑。
在仍又另一態樣中，提供製造一種抗微生物醫療裝置的方法，該方法的步驟包含將抗微生物塗料塗佈至醫療裝置，該抗微生物塗料包括一聚合成膜材料；以及一抗微生物劑，該抗微生物劑包括選自魚腥草萃取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉及其混合物之群組的物質。
應瞭解醫療裝置一般係經過滅菌以不活化位於其上的微生物。明確而言，滅菌在此技術領域中意指達到10-6的最低保證無菌程度。滅菌方法的實施例已述於美國專利案號3,815,315、3,068,864、3,767,362、5,464,580、5,128,101和5,868,244，分別將其完整併入於此。明確而言，可吸收醫療裝置可能對放射線和熱具有敏感性。因此，此類裝置的滅菌較佳為利用習知的消毒氣體或滅菌劑，舉例如氧化乙烯氣體。
可吸收之醫療裝置對濕氣具有敏感性而因此通常被包裝於氣密式包裝內，例如密封鋁箔包裝。然而，消毒氣體亦無法透過密封鋁箔包裝。為彌補此項缺點及利用氧化乙烯氣體滅菌法的鋁箔包裝，已發展出利用具有透氣式或透氣孔的鋁箔包裝(例如不織布材料，德拉瓦Wilmington市E.I. du Pont de Nemours公司製造)。該透氣孔被安裝至包裝的開口端及容許空氣、水蒸汽和氧化乙烯通過而進入包裝的內部。在完成滅菌過程之後，在開口附近密封該包裝而將該開口與密封包裝隔開，然後割除或者移除該開口而形成氣密式密封包裝。另一種具有開口的鋁箔包裝係一種具有設置於包裝末端附近之開口的袋型包裝，其中該開口被密封至包裝的一邊而產生一通氣區。在完成滅菌過程之後在通氣區附近密封該包裝，以及將該密封包裝切離該通氣區。
現在藉由實施例進一步說明特定的態樣。雖然以下列的實施例論證此處揭示的某些態樣，但是其係為達到完整描述之目的而不得被詮釋為本發明僅侷限於該範圍內。
 用於測定魚腥草素鈉含量的試驗方法
如上所述，該用於塗覆此處所述醫療裝置的抗微生物組成物可包括聚合成膜材料；以及包含選自魚腥草萃取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉及其混合物之物質的抗微生物劑。在一態樣中，該組成物亦可包括硬脂酸鈣、丙交酯和乙交酯共聚物。為了準確測定塗覆醫療裝置如一可吸收縫線的魚腥草素鈉(SH)含量，發展出下列的試驗方法。
以前可用於SH含量測定的試驗方法包括碘滴定法及UV吸收法。當使用此類方法測定一可吸收縫線的SH含量時其易干擾縫線基質而不利於產品品質控制試驗。例如，當鹼性溶液被用於碘滴定法時，其將與縫線聚合物反應。此外，為了達到該滴定法的敏感度各試驗必需使用數十克的縫線樣本。UV光譜法較為敏感；然而該塗覆材料會干擾UV的光譜偵測。
因此，發展出一種利用高效液相層析法(HPLC)之用於魚腥草素鈉測定的試驗方法。此方法可被應用於包括縫線的未滅菌和滅菌醫療裝置。
該方法的發展包括兩個步驟：(1)在適當溶劑系統內從可吸收醫療裝置基質移除魚腥草素鈉；以及(2)藉由以UV偵測的HPLC測定及定量魚腥草素鈉。
魚腥草素鈉的溶解性質顯示其僅微溶於冷水及大部分的有機溶劑如乙腈和甲醇。必需從如所示亦含有硬脂酸鈣和丙交酯/乙交酯共聚物的醫療裝置塗層完全移除魚腥草素鈉，以及被溶解於定量用的萃取溶液內。已發現具有不同極性指數和適當pH之溶劑的一種混合溶劑系統可達到所欲的萃取效率。該溶劑系統係由70% pH 10.8之磷酸鹽緩衝水溶液和30%乙腈所組成。該萃取程序包括將醫療裝置樣本置入溶劑內以及在環境溫度之下將該樣本振盪30分鐘。其萃取效率分析結果顯示可回收99%的魚腥草素鈉。
下列試驗中的HPLC測定係利用具有Phenomenex,Gemini-NX C18,250x4.6毫米,5微米HPLC管柱的Agilent 1100系列模型。使用70%的pH 10.8磷酸鹽緩衝液和30%乙腈的混合溶液作為流動相。藉由在λ=283奈米波長的UV偵測器測定該魚腥草素鈉化合物。下列為HPLC的條件：
管柱：Gemini-NX,5微米,110A°,4.6x250毫米，Phenomenex
流動相：CH3CN：緩衝液*300：700
*0.017克分子K2HPO4,pH=10.8水溶液
流速：2.0毫升/分鐘
管柱溫度：55℃
注入量：10微升
運行時間：8分鐘
實施例1　TCM縫線的製造
將含65莫耳%丙交酯和35莫耳%乙交酯的L(-)丙交酯/乙交酯共聚物溶解於4.5%重量/重量的醋酸乙酯內。溶液內加入2.5%和5%重量/重量的魚腥草素鈉(Second Pharm.有限公司批號071213)。以4.5%重量/重量的硬脂酸鈣加入該溶液內。在室溫下劇烈振盪該溶液直至形成均質懸浮液。藉由將縫線浸泡入懸浮液內以塗佈2/0 polyglactin 910染料編織縫線。在室溫下乾燥該縫線。將該TCM塗覆縫線切割成27吋長及進行氧化乙烯(EO)滅菌。
評估依此方法製成之TCM塗覆縫線的物理性質。該TCM縫線通過例行的縫線性能測試，其顯示該標準型縫線具有正常的物理性質。該塗佈上述魚腥草素鈉的縫線被命名為標準型TCM-1縫線。
實施例2　氧化乙烯滅菌的安定性
在氧化乙烯(EO)滅菌之前和之後藉由HPLC以及體外的效力檢測分析實施例1中製備的TCM-1縫線。結果示於下列表3和4，顯示TCM塗覆縫線對EO滅菌具有可接受的安定性。
實施例3
藉由抑制區法和對數下降法測定體外的抗微生物效力。表1和表2的資料顯示藉由抑制區法和對數下降法體外測定TCM-1縫線可有效對抗抗新青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA)和抗新青黴素表皮葡萄球菌(MRSE)。
TCM-1縫線的體外效力試驗結果顯示其在抑制區法的效力雖然低於市售抗菌polyglactin 910縫線，但其在對數下降法的效力卻高於市售抗菌polyglactin 910縫線，而認為其具有不同的作用模式。TCM-1的活性顯示對感受性株具有快速的殺菌效果。此不同於主要為抑菌活性之被應用於市售抗菌polyglactin 910縫線的三氯沙。
將可吸收縫線浸塗於醋酸乙酯內選擇之TCM、可吸收塗覆聚合物及其他添加劑的混合物內。乾燥、滅菌及包裝該塗覆縫線。發現該產品具有所欲的物理和機械性質及抗菌/抗微生物性質。
實施例4　粒徑和粒徑分佈對塗覆安定性和抗微生物效力的效應
利用塗佈以此處所述之魚腥草素鈉抗微生物塗料的縫線進行試驗，利用研磨或未研磨的魚腥草素鈉製備魚腥草素鈉塗料。利用上文中所述的塗佈法將縫線塗佈以兩種塗覆量。利用Beckman Coulter模型LS 320雷射繞射粒徑分析儀進行粒徑的分析。這些試驗結果示於下表5~7及圖解說明於第1和2圖。
如下文中所述，已發現利用研磨魚腥草素鈉的塗覆縫線在塗佈過程中具有較高的效率，塗覆分散體內相同量的魚腥草素鈉在縫線上含有更多的魚腥草素鈉，縫線上具有更均質程度的魚腥草素鈉及明顯降低相對標準偏差(RSD)的百分比。此外，研磨魚腥草素鈉在25和50℃儲存四週之後無明顯的濃度損失(PPM)或縮小抑制區(ZOI)。研磨魚腥草素鈉在氧化乙烯(EO)滅菌之後具有較大的金黃色葡萄球菌抑制區。已發現研磨魚腥草素鈉在EO滅菌之後產生較大的金黃色葡萄球菌對數下降以及在25和50℃儲存四週之後其對數下降無明顯的降低。
本發明進一步態樣包括具有包含選自魚腥草萃取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉及其混合物抗微生物劑之抗微生物組成物的一種醫療裝置。在一態樣中，該抗微生物劑包含新魚腥草素鈉。在另一態樣中，該抗微生物劑包含魚腥草素鈉。在另一態樣中，該魚腥草素鈉或新魚腥草素鈉具有低於約100微米的平均粒徑。在另一態樣中，該抗微生物劑具有低於約50微米的平均粒徑。在另一態樣中，該抗微生物劑具有低於約40微米的平均粒徑。在另一態樣中，該抗微生物劑具有低於約40微米的平均粒徑及低於約30微米的標準偏差粒徑。在另一態樣中，該抗微生物組成物被塗佈於醫療裝置的至少一表面上及進一步包含聚合成膜材料。在一態樣中，該聚合成膜材料包含生物相容、生物可分解聚合物、共聚物或其摻合物。在另一態樣中，該抗微生物劑的濃度為從約1至約15%重量/重量。在另一態樣中，該抗微生物劑的濃度為從約1.5至約7.5%重量/重量。在另一態樣中，該抗微生物劑的濃度為從約2.0至約5.0%重量/重量。在一態樣中，該抗微生物劑具有可有效增強抗微生物劑之抗微生物效力的平均粒徑。在另一態樣中，該醫療裝置係為一種纖維、網布、粉末、微球、薄片、海綿、泡沫、織物、不織布、編織墊、薄膜、縫線錨釘裝置、縫線、導管、縫釘、支架、手術釘、夾、板和螺絲、給藥裝置、防粘黏阻隔膜和組織黏合劑。
在又進一步態樣中，提供一種製造用於醫療裝置之塗料的方法，其步驟包含形成包含聚合成膜材料的懸浮液；以及包含選自魚腥草萃取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉及其混合物之物質的抗微生物劑。在一態樣中，該抗微生物劑包含新魚腥草素鈉。在另一態樣中，該抗微生物劑包含魚腥草素鈉。在另一態樣中，該抗微生物劑具有低於約100微米的平均粒徑。在另一態樣中，該抗微生物劑具有低於約50微米的平均粒徑。在另一態樣中，該抗微生物劑具有低於約40微米的平均粒徑。在另一態樣中，該抗微生物劑具有低於約40微米的平均粒徑及低於約30微米的標準偏差粒徑。在另一態樣中，該聚合成膜材料包含生物相容、生物可分解聚合物、共聚物或其摻合物。
在仍又進一步態樣中，提供一種製造抗微生物醫療裝置的方法，該方法的步驟包括將抗微生物塗料塗佈至該醫療裝置，該抗微生物塗料包含聚合成膜材料；以及抗微生物劑，該抗微生物劑包含選自魚腥草萃取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉及其混合物的物質。在一態樣中，該抗微生物劑包含新魚腥草素鈉。在另一態樣中，該抗微生物劑包含魚腥草素鈉。在另一態樣中，該抗微生物劑具有低於約100微米的平均粒徑。在另一態樣中，該抗微生物劑具有低於約50微米的平均粒徑。在另一態樣中，該抗微生物劑具有低於約40微米的平均粒徑。在另一態樣中，該抗微生物劑的濃度為從約1至約15%重量/重量。在另一態樣中，該抗微生物劑的濃度為從約1.5至約7.5%重量/重量。在另一態樣中，該方法進一步包含滅菌該抗微生物醫療裝置的步驟。
本發明雖然已圖解和描述於圖示和上述說明，但是所揭示態樣僅為說明之用途而非限制性質。屬於本發明範圍內的全部改變和修飾均必需受到專利權的保護。
第1圖係粒徑對魚腥草素鈉包覆縫線之魚腥草素鈉濃度的影響；以及
第2圖係粒徑對魚腥草素鈉包覆縫線之抑制區域的影響。

Claims (16)

  1. 一種用於塗覆醫療裝置的抗微生物組成物，包含：(a)聚合成膜材料；以及(b)包含選自魚腥草萃取物、魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉及其混合物之物質的抗微生物劑；其中該抗微生物劑具有低於約100微米的平均粒徑；該抗微生物劑的濃度至少為100ppm；且該醫療裝置係纖維、網布、粉末、微球、薄片、海綿、泡沫、織物、不織布、編織墊、薄膜、縫線錨釘裝置、縫線、導管、縫釘、支架、手術釘、夾、板和螺絲、給藥裝置、防粘黏阻隔膜或組織黏合劑之形式。
  2. 如申請專利範圍第1項之抗微生物組成物，其中該抗微生物劑包含新魚腥草素鈉。
  3. 如申請專利範圍第1項之抗微生物組成物，其中該抗微生物劑包含魚腥草素鈉。
  4. 如申請專利範圍第1項之抗微生物組成物，其中該抗微生物劑具有低於約50微米的平均粒徑。
  5. 如申請專利範圍第1項之抗微生物組成物，其中該抗微生物劑具有低於約40微米的平均粒徑。
  6. 如申請專利範圍第4項之抗微生物組成物，其中該抗微生物劑具有低於約40微米的平均粒徑及低於約30微米的標準偏差粒徑。
  7. 如申請專利範圍第1項之抗微生物組成物，其中該聚合成膜材料包含生物相容、生物可分解聚合物、共聚 物或其摻合物。
  8. 如申請專利範圍第1項之抗微生物組成物，其中該聚合成膜材料係選自脂肪族聚酯、聚(胺基酸)、共聚(醚酯)、聚亞烷草酸酯、聚醯胺、聚(乙二醇)、聚(亞胺基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧雜酯、聚酯醯胺、含胺基的聚氧雜酯、聚(酐)、聚磷腈、多糖凝膠及其共聚物和摻合物。
  9. 如申請專利範圍第8項之抗微生物組成物，其中該聚合成膜材料係選自丙交酯、乙交酯、ε-己內酯、對二酮、三亞甲基碳酸酯、三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物、單酸甘油聚酯、羧甲基纖維素水凝膠及其摻合物的均聚物和共聚物。
  10. 如申請專利範圍第1項之抗微生物組成物，其中該抗微生物劑的濃度可有效抑制細菌的生長。
  11. 如申請專利範圍第1項之抗微生物組成物，其中該抗微生物劑具有可有效增強該抗微生物劑之抗微生物效力的平均粒徑。
  12. 如申請專利範圍第1項之抗微生物組成物，其進一步包含硬脂酸鈣。
  13. 一種醫療裝置，其具有如申請專利範圍第1項之抗微生物組成物；其中該抗微生物劑具有低於約40微米的平均粒徑及低於約30微米的標準偏差粒徑；且該醫療裝置係纖維、網布、粉末、微球、薄片、海綿、泡沫、織物、不織布、編織墊、薄膜、縫線錨釘裝置、縫線、 導管、縫釘、支架、手術釘、夾、板和螺絲、給藥裝置、防粘黏阻隔膜或組織黏合劑之形式。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫療裝置，其中該抗微生物組成物被塗佈於醫療裝置的至少一表面上。
  15. 一種製造用於醫療裝置之塗料的方法，其步驟包含形成如申請專利範圍第1項之抗微生物組成物。
  16. 一種製造抗微生物醫療裝置的方法，該方法的步驟包括將如申請專利範圍第1項之抗微生物組成物塗佈至該醫療裝置。
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