CN102579599A - 一种夏天无滴眼液及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种夏天无滴眼液及制备方法，所述的夏天无滴眼液pH值在4.6—6.5，渗透压在0.24—0.36Osmol/kg之间，每1000ml由下列物质制备而成：含原阿片碱为0.32—0.43g的夏天无提取物及稀磷酸溶液0.0036—0.0048mol，及辅料：磷酸二氢钠0.1—3.0g、增溶剂3—8g、依地酸二钠0.2—0.8g、抑菌剂0.1—0.8g、增稠剂0—2.0g、清凉剂的药用乙醇溶液0—4g、磷酸氢二钠和甘油，其余为注射用水；其中所述的稀磷酸溶液的浓度等于或小于0.5mol/L，清凉剂与药用乙醇的质量比1：1—15；磷酸氢二钠的量为调节所述pH值；甘油的量为调节所述渗透压。本发明作用温和，大大提高了患者顺应性，是一种刺激性极小且稳定性良好的滴眼液。

Description

一种夏天无滴眼液及制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂之眼科用药技术领域，具体涉及一种刺激性极小且稳定性良好的夏天无滴眼液及制备方法。

背景技术

夏天无为罂粟科紫堇属延胡索亚属植物伏生紫堇Corydalis decumhens(Thunb.)Pers．的干燥块茎，其提取物的主要成分为生物碱类，包含普鲁托品（原阿片碱）、别隐品碱、隐品碱、隐品巴马汀、四氢巴马汀、延胡索单酚碱、二氢巴马汀、巴马汀、药根碱等。夏天无滴眼液是以夏天无提取物为主要原料制备的滴眼液，其主要有效成分普鲁托品（原阿片碱）能直接松弛平滑肌，亦能拮抗乙酰胆碱和氯化钡对眼肌的痉挛性收缩。夏天无滴眼液具有活血明目、舒筋功能，用于血瘀筋脉阻滞所致的青少年远视力下降、不能久视；青少年假性近视症见上述证候者。

夏天无滴眼液是上世纪七十年代开发的新药，由于受当时环境和条件的限制，原处方中辅料并不很完善，且存在较为明显的刺激性；在其后漫长的历史过程中通过不断摸索，夏天无滴眼液的处方工艺才逐步完善起来；目前市场上流通的夏天无滴眼液按照2010年版中国药典本品项下标准进行生产制得，其刺激性较最初产品已有明显改善，但仍难以消除使用时的一过性刺激。

夏天无滴眼液使用时当滴入眼内瞬间，大部分患者反映有一过性刺激性（刺痛），尤其是对痛感特别敏感的儿童、青少年更是难以接受，甚至主观停止用药；滴入后强烈的刺激性引发泪液分泌增加，更是严重降低了药物的生物利用度，影响疗效。以上不足限制了该产品的推广应用，使之不能很好地发挥应有的社会效益和经济效益；因此，进一步减小夏天无滴眼液的刺激性是提高患者依从性和疗效的关键。

由于夏天无滴眼液中含有多种生物碱，原处方及其制备方法中需用强酸——盐酸溶液进行溶解，因而导致滴眼液pH较低，产生较为强烈的一过性刺激；然而一旦减少酸的用量或提高体系pH，一过性刺激固然减小了，但体系稳定性却大大降低，放置过程中极易产生雾状沉淀。为了得到稳定的产品，夏天无滴眼液（原处方）采用了较低的pH范围（3—4.5），通常需控制在3.5以下才较稳定，超出了人眼正常耐受范围（5—8），因而刺激性较大。

发明内容

本发明的目的是提供一种刺激性极小且稳定性良好的夏天无滴眼液配方及其新的制备方法。

为减小刺激性，经研究，一、避免使用盐酸溶解夏天无提取物，而是改用稀磷酸溶液溶解，一方面降低眼部刺激性，另一方面还有助于提高产品稳定性，这是本发明所特有的；这是因为：磷酸为中等强度酸，盐酸则为强酸，前者比后者酸性弱，磷酸具有刺激性小、不挥发、不易分解，几乎没有氧化性，性质稳定诸多优点，而盐酸易挥发，刺激大，腐蚀性强； 磷酸为三元酸，三步电离方式，体系pH恒定，具有很好的同离子效应并可使其配制的制剂作用缓和、刺激性也就大大降低；使用磷酸溶液有利劳动保护、安全性高、有利环境保护和我国绿色发展战略要求；

二、将夏天无滴眼液（原处方）中的无水磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠用量减少，较大程度降低了体系的离子强度，从而减少刺激性，使其作用缓和、刺激性降低；

三、采用生物相容性良好的甘油代替原处方中被减少的部分磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠和氯化钠作为渗透压调节剂，使产品具有较高舒适度，并且，甘油具有保湿功能，更能增加滴眼液的润湿性；

四、尤为重要的是，在以上处方调整的基础上，对夏天无滴眼液的pH进行一系列优化，找到一个关键pH范围，使其既能够克服原有滴眼液pH过低所产生的刺激性，又具有良好的稳定性。

五、通过反复摸索，得到本发明最佳配制方法，具体是：1、将聚山梨酯80直接加入到夏天无提取物磷酸溶液中，提高其助溶效果，这样既提高了制剂稳定性、又使药液更加澄明而消除了雾状沉淀； 2、将原配制方法的“加热至100℃保温30分钟”改为“加热至90℃保温30分钟”，使药液避免高温，而更加稳定。

六、该产品含有中药提取物和增稠剂，杂质较多和粘度较大，采用一般的除菌过滤方法，易堵塞滤芯，致使部分增稠剂被截留药液粘度降低，本发明摸索到独特的多重微孔滤器除菌过滤方法，保证了产品无菌水平和粘度。

本发明的技术方案之一：

一种夏天无滴眼液，它含有夏天无提取物和辅料，所述的夏天无滴眼液pH值在4.6—6.5，渗透压在0.24—0.36 Osmol/kg之间，所述的夏天无提取物采用中国药典一部夏天无滴眼液所附夏天无提取物质量标准。

每1000ml由下列物质制备而成：含原阿片碱为0.32—0.43g的夏天无提取物及稀磷酸溶液0.0036—0.0048 mol，及辅料；所述的辅料包含下列组分：磷酸二氢钠0.1—3.0g、增溶剂 3—8g、依地酸二钠0.2—0.8g、抑菌剂 0.1—0.8g、增稠剂0—2.0g、清凉剂的药用乙醇溶液0—4g、磷酸氢二钠和甘油，其余为注射用水；其中所述的稀磷酸溶液的浓度等于或小于0.5mol/L，清凉剂的药用乙醇溶液中清凉剂与药用乙醇的质量比1：1—15；磷酸氢二钠的量为调节pH值至4.6—6.5；甘油的量为调节渗透压在0.24—0.36 Osmol/kg之间。

优选：

所述的增溶剂至少含有聚山梨酯80、蓖麻油聚烃氧酯和泊洛沙姆中的一种。

所述的抑菌剂至少含有羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵和三氯叔丁醇中的一种。

所述的增稠剂至少含有玻璃酸钠、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇和壳聚糖中的一种。

所述的清凉剂至少含有天然冰片、合成冰片和薄荷脑中的一种。

每1000ml由下列物质制备而成：含原阿片碱为0.375g的夏天无提取物及稀磷酸溶液0.004 mol，磷酸二氢钠0.8—1.5g、聚山梨酯80 4—6g、依地酸二钠0.4—0.6g、羟苯乙酯0.4—0.6g、玻璃酸钠0.8—1.2g、天然冰片0.20—0.5g、药用乙醇2—3ml、磷酸氢二钠和甘油，其余为注射用水；其中所述的稀磷酸溶液的浓度等于或小于0.5mol/L，磷酸氢二钠的量为调节pH值至5.0—6.2，甘油的量为调节渗透压在0.24—0.36 Osmol/kg之间。

所述的夏天无滴眼液的pH为5.2—6.0，渗透压为0.27—0.33 Osmol/kg之间。

进一步优选：

每1000ml由下列物质制备而成：含原阿片碱为0.375g的夏天无提取物及400ml0.01mol/L稀磷酸溶液，磷酸二氢钠1g、聚山梨酯80  5g、依地酸二钠0.5g、羟苯乙酯0.5g、玻璃酸钠1.0g、天然冰片0.25g、药用乙醇2ml、磷酸氢二钠和甘油，其余为注射用水；其中磷酸氢二钠的量为调节pH值至5.2—6.0，甘油的量为调节渗透压在0.27—0.33 Osmol/kg之间。

本发明的技术方案之二：

每1000ml夏天无滴眼液由以下步骤制成：

A、按原阿片碱的用量0.32—0.43g称取夏天无提取物，加入0.0036—0.0048 mol稀磷酸溶液中，稀磷酸溶液的浓度等于或小于0.5mol/L，于85—95℃搅拌10—15分钟后，向其中加入增溶剂3—8g，搅拌，使其溶解，并在85—95℃保温25—35分钟，备用；

B、将磷酸二氢钠0.1—3.0g、依地酸二钠0.2—0.8g和抑菌剂0.1—0.8g，及甘油，加入300ml加热至85-95℃的注射用水中，搅拌使溶解，冷却至45—55℃；其中甘油的用量为调节夏天无滴眼液的渗透压在0.24—0.36 Osmol/kg之间；

C、将上述步骤A和步骤B的二种溶液混匀；或再加入增稠剂混匀，增稠剂的用量等于或小于2.0g，加入增稠剂之前将所述的增稠剂溶于200ml水中，搅拌溶解；

再冷却至室温，用磷酸氢二钠溶液调节体系pH至4.6—6.5，得步骤C的制得物；

D、加水至全量，混匀，得步骤D的制得物；

或加入清凉剂的药用乙醇溶液，清凉剂的药用乙醇溶液用量等于或小于4g，所述清凉剂的药用乙醇溶液中清凉剂与药用乙醇的质量比1：1—15，且预先将清凉剂溶于药用乙醇中，在搅拌下缓慢加入步骤C的制得物中，搅拌溶解，再加水至全量，混匀，得步骤D的制得物；

E、对步骤D的制得物取样检测，合格后采用多重微孔滤器除菌过滤，滤液于百级层流罩下无菌分装，即得。

优选：

每1000ml夏天无滴眼液由以下步骤制成： 

（1）按所述原阿片碱0.375g的用量称取夏天无提取物，加入400ml 0.01mol/L 稀磷酸溶液中，于90℃搅拌10分钟后，向其中加入所述的聚山梨酯80 5g，搅拌，使其溶解，并在90℃保温30分钟，备用；

（2）将磷酸二氢钠1g、依地酸二钠0.5g和羟苯乙酯0.5g，及甘油加入300ml加热至90℃的注射用水中，搅拌使溶解，冷却至50℃；其中甘油的用量为调节夏天无滴眼液的渗透压在0.27—0.33 Osmol/kg之间；

（3）将玻璃酸钠1.0g溶于200ml水中，搅拌溶解，备用；

（4）将上述步骤（1）、步骤（2）和步骤（3）的三种溶液混匀， 再冷却至室温，用磷酸氢二钠溶液调节体系pH至5.2—6.0，得步骤（4）的制得物；

（5）将天然冰片0.25g溶于药用乙醇2ml中，在搅拌下缓慢加入步骤（4）的制得物中，搅拌溶解，加水至全量，混匀；得步骤（5）的制得物；

（6）对步骤（5）的制得物取样检测，合格后采用多重微孔滤器除菌过滤，滤液于百级层流罩下无菌分装，即得。

所述的夏天无提取物采用中国药典一部夏天无滴眼液所附夏天无提取物质量标准：

性状；为棕黄色至棕褐色的粉末和颗粒；味苦。

鉴别：加碘化铋钾试液，生成棕红色沉淀；加硅钨酸，生成淡黄色沉淀；加碘化汞钾，生成淡黄色沉淀。

检查：水份；不得过5.0%

      炽灼残渣：不得过0.8%

      重金属：不得过百万分之二十

      砷盐：不得过百万分之二

含量测定：含原阿片碱不得少于25.0%，按干燥品计

贮藏：密封，置干燥处。

本发明解决了夏天无滴眼液刺激性，其关键点为寻找作用更温和的酸溶液溶解夏天无提取物和适宜的pH范围，同时满足产品在刺激性和稳定性方面的要求。通过改进其原有配方和生产工艺，并在此基础上优化滴眼液的pH范围，从而从根本上解决了本品的刺激性问题，使其作用温和，大大提高了患者顺应性（依从性），同时，滴眼液在两年有效期内药液始终澄明，无雾状沉淀产生，也避免了主要成分过快降解现象发生，产品稳定性良好，是一种刺激性极小且稳定性良好的夏天无滴眼液。

本发明还解决了原处方和工艺所生产的产品在患者滴用后因其刺激性而促使泪液分泌，泪液不断冲刷眼表组织，致使药液流失而降低药物在眼部的浓度，从而降低疗效等问题。同时，本发明的制备方法解决了长期困扰该产品的澄明度不佳，时有雾状沉淀等现象，并提高了主药成分稳定性等问题。

附图说明

图1是角膜孵育法评价原处方原夏天无滴眼液与本发明实施例1新夏天无滴眼液眼部刺激性对比图。

图2 是原处方原夏天无滴眼液和本发明实施例1新夏天无滴眼液多次给药后角膜组织切片观察对比图。

具体实施方式

本发明通过下面的实施例可以对本发明作进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。

实施例1

【处方】

夏天无提取物                   含原阿片碱0.375g

天然冰片                                  0.25g

磷酸二氢钠                                 1.0g

无水磷酸氢二钠                     调pH值至5.8

甘油                    调渗透压至0.29 Osmol/kg

聚山梨酯80                                 5.0g

依地酸二钠                                 0.5g

羟苯乙酯                                   0.5g

玻璃酸钠                                   1.0g

药用乙醇                                    2ml

加注射用水                            制成1000ml

制备方法：

（1）按所述原阿片碱0.375g的用量称取夏天无提取物，加入400ml 0.01mol/L 稀磷酸溶液中，于90℃搅拌10分钟后，向其中加入所述的聚山梨酯80  5g，搅拌，使其溶解，并在90℃保温30分钟，备用；

（2）将磷酸二氢钠1g、依地酸二钠0.5g和羟苯乙酯0.5g，及甘油加入300ml加热至90℃的注射用水中，搅拌使溶解，冷却至50℃；其中甘油的用量为调节夏天无滴眼液的渗透压在0.29 Osmol/kg之间；

（3）将所述的玻璃酸钠1.0g溶于200ml水中，搅拌溶解，备用；

（4）将上述步骤（1）、步骤（2）和步骤（3）的三种溶液混匀， 再冷却至室温，用磷酸氢二钠溶液调节体系pH至5.8，得步骤（4）的制得物；

（5）将天然冰片0.25g溶于药用乙醇2ml中，在搅拌下缓慢加入步骤（4）的制得物中，搅拌溶解，加水至全量，混匀；得步骤（5）的制得物；

（6）对步骤（5）的制得物取样检测，合格后采用多重微孔滤器除菌过滤，滤液于百级层流罩下无菌分装，即得。

实施例2

【处方】

夏天无提取物                  含原阿片碱0.355g

磷酸二氢钠                                3.0g

无水磷酸氢二钠                    调pH值至4.6

甘油                   调渗透压至0.28 Osmol/kg

聚山梨酯80                                3.0g

依地酸二钠                                 0.3g

羟苯乙酯                                  0.1g

加注射用水                          制成1000ml

制备方法：

（1）按所述原阿片碱0.355g的用量称取夏天无提取物加入400ml 0.01mol/L 磷酸溶液中，于90℃搅拌10分钟，向其中加入处方量的聚山梨酯80 3.0g，搅拌使溶解，并在90℃保温30分钟，备用；

（2）将磷酸二氢钠3.0 g、依地酸二钠0.3g、羟苯乙酯0.1g及甘油，加入300ml加热至90℃的注射用水中，搅拌使溶解，放冷至约50℃；将上述两种溶液混匀，并冷却至室温。用磷酸氢二钠溶液调节体系pH至4.6；甘油用量为调渗透压至0.28 Osmol/kg；

(3)加水至全量，混匀；取样检测，合格后采用多重微孔滤器除菌过滤，滤液于百级层流罩下无菌分装，即得。

实施例3

【处方】

夏天无提取物                  含原阿片碱0.395g

天然冰片                                  0.5g

磷酸二氢钠                                2.0g

无水磷酸氢二钠                    调pH值至5.0

甘油                   调渗透压至0.31 Osmol/kg

聚山梨酯80                                5.0g

依地酸二钠                                 0.8g

羟苯乙酯                                   0.8g

玻璃酸钠                                   2.0g

药用乙醇                                    3ml

加注射用水                           制成1000ml

制备方法同实施例1类似。

实施例4

【处方】

夏天无提取物                   含原阿片碱0.376g

合成冰片                                   0.2g

磷酸二氢钠                                 0.1g

无水磷酸氢二钠                     调pH值至6.5

甘油                    调渗透压至0.30 Osmol/kg

聚山梨酯80                                 8.0g

依地酸二钠                                  0.2g

羟苯乙酯                                    0.5g

药用乙醇                                     2ml

加注射用水                            制成1000ml

制备方法：

（1）按所述原阿片碱0.376g的用量称取夏天无提取物加入400ml 0.01mol/L 磷酸溶液中，于90℃搅拌10分钟，向其中加入聚山梨酯80 8.0g，搅拌使溶解，并在90℃保温30分钟，备用；

（2）将磷酸二氢钠0.1g、依地酸二钠0.2g、羟苯乙酯0.5g及甘油，加入300ml加热至90℃的注射用水中，搅拌使溶解，放冷至约50℃；其中甘油用量为调渗透压至0.30 Osmol/kg；

（3）将上述二种溶液混匀，并冷却至室温；用磷酸氢二钠溶液调节体系pH至6.5； 

（4）将合成冰片0.2g溶于药用乙醇2ml中，在搅拌下缓慢加入步骤（4）的制得物中，搅拌溶解，加水至全量，混匀；

（5）取样检测，合格后采用多重微孔滤器除菌过滤，滤液于百级层流罩下无菌分装，即得。

实施例5

【处方】

夏天无提取物                    含原阿片碱0.385g

天然冰片                                   0.25g

磷酸二氢钠                                  0.5g

无水磷酸氢二钠                      调pH值至6.0

甘油                     调渗透压至0.32 Osmol/kg

蓖麻油聚烃氧酯                               5.0g

依地酸二钠                                   0.5g

苯扎溴铵                                     0.1g

卡波姆                                       0.2g

药用乙醇                                    2.5ml

加注射用水                             制成1000ml

增溶剂采用蓖麻油聚烃氧酯，抑菌剂采用苯扎溴铵，增稠剂采用卡波姆，制备方法同实施例1类似。

实施例6

【处方】

夏天无提取物                    含原阿片碱0.380g

薄荷脑                                      0.3g

磷酸二氢钠                                  1.5g

无水磷酸氢二钠                      调pH值至5.2

甘油                    调渗透压至0.29 Osmol/kg

泊洛沙姆                                    8.0g

依地酸二钠                                  0.5g

羟苯乙酯                                    0.5g

羧甲基纤维素钠                              0.5g

药用乙醇                                     3ml

加注射用水                            制成1000ml

制备方法同实施例1类似。

实施例7

【处方】

夏天无提取物                    含原阿片碱0.390g

磷酸二氢钠                                  1.5g

无水磷酸氢二钠                     调pH值至5.5

甘油                    调渗透压至0.27 Osmol/kg

聚山梨酯80                                 5.0g

依地酸二钠                                  0.5g

羟苯乙酯                                    0.5g

羟丙甲纤维素                                2.0g

加注射用水                            制成1000ml

制备方法同实施例1类似。

本发明实施例1的对比实验

一、原处方（中国药典处方）

夏天无提取物                     含原阿片碱375mg

天然冰片                                  0.25g

氯化钠                                     3.9g

无水磷酸二氢钠                             8.0g

无水磷酸氢二钠                     调pH值至3.3

玻璃酸钠                                   1.0g

聚山梨酯80                                 5.0g

依地酸二钠                                 0.5g

羟苯乙酯                                   0.5g

乙醇                                        2ml

注射用水加至                             1000ml

原制备方法（中国药典制备方法）：

以上十味，夏天无提取物加入适量的盐酸溶液，加热，搅拌，溶解，过滤，备用。取玻璃酸钠加入适量水中，搅拌溶解，备用。无水磷酸二氢钠、氯化钠、依地酸二钠、羟苯乙酯加入适量水中，加热，搅拌使溶解，趁热加入上述夏天无提取液，搅匀，加热至100℃并保温30分钟，冷却，加入聚山梨酯80和上述玻璃酸钠溶液，用适量的无水磷酸氢二钠调整溶液pH。天然冰片加适量乙醇使溶解，在搅拌下缓缓加入上述溶液中，搅匀，加水至1000ml，混匀，滤过，即得。

二、初步稳定性试验和相关指标对比

按照实施例1所述的处方及其制备方法制备的夏天无滴眼液和按照原处方及其制备方法制备的夏天无滴眼液进行各项指标对比研究和采用拟上市包装（聚酯滴眼液小瓶）条件下，在40℃±2℃、相对湿度25±5%条件下加速六个月和在25℃±2℃、相对湿度25±5%条件下为期两年的长期稳定性研究，其可见异物检查合格率、无菌保证水平、总收率、药物含量等指标见表一：

表一、本发明与原处方工艺制备的滴眼液结果比较表

处方工艺号	可见异物检查合格率	无菌保证水平	总收率	原阿片碱含量（0时）	原阿片碱含量（6个月加速）	原阿片碱含量（二年长期留样）	备注
								实施例1（本发明工艺）	99.27%	完全达到无菌	98.76%	99.42%	98.36%	98.97%	三批平均值
参比例（原处方工艺）	87.98%	符合微生物限度要求	87.37%	98.94%	93.75%	94.81%	三批平均值

说明：

1、批量为正常生产量，每批100万毫升，每瓶装10毫升；

2、上表数据均为连续三批的平均值。

表一表明，本发明夏天无滴眼液各项指标均好于原方。

三、对眼刺激性的研究分析

为了对本发明夏天无滴眼液的眼刺激性进行评价，我们对改进前后的滴眼液进行了离体角膜孵育评价、多次给药家兔眼部刺激性研究、家兔眼部一过性刺激研究和人体临床试验。

我们于2011年在上海药物所进行了离体角膜孵育评价刺激性试验。将离体家兔角膜分别于夏天无滴眼液（原处方）、本发明夏天无滴眼液中孵育后，用生理盐水冲洗干净，福尔马林溶液固定，制作H&E切片，于显微镜下检查角膜结构损伤情况，结果如附图1所示。

结果显示夏天无滴眼液（原处方）造成结膜上皮细胞部分脱落，而夏天无滴眼液（本发明）未对离体角膜造成损伤；由此可见：夏天无滴眼液（本发明）理化性质更为温和，刺激性较夏天无滴眼液（原处方）明显降低，改进后的产品生物相容性良好。

于2011年在上海药物所进行了多次给药家兔眼部刺激性研究，连续给药一周，每天6次，于每天给药前及最后一次给药后的1、2、4、24、48、72 h用裂隙灯进行眼部检查。同时按照Draize评分表对家兔眼部情况打分，并在试验结束后对角膜组织制作H&E切片，于显微镜下检查角膜结构损伤情况；结果如附附图2所示。

结果表明：夏天无滴眼液（原处方）的多次给药刺激平均积分为0.385，夏天无滴眼液（本发明）的一过性刺激平均积分为0.128；夏天无滴眼液（原处方）造成结膜上皮细胞部分脱落，而夏天无滴眼液（本发明）未对离体角膜造成损伤。由此可见夏天无滴眼液（本发明）刺激性明显小于夏天无滴眼液（原处方）组。

于2011年在上海药物所进行了多次给药家兔眼部一过性刺激研究，连续给药一周，每天6次；夏天无滴眼液（原处方）的一过性刺激平均积分为10.25，夏天无滴眼液（本发明）的一过性刺激平均积分为3.09，即夏天无滴眼液（本发明）组的一过性刺激明显小于夏天无滴眼液（原处方）组。

于2011年进行了有关临床验证试验，经夏天无滴眼液（本发明）与夏天无滴眼液（原处方）眼刺激性的120例连续给药10天每天2次随机双盲、左右眼自身对照临床试验（实际完成116例），结果表明：夏天无滴眼液（本发明）试验总积分为564，夏天无滴眼液（原处方）试验总积分为2080；对数据进行t检查，结果：夏天无滴眼液（本发明）每人的刺激性积分为4.8621±6.09475，夏天无滴眼液（原处方）每人的刺激性积分为17.9310±11.08836，T= 14.388，P＜0.01；即两个样品之间眼刺激性有显著统计学意义的差异；由此可见：夏天无滴眼液（本发明）的刺激性明显小于夏天无滴眼液（原处方）组。

综合上述系列刺激性研究试验，证明夏天无滴眼液（本发明）是一种理化性质更为温和、无刺激性的滴眼液，有效的解决了夏天无滴眼液（原处方）刺激性大，患者依从性差的问题。

Claims (11)

1. 一种夏天无滴眼液，它含有夏天无提取物和辅料，其特征在于所述的夏天无滴眼液pH值在4.6—6.5，渗透压在0.24—0.36 Osmol/kg之间，所述的夏天无提取物采用中国药典一部夏天无滴眼液所附夏天无提取物质量标准。

2.根据权利要求１所述的一种夏天无滴眼液，其特征在于每1000ml由下列物质制备而成：含原阿片碱为0.32—0.43g的夏天无提取物及稀磷酸溶液0.0036—0.0048 mol，及辅料；所述的辅料包含下列组分：磷酸二氢钠0.1—3.0g、增溶剂 3—8g、依地酸二钠0.2—0.8g、抑菌剂 0.1—0.8g、增稠剂0—2.0g、清凉剂的药用乙醇溶液0—4g、磷酸氢二钠和甘油，其余为注射用水；其中所述的稀磷酸溶液的浓度等于或小于0.5mol/L，清凉剂的药用乙醇溶液中清凉剂与药用乙醇的质量比1：1—15；磷酸氢二钠的量为调节pH值至4.6—6.5；甘油的量为调节渗透压在0.24—0.36 Osmol/kg之间。

3.根据权利要求2所述的一种夏天无滴眼液，其特征在于所述的增溶剂至少含有聚山梨酯80、蓖麻油聚烃氧酯和泊洛沙姆中的一种。

4.根据权利要求2所述的一种夏天无滴眼液，其特征在于所述的抑菌剂至少含有羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵和三氯叔丁醇中的一种。

5.根据权利要求2所述的一种夏天无滴眼液，其特征在于所述的增稠剂至少含有玻璃酸钠、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇和壳聚糖中的一种。

6.根据权利要求2所述的一种夏天无滴眼液，其特征在于所述的清凉剂至少含有天然冰片、合成冰片和薄荷脑中的一种。

7.根据权利要求1或2所述的一种夏天无滴眼液，其特征在于每1000ml由下列物质制备而成：含原阿片碱为0.375g的夏天无提取物及稀磷酸溶液0.004 mol，磷酸二氢钠0.8—1.5g、聚山梨酯80 4—6g、依地酸二钠0.4—0.6g、羟苯乙酯0.4—0.6g、玻璃酸钠0.8—1.2g、天然冰片0.20—0.5g、药用乙醇2—3ml、磷酸氢二钠和甘油，其余为注射用水；其中所述的稀磷酸溶液的浓度等于或小于0.5mol/L，磷酸氢二钠的量为调节pH值至5.0—6.2，甘油的量为调节渗透压在0.24—0.36 Osmol/kg之间。

8.根据权利要求6所述的一种夏天无滴眼液，其特征在于每1000ml由下列物质制备而成：含原阿片碱为0.375g的夏天无提取物及400ml 0.01mol/L稀磷酸溶液，磷酸二氢钠1g、聚山梨酯80  5g、依地酸二钠0.5g、羟苯乙酯0.5g、玻璃酸钠1.0g、天然冰片0.25g、药用乙醇2ml、磷酸氢二钠和甘油，其余为注射用水；其中磷酸氢二钠的量为调节pH值至5.2—6.0，甘油的量为调节渗透压在0.27—0.33 Osmol/kg之间。

9.权利要求1—6任一权利要求所述的一种夏天无滴眼液，其特征在于所述的夏天无滴眼液的pH为5.2—6.0，渗透压为0.27—0.33 Osmol/kg之间。

10.权利要求1或2所述的一种夏天无滴眼液的制备方法，其特征在于每1000ml夏天无滴眼液由以下步骤制成：

A、按原阿片碱的用量0.32—0.43g称取夏天无提取物，加入0.0036—0.0048 mol稀磷酸溶液中，稀磷酸溶液的浓度等于或小于0.5mol/L，于85—95℃搅拌10—15分钟后，向其中加入增溶剂3—8g，搅拌，使其溶解，并在85—95℃保温25—35分钟，备用；

B、将磷酸二氢钠0.1—3.0g、依地酸二钠0.2—0.8g和抑菌剂0.1—0.8g，及甘油，加入300ml加热至85-95℃的注射用水中，搅拌使溶解，冷却至45—55℃；其中甘油的用量为调节夏天无滴眼液的渗透压在0.24—0.36 Osmol/kg之间；

C、将上述步骤A和步骤B的二种溶液混匀；或再加入增稠剂混匀，增稠剂的用量等于或小于2.0g，加入增稠剂之前将所述的增稠剂溶于200ml水中，搅拌溶解；

再冷却至室温，用磷酸氢二钠溶液调节体系pH至4.6—6.5，得步骤C的制得物；

D、加水至全量，混匀，得步骤D的制得物；

或加入清凉剂的药用乙醇溶液，清凉剂的药用乙醇溶液用量等于或小于4g，所述清凉剂的药用乙醇溶液中清凉剂与药用乙醇的质量比1：1—15，且预先将清凉剂溶于药用乙醇中，在搅拌下缓慢加入步骤C的制得物中，搅拌溶解，再加水至全量，混匀，得步骤D的制得物；

E、对步骤D的制得物取样检测，合格后采用多重微孔滤器除菌过滤，滤液于百级层流罩下无菌分装，即得。

11.根据权利要求9所述的一种夏天无滴眼液的制备方法，其特征在于每1000ml夏天无滴眼液由以下步骤制成： 

（1）按所述原阿片碱0.375g的用量称取夏天无提取物，加入400ml 0.01mol/L 稀磷酸溶液中，于90℃搅拌10分钟后，向其中加入所述的聚山梨酯80 5g，搅拌，使其溶解，并在90℃保温30分钟，备用；

（2）将磷酸二氢钠1g、依地酸二钠0.5g和羟苯乙酯0.5g，及甘油加入300ml加热至90℃的注射用水中，搅拌使溶解，冷却至50℃；其中甘油的用量为调节夏天无滴眼液的渗透压在0.27—0.33 Osmol/kg之间；

（3）将玻璃酸钠1.0g溶于200ml水中，搅拌溶解，备用；

（4）将上述步骤（1）、步骤（2）和步骤（3）的三种溶液混匀， 再冷却至室温，用磷酸氢二钠溶液调节体系pH至5.2—6.0，得步骤（4）的制得物；

（5）将天然冰片0.25g溶于药用乙醇2ml中，在搅拌下缓慢加入步骤（4）的制得物中，搅拌溶解，加水至全量，混匀；得步骤（5）的制得物；

（6）对步骤（5）的制得物取样检测，合格后采用多重微孔滤器除菌过滤，滤液于百级层流罩下无菌分装，即得。

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