CN102603615A - 2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中间体及其制备方法 - Google Patents
2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中间体及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了合成2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中间体，包括4-甲氧基-5,7-缩乙二醇辛胺，3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶，4-甲氧基-5-缩乙二醇己腈，4-甲氧基-5-缩乙二醇己胺，2-甲基-3-甲氧基-3,4,5,6-四氢吡啶，2-甲基-3-甲氧基哌啶及其制备方法。本发明以甲氧基丙酮与丙烯腈反应得4-甲氧基-5-氧代己腈，再与乙酸乙酯发生缩合得4-甲氧基-5,7-二氧代辛腈，再与乙二醇反应得4-甲氧基-5,7-缩乙二醇辛腈，将腈基还原为胺基，脱除乙二醇保护基，发生环合生成3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶，再对其烯键还原后得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。本发明的三条反应路线以廉价的甲氧基丙酮为原料，避开了吡啶中间体，氢化还原时使用钯-碳，使试剂成本得以降低，为工业化提供了可能性。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及常山酮制备过程中的中间体，尤其涉及2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中间体及其制备方法。
背景技术
常山酮(halofuginone)是从中药常山中提取出的常山碱(febrifugine)的衍生物，主要用于驯养类动物如家禽、家畜抗球虫病、抗疟疾的预防和治疗，具有广谱高效、不可逆、停药后无复发、无交叉抗药性、毒性小，安全性较好等优点。近年研究发现，常山酮可用于预防肝纤维化、肺纤维化、硬皮病等以I型胶原合成过多为特征的疾病，对伤口愈合和瘫痕形成也有明显的抑制作用；还可用于恶性肿瘤如膀胱、前列腺、乳腺、皮肤和肺部癌症的治疗，具有广阔的市场前景，结构式如下：
常山酮的商品名为速丹(Stenorol)，为氢溴酸常山酮0.6％预混剂，主要由德国Hoechst-Roussel Agri-Vet公司生产和经营。目前，氢溴酸常山酮为进口兽药，由于合成工艺复杂，国内还无法实现其工业化生产，价格昂贵。因此，对其合成的研究意义重大。
常山酮的合成包括中间体喹唑啉酮环(即6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮)和哌啶环的合成。中间体6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的合成路线比较成熟，一种方法是以间溴苯胺为起始原料(见方法一)，另外一种是以间氯甲苯为起始原料(见方法二)。
方法一(精细化工，2006，23：822-824)：
方法二(CN1651428A)：
而哌啶环部分的合成比较繁杂，是常山酮合成研究的关键所在，国内外许多研究小组分别采用了不同的方法成功构建了哌啶环部分。其中Baker小组(J.Org.Chem.1955，20：136-142)的合成路线比较有借鉴意义，反应过程如下：
但是因为原料试剂昂贵或收率太低等原因而无法应用于工业化生产。其中化合物2-丙酮基-3-甲氧基哌啶是最重要的中间体，是研究合成方法的关键所在。
中国专利CN1651428A以上述路线为参考，设计了以3-羟基吡啶为原料，经过六步反应制得中间体7的合成路线，反应过程如下：
即以3-羟基吡啶为原料，经胺甲基化反应与二乙胺、甲醛反应生成化合物2-二甲胺基甲基-3-羟基吡啶，2-二甲胺基甲基-3-羟基吡啶经乙酰化、溴代生成2-溴甲基-3-羟基吡啶氢溴酸盐，经3位羟基保护后与金属锂、乙腈反应后生成2-(2-氧代丙基)3-甲氧基吡啶，2-(2-氧代丙基)3-甲氧基吡啶氢化后得到关键中间体7，该路线3位羟基保护时采用苯基三甲基氯化铵进行甲基化，成本较高，特别是2-(2-氧代丙基)3-甲氧吡啶氢化时采用昂贵的铑-碳催化剂，并且收率比较低，不利于大规模工业生产应用。
发明内容
针对现有技术中常山酮哌啶环部分合成繁杂、原料试剂成本太高或收率低的缺陷，本发明的目的是提供2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中间体及其制备方法，2-丙酮基-3-甲氧基哌啶为常山酮制备过程中的重要中间体化合物，本发明以廉价易得的化合物甲氧基丙酮为起始原料制备2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，且氢化还原采用钯-碳催化剂代替铑-碳催化剂，大大降低了反应成本且提高了收率。
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中间体，所述中间体为3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶，化学式如式I所示，所述3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶中的烯键还原后得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，
对上述技术方案的进一步改进：所述3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶由以下化合物按顺序反应制得：甲氧基丙酮与丙烯腈发生Michael加成得4-甲氧基-5-氧代己腈，4-甲氧基-5-氧代己腈与乙酸乙酯发生酮酯缩合得化合物3，化合物3与乙二醇反应得酮羰基保护后化合物4，将化合物4中腈基还原为胺基得化合物5，化合物5在酸性条件下脱除乙二醇保护基，碱性条件下发生环合生成化合物6，再选择性对化合物6中烯键进行还原后得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，所述各化合物结构式如下所示：
化合物3 化合物4 化合物5 化合物6。
对上述技术方案的进一步改进：所述3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶由以下化合物按顺序反应制得：4-甲氧基-5-氧代己腈中酮羰基经乙二醇保护后得化合物8，将化合物8中腈基还原为胺基生成化合物9，化合物9脱除保护基，碱性条件下环合得化合物10，将化合物10与丁基锂、乙腈反应得3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶，再对烯键还原后得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，所述各化合物结构式如下所示：
化合物8 化合物9 化合物10。
对上述技术方案的进一步改进：所述3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶由以下化合物按顺序反应制得：4-甲氧基-5-氧代己腈在雷尼镍的催化下氢解环合得化合物11，化合物11与N-氯代丁二酰亚胺反应得化合物10，化合物10与丁基锂、乙腈反应得3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶，再对烯键还原后得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，所述化合物11结构式如下所示：
本发明还提供了所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶中间体的方法，它包括以下步骤：
1)将摩尔比质量为丙烯腈∶甲氧基丙酮∶环己胺∶苯甲酸＝1∶1-6∶0.01-1∶0.001-0.1的混合物在140℃-220℃下反应1-6h，减压蒸馏收集80-90℃馏分得4-甲氧基-5-氧代己腈；
2)钠与乙醇制备等摩尔量的甲醇钠，将甲醇钠与乙酸乙酯按1∶2-4摩尔比混合，回流下加入与甲醇钠等量的4-甲氧基-5-氧代己腈，继续回流0.5-2h，室温反应6h-18h，溶于水，经乙醚洗后，调pH3-5，乙醚萃取、减压蒸馏收集90-95℃馏分的4-甲氧基-5，7-二氧代辛腈；
3)将4-甲氧基-5，7-二氧代辛腈溶于苯或甲苯中，加入乙二醇和对甲苯磺酸，其中4-甲氧基-5，7-二氧代辛腈∶乙二醇∶对甲苯磺酸摩尔比为1∶3-6∶0.05-0.3，回流分水反应过夜，冷却后乙醚稀释，洗涤液洗涤后经干燥、减压蒸干得4-甲氧基-5，7-缩乙二醇辛腈；
4)将4-甲氧基-5-缩乙二醇己腈溶于饱和的氨甲醇溶液，加入高压釜中，以雷尼镍为催化剂，通氢气压力至0.5-3MPa，室温反应8h-24h，取出反应液，滤除催化剂，蒸干甲醇，减压蒸馏收集85-90℃馏分得4-甲氧基-5，7-缩乙二醇辛胺；
5)将4-甲氧基-5，7-缩乙二醇辛胺溶于四氢呋喃，氮气保护下加入盐酸水解环合，室温反应过夜，碱性溶液碱化，经萃取、干燥、蒸干得3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶；
6)将3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶溶于甲醇中，加入钯-碳催化剂，在1.5-3MPa下氢解反应3-5h，滤除催化剂，蒸干得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。
本发明还提供了所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶中间体的另一种制备方法，它包括以下步骤：
1)将4-甲氧基-5-氧代己腈溶于苯或甲苯中，加入乙二醇和对甲苯磺酸，其中4-甲氧基-5-氧代己腈∶乙二醇∶对甲苯磺酸摩尔比为1∶2-5∶0.05-0.3，加热回流分水反应10h-18h，冷却后加入乙醚稀释，经洗涤液洗涤、干燥，蒸干溶剂，减压蒸馏收集82-85℃馏分得4-甲氧基-5-缩乙二醇己腈；
2)将4-甲氧基-5-缩乙二醇己腈溶于饱和的氨甲醇溶液，加入高压釜中，以雷尼镍为催化剂，通氢气压力至0.5-3.0MPa，室温反应8h-24h，取出反应液，滤除催化剂，蒸干甲醇，减压蒸馏收集85-90℃馏分得4-甲氧基-5-缩乙二醇己胺；
3)将4-甲氧基-5-缩乙二醇己胺溶于四氢呋喃，加入盐酸水解环合，在碱性溶液下碱化，经萃取、干燥，蒸干溶剂，蒸馏收集76-78℃馏分得2-甲基-3-甲氧基-3，4，5，6-四氢吡啶；
4)氮气保护下，将5-甲氧基-6-甲基-2，3，4，5-四氢吡啶溶于无水四氢呋喃溶液中，将正丁基锂滴加到所述无水四氢呋喃溶液中，控温在-78℃，反应0.5h后，缓慢滴加乙腈到无水四氢呋喃溶液中，-78℃反应1h-3h后，其中5-甲氧基-6-甲基-2，3，4，5-四氢吡啶∶正丁基锂∶乙腈摩尔比为1∶1-1.3∶1.2-2，缓慢升至室温，反应过夜，酸化至pH2-4，蒸除四氢呋喃，碱化至pH9-12，经萃取、干燥、蒸干得3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶；
5)将3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶溶于甲醇中，加入钯-碳催化剂，在1.5-3MPa下氢解反应3-5h，滤除催化剂，蒸干得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。
本发明提供了所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶中间体的另一种制备方法，它包括以下步骤：
1)将4-甲氧基-5-氧代己腈溶于氨甲醇溶液中，并加入高压釜中，加入雷尼镍催化剂，通氢气至4-6MPa，温度升至100℃-150℃后继续反应1.5h-4h，冷却至室温后，取出反应液，蒸除溶剂，减压蒸馏，收集80-86℃馏分得2-甲基-3-甲氧基哌啶；
2)氮气保护下，冰盐浴控温0℃，将3-甲氧基-2-甲基哌啶的无水乙醚溶液缓慢滴加到N-氯代丁二酰亚胺的无水乙醚溶液中，室温反应3h-5h，滤除沉淀、浓缩，加入氢氧化钾的甲醇溶液中，其中3-甲氧基-2-甲基哌啶∶N-氯代丁二酰亚胺∶氢氧化钾摩尔比为1∶1∶2-4，回流，冷却后倒入水中，经萃取、干燥、蒸干得5-甲氧基-6-甲基-2，3，4，5-四氢吡啶；
3)氮气保护下，将5-甲氧基-6-甲基-2，3，4，5-四氢吡啶溶于无水四氢呋喃溶液中，将正丁基锂滴加到所述无水四氢呋喃溶液中，控温在-78℃，反应0.5h后，缓慢滴加乙腈到无水四氢呋喃溶液中，-78℃反应1h-3h后，其中摩尔比5-甲氧基-6-甲基-2，3，4，5-四氢吡啶∶正丁基锂∶乙腈摩尔比为1∶1-1.3∶1.2-2，缓慢升至室温，反应过夜，酸化至pH2-4，蒸除四氢呋喃，碱化至pH9-12，经萃取、干燥、蒸干得3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶；
4)将3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶溶于甲醇中，加入钯-碳催化剂，在1.5-3MPa下氢解反应3-5h，滤除催化剂，蒸干得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。
对上述技术方案的进一步改进：所述钯-碳催化剂用量为3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶质量的5-10％。
对上述技术方案的进一步改进：所述碱性溶液为10％氢氧化钠溶液。
对上述技术方案的进一步改进：所述雷尼镍催化剂的用量为4-甲氧基-5-缩乙二醇己腈或4-甲氧基-5-氧代己腈质量的10-50％。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：本发明提供的三条反应路线均以廉价的甲氧基丙酮为原料，经中间化合物6即3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶，避开了吡啶中间体，氢化还原3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶时使用钯-碳催化剂，使原料和试剂成本得以降低，且提高了收率，为工业化提供了可能性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1
本实施例的制备过程如反应式一所示：
反应式一：
上述化合物分别为：
化合物1：甲氧基丙酮；
化合物2：4-甲氧基-5-氧代己腈；
化合物3：4-甲氧基-5，7-二氧代辛腈；
化合物4：4-甲氧基-5，7-缩乙二醇辛腈；
化合物5：4-甲氧基-5，7-缩乙二醇辛胺；
化合物6：3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶；
化合物7：2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。
上述反应式包括以下反应步骤：以甲氧基丙酮为起始原料，与丙烯腈发生Michael加成得化合物2，化合物2与乙酸乙酯发生酮酯缩合得二酮化合物3，化合物3与乙二醇反应得酮羰基保护后化合物4，将化合物4中腈基还原为胺基得化合物5，化合物5在酸性条件下脱除乙二醇保护基，碱性条件下发生环合生成化合物6，再选择性对化合物6中烯键进行还原后得目标化合物2-丙酮基-3-甲氧基哌啶(即化合物7)。
具体制备过程如下：
1、4-甲氧基-5-氧代己腈(化合物2)的制备
取甲氧基丙酮(138mL，1.5mol)、丙烯腈(33mL，0.5mol)、环己胺(5.7mL，0.05mol)、苯甲酸(0.61g，0.005mol)加入500mL高压釜中，氮气置换10min后，加热到180℃，搅拌反应2h。冷却到室温后，取出反应液，减压蒸馏收集80-90℃(0.05mmHg)馏分约55g，收率78％。
1H NMR(CDCl3)δ：3.66(m，1H)，3.38(s，3H)，2.45(m，2H)，2.16(s，3H)，1.97(m，1H)，1.88(m，1H)；
13C NMR(CDCl3)δ：209.6，119.0，84.7，58.7，27.2，25.7，13.3。
2、4-甲氧基-5，7-二氧代辛腈(化合物3)的制备
取Na(3.3g，0.14mol)溶于60mL绝对无水乙醇，蒸去大部分乙醇，使呈糊状，加热至回流，加入乙酸乙酯(70mL，0.72mol)。缓慢滴加4-甲氧基-5-氧代己腈(20g，0.14mol)，维持回流温度。滴加完毕后，继续加热回流1h，室温放置过夜。加100mL水溶解沉淀物，50mL乙醚洗两次，水相用3N硫酸酸化至pH到3-5，乙醚萃取三次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，减压蒸馏收集90-95℃(0.05mmHg)馏分12g，收率46.8％。
1H NMR(CDCl3)δ：5.78(s，1H)，3.75(m，1H)，3.38(s，3H)，2.48(m，2H)，2.13(s，3H)，2.08(m，1H)，1.92(m，1H)；
13C NMR(CDCl3)δ：192.8，192.3，119.1，97.2，80.9，58.4，29.1，25.2，13.3。
3、4-甲氧基-5，7-缩乙二醇辛腈(化合物4)的制备
将4-甲氧基-5，7-二氧代辛腈(10g，0.05mol)置于250mL茄形瓶中，加120mL甲苯溶解，加入乙二醇(16.9g，0.27mol)、一水合对甲苯磺酸(1.04g，0.005mol)，回流分水反应过夜。冷却后加入50mL乙醚稀释，饱和碳酸氢钠水溶液25mL洗两次、饱和氯化钠水溶液25mL洗一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸干得黄色油状液体12.4g，收率83.8％。
1H NMR(CDCl3)δ：3.86(m，4H)，3.79(m，4H)，3.37(s，3H)，3.31(t，1H)，2.34(m，2H)，1.91(m，1H)，1.79(m，2H)，1.60(m，1H)，1.26(s，3H)；
13C NMR(CDCl3)δ：119.8，110.6，108.4，81.9，65.37，65.08，64.42，63.99，60.48，41.73，26.43，24.93，13.75。
4、4-甲氧基-5，7-缩乙二醇辛胺(化合物5)的制备
取四氢铝锂(4.47g，0.12mol)置于250mL三口瓶中，加入50mL无水四氢呋喃，氮气保护，冰浴下缓慢滴加4-甲氧基-5，7-缩乙二醇辛腈(8g，0.03mol)的50mL无水四氢呋喃溶液，室温反应过夜。冰浴下缓慢滴加25mL水和120mL四氢呋喃的混合溶液，搅拌1.5h后，滤除沉淀，蒸干四氢呋喃得淡黄色油状液体8g，产率98％。
1H NMR(CDCl3)δ：3.82(m，4H)，3.74(m，4H)，3.34(m，1H)，3.05(m，1H)，2.52(m，1H)，1.90(m，3H)，1.47-0.99(m，7H)；
13C NMR(CDCl3)δ：111.1，108.7，84.2，65.3，64.9，64.3，63.9，60.3，42.1，41.2，30.4，27.9，24.9。
5、3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶(化合物6)的制备
将4-甲氧基-5，7-缩乙二醇辛胺(8.0g，0.03mol)置于100mL三口瓶中，加30mL四氢呋喃，氮气保护下加入30mL 10％盐酸，室温反应过夜。10％氢氧化钠水溶液碱化，乙醚30mL萃取三次，无水硫酸镁干燥，蒸干得产物4.0g，收率82％。
1H NMR(CDCl3)δ：10.59(s，1H)，5.15(s，1H)，3.69(m，1H)，3.38(s，3H)，3.30(m，1H)，3.23(m，1H)，2.03(s，3H)，1.98(m，1H)，1.89(m，1H)，1.83(m，1H)，1.71(m，1H)；
13C NMR(CDCl3)δ：196.1，161.6，93.5，75.2，57.0，40.4，29.3，25.1，18.6。
6、2-丙酮基-3-甲氧基哌啶(化合物7)的制备
将1.0g 3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶溶于甲醇中，加入0.1g 5％钯-碳，2MPa下氢解反应4h，滤除催化剂，蒸干后，减压蒸馏收集74-86℃(0.05mmHg)馏分0.68g，收率67％。
1H NMR(CDCl3)δ：1.35(m，1H)，1.48(m，1H)，1.65(m，1H)，2.06(m，1H)，2.17(s，3H)，2.62(m，2H)，2.71(dd，1H)，2.91(d，2H)，3.14(m，1H)，3.23(m，1H)，3.31(s，3H)；
13C NMR(CDCl3)δ：208.0，75.8，56.1，54.9，45.6，45.5，30.6，26.2，20.8。
实施例2
本实施例的制备过程如反应式二所示：
反应式二：
化合物8：4-甲氧基-5-缩乙二醇己腈；
化合物9：4-甲氧基-5-缩乙二醇己胺；
化合物10：2-甲基-3-甲氧基-3，4，5，6-四氢吡啶。
上述反应式包括以下反应步骤：化合物2中酮羰基经乙二醇保护后得化合物8，将化合物8中腈基还原为胺基生成化合物9，化合物9脱除保护基，碱性条件下环合得化合物10。将化合物10与丁基锂、乙腈反应得化合物6，选择性对烯键进行还原后得目标化合物2-丙酮基-3-甲氧基哌啶(化合物7)。
具体制备过程如下：
1、4-甲氧基-5-缩乙二醇己腈(化合物8)的制备
取4-甲氧基-5-氧代己腈(20g，0.14mol)溶于200mL甲苯中，置于500mL茄形瓶中，加入乙二醇(26.36g，0.42mol)，一水合对甲苯磺酸(2.68g，14mmol)，加热回流分水反应12h。冷却后加入乙醚稀释，饱和碳酸氢钠水溶液200mL洗两次、饱和氯化钠水溶液200mL洗一次，无水硫酸镁干燥，蒸干甲苯，减压蒸馏收集82-85℃(0.05mmHg)馏分24.8g，收率94％。
1H NMR(CDCl3)：3.91(m，4H)，3.45(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝3.0，10.2Hz)，2.43(t，2H，J＝7.2Hz)，1.86(m，1H)，1.66(m，1H)，1.19(s，3H)；
13C NMR(CDCl3)：119.8，110.7，82.6，64.9，60.4，26.8，19.8，13.9。
2、4-甲氧基-5-缩乙二醇己胺(化合物9)的制备
(1)取四氢铝锂(16g，0.42mol)置于250mL三口瓶中，氮气保护，加入60mL无水四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加4-甲氧基-5-缩乙二醇己腈(15.7g，0.09mol)的60mL无水四氢呋喃溶液，室温反应过夜。冰浴下，缓慢滴加48mL水和150mL四氢呋喃的混合溶液，搅拌反应1.5h，滤除沉淀，蒸干四氢呋喃，减压蒸馏收集85-90℃(0.05mmHg)馏分15g，收率94％。
(2)4-甲氧基-5-缩乙二醇己腈(20g，0.11mol)溶于200mL饱和的氨甲醇溶液，加入高压釜中，以雷尼镍为催化剂，通氢气压力至1.0MPa，室温反应12h。取出反应液，滤除催化剂，蒸干甲醇，减压蒸馏收集85-90℃(0.05mmHg)馏分18.4g，收率90％。
1H NMR(CDCl3)：3.70(m，4H)，3.23(s，3H)，2.75(dd，1H，J＝2.8，9.9Hz)，2.43(t，3H，J＝7.2Hz)，1.33(m，2H)，1.15(m，2H)，1.00(s，3H)；
13C NMR(CDCl3)：111.1，84.7，64.7，64.6，60.1，42.1，30.6，28.2，19.6。
3、2-甲基-3-甲氧基-3，4，5，6-四氢吡啶(化合物10)的制备
将4-甲氧基-5-缩乙二醇己胺(10g，0.053mol)溶于100mL四氢呋喃，置于250mL茄形瓶中，氮气保护，加入50mL 10％盐酸，50℃反应3h。10％氢氧化钠碱化至pH＝9，乙醚萃取，无水碳酸钾干燥，蒸干乙醚，蒸馏收集76-78℃(15mmHg)馏分5.8g，收率75％。
1H NMR(CDCl3)：3.40(m，1H)，3.37(m，1H)，3.35(m，1H)，3.28(s，3H)，1.88(s，3H)，1.72(m，1H)，1.63(m，1H)，1.54(m，1H)，1.44(m，1H)；
13C NMR(CDCl3)：168.1，75.1，56.9，49.3，24.5，23.9，19.3。
4、3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶(化合物6)的制备
氮气保护下，5-甲氧基-6-甲基-2，3，4，5-四氢吡啶(1.49g，0.012mol)置于50mL三口瓶中，加入10mL四氢呋喃，控温在-78℃，滴加2.5M正丁基锂(5.87mL，0.015mol)，搅拌反应0.5h后，缓慢滴加乙腈(0.76mL，0.015mol)的5mL无水四氢呋喃溶液中，-78℃反应2h后，缓慢升至室温，反应过夜。酸化至pH＝3，蒸除四氢呋喃，碱化至pH＝10，氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干得产物0.93g，收率47％。
5、2-丙酮基-3-甲氧基哌啶(化合物7)的制备
将1.0g 3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶溶于甲醇中，置于高压釜中，加入0.1g 5％钯-碳，2MPa下氢解反应4h，滤除催化剂，蒸干后，减压蒸馏收集74-86℃(0.05mmHg)馏分0.68g，收率67％。
实施例3
本实施例的制备过程如以下反应式三所示：
反应式三：
化合物11：2-甲基-3-甲氧基哌啶。
上述反应式包括以下反应步骤：化合物2在雷尼镍的催化下氢解环合得化合物11(2-甲基-3-甲氧基哌啶)，化合物11与N-氯代丁二酰亚胺反应得化合物10，化合物10与丁基锂、乙腈反应得化合物6，化合物6还原后即可得目标化合物2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。
具体制备过程如下：
1、2-甲基-3-甲氧基哌啶(化合物11)的制备，有以下三种方法：
(1)取4-甲氧基-5-氧代己腈(10g，0.07mol)、10％氨的甲醇溶液(200mL)加入高压釜中，加入雷尼镍催化剂(2g)，通氢气，置换三次后，加至5MPa，温度升至130℃后继续反应2h。冷却至室温后，取出反应液，蒸除溶剂，减压蒸馏，收集80-86℃(15mmHg)馏分5.7g，收率62％。
(2)2-甲基-3-甲氧基-3，4，5，6-四氢吡啶(10g，0.078mol)溶于100mL无水甲醇，置于250mL茄形瓶中，冰浴下，分批加入4.4g硼氢化钠(0.117mol)，加完后，室温反应6h。蒸干甲醇，加入20mL 2M盐酸，10％氢氧化钠溶液调pH＝9，氯仿萃取，无水碳酸钾干燥，蒸干氯仿，减压蒸馏，收集80-86℃(15mmHg)馏分，收率62％。
(3)2-甲基-3-甲氧基-3，4，5，6-四氢吡啶(10g，0.078mol)溶于100mL无水甲醇，加入高压釜中，以钯碳为催化剂，1.0MPa氢气压力下，室温反应16h。滤除催化剂，蒸干甲醇，减压蒸馏，收集80-86℃(15mmHg)馏分，收率64％。
1H NMR(CDCl3)：3.34(s，3H)，3.15(m，1H)，2.93(dd，1H，J＝4.4，13.2Hz)，2.74(m，1H)，2.58(t，1H，J＝13.2Hz)，2.08(m，1H)，1.65(m，1H)，1.47(m，1H)，1.35(m，1H)，1.07(d，3H，J＝6.6Hz)；
13C NMR(CDCl3)：86.5，80.9，60.3，60.0，59.9，58.1，49.3，49.1，32.8，30.3，28.9，24.3，21.8，20.9。
2、5-甲氧基-6-甲基-2，3，4，5-四氢吡啶(化合物10)的制备
氮气保护下，冰盐浴控温0℃，将3-甲氧基-2-甲基哌啶(5g，0.04mol)的20mL无水乙醚溶液缓慢滴加到(5.4g，0.04mol)N-氯代丁二酰亚胺的20mL无水乙醚溶液中，室温反应4h，滤除沉淀，滤液浓缩至5mL，加入氢氧化钾(4.78g，0.085mol)的50mL甲醇溶液中，回流3h，冷却后倒入水中，乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干得产物2.87g，收率72％。
3、3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶(化合物6)的制备
氮气保护下，5-甲氧基-6-甲基-2，3，4，5-四氢吡啶(1.49g，0.012mol)置于50mL三口瓶中，加入10mL四氢呋喃，控温在-78℃，滴加2.5M正丁基锂(5.87mL，0.015mol)，搅拌反应0.5h后，缓慢滴加乙腈(0.76mL，0.015mol)的5mL无水四氢呋喃溶液中，-78℃反应2h后，缓慢升至室温，反应过夜。酸化至pH＝3，蒸除四氢呋喃，碱化至pH＝10，氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干得产物0.93g，收率47％。
4、2-丙酮基-3-甲氧基哌啶(化合物7)的制备
将1.0g3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶溶于甲醇中，加入0.1g 5％钯-碳，2MPa下氢解反应4h，滤除催化剂，蒸干后，减压蒸馏收集74-86℃(0.05mmHg)馏分0.68g，收率67％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中间体，其特征在于：所述中间体为3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶，化学式如式I所示，所述3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶中的烯键还原后得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，
2.根据权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中间体，其特征在于：所述3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶由以下化合物按顺序反应制得：甲氧基丙酮与丙烯腈发生Michael加成得4-甲氧基-5-氧代己腈，4-甲氧基-5-氧代己腈与乙酸乙酯发生酮酯缩合得化合物3，化合物3与乙二醇反应得酮羰基保护后化合物4，将化合物4中腈基还原为胺基得化合物5，化合物5在酸性条件下脱除乙二醇保护基，碱性条件下发生环合生成化合物6，再选择性对化合物6中烯键进行还原后得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，所述各化合物结构式如下所示：
化合物3 化合物4 化合物5 化合物6。
3.根据权利要求2所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中间体，其特征在于：所述3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶由以下化合物按顺序反应制得：4-甲氧基-5-氧代己腈中酮羰基经乙二醇保护后得化合物8，将化合物8中腈基还原为胺基生成化合物9，化合物9脱除保护基，碱性条件下环合得化合物10，将化合物10与丁基锂、乙腈反应得3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶，再对烯键还原后得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，所述各化合物结构式如下所示：
化合物8 化合物9 化合物10。
4.根据权利要求3所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中间体，其特征在于：所述3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶由以下化合物按顺序反应制得：4-甲氧基-5-氧代己腈在雷尼镍的催化下氢解环合得化合物11，化合物11与N-氯代丁二酰亚胺反应得化合物10，化合物10与丁基锂、乙腈反应得3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶，再对烯键还原后得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，所述化合物11结构式如下所示：
5.一种制备权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶中间体的方法，其特征在于它包括以下步骤：
1)将摩尔比质量为丙烯腈∶甲氧基丙酮∶环己胺∶苯甲酸＝1∶1-6∶0.01-1∶0.001-0.1的混合物在140℃-220℃下反应1-6h，减压蒸馏收集80-90℃馏分得4-甲氧基-5-氧代己腈；
2)钠与乙醇制备等摩尔量的甲醇钠，将甲醇钠与乙酸乙酯按1∶2-4摩尔比混合，回流下加入与甲醇钠等量的4-甲氧基-5-氧代己腈，继续回流0.5-2h，室温反应6h-18h，溶于水，经乙醚洗后，调pH3-5，乙醚萃取、减压蒸馏收集90-95℃馏分的4-甲氧基-5，7-二氧代辛腈；
3)将4-甲氧基-5，7-二氧代辛腈溶于苯或甲苯中，加入乙二醇和对甲苯磺酸，其中4-甲氧基-5，7-二氧代辛腈∶乙二醇∶对甲苯磺酸摩尔比为1∶3-6∶0.05-0.3，回流分水反应过夜，冷却后乙醚稀释，洗涤液洗涤后经干燥、减压蒸干得4-甲氧基-5，7-缩乙二醇辛腈；
4)将4-甲氧基-5-缩乙二醇己腈溶于饱和的氨甲醇溶液，加入高压釜中，以雷尼镍为催化剂，通氢气压力至0.5-3MPa，室温反应8h-24h，取出反应液，滤除催化剂，蒸干甲醇，减压蒸馏收集85-90℃馏分得4-甲氧基-5，7-缩乙二醇辛胺；
5)将4-甲氧基-5，7-缩乙二醇辛胺溶于四氢呋喃，氮气保护下加入盐酸水解环合，室温反应过夜，碱性溶液碱化，经萃取、干燥、蒸干得3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶；
6)将3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶溶于甲醇中，加入钯-碳催化剂，在1.5-3MPa下氢解反应3-5h，滤除催化剂，蒸干得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。
6.一种制备权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶中间体的方法，其特征在于它包括以下步骤：
1)将4-甲氧基-5-氧代己腈溶于苯或甲苯中，加入乙二醇和对甲苯磺酸，其中4-甲氧基-5-氧代己腈∶乙二醇∶对甲苯磺酸摩尔比为1∶2-5∶0.05-0.3，加热回流分水反应10h-18h，冷却后加入乙醚稀释，经洗涤液洗涤、干燥，蒸干溶剂，减压蒸馏收集82-85℃馏分得4-甲氧基-5-缩乙二醇己腈；
2)将4-甲氧基-5-缩乙二醇己腈溶于饱和的氨甲醇溶液，加入高压釜中，以雷尼镍为催化剂，通氢气压力至0.5-3.0MPa，室温反应8h-24h，取出反应液，滤除催化剂，蒸干甲醇，减压蒸馏收集85-90℃馏分得4-甲氧基-5-缩乙二醇己胺；
3)将4-甲氧基-5-缩乙二醇己胺溶于四氢呋喃，加入盐酸水解环合，在碱性溶液下碱化，经萃取、干燥，蒸干溶剂，蒸馏收集76-78℃馏分得2-甲基-3-甲氧基-3，4，5，6-四氢吡啶；
4)氮气保护下，将5-甲氧基-6-甲基-2，3，4，5-四氢吡啶溶于无水四氢呋喃溶液中，将正丁基锂滴加到所述无水四氢呋喃溶液中，控温在-78℃，反应0.5h后，缓慢滴加乙腈到无水四氢呋喃溶液中，-78℃反应1h-3h后，其中5-甲氧基-6-甲基-2，3，4，5-四氢吡啶∶正丁基锂∶乙腈摩尔比为1∶1-1.3∶1.2-2，缓慢升至室温，反应过夜，酸化至pH2-4，蒸除四氢呋喃，碱化至pH9-12，经萃取、干燥、蒸干得3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶；
5)将3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶溶于甲醇中，加入钯-碳催化剂，在1.5-3MPa下氢解反应3-5h，滤除催化剂，蒸干得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。
7.一种制备权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶中间体的方法，其特征在于它包括以下步骤：
1)将4-甲氧基-5-氧代己腈溶于氨甲醇溶液中，并加入高压釜中，加入雷尼镍催化剂，通氢气至4-6MPa，温度升至100℃-150℃后继续反应1.5h-4h，冷却至室温后，取出反应液，蒸除溶剂，减压蒸馏，收集80-86℃馏分得2-甲基-3-甲氧基哌啶；
2)氮气保护下，冰盐浴控温0℃，将3-甲氧基-2-甲基哌啶的无水乙醚溶液缓慢滴加到N-氯代丁二酰亚胺的无水乙醚溶液中，室温反应3h-5h，滤除沉淀、浓缩，加入氢氧化钾的甲醇溶液中，其中3-甲氧基-2-甲基哌啶∶N-氯代丁二酰亚胺∶氢氧化钾摩尔比为1∶1∶2-4，回流，冷却后倒入水中，经萃取、干燥、蒸干得5-甲氧基-6-甲基-2，3，4，5-四氢吡啶；
3)氮气保护下，将5-甲氧基-6-甲基-2，3，4，5-四氢吡啶溶于无水四氢呋喃溶液中，将正丁基锂滴加到所述无水四氢呋喃溶液中，控温在-78℃，反应0.5h后，缓慢滴加乙腈到无水四氢呋喃溶液中，-78℃反应1h-3h后，其中摩尔比5-甲氧基-6-甲基-2，3，4，5-四氢吡啶∶正丁基锂∶乙腈摩尔比为1∶1-1.3∶1.2-2，缓慢升至室温，反应过夜，酸化至pH2-4，蒸除四氢呋喃，碱化至pH9-12，经萃取、干燥、蒸干得3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶；
4)将3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶溶于甲醇中，加入钯-碳催化剂，在1.5-3MPa下氢解反应3-5h，滤除催化剂，蒸干得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。
8.根据权利要求5、6或7所述的一种制备权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶中间体的方法，其特征在于：所述钯-碳催化剂用量为3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶质量的5-10％。
9.根据权利要求5、6或7所述的一种制备权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶中间体的方法，其特征在于：所述碱性溶液为10％氢氧化钠溶液。
10.根据权利要求5或6所述的一种制备权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶中间体的方法，其特征在于：所述雷尼镍催化剂的用量为4-甲氧基-5-缩乙二醇己腈或4-甲氧基-5-氧代己腈质量的10-50％。
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