CN102596170B - 用于增强睫毛的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

公开了包含肌酸和少量生物素化的三肽的化妆品组合物，以及使用此类组合物来改善睫毛外观的方法。相信这些组合物在睫毛健康所涉及的许多生物化学通路中具有协同的调节活性。

Description

用于增强睫毛的组合物和方法
发明领域
本发明一般性地涉及用于局部应用于睫毛的组合物，所述组合物包含肌酸和低水平的生物素化的三肽，还涉及此类组合物用于向睫毛提供特定益处的应用。
发明背景
消费者持续地寻求改进其睫毛的外观。所关心的包括细化或稀疏的睫毛，睫毛没有所希望的长，或者缺乏健康、丰盈的外观。因此，对于纠正此类缺陷的眼部产品仍有需求。
睫毛具有两种不同的结构－毛囊，其位于皮肤中；以及毛干或毛纤维，其在皮肤之上可见。毛囊是睫毛的有生命部分且含有多种细胞类型，例如角蛋白细胞和黑色素细胞，其起作用以产生毛干和调节睫毛生长。睫毛毛囊经历重复次序的生长和静息，已知为“毛发生长周期”或“睫毛生长周期”，并且区别于头皮毛囊的生长周期。Stenn KS等人，PhysiolRev.2001 Jan;81(1):449-494。这种生长周期和睫毛的总体健康可被内部因子以及外部应激因子调节，所述内部因子包括激素，细胞因子，趋化因子和酶；所述外部应激因子为例如UV辐射，热和可影响睫毛质量的化学损伤。
总体而言，对于睫毛的研究远远少于对于头皮毛发的研究。睫毛生长周期被估计为约5－6个月，其中约30-60天在毛发生长初期或生长期中，约15天在毛发生长中期或中间时期，以及约3个月在静止期或静息期中。相反地，头皮或终毛具有2－6年的生长期，数周的中间期，和数个月的静息期。在相对于生长期长得多的静息期方面，睫毛貌似与头皮毛发特别不同。
已尝试了各种方式来增强睫毛，其中使用了睫毛生长周期中所涉及的一种或多种生物活性成分。例如，Sephora CARGO LashActivatorTM产品使用生物素化的三肽，N-生物素基-gly-his-lys以及芹黄素的组合。所述三肽以相对高的浓度使用以模拟其在头皮毛发上的应用；而芹黄素被认为是改善毛囊的微循环所需的。然而，芹黄素潜在的血管效应使其不适于在一些应用中使用，并且将进一步希望使用更少量的肽-生物素复合物。此外，许多睫毛产品（包括CARGO LashActivatorTM）忽略了靶向睫毛毛纤维的一个主要的组成成分，即角蛋白。特别地，角蛋白5被发现位于外根鞘上，其为睫毛毛囊的关键部分。
因此，仍存在对于睫毛增强性化妆品组合物的需求，其不含有不希望的成分（例如芹黄素），使用更少量的活性成分，并通过其它的途径来解决睫毛健康问题。因此，本发明的目的在于提供用于改善睫毛的总体外观和健康的这种组合物和方法。本发明的目的还在于向睫毛提供特定的、独特的益处，其在之前的方式中在传统上被忽略。
前述讨论的呈现仅仅是为了提供对于本领域中遇到的问题性质的更好的理解而不应以任何方式被解释为承认现有技术，本文中对于任何参考文献的引用也不应被解释为承认此参考文献构成本申请的“现有技术”。
发明概述
根据前述目的和其它目的，令人惊讶地发现了包含肌酸和少量N-生物素基-gly-his-lys的组合物能够协同地增加可见睫毛的数目，以及改善睫毛光泽，体积和长度;并因此对于增强睫毛的外观是有益的。还令人惊讶地发现了，肌酸刺激角蛋白5的产生，从而增加了根鞘粗细和和睫毛的锚固，并且这些效应与生物素化的肽协同地起作用以营养睫毛并改善总体的睫毛健康。
本发明的一个方面涉及用于局部应用至睫毛的组合物，其包含肌酸，少量的N-生物素基-gly-his-lys，和任选地一种或多种其它活性成分。在优选的实施方案中，所述组合物包含不超过5x 10-4重量%的N-生物素基-gly-his-lys，更优选地不超过4x 10-4重量%的N-生物素基-gly-his-lys，更优选不超过3x 10-4的重量%。在一些实施方案中存在的任选活性成分包括例如小麦蛋白，海藻提取物，生育酚和/或西门木炔酸。在一些实施方案中，所述组合物不包含西门木炔酸，或其有功能的量。在一些实施方案中，所述组合物不包含芹黄素。可在化妆品上可接受的媒介中提供所述组合物，以各种眼部产品的形式，例如优选地乳浆，睫毛膏，或眼线剂。
本发明的另一个方面涉及本文所描述的组合物用于增强睫毛外观和/或健康的美容用途。此类改善可包括：
(a)睫毛根鞘粗细的改善;
(b)睫毛锚固的改善;
(c)睫毛丧失的减少;
(d)睫毛断裂的减少;
(e)睫毛强度的增加;
(f)睫毛生长速度的改善;
(g)睫毛光泽的改善;
(h)可见睫毛数目的改善;
(i)睫毛长度的改善;和/或
(j)睫毛体积的改善。
所述组合物可被应用至睫毛，这包括沿着睫毛纤维和/或在睫毛的底部以接触睫毛毛囊。在一些实施方案中，在化妆品上可接受的媒介中提供有效量的肌酸，N-生物素基-gly-his-lys，和任选地一种或多种其它活性成分并将其局部应用至睫毛毛囊足以产生所希望的效果的时间。睫毛益处可在应用后立即实现，或在一段时间的此种使用之后实现。在一些优选的实施方案中，本发明的组合物每天至少两次和/或在至少8周或至少12周的期间中被应用至睫毛毛囊。
本发明的另一个方面涉及试剂盒，其包括两种或更多种不同的产品形式，其中每种形式都包含本发明的组合物。此类试剂盒将通常包括说明书，其以下列方式指导产品的应用：提供用于获得睫毛健康和/或外观的显著改善的关键剂量。
通过参考下面本发明的详细描述将更好地理解本发明的这些和其它方面。
发明详述
令人惊讶地发现了肌酸和少量N-生物素基-gly-his-lys的组合能够协同地增加睫毛数量，光泽，粗细和长度。还令人惊讶地发现了，肌酸刺激角蛋白5的产生，增加睫毛根粗细和睫毛锚固，以及这些效应与甚至少量的生物素化的肽协同作用以增强总体的睫毛健康和外观。
鉴于这些和其它的发现，提供了包含肌酸和少量N-生物素基-gly-lys-his的局部组合物用于改善睫毛外观，且更具体地用于增加可见睫毛的数目和个体睫毛根鞘的粗细。还料想了需要此组合物的特定剂量方案来产生显著和协同的结果。
用于增强睫毛外观的组合物
本发明的一个方面涉及包含协同作用而改善睫毛外观和/或健康的活性成分组合的组合物。所述组合将包含肌酸，N-生物素基-gly-his-lys和任选地一种或多种其它活性成分，这包括例如小麦蛋白，藻提取物，西门木炔酸和/或生育酚。
肌酸是天然存在的氨基酸衍生物，已知其在细胞能量代谢中起作用。肌酸可以任何合适的形式被应用于本文所描述的组合物中，包括例如肌酸酐和/或其衍生物和/或它们的盐。见例如美国专利公开号2007/0277332，其内容在此通过引用而并入。肌酸是商业上可得的，例如作为C100(INCI名称，hydrocreatine)或者CosmoC100，来自Evonik Industries。例如Cosmo C100是作为皮肤和毛发制剂的添加剂出售的，并且被建议以0.5重量%至1.4重量%的浓度使用。
N-生物素基-gly-his-lys是三肽gly-his-lys的生物素复合物，在例如国际专利申请公开WO 00/58347中被描述，其内容在此通过引用而并入。如本文中所使用的，“N-生物素基-gly-his-lys”与术语“生物素化的三肽”，“生物素化的肽”，“肽-生物素复合物”，“三肽”等可互换地使用。其还以商品名称ProcapilTM被市场推广，可从Sederma，Inc获得。ProcapilTM被市场推广用于减少头皮毛发的丧失，特别是在男性中随着衰老的头皮毛发丧失，其中其以约3重量%的浓度使用。
本发明的化妆品组合物将包含一定量的肌酸和N-生物素基-gly-his-lys中的每一种以及其它任选的活性成分，以有效对睫毛提供益处，这例如但不限于改善睫毛根鞘粗细和/或改善睫毛锚固。在某些优选的实施方案中，所述化妆品组合物包含的肌酸的量为约0.01重量%至约2重量%，基于组合物的总重量;优选约0.1重量%至约1.5重量%;且更优选约0.25重量%至约1.4重量%，或约0.4至约1.25重量%，基于组合物的总重量。在一些实施方案中，组合物中存在的肌酸的量不超过1.4重量%的量，更优选含量不超过1.25重量%。
在某些优选的实施方案中，所述化妆品组合物包含的N-生物素基-gly-his-lys的量为约1x 10-7重量%至约5x 10-4重量%，基于组合物的总重量;优选为约2x 10-7重量%至约4x 10-4重量%，基于组合物的总重量;且更优选为约1x 10-6重量%至约3x 10-4重量%，或约2x 10-6重量%至约2.5x 10-4重量%，或约1x 10-5重量%至约2.5x 10-4重量%，或约2x 10-5重量%至约2x 10-4重量%，基于组合物的总重量。在某些优选的实施方案中，N-生物素基-gly-his-lys以不超过约5x 10-4重量%，不超过约4x 10-4重量%，或不超过约3x 10-4重量%的量存在。在某些优选的实施方案中，化妆品组合物包含至少约1x 10-5重量%，或至少约2x 10-5重量%，或至少1x 10-4重量%的N-生物素基-gly-his-lys。上述量是指肌酸和生物素化的三肽的“有活性的量”。术语“有活性的量”是指肌酸、三肽或其它任选的活性成分的量，没有稀释剂，溶剂，载体，填充剂等。本文中关于其它任选的活性成分所指的量也是指相应活性成分的有活性的量。
此外，在某些优选的实施方案中，肌酸和三肽组分以相对于彼此的有效比例存在于化妆品组合物中。有效比例是指化妆品组合物中给定的组分相对于一种或多种与其相组合的其它组分的量的有效量。上文所讨论的术语“有效量”和“有效的量”包括概念“有效比例”。在某些特别优选的实施方案中，例如化妆品组合物包含的肌酸的量为约0.5重量%且N-生物素基-gly-his-lys的量为约2x 10-5，基于组合物的总重量；或者肌酸的量为约1重量%且N-生物素基-gly-his-lys的量为约2x 10-4，基于组合物的总重量。
令人惊讶地，发现了与以前的方法相比，生物素化的肽与肌酸的组合允许低得多的所述三肽的有效量。这种有效量也令人惊讶地低于文献中对于N-生物素基-gly-his-lys所建议的量。此外，还令人惊讶地发现了与之前的应用相比，所述组合也允许更低的肌酸组分的有效量。
本发明的组合物还可包含一种或多种任选的活性成分，其与肌酸和生物素化的三肽组分相组合。其它的任选活性成分也将通常以有效量和/或相对于肌酸,三肽和/或化妆品组合物的其它组分的有效比例存在。此外，可降低所述一种或多种任选活性成分的有效量，这也是由于所述活性成分与肌酸和生物素化的肽组分的协同效应。
在某些实施方案中，所述化妆品组合物还包含小麦蛋白。小麦蛋白是指从小麦中提取的一种或多种多肽，并且可包括小麦多肽和小麦寡糖的混合物。在某些优选的实施方案中，小麦蛋白组分包括蛋白/淀粉的混合物，已知为“Cropeptide W”，INCI名称“水解小麦蛋白(和)水解小麦淀粉”，其是商业上可得的，例如来自Croda，Inc.，Columbus，NJ。Cropeptide W包含水解的小麦蛋白和至少部分水解的小麦寡糖。所述寡糖溶解于Cropeptide W混合物中。在本发明的某些实施方案中使用的小麦蛋白可包含Cropeptide W或具有基本上相似的组成的其它多肽/寡糖混合物。在一些优选的实施方案中，本发明的化妆品组合物包含的小麦蛋白的量为约0.0025重量%至约1重量%，基于组合物的总重量;优选约0.025重量%至约0.75重量%基于组合物的总重量;且更优选约0.125重量%至约0.625重量%，或约0.25重量%至约0.5重量%，基于组合物的总重量。
在一些实施方案中，所述化妆品组合物还包含藻提取物。如本文中所使用的，藻提取物是指海藻的提取物。优选的海藻包括，例如沟鹿角菜和/或掌状海带。虽然类似的海藻提取物已被用于其它的化妆品应用中，例如在上文中所讨论的Sephora睫毛产品中，它们通常以更高的相对浓度被使用。因此，令人惊讶地发现了，与常规使用的水平相比，三肽与肌酸的组合允许藻提取物组分的低得多的有效量。例如，所建议的藻提取物应用通常为约0.35重量%，本发明的组合使用少至约0.0015重量%，基于组合物的总重量。在某些优选的实施方案中，本发明的化妆品组合物包含的藻提取物的量为约1x 10-4重量%至约0.3重量%，基于组合物的总重量;优选约1x 10-3重量%至约0.2重量%;更优选约0.01重量%至约0.1重量%，或约0.0014至约0.007重量%，基于组合物的总重量。
在某些实施方案中，所述化妆品组合物还包含西门木炔酸。西门木炔酸（也已知为santalbic acid）是缀合的、不饱和的脂肪酸，其在各种铁青树科和铁青树属品种的籽和根的油提取物中被鉴别出。其为11-十八烯-9-炔酸，它的主要结构特征是存在三键和双键二者。西门木炔酸被用于传统的药典中（例如被澳大利亚土著使用），并被显示当局部应用于皮肤时增加对皮肤的血液供应。西门木炔酸可以任何合适的形式被用于本文所描述的组合物中，这包括例如其酸的形式或者以其半合成的酯衍生物（西门木炔酸乙酯）的形式。在某些优选的实施方案中，所述化妆品组合物包含的西门木炔酸的量为约0.001重量%至约1重量%，基于组合物的总重量;优选约0.05重量%至约0.5重量%;更优选约0.01重量%至约0.1重量%，基于组合物的总重量。在一些优选的实施方案中，所述化妆品组合物不包含西门木炔酸或不包含在增加局部血液供应中起作用的西门木炔酸的有效量。在一些其它的优选实施方案中，化妆品组合物包含有效量的西门木炔酸以在增加局部血液供应中起作用，例如至少约0.0075重量%，更优选至少0.01，或至少约0.05重量%。
在一些实施方案中，所述化妆品组合物还包含生育酚。生育酚（或维生素E）已知作为抗氧化剂起作用，而清除可损伤皮肤的自由基。可以其有活性的形式（即α-生育酚）和/或作为一种或多种其更稳定的衍生物（例如其酯、生育酚乙酸酯和/或生育酚亚油酸酯的形式）使用所述维生素。生育酚及其衍生物是广泛商业可得的，例如生育酚亚油酸酯可从Barnet Products，Corp，NJ获得。在某些优选的实施方案中，化妆品组合物包含的生育酚乙酸酯的量为约0.0001重量%至约1重量%，基于组合物的总重量;优选约0.0005重量%至约0.1重量%，基于组合物的总重量;更优选约0.001重量%至约0.05重量%，或约0.02重量%，基于组合物的总重量。
根据本文中所提供的教导，确定上述组分的其它有效量和/或有效比例在本领域技术人员的能力之内。例如，本文中所公开的量（特别是组合物实施方案中所提供的量）提供了代表性的实例。普通技术人员按照本文中所提供的教导并使用本领域中已知的技术也可确定共同使用的组分的其它有效量和/或有效比例以赋予睫毛外观和/或健康的协同改善。所公开的量连同本文中所呈现的教导提供了指引使得本领域技术人员能够选择相应组分的那些和其它有效量和/或比例。
在一些实施方案中，所述化妆品组合物不包含芹黄素。芹黄素是源自柑橘属的类黄酮，其被相信当局部应用时促进微循环，并且被认为对于最佳的睫毛生长是必需的。然而，令人惊讶地，本发明的化妆品组合物在没有芹黄素或没有其有效量时提供了睫毛健康和外观方面的协同改善。在一些实施方案中，化妆品组合物不含或基本上不含芹黄素是指未向组合物中有意添加芹黄素，虽然由于芹黄素在组合物的其它材料中的内在存在而可能有痕量存在。
本发明的另一个方面涉及用于制造本文所描述的化妆品组合物的方法。本发明的肌酸/低-三肽组合可以任何常规的方式制备，优选通过以任何顺序混合和掺和所述组分。在一些优选的实施方案中，将所述组分直接混合到用于局部应用至眼睛或睫毛的其它化妆品制剂中，例如以赋予其改善的睫毛增强特性。在一些此类实施方案中，向传统的化妆品制剂中加入肌酸，N-生物素基-gly-his-lys和一种或多种任选活性成分具有增加pH和/或减低粘性的效果。如本领域技术人员将认同的，可通过加入所选的pH和/或粘性修饰剂而使pH和/或粘性恢复到用于美容应用的合适水平。
本发明的组合物可在局部应用至睫毛和/或睫毛毛囊的美容制剂中使用，其可改善总体的睫毛健康和外观，如下文中更加详细地描述的。
用于增强睫毛外观的组合物的美容应用
本发明的另一个方面涉及包含肌酸和低水平的N-生物素基-gly-his-lys的组合物的美容应用。所述化妆品组合物令人惊讶地协同作用以增加可见睫毛的数目，及其体积，长度和光泽，并因此可用于用来改善睫毛外观和/或健康的眼部产品中。
“改善睫毛外观和/或健康”以及相关的表述是指向睫毛提供至少一种益处，无论所述益处是在应用本文所描述的组合物之后立即发生，还是在一段时间的这种应用之后发生。在一些实施方案中，提供了用于向睫毛提供至少一种益处的方法，其中所述方法包括向睫毛局部应用至少一种在化妆品上可接受的媒介中的本文所描述的组合物。“向睫毛应用”是指将所述组合物应用到睫毛的任何部分(包括睫毛毛囊)，例如在睫毛的底部和/或沿着皮肤上方睫毛纤维的长度。在某些优选的实施方案中，将所述组合物直接应用至上和/或下睫毛的底部，在那里其可接触睫毛毛囊。例如，使用乳浆或眼线剂，可沿着上和/或下睫毛的底部划出细线并允许其干燥。
所述组合物将包含有效量的肌酸，N-生物素基-gly-his-lys和任选地一种或多种其它活性成分，如本文中所描述的。向睫毛提供特定益处的“有效的量”或“有效量”是指有活性的量的肌酸与有活性的量的N-生物素基-gly-his-lys相组合，当应用足够的时间时足以提供临床上可测量的睫毛特定表现的改善。此类益处包括但不限于下列:
(a)睫毛根鞘粗细的改善;
(b)睫毛锚固的改善;
(c)睫毛丧失的减少;
(d)睫毛断裂的减少;
(e)睫毛强度的增加;
(f)睫毛生长速度的改善;
(g)睫毛光泽的改善;
(h)可见睫毛数目的改善;
(i)睫毛长度的改善;和
(j)睫毛体积的改善。
本发明的组合物可被应用至需要处理的睫毛，例如在任何前述特性方面患有不足或丧失的睫毛，或者将受益于所述组合物的睫毛增强效果（例如，如本文中所描述的）的睫毛。例如，可在化妆品上可接受的媒介中提供肌酸/低-N-生物素基-gly-his-lys组合，将其局部应用至睫毛的底部和/或长度上，并允许其以有效改善睫毛美学外观和/或健康的量保留在所述区域上。
所料想的是所述益处在时间上在两个阶段中产生。益处可瞬间产生，这是指应用本文中所描述的组合物之后立即就有睫毛的可见改善。通常，例如，应用包含本发明的组合物的睫毛膏产品将显示出睫毛外观的即时或瞬间改善。见例如，下文的实施例1，其提供了根据本发明的睫毛膏制剂的实例。瞬间睫毛益处可包括，例如改善睫毛的可见长度和/或体积(粗细)。见下文的实施例3，表1。
睫毛益处还包括长期益处，这是指应用（优选重复应用）本文所描述的组合物后，在一段时间中产生的益处。此类长期益处可引起甚至在没有眼部化妆（例如甚至在没有睫毛膏）时睫毛外观的改善。通常，例如应用包含本发明的组合物的乳浆产品将显示出睫毛外观的长期改善。见例如，下文的实施例2，其中提供了根据本发明的乳浆制剂的实例。长期睫毛益处可包括，例如睫毛根鞘粗细的改善;睫毛锚固的改善;睫毛丧失的减少;睫毛断裂的减少;睫毛强度的增加;睫毛生长速度的改善;睫毛长度的改善；睫毛体积的改善；睫毛光泽的改善;和/或可见睫毛数目的改善。见下文的实施例3，表2。
根鞘粗细的改善是指对于特定的个体，睫毛毛囊内睫毛个体的或平均粗细(直径)的任何增加。随着睫毛继续生长出毛囊并超过皮肤，根鞘粗细的增加将通常转化为睫毛粗细的增加。根鞘粗细可通过本领域中已知的和/或本文所描述的任何手段测量。在一些实施方案中，与不使用所述组合物时特定个体的特定根鞘的根鞘粗细相比，使用本文中所描述的组合物以至少约20%，至少约50%，至少约80%，至少约100%，至少约130%或至少约150%增加睫毛根鞘粗细。在一些优选的实施方案中，睫毛根鞘粗细的改善还转化为睫毛锚固的改善，如下文中所讨论的。
如本文中所使用的，“睫毛锚固”是指面对机械、化学、生理和/或其它应激，睫毛被稳固在其毛囊中和/或其可能保持附着于眼睑的稳定性。“睫毛锚固”在本文中与术语“睫毛生根”可互换地使用并且通常与睫毛丧失的速度成反比关系。睫毛通常生长直至其最大的长度然后停止生长并脱落。睫毛生根的增加可起作用以延迟、妨碍或防止所述脱落，降低睫毛丧失的总体速度。睫毛锚固/生根的改善或睫毛丧失的减少是指面对一种或多种应激，睫毛维持稳固在其毛囊中的稳定性的任何增加和/或其将保持附着于眼睑的可能性的任何增加，而不是丧失。可通过本领域中已知的和/或本文中所描述的任何手段来测量睫毛锚固和/或睫毛丧失。睫毛锚固可基于许多因素而变化，例如种族，年龄，总体健康，睫毛的位置等。例如，上睫毛通常似乎比下睫毛嵌入得更深。睫毛锚固还随着睫毛生长周期的阶段而变化，例如其在生长初期(生长期)是最强的而在接近静止期(静息期)时是最弱的。
不愿被理论所束缚，相信本发明的组合物的肌酸和三肽组分协同作用以带来改善的根鞘粗细，改善的睫毛锚固和/或减少的睫毛丧失的效果。如上文中所述的，睫毛纤维的主要组成成分是角蛋白。例如，已知角蛋白产生的缺陷可引起脆弱的毛发。特别地，角蛋白5被显示位于外根鞘上，其为睫毛毛囊的关键部分。此外，已知细胞外基质组分(EMC)对于睫毛生长周期过程中下毛囊结构的重复重构是重要的。特别地，胶原IV和纤连蛋白被显示是睫毛毛囊基底膜的主要组成成分。不愿被理论所束缚，相信肌酸起作用以增加角蛋白的产生，特别是角蛋白5的产生，从而增加睫毛根鞘粗细且起作用以更好地将睫毛锚定在眼睑中。见下文的实施例4。同时，相信N-生物素基-gly-his-lys起作用以增加成纤维细胞中纤连蛋白和胶原IV以及弹性蛋白的产生，进一步促进健康的睫毛毛囊并协同地改善睫毛锚固。见下文的实施例5。增加睫毛毛囊处的角蛋白5，纤连蛋白，胶原IV和弹性蛋白的组合效果令人惊讶地产生了睫毛根鞘粗细和/或根锚固的协同改善，以及随之产生的睫毛丧失的协同减少。
此外，N-生物素基-gly-his-lys还可起作用以保持细胞外基质组分免于降解。细胞外基质组分的降解主要是由基质金属蛋白酶(MMPs)引起的。MMPs是由细胞分泌的锌金属肽酶的家族，其降解细胞外基质组分并且已知主要控制睫毛毛囊之中和周围的组织重塑。不愿被理论所束缚，相信N-生物素基-gly-his-lys可起作用以降低MMP-3的活性，从而保护睫毛毛囊的细胞外基质组分免于降解，见下文的实施例6。所述三肽组分的这种保护性作用连同其促进EMC的作用可进一步与肌酸的角蛋白5促进活性协同作用以产生睫毛外观和/或健康方面的协同益处。
因此，在一些特别优选的实施方案中，提供了用于向睫毛毛囊局部应用的组合物，其包含：含量足以增加角蛋白5的产生的肌酸;与含量足以降低MMP-3活性和/或增加纤连蛋白，胶原IV，和/或弹性蛋白产生的N-生物素基-gly-his-lys相组合。在一些优选的实施方案中，与没有本发明的组合物时蛋白的产生相比，以至少约20%，至少约50%，至少约80%，至少约100%，至少约130%或至少约150%增加了角蛋白5，胶原IV，纤连蛋白和/或弹性蛋白的产生。在一些优选的实施方案中，与没有本发明的组合物时酶的活性相比，以至少约20%，至少约30%，至少约50%或至少约80%降低了MMP-3的活性。此外，如上文所示，由于肌酸组分的存在和互补性作用，可显著地、主要地和/或指数地降低所需的所述三肽的量。由于所述三肽组分的互补性和协同作用，也可降低所需的肌酸的量。
在某些特别优选的实施方案中，睫毛根鞘粗细和/或睫毛锚固的增加还产生一种或多种其它的睫毛益处，这包括例如睫毛断裂的减少;睫毛强度的增加;睫毛生长速度的改善;睫毛长度的改善;睫毛体积的改善;睫毛光泽的改善;和/或可见睫毛数目的改善。此外，随着向本发明的组合物中加入一种或多种任选活性成分，这些益处连同根鞘和锚固益处可被进一步增强，例如协同地增强，如下文中更详细地描述的。
断裂的减少是指睫毛纤维的部分脱落（虽然它的根保持稳固在毛囊中）的频率的任何降低。这种断裂的减少与睫毛强度的增加相关，因为睫毛毛囊的抗张强度越强，其越不可能断裂。可通过本领域中已知的和/或本文中所描述的技术来测量睫毛的抗张强度。不愿被理论所束缚，这些益处可产生自由于角蛋白5，胶原IV，纤连蛋白和/或弹性蛋白的产生增加而协同改善睫毛粗细，和/或EMC的降解减少，如上文中所描述的。
睫毛生长速度的改善是指睫毛的可见毛纤维延伸超过毛囊的个体或平均速度的任何增加。在一个研究中，发现睫毛的生长速度为约140μm/天，从而睫毛达到其典型的最大长度将花费约2个月。可通过本领域中已知的和/或本文中所描述的技术来测量睫毛生长速度。在一些实施方案中，与没有所述组合物时特定个体的睫毛生长速度相比，使用本文中所描述的组合物以至少约10%，至少约30%，至少约50%，至少约80%或至少约100%增加睫毛生长速度。
在某些优选的实施方案中，睫毛显示出光泽和/或可见睫毛数目的改善，特别是在使用了本文所述的组合物一段时间之后。“睫毛光泽”是指由睫毛的表面所反射的光的量，并且具有产生更健康的外观的效果。睫毛光泽的改善是指由裸露睫毛（即没有任何睫毛膏或其它眼部产品的睫毛）的表面所反射的光的量的任何个体或平均增加。可通过本领域中已知的和/或本文所描述的技术来测量睫毛光泽，例如下文的实施例3中的。在一些实施方案中，与使用本文所描述的组合物之前特定个体的睫毛光泽相比，使用所述组合物以至少约10%，至少约15%，至少约20%，至少约25%或至少约30%增加睫毛光泽。见实施例3，下文的表2。通常，在每天至少两次向睫毛毛囊应用、应用至少约5周、至少接近约6周、至少约8周、至少约12周，或更久之后见到所述结果，如下文中更加详细地描述的。
可见睫毛数目的改善是指对于个体的特定眼睑，在任何给定的时间点，肉眼可见的、伸出到睫毛毛囊之上的个体毛纤维的数量的任何增加。这种改善代表了独特的益处，这是传统地用其它睫毛处理所见不到的。术语“可见睫毛的数目”，“睫毛的可见数目”，“睫毛数量”和“可见睫毛的数量”在本文中可互换地使用。眼睑上最大的可能的可见睫毛数目对应于眼睑上睫毛毛囊的总数。平均地，上眼睑上睫毛毛囊的总数为约150至约200，而下眼睑似乎具有更少的毛囊。在任何给定的时间，带有可见睫毛纤维的总毛囊的数目越大，可见睫毛的数目就越大。可通过本领域中已知的和/或本文中所描述的技术来测量可见睫毛的数量，例如，下文中实施例3中的。在一些实施方案中，与使用本文所描述的组合物之前个体特定眼睑上的可见睫毛数目相比，使用所述组合物以至少约10%，至少约20%，至少约30%，至少约50%或至少约70%增加睫毛的可见数目，见下文的实施例3，表2。在一些实施方案中，见到了上眼睑上睫毛（即“上睫毛”）的改善。在一些实施方案，见到了下眼睑上睫毛（即“下睫毛”）的改善。在一些优选的实施方案中，见到了上睫毛和下睫毛二者的改善。通常，在每天至少两次向睫毛毛囊应用、应用至少约5周、至少接近约6周、至少约8周、至少约12周，或更久之后见到所述结果，如下文中更加详细地描述的。
不愿被理论所束缚，相信肌酸和N-生物素基-gly-his-lys的组合作用产生睫毛光泽和/或可见数量的协同改善。特别地，增加睫毛毛囊处的角蛋白5，以及纤连蛋白，胶原IV和弹性蛋白的组合效果产生了：睫毛根鞘粗细，根锚固的协同改善，以及随之产生的睫毛丧失的协同减少;以及睫毛强度的协同改善，和随之产生的睫毛断裂的协同减少，伴随睫毛总体健康的净改善。在某些特别优选的实施方案中，此种健康益处令人惊讶地表现为协同增加的睫毛光泽和/或协同增加的可见睫毛数量。
在其它特别优选的实施方案中，使用本文中描述的组合物产生改善的睫毛长度和/或睫毛体积。睫毛长度和/或体积可在应用所述组合物后即时改善，例如向睫毛纤维应用睫毛膏产品后即时改善;和/或在使用所述组合物一段时间之后改善，例如在向睫毛毛囊重复应用乳浆产品之后。“睫毛长度”在本文中与术语“可见的睫毛长度”可互换地使用，而“睫毛体积”与术语“可见的睫毛体积”，“睫毛粗细”以及“可见的睫毛粗细”可互换地使用。
睫毛长度的改善是指在特定的时间点，个体眼睑的给定部分上，睫毛毛囊以上可见睫毛纤维的个体或平均长度的任何增加。上眼睑上睫毛的平均长度，例如为约7.0至约7.2mm。睫毛长度基于许多因素而变化，这包括例如种族，总体的健康，眼睑上的位置等。例如，最长的睫毛通常存在于高加索眼睑的中间部分，而较短的睫毛在任一端;而在亚洲的眼睑上，最长的睫毛通常更朝向于眼睛的外部而存在。可通过本领域中已知的和/或本文中所描述的技术来测量睫毛长度，例如，如下文的实施例3中所示。在一些实施方案中，与没有本文中所描述的组合物时特定个体眼睛的给定部分的睫毛长度相比，使用所述组合物以至少约20%，至少约40%，至少约50%，至少约60%，至少约80%或至少约100%增加睫毛长度。见下文的实施例3，表1。在一些实施方案中，见到了上眼睑上睫毛（即“上睫毛”）的改善。在一些实施方案，见到了下眼睑上睫毛（即“下睫毛”）的改善。在一些优选的实施方案中，见到了上睫毛和下睫毛二者的改善。
睫毛体积的改善是指在特定的时间点，个体给定眼睑上可见睫毛纤维的个体或平均粗细(宽度或直径)的任何增加。与睫毛长度相似，睫毛体积基于许多因素而改变，这包括例如种族，总体健康，眼睑上的位置等。例如，上睫毛通常比下睫毛更粗;而亚洲眼睛的平均睫毛粗细(约71μm)倾向于大于高加索眼睛的平均睫毛粗细(约61μm)。可通过本领域中已知的和/或本文中所描述的技术来测量睫毛体积，例如，如下文中的实施例3中的。在一些实施方案中，与没有本文中所描述的组合物时特定个体眼睛的给定部分的睫毛体积相比。使用所述组合物以至少约30%，至少约50%，至少约80%，至少约100%，至少约130%或至少约150%增加睫毛长度。见下文的实施例3，表1。在一些实施方案中，见到了上眼睑上睫毛（即“上睫毛”）的改善。在一些实施方案，见到了下眼睑上睫毛（即“下睫毛”）的改善。在一些优选的实施方案中，见到了上睫毛和下睫毛二者的改善。
在某些优选的实施方案中，本文中所描述的化妆品组合物还包含一种或多种其它的任选活性成分，其起作用以进一步增强睫毛外观和/或健康。在某些特别优选的实施方案中，所述其它的活性成分与肌酸和三肽组分协同作用以带来所述其它的睫毛益处，如下文中更详细描述的。
在一些实施方案中，所述化妆品组合物还包含小麦蛋白，例如上文中所描述的。相信小麦蛋白可穿透睫毛毛纤维并作为吸水性水分平衡剂在纤维内部和毛发表面上均起作用。不愿被理论所束缚，还相信小麦蛋白组分的穿透性和吸水性作用可起作用以使睫毛变粗并使得它们对于机械损伤更有抗性。更大的粗细度可进一步改善（优选协同地改善）根鞘粗细和/或生根，并进一步减少睫毛丧失。对于机械损伤的更大的抗性可进一步增加（优选协同地增加）睫毛强度，并且进一步减少睫毛断裂和/或进一步改善睫毛生长速度。如上文所详述的，这种效果也可转化为睫毛长度，睫毛体积，睫毛光泽和/或可见睫毛数目的进一步改善，优选协同改善。
在一些实施方案中，所述化妆品组合物还包含藻提取物，例如上文中所描述的。相信藻提取物可起作用以进一步保护睫毛毛囊的细胞外基质组分。如上文所示，相信N-生物素基-gly-his-lys抑制MMP-3，其为锌金属蛋白酶MMP家族的成员，其降解细胞外基质组分并主要控制睫毛毛囊之中和周围的组织重塑。关于睫毛毛囊起重要作用的两种其它的MMP包括MMP-2和MMP-9。不愿被理论所束缚，相信藻提取物可起作用以降低MMP-2和MM-9的活性，以及MMP-1和MMP-3的活性，从而进一步保护睫毛毛囊的细胞外基质组分不被降解。见下文的实施例7。
因此，在一些优选的实施方案中，所述组合物包含含量足以降低MMP-1，MMP-2，MMP-3和/或MMP-9活性的藻提取物。在一些优选的实施方案中，与没有本发明的组合物时的酶促活性相比，以至少约20%，至少约50%，至少约60%，至少约80%或至少约90%降低了MMP-1，MMP-2，MMP-3和/或MMP-9的活性。相信在增加角蛋白5的产生方面，这种作用与肌酸组分的作用协同地组合;和/或在增加数种细胞外基质组分的产生以及降低MMP-3活性方面，这种作用与三肽组分的作用协同地组合。这些组合的作用可进一步改善（优选协同地改善）根鞘粗细和/或生根，并且进一步减少睫毛丧失。它们还可进一步增加（优选协同地增加）睫毛强度，以及进一步减少睫毛断裂和/或进一步改善睫毛生长速度。如上文中详细描述的，此类效果还可转化为睫毛长度，睫毛体积，睫毛光泽和/或可见睫毛数目方面的进一步改善（优选协同的改善）。
此外，相信藻提取物还可起作用以通过刺激“热激蛋白”(HSP)而保持睫毛蛋白的健康结构和功能。热激蛋白(HSP)（也已知为“应激蛋白”）是在所有的生物体中均被发现的高度保守的蛋白家族。HSP在广泛的应激中被诱导，例如增加的温度，氧丧失，pH改变，化学危害，UV辐射等。这些应激修饰蛋白的折叠结构。不适当折叠的蛋白导致功能的丧失和潜在的细胞死亡。HSP在应激过程中结合至蛋白以帮助维持和/或恢复蛋白结构和功能。已知在睫毛生长周期中，HSP的水平在毛囊重塑的过程中增加，但是在毛球中角蛋白形成细胞（keratinocyte）的退化过程中降低，特别地，在毛囊内发现了同种型HSP27和HSP70。不愿被理论所束缚，相信藻提取物在基因水平增加HSP27和HSP70的活性，从而进一步保护睫毛蛋白，特别是在应激的时期中。见下文的实施例8。睫毛应激包括，例如，来自睫毛卷曲，热，和/或去除眼妆的应激。
因此，在一些优选的实施方案中，所述组合物包含含量足以增加HSP27和/或HSP70活性的藻提取物。在一些优选的实施方案中，与没有本发明的组合物时的酶促活性相比，HSP27和/或HSP70的活性以至少约20%，至少约50%，至少约80%，至少约100%或至少约120%增加。相信这种作用进一步与肌酸和三肽组分的作用协同地组合。这些组合的作用可进一步改善（优选协同地改善）根鞘粗细和/或生根，以及进一步减少睫毛丧失。它们还可以进一步增加（优选协同地增加）睫毛强度，以及进一步减少睫毛断裂和/或进一步改善睫毛生长速度。如上文中所详述的，这种效果也可转化为睫毛长度，睫毛体积，睫毛光泽和/或可见睫毛数目方面的进一步改善（优选协同的改善）。
在一些实施方案中，所述化妆品组合物还包含生育酚，例如上文中所描述的。相信生育酚可以起作用以进一步滋养睫毛健康，例如通过保护睫毛免受自由基损伤。例如通过UV和炎症产生的活性氧物质被显示引起DNA和蛋白质损伤以及细胞死亡。相信此类损伤也可负面地影响睫毛生长周期，睫毛健康或甚至睫毛色素形成。生育酚被显示作为抗氧化剂起作用，其清除自由基并减少角蛋白形成细胞和黑色素细胞中UV诱导的损伤。Werninghaus K.等人Photodermatol Photoimmunol Photomed.1991Dec;8(6):236-42。之后的体外研究显示了生育酚在下列中的作用：防止角蛋白形成细胞中UVB诱导的嘧啶二聚体的形成;减少黑色素细胞中UV诱导的凋亡的频率;和减少UV诱导的IL-8产生，其与氧化应激途径的活化相关。Malka H.等人Biomed Pharmacother.2006 Jun:60(5):233-7;Larson P.等人Br J Dermatol.2006 Aug;155(2):292-300;和Wu S.等人Mol.Immunol.2008 Apr;45(8):2288-96。自由基保护的另一个量度是细胞中的脂质过氧化，其中脂质过氧化越高，所提供的保护越好。不愿被理论所束缚，相信生育酚可起作用以增加角蛋白形成细胞中的脂质过氧化，从而保护睫毛和周围的毛囊细胞免受自由基损伤并进一步促成总体的睫毛健康。见下文的实施例9。
因此，在一些优选的实施方案中，所述组合物包含含量足以增加脂质过氧化的生育酚(例如，作为生育酚乙酸酯)。在一些优选的实施方案中，与没有本发明的组合物时的脂质过氧化相比，脂质过氧化以至少约20%，至少约50%，至少约80%，至少约100%或至少约120%增加。相信这种作用进一步与肌酸和三肽组分的活性协同地组合。这些组合的作用可进一步改善（优选协同地改善）根鞘粗细和/或生根，以及进一步减少睫毛丧失。它们还可进一步增加（优选协同地增加）睫毛强度，以及进一步减少睫毛断裂和/或进一步改善睫毛生长速度。如上文中所详述的，这种效果也可转化为睫毛长度，睫毛体积，睫毛光泽和/或可见睫毛数目方面的其它改善，优选协同的改善。
本发明提供通过向睫毛纤维和/或毛囊局部应用包含肌酸和少量N-生物素基-gly-his-lys的组合物足以产生本文所述的一种或多种益处的时间段而改善睫毛外观和/或健康的方法。如上文所示的，所述益处可瞬间产生或在长期中产生。通常，瞬间的益处是通过使用向睫毛纤维局部应用的睫毛膏产品而实现的。例如，在一些实施方案中，包含本文所述的组合物的睫毛膏可被应用于睫毛。优选地，沿着睫毛纤维的长度应用睫毛膏，包括触碰睫毛底部以接触睫毛毛囊。可使用例如至少约5，至少约10，至少约15，或至少约20次的睫毛膏棒而将睫毛膏应用至上和/或下睫毛，其中优选在上下睫毛应用之间将所述棒蘸到睫毛膏产品中。可允许起初的涂层干燥，然后应用第二涂层或其它的涂层，例如，以与应用第一涂层相同或相似的方式。根据需要，在带妆的过程中也可将睫毛膏“修补(touched up)”。见下文的实施例3。在一些特别优选的实施方案中，将睫毛膏应用与乳浆的应用相结合而使用，如下文中所描述的。
通常，使用用于向睫毛毛囊局部应用的乳浆产品来实现长期益处。例如，在一些实施方案中，可将包含本文所描述的组合物的乳浆应用于上和/或下睫毛线的底部。所述乳浆通常是澄清或无色的并且可沿着睫毛线的底部作为细线应用，且允许其干燥（例如在应用睫毛膏之前）。应用每天可重复一次、两次、三次或更多次，只要是实现所希望的结果（例如本文所描述的睫毛营养和/或浓密效果）所必需的。优选地，所述乳浆每天至少应用两次，例如早晨一次（例如在应用睫毛膏之前）;以及傍晚一次（例如在晚上去除睫毛膏之后）。在甚至更优选的实施方案中，每天使用的睫毛膏也包含本文所描述的组合物，从而进一步增加每天的剂量。值得注意地，令人惊讶地发现了关于本发明的一些实施方案的应用，存在剂量的临界性。例如，某些组合物实施方案的每日一次应用没有产生光泽和/或睫毛可见数目方面的显著改善，而以其每日至少两次的应用观察到了显著的改善。见下文的实施例3，表2。这种方案可继续，例如至少约1周，至少约2周，至少约4周，至少约5周，至少约6周，至少约8周，至少约12周或更久。在一些特别优选的实施方案中，所述方案涉及每天两次应用包含本发明的组合物的乳浆，以及每天一次应用包含本发明的组合物的睫毛膏，持续应用至少约12周，还见下文的实施例3。
本发明的组合物可被直接应用于角蛋白纤维，包括睫毛和眉毛。在一个实施方案中，提供了用于促进构成眉毛的角蛋白纤维的保留的方法，所述方法包括直接向眉毛应用有效量的本发明的组合物。
在一些实施方案中，本发明的组合物的使用或应用避免向头皮或头皮的毛发应用。
基于本文中所提供的教导，本领域技术人员将认识到，本文所描述的组合物的其它美容和/或个人护理应用，并且此类应用也料想在本发明的范围之内。例如，本文所描述的组合物也可用于白天或夜晚使用的眼霜或面霜中，其将被局部应用于包括眼睑和睫毛毛囊的区域。本文所描述的化妆品组合物通常可用于各种眼部产品中，例如乳浆，睫毛膏或眼线剂，其被配制用于向睫毛和睫毛毛囊局部应用，例如，用化妆品上可接受的媒介配制，如下文中更详细地描述的。
用于增强睫毛外观的组合物的美容制剂
本文所描述的组合物可被配制为各种眼部产品，用于向睫毛局部应用。所述组合物可被配制为适于向睫毛应用的各种产品形式，例如洗液，霜剂，乳浆，喷雾，气溶胶，饼，软膏，精华，凝胶，膏剂，贴剂，垫，睫毛带，笔，滋润油（pomade），溶液，湿巾，面膜，棒，泡沫，酏剂，摩丝，粉末，泡沫清洁剂，浓缩物，或任何其它液体，半固体或固体形式。优选地，所述组合物被配制为乳浆，睫毛膏或眼线剂，例如用于向睫毛（包括睫毛的底部）局部应用。如上文中所述的，在下文的实施例1中提供了睫毛膏的示例性制剂，其可用作浓密睫毛膏。在下文的实施例2中提供了乳浆的示例性制剂，其可用作睫毛加强性乳浆。下文的实施例10中提供了用于睫毛膏，乳浆或眼线剂的其它示例性制剂。
所述组合物将包含有效量的肌酸，N-生物素基-gly-his-lys和其它任选的活性成分，这是指足以赋予所配制的产品一种或多种所希望的特性或调节活性（例如营养和增强睫毛）的量。
所述组合物可包括化妆品上可接受的媒介。化妆品上可接受的媒介是指用于化妆品，药物或药剂的任何媒介，其适于与人类组织和/或人类毛发（包括人类眼睑和睫毛）直接、安全的接触而使用，并且可包括例如任何稀释剂，溶剂，载体，填充剂等。此类媒介可采取适于向皮肤和/或毛发应用的、任何本领域已知的形式，并且可包括但不限于烃，甘油，C1-4醇，脂肪醇，脂肪醚，脂肪酯，多元醇，乙二醇，植物油，矿物油，脂质体，层流脂质材料，硅油，及其任意组合。
所述媒介可单独地或作为混合物而包括含水相，油相，醇相，有机硅相。所述化妆品上可接受的媒介还可包括乳剂。合适的乳剂的非限制性实例包括油包水乳剂，水包油乳剂，水包有机硅乳剂，有机硅包水乳剂，水包蜡乳剂，水包油包水三重乳剂等，例如其具有霜剂，凝胶或微乳剂的外观。所述乳剂可包括乳化剂，例如非离子，阴离子或两性的表面活性剂。
所述乳剂的含水相可包括水，以及一种或多种其它的溶剂，这包括低级醇，例如乙醇，异丙醇等。挥发性溶剂也可以是化妆品上可接受的酯，例如乙酸丁酯或乙酸乙酯;酮例如丙酮或甲基乙基酮；等等。
所述乳剂的油相优选具有一种或多种有机化合物，这包括润滑剂;保湿剂(例如丁二醇，丙二醇，甲基葡糖醇聚醚-20和甘油);其它水可分散的或水溶性组分，包括增稠剂例如硅酸镁铝或羟基烷基纤维素;胶凝剂，例如高MW聚丙烯酸，即卡波姆934;以及它们的混合物。所述乳剂可具有一种或多种能够乳化组合物中存在的各种组分的乳化剂。
油相可包含一种或多种蜡，这包括例如稻麸蜡，巴西棕榈蜡，ouricurry wax，小烛树蜡，蒙丹蜡，甘蔗蜡，石蜡，聚乙烯蜡，Fischer-Tropsch蜡，蜂蜡，植物蜡，微晶蜡，有机硅蜡，氟化的蜡，以及它们的任意组合。所述油相可包含一种或多种挥发性和/或非挥发性硅油。
基于本文中的教导，本领域技术人员将能够选择任何这些媒介，或本文所描述的任何其它材料，和/或其含量，和/或其比例，从而保持本发明的组合物的睫毛滋养和/或睫毛增强特性。
所述组合物可包含一种或多种着色剂。合适的着色剂（包括色素，色淀和染料）是本领域中熟知的并且在国际化妆品成分字典和手册，第11版，2006(“INCI”)中公开，其内容在此通过引用而并入。有机的色素可包括例如，FD&C染料，D&C染料，包括D&C红，第2，5，6，7，10，11，12，13，30和34号，D&C黄第5号，蓝第1号，紫罗兰第2号。示例性的无机色素包括但不限于，金属氧化物和金属氢氧化物，例如氧化镁，氢氧化镁，氧化钙，氢氧化钙，氧化铝，氢氧化铝，氧化铁(α-Fe2O3，β-Fe2O3，Fe3O4，FeO)，红氧化铁，黄氧化铁，黑氧化铁，氢氧化铁，二氧化钛，低氧化钛，氧化锆，氧化铬，氢氧化铬，氧化锰，氧化钴，氧化铈，氧化镍和氧化锌，以及复合氧化物和复合氢氧化物，例如钛酸铁，钛酸钴和铝酸钴。其它合适的着色剂包括群青蓝(即含有硫的硅酸钠铝)，普鲁士蓝，锰紫，氯氧化铋，滑石，云母，绢云母，碳酸镁，碳酸钙，硅酸锰，硅酸铝镁，二氧化硅，钛酸化云母，氧化铁钛酸化云母，氯氧化铋等。此外，可使用一种或多种色度-甲基聚硅氧烷着色剂，例如，色度-淡黄-甲基聚硅氧烷，色度-淡红-甲基聚硅氧烷，和色度-淡黑-甲基聚硅氧烷。乳浆产品通常是澄清且无色的，而睫毛膏产品通常是着色的，并且特别是黑色，棕色，棕/黑，和藏青色调被料想用于包含本文所描述的组合物的睫毛膏。
本发明的组合物可任选地包括防腐剂。当存在时，所述防腐剂将构成约0.01至约5%按重量，通常约0.05至约4%按重量，且优选约0.1至约3%按总组合物的重量%。
在一些优选的实施方案中，本发明的组合物包含粘性和/或pH修饰剂。如上文中所述的，向传统的美容制剂中添加本发明的组合物的某些活性物质（例如肌酸，N-生物素基-gly-his-lys和任选的活性成分）可具有增加pH和/或降低粘性的效果。本领域技术人员将认识到，可通过加入所选的pH和/或粘性调节剂而使pH和/或粘性回复到用于美容应用的合适水平。
本发明的组合物可任选地包含通常与化妆品和个人护理眼部产品相关的其它活性成分和非活性成分，这包括但不限于赋形剂，填充剂，乳化剂，抗氧化剂，表面活性剂，额外的成膜剂，螯合剂，胶凝剂，增稠剂，润滑剂，保湿剂，湿润剂，维生素，抗坏血酸钠/磷酸胆固醇，矿物质，粘性和/或流变性修饰剂，防晒剂，角质软化剂，类固醇，激素化合物，α-羟基酸，三氧杂十一烷二酸，α-酮酸，抗分枝杆菌剂，抗真菌剂，抗微生物剂，抗病毒剂，止痛剂，脂质化合物，抗过敏剂，H1或H2抗组胺剂，抗炎剂，抗刺激物，抗肿瘤药，免疫系统加强剂，免疫系统抑制剂，麻醉剂，防腐剂，皮肤冷却化合物，皮肤保护剂，皮肤渗透增强剂，去角质剂，润滑剂，香料，其它的着色剂，染色剂，防腐剂，稳定剂，药剂，光稳定剂，光学漫射剂，UV吸收剂，UV阻断剂，调理剂等，以及它们的混合物。基于本文中的教导，本领域技术人员将能够选择任何这些活性成分或非活性成分，或本文所描述的任何其它材料，和/或其含量，和/或其比例，从而可保存本发明的化妆品组合物的所需特性。
在一些实施方案中，可一起提供两种或更多种不同的产品形式，例如作为试剂盒(kit)。在某些特别优选的实施方案中，所提供的试剂盒包括用于向睫毛毛囊局部应用的乳浆，和用于向睫毛(例如包括睫毛纤维和毛囊)局部应用的睫毛膏，其中所述乳浆和睫毛膏各自在化妆品上可接受的媒介中包含根据本发明的组合物。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括眼线剂，其包含化妆品上可接受的媒介中的、本文所描述的组合物。在一些其它的实施方案中，所述眼线剂可替代试剂盒的乳浆或睫毛膏产品。此类试剂盒将通常还包括使用说明书，例如，如本文中所教导的。见下文的实施例3。
实施例
实施例1.睫毛转化睫毛膏制剂
下面提供了用于向睫毛局部应用的、包含肌酸和低水平N-生物素基-gly-his-lys的化妆品组合物。所述组合物是以将应用于睫毛而用于营养和浓密睫毛的乳剂睫毛膏的形式提供的。含量代表重量%。
实施例2.睫毛转化乳浆制剂
下面提供了用于向睫毛局部应用的另一种包含肌酸和低水平N-生
1生物素基三肽以0.02重量%所供应的活性物质存在。
2小麦蛋白以23重量%所供应的活性物质存在。
3藻提取物以7重量%所供应的活性物质存在。所述提取物含有丙二醇-水混合物并用苯甲酸甲脂和苯甲酸丙酯保存。物素基-gly-his-lys的示例性化妆品组合物。所述组合物是以将应用于睫毛底部而用于营养和浓密睫毛的乳浆的形式提供的。含量代表重量%。
实施例3.临床效力研究
进行了临床效力研究来分别评估根据实施例1和2的眼部睫毛膏和乳浆制剂的效果。此研究是单中心研究，被设计为在二十二名(22)健康成年女性受试者的群体中确定所述制剂对于睫毛的体积，长度，数目和光泽的影响，其中使用数字图像分析技术。
二十二名年龄为18至50岁的女性完成了这一12周的、基线对照的睫毛膏效力研究。为了取得参与研究的资格，受试者需要在眼睛和眼睑上或周围没有可见的标记或伤口，擦伤，过度干燥或红斑。此外，每名受试者都提供了她的知情同意。每名符合包括/排除标准的受试者都被告知在所述研究开始前两天避免使用其睫毛产品。此外，在她们来访的早晨，受试者到达时没有任何眼妆(例如，睫毛膏，眼影，眼线)。在用乳浆和睫毛膏产品处理之前和之后确定了睫毛的长度和体积。在基线处以及在第4周，第8周和第12周来访时，没有带有所述产品而评估了睫毛的数目和光泽。如下捕获图像用于分析。
在研究开始时，应用测试制剂之前，每名受试者用测试机构提供的睫毛刷梳刷她的上下睫毛各14次。睫毛梳刷之后，使受试者位于照相机前并捕获双眼的数字图像(右侧和左侧，上下睫毛，其中受试者向上看和直视照相机)且存储于外部硬盘驱动器上。此外，受试者眼睛闭合时摄取照片。在此时间点摄取的所有照片构成了基线照片。
使用图像分析软件（Image Pro，Media Cybernetics，SilverSpring，MD，USA)由数码照片确定了上睫毛的基线长度和宽度。为了确定上睫毛的基线长度和宽度，指导受试者向上看并把目光从照相机移开。为了确定下睫毛的基线长度和宽度，指导受试者直视照相机。此外，使用对于圆锥体的公式(假设是睫毛的形状非常类似于圆锥的形状)来计算睫毛(下和上)的体积：体积=1/3πr2L，其中:r=圆锥(睫毛)底部圆周的半径，从而r=1/2宽度;而L=圆锥的长度。最后，由受试者的眼睛闭合时摄取的照片产生的强度直方图确定了光泽测量。当眼睛闭合时以灰度水平(0-65,535)测量了睫毛的强度。记录了平均强度值。假设是更有光泽的睫毛应引起更多的光从睫毛的表面被反射，从而产生更高的灰度水平。除了上述参数外，计数了上睫毛和下睫毛的总数。
基线照片之后，为受试者提供了乳浆和睫毛膏产品并指导受试者将它们如下应用至双眼:(1)将眼部乳浆应用至上睫毛的底部;(2)应用乳浆之后，向上睫毛应用十四次睫毛膏棒并且向下睫毛应用十四次，在上下睫毛应用之间将所述棒蘸入产品中;和(3)在应用第一涂层后大约三分钟时，以与第一涂层相同的方式向上睫毛应用十四次睫毛膏(向上睫毛应用14次睫毛膏棒且向下睫毛应用十四次，在上睫毛和下睫毛的次数之间将所述棒蘸入产品中)。因此，向上下睫毛应用睫毛膏的总数是各28次。
产品应用之后，摄取眼睛的其它照片并且这些图像构成了即时照片。使用对于基线和即时照片的数字图像分析确定了上下睫毛的平均长度，宽度和体积。所有的照片都储存在外部硬盘驱动器上。
即时照片之后，给予每名受试者乳浆和睫毛膏产品并指导所述受试者按照白天较早时应用的相同方式，傍晚在家应用所述产品并且在接下来的12周中每天继续应用所述乳浆和睫毛膏产品。给予了测试受试者下列使用说明:(1)在上睫毛的底部每天两次（早晨和傍晚）应用眼部乳浆;(2)早晨，在应用眼部乳浆之后，向上睫毛和下睫毛应用睫毛膏以提供厚重的覆盖并在下午修补睫毛膏。此外，给予每名受试者每日日记表以记录应用的次数并记录任何产品性能和/或安全性相关的评价。指导受试者在第4、8和12周时返回测试机构以摄取其它的照片。按照与基线访问时相同的方式对使用所述乳浆和睫毛膏产品4、8和12周后返回的受试者摄取了其眼睛的照片。
统计学:独立的统计员使用截断法分析了数据。使用配对t-检测确定了平均变化的显著性。将统计学显著性设置为p值0.05。所有的计算都是使用统计学分析系统(SAS)进行的。"最大"数据是以85th百分位计算的。
结果:下面的表1显示了即时使用睫毛膏制剂之后，可见长度和体积的“瞬时”测量结果。表中，“A”代表从基线的平均%改善;“B”代表从基线的“最大”%改善;而“C”代表显示出从基线读数的改善的小组成员的%。
表1
如表1所示，睫毛膏应用后立即就有上睫毛和下睫毛的可见长度及体积的显著增加。这些结果表示使用包含本发明的肌酸和低水平N-生物素基-gly-his-lys的组合的睫毛膏制剂可产生睫毛的可见长度和体积的瞬间改善。
下面的表2显示了使用乳浆和睫毛膏制剂后“长期”测量的结果。在表中，“A”代表从基线的平均%改善;“B”代表从基线的“最大”%改善;而“C”代表显示出从基线读数的改善的小组成员的%。“NS”表示“不显著”;而“NA”表示“不适用”。
表2
如表2所示，根据本公开每天两次使用所述乳浆和睫毛膏制剂，8周和12周之后显著改善了上睫毛的光泽和可见数目。显著地，每天仅接受一次应用的下睫毛没有显示出光泽或可见数目方面的显著改变，这表示出令人惊讶的剂量临界性。这些结果表示超过每天一次应用包含本发明的肌酸和低水平N-生物素基-gly-his-lys的组合的乳浆、睫毛膏或其它制剂可产生睫毛光泽和可见睫毛数目方面的长期改善。
实施例4.通过肌酸增加角蛋白5的产生
体外测定角蛋白5显示出肌酸以0.01%的浓度可增加角蛋白形成细胞中角蛋白5的产生。
结果表示当局部应用于睫毛毛囊时，包含肌酸的组合物可被用于强化睫毛，增强睫毛健康和/或外观。
实施例5.通过N-生物素基-gly-his-lys增加EMC的产生
体外测定显示出N-生物素基-gly-his-lys可以2x 10-5%和2x10-6%的浓度增加成纤维细胞中胶原IV，纤连蛋白和弹性蛋白细胞外基质组分的产生。
结果表示当局部应用于睫毛时，包含生物素化的肽的组合物可被用于改善睫毛毛囊的细胞外基质组分，增强睫毛健康和/或外观。
实施例6.通过N-生物素基-gly-his-lys抑制MMP-3活性
体外测定显示出N-生物素基-gly-his-lys可以2x 10-7%的浓度降低MMP-3的酶促活性。
结果表示当局部应用于睫毛时，包含生物素化的肽的组合物可被用于保护睫毛毛囊的细胞外基质组分，增强睫毛健康和/或外观。
实施例7.通过藻提取物抑制MMP-1/2，3和9的活性
体外测定显示出藻提取物可以7x 10-4%和7x 10-5%的浓度抑制MMP-1/2，3和9的酶促活性。
结果表示当局部应用于睫毛时，包含藻提取物的组合物可被用于帮助保护睫毛毛囊的细胞外基质组分，增强睫毛健康和/或外观。
实施例8.通过藻提取物增加HSP27和70的产生
在胚胎肾脏细胞中使用报告测定的体外测定显示出藻提取物可以0.007%和1.4x10-3%的浓度增加HSPs 27和70的产生。
结果表示当局部应用于睫毛时，包含藻提取物的组合物可被用于帮助保护睫毛，将其维持在健康的状况中。
实施例9.通过生育酚乙酸酯抑制脂质过氧化
体外测定显示出生育酚乙酸酯可以0.001%的浓度抑制角蛋白形成细胞中的脂质过氧化。
结果表示当局部应用于睫毛时，包含生育酚乙酸酯的组合物可被用于帮助保护睫毛免受氧化损伤，增强睫毛健康和/或外观。
实施例10.睫毛转化制剂
下面提供了用于向睫毛局部应用的、包含肌酸和低水平N-生物素基-gly-his-lys的示例性化妆品组合物。可以睫毛膏，霜剂，乳浆，眼线剂的形式提供所述组合物，以向睫毛应用而用于营养和浓密睫毛。含量代表重量%。
实施例11.睫毛转化乳浆制剂
下面提供了用于向睫毛局部应用的、包含肌酸和低水平N-生物素基-gly-his-lys的另一种示例性化妆品组合物。以乳浆的形式提供所述组合物，以向睫毛底部应用而用于营养和浓密睫毛。含量代表重量%。
本文中所使用的术语具有其在本领域中的通常和习惯的含义，除非另外说明。本文中所提及的所有重量百分比都以总组合物的“%按重量”或“重量%”的形式给出，这是指向睫毛应用之前，加入任何载体、溶剂、润滑剂或其它组分之后总制剂的重量百分比，除非另有所指。
本文中所引用的所有参考文献（包括专利申请和公开）都在此以其全部通过引用而并入并且对于所有的目的而言都是以和下列相同的程度并入的：如同每个单独的公开或专利或专利申请都被特定且单独地显示对于所有的目的以其全部通过引用而并入。可对本发明进行许多修饰和改变而不偏离其精神和范围，如对于本领域技术人员而言将是显然的。本文所描述的具体实施方案仅仅是以示例的方式提供的，而本发明仅受所附权利要求的条款以及这些权利要求享有的等同体的全部范围的限制。

Claims (15)

1.用于改善睫毛外观的方法，所述方法包括向睫毛和/或睫毛毛囊局部应用化妆品上可接受的媒介中的组合物，所述组合物中包含1x10-7重量%至5x10-4重量%的N-生物素基-gly-his-lys、0.01重量%至2重量%的肌酸、0.0025重量%至1重量%小麦蛋白、1x10-4重量%至0.3重量%的海藻提取物以及0.0001重量%至1重量%的生育酚乙酸酯，基于组合物的总重量，但是不包含芹黄素。
2.根据权利要求1的方法，其中所述N-生物素基-gly-his-lys以少于4x10-4重量%的量存在。
3.根据权利要求1或2的方法，其中每天至少两次向所述睫毛毛囊应用所述组合物。
4.根据权利要求1或2的方法，其中所述组合物还包含0.001重量%至1重量%的西门木炔酸。
5.根据权利要求1或2的方法，其中所述改善包括选自下组的至少一种表现:
(a)睫毛根鞘粗细的改善;
(b)睫毛锚固的改善;
(c)睫毛丧失的减少;
(d)睫毛断裂的减少;
(e)睫毛强度的增加;
(f)睫毛生长速度的改善;
(g)睫毛光泽的改善；
(h)可见睫毛数目的改善；
(i)睫毛长度的改善;和
(j)睫毛体积的改善。
6.根据权利要求5的方法，其中所述改善包括可见睫毛数目的改善。
7.根据权利要求6的方法，其中在每天至少两次向所述睫毛毛囊局部应用所述组合物、应用十二周后，所述可见睫毛的数目以50%增加。
8.根据权利要求5的方法，其中所述改善包括睫毛体积的改善并且其中在向所述睫毛局部应用所述组合物之后，所述睫毛体积以100%增加。
9.用于改善眼睑上可见睫毛数目的方法，所述方法包括:
每天至少两次向所述眼睑的睫毛毛囊应用局部组合物，所述局部组合物包含化妆品上可接受的媒介中的下列成分:1x10-7重量%至5x10-4重量%的N-生物素基-gly-his-lys、0.01重量%至2重量%的肌酸、0.0025重量%至1重量%小麦蛋白、1x10-4重量%至0.3重量%的海藻提取物以及0.0001重量%至1重量%的生育酚乙酸酯，基于组合物的总重量，但是不包含芹黄素；以及
重复所述应用直至所述可见睫毛的数目以50%增加。
10.局部组合物，其包含化妆品上可接受的媒介中的下列成分:1x10-7重量%至5x10-4重量%的N-生物素基-gly-his-lys、0.01重量%至2重量%的肌酸、0.0025重量%至1重量%小麦蛋白、1x10-4重量%至0.3重量%的海藻提取物以及0.0001重量%至1重量%的生育酚乙酸酯，基于组合物的总重量，但是不包含芹黄素；
其中所述局部组合物是以乳浆，睫毛膏或眼线剂的形式。
11.根据权利要求10的组合物，其中所述N-生物素基-gly-his-lys以1x10-6重量%至3x10-4重量%的量存在。
12.根据权利要求11的组合物，其中所述N-生物素基-gly-his-lys以2x10-5重量%至2x10-4重量%的量存在。
13.根据权利要求10－12任一项的组合物，其还包含0.001重量%至1重量%的西门木炔酸。
14.试剂盒，其包括:
用于向睫毛毛囊局部应用的乳浆，所述乳浆包含化妆品上可接受的媒介中的组合物，所述组合物中包含1x10-7重量%至5x10-4重量%的N-生物素基-gly-his-lys、0.01重量%至2重量%的肌酸、0.0025重量%至1重量%小麦蛋白、1x10-4重量%至0.3重量%的海藻提取物以及0.0001重量%至1重量%的生育酚乙酸酯，基于组合物的总重量，但是不包含芹黄素；和
用于向睫毛局部应用的睫毛膏，所述睫毛膏包含化妆品上可接受的媒介中的组合物，所述组合物中包含1x10-7重量%至5x10-4重量%的N-生物素基-gly-his-lys、0.01重量%至2重量%的肌酸、0.0025重量%至1重量%小麦蛋白、1x10-4重量%至0.3重量%的海藻提取物以及0.0001重量%至1重量%的生育酚乙酸酯，基于组合物的总重量，但是不包含芹黄素。
15.根据权利要求14的试剂盒，其还包括书面的使用说明，用于每天至少两次应用所述乳浆和每天至少一次应用所述睫毛膏。
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