CN102579426A - 小白菊内酯作为血小板活化因子拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了小白菊内酯作为血小板活化因子(PAF)抑制剂的用途。小白菊内酯可作为安全的PAF拮抗剂应用于与血小板活化因子相关的血栓、动脉粥样硬化、缺血性心血管疾病、脑缺血、急性胰腺炎、内毒素休克、哮喘、肝纤维化及肝硬化、神经损伤、胃肠溃疡及坏死、银屑病、系统性红斑狼疮、艾滋病等疾病的治疗,辅助治疗及预防。

Description

小白菊内酯作为血小板活化因子拮抗剂的用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种天然化合物小白菊内酯(Parthenolide)在医药技术领域的新用途,特别是其作为血小板活化因子(PAF)拮抗剂的新应用。

背景技术

[0002] 小白菊内酯(Parthenolide)是天然来源的倍半萜内酯化合物,其结构式如下:

[0003]

Figure CN102579426AD00031

[0004] 化学名:0xireno[9,10]cyclodeca[l,2-b]furan-9(laH)_one,2,3,6,7,7a, 8,10a,10b-octahydro-la,5-Dimethyl-8-methylene-, [laR-(laR *,4E,7aS *,IOaS * .IObR * )]-

[0005]分子式=C15H20O3

[0006]分子量 J48. 32

[0007] 小白菊内酯最早由菊科植物小白菊中分离得到,故定名为小白菊内酯。其后发现在菊科和木兰科多种植物中均存在,如黑柄春黄菊Anthemis melampodina,银扇叶菊蒿 Tanacetumargenteum(Lam. )ffilld. subsp. flabellifolium(Boiss. et. Heldr. )Grieson, 密集菊蒿 Τ· densumsubsp. amani Heywood,玉兰 Magnolia denudate Desr.,荷花玉兰 M. grandiflora L·,胃Michelia compressa(Maxim.), EPii^^M. nilagirica var. walkeri Hook f. &Thoms.等。被证明有抗炎,抑制平滑肌收缩,抑制环氧化酶_2和细胞活素表达,抑制血栓素,细胞毒等多种生理活性。2005年公开的一项研究发现小白菊内酯的抗肿瘤作用机制非常独特,是目前发现的唯一可以作用于白血病干细胞的化合物。

[0008] 血小板活化因子(PAF,Platelet Activating Factor)是一种具有生物活性的脂质递质,1972年由Bemreniste等发现。最初被认为与血小板的聚集和分泌有关,其诱导的血小板聚集过程不依赖于腺苷二磷酸(AD P)或花生四烯酸(AA)的代谢产物TXA2,被认为是诱导血小板聚集的第三条途径,但进一步研究表明,PAF特殊的受体与G蛋白耦联发生作用,PAF受体还与细胞内信号传导途径有关,发挥着多种多样的生物功能。

[0009] PAF是目前已知最具特异性的血小板活化的标志物,也是最强的血小板聚集剂,在体内有着类似于激素的广泛生物学活性,在启动和扩大血栓形成中具有重要意义。同时,内皮细胞分泌的血小板活化因子也是血小板、中性粒细胞和单核细胞的强激活剂,诱导血小板与炎症部位的内皮细胞粘附,同时还能趋化白细胞穿过单层内皮细胞;增加微血管的通透性,在炎症及哮喘等疾病中起重要作用。PAF发挥生物学效应主要是通过细胞膜表面的 PAF受体(PAFR)结合而实现,其细胞内信息传递主要是由G蛋白介导,PAF通过与G蛋白耦联,激活磷脂酶C,引起储存池中Ca2+释放和血小板细胞骨架重组,使血小板活化,导致血管收缩,通透性增高,微循环障碍及炎性反应;PAF还可促进AA代谢产生TXA2,促进颗粒释放ADP、5-HT等进一步增强炎性反应和血小板聚集。PAF使血小板和中性粒细胞聚集;促使多种细胞使之产生趋化性及化学激动;参与呼吸暴发和超氧化物的形成、蛋白质的磷酸化; 作用于蛋白激酶CO^otein Kinase C,PKC)、花生四烯酸及磷酸肌醇的代谢;促使糖原的分解;促使肿瘤坏死因子的产生等。

[0010] 研究表明,PAF与血小板聚集相关的血栓、动脉粥样硬化、缺血性心血管疾病、脑缺血、哮喘、银屑病、胃肠溃疡及坏死、SLE、血小板减少、内毒素休克、肝硬化、艾滋病、急性胰腺炎、心血管与肾脏疾病等密切相关。而PAF拮抗剂在上述疾病治疗中具有重要价值。如 PAF拮抗剂RP59227可使心肌梗死面积明显缩小,心律失常发生率明显减少。PAF拮抗剂 BN52021对不成熟鼠大脑缺血再灌注损伤的保护作用明显,使其大脑梗死的发生率降低,由 90%降低到30%,大脑半球重量减轻。PAF拮抗剂银杏苦内酯能使光化学引起的大鼠局部脑缺血的血流量增加,减轻皮质及海马神经元损伤。减少缺血部位白细胞聚集。急性胰腺炎早期给予PAF拮抗剂来昔帕泛治疗时,可使并发症减少并使开始4¾病死率降低。肾小球血栓模型鼠注射PAF拮抗剂SM-12502,能减少肾小球纤维素沉积,而且SM-12502能抑制反映嗜中性粒细胞活性的血清髓过氧化物酶(MPD)的活性。有研究报道,应用PAF拮抗剂能明显改善内毒素休克所致的胃黏膜缺血,减轻其病理损害。使用含PAF受体拮抗剂的灌注液对缺血的兔骨骼肌进行再灌注,可明显提高24h成活率。降低局部过氧化氢水平,减少局部组织肌酸激酶含量。

[0011] 目前,尚无化学合成血小板活化因子拮抗剂上市销售,但已有一些化学实体进入临床研究和临床前研究,如以治疗急性胰腺炎为主要开发目标的来昔帕泛(Lexipafant), 以抗变态反应和抗哮喘为主要治疗目标的Israpafant等。天然药物中,有报道银杏叶提取物及其内酯成分、海风藤酮,红花黄色素等具有PAF拮抗作用。其中银杏内酯被认为活性最强,有文献报道,银杏内酯对PAF的IC50为31. 14μ g/ml。

发明内容

[0012] 本发明所解决的技术问题是提供一种式(1)所示的天然来源的倍半萜内酯化合物小白菊内酯作为血小板活化因子拮抗剂的用途:

[0013]

Figure CN102579426AD00041

[0014] 本发明的研究表明,小白菊内酯具有血小板活化因子(PAF)抑制活性,IC5tl为 1. 17士0. 63g/ml。急性毒性实验结果表明,小白菊内酯口服灌胃给药的LD50为2162. 72mg/ kg。因此,小白菊内酯可作为一个安全的PAF拮抗剂应用于与血小板活化因子相关的血栓、动脉粥样硬化、缺血性心血管疾病、脑缺血、急性胰腺炎、内毒素休克、哮喘、肝纤维化及肝硬化、神经损伤、胃肠溃疡及坏死、银屑病、系统性红斑狼疮、艾滋病等疾病的治疗,辅助治疗及预防。

[0015] 根据本发明的研究,可以把小白菊内酯制备成各种形式的药物制剂,临床作为血小板活化因子拮抗剂适用。可根据临床使用的需要制备成液体剂型(如溶液剂、注射剂等) 或固体剂型(如片剂、胶囊剂等)。也可以适当降低含量,复配一些营养物质,制备成适合日常服用的保健药品。

具体实施方式

[0016] 为进一步说明本发明,结合以下实验例和实施例具体说明:

[0017] 实验例1、小白菊内酯PAF拮抗活性实验:

[0018] 1、实验动物:

[0019] 雄性日本大耳白兔,体重2.0〜2. 2kg。

[0020] 2、药品及试剂:

[0021] 供试药物:小白菊内酯,自制,色谱纯度98. 33%。

[0022] 对照药物:银杏内酯,上海融禾医药科技发展有限公司产品,标示含量97. 81%。

[0023]诱导剂:兔血小板活化因子(Platelet Activating Factor, PAF),Sigma 公司产

ρ BFI

[0024] 3、实验方法:

[0025] 富血小板血菜(platelet rich plasma, PRP)禾口贫血小板血菜(platelet poor ?1狀11^沖?朽的制备:自清醒兔颈总动脉取血,以3.8(%枸橼酸钠9 : l(v : ν)抗凝收集于塑料离心管中,900rpm离心8min,取上层液即为PRP,剩余血液再以3000rpm离心5min,取上层液即为PPP,PRP中的血小板数控制在约5 X IO11ceIVLt5

[0026] 供试药物和对照药物以20%聚乙二醇配制成适宜浓度备用,pH值为6. 5左右。

[0027] 按Born氏比浊法原理,采用LBY-NJ2型血小板多道凝集仪(北京普利生公司产品)进行。溶媒或供试药物、对照药物与PRP孵育IOmin后,加入诱导剂PAF :4. 5nmol/L诱导聚集,测试5min并记录最大聚集百分率,以[(对照管聚集% -样品管聚集%)/对照管聚集% ] X 100计算血小板聚集抑制率。

[0028] 4、结果:见表1。

[0029] 表1小白菊内酯对PAF诱导的兔血小板聚集的影响(χ士s,η = 4)[0030]

Figure CN102579426AD00061

[0031] 结果表明:小白菊内酯体外对PAF诱导的兔血小板聚集有明显抑制作用,并呈浓度-效应相关性。终浓度10g/ml时,抑制率达100. 00士0.00%,其IC5。为1. 17士0.6¾/ ml。银杏内酯对PAF诱导的兔血小板聚集的抑制作用明显弱于小白菊内酯,10g/ml浓度下, 抑制率仅为,100g/ml浓度下抑制率为92. 27 士 7. 18%,IC50 = 38. 91 士 9. 77g/ml,与文献报

道结果相近。

[0032] 实验例2、小白菊内酯急性毒性实验研究

[0033] 实验目的:观察受试物小白菊内酯一次灌胃给药后,一周内小鼠所产生的急性毒性反应及死亡情况,并根据死亡数计算出小白菊内酯的半数致死量(LD5tl)

[0034] 1、受试物:

[0035] 小白菊内酯

[0036] 2、配制方法:

[0037] 精确称取小白菊内酯3750mg,置乳钵中加入少许吐温-80研磨,缓缓加入蒸馏水至上30ml,然后按0. 8等比依次稀释成100mg/ml、80mg/ml、6^ig/ml、51. 2mg/ml,五个浓度乳浊液置冰箱内保存备用。

[0038] 3、实验动物:

[0039] 来源:KM种小鼠,由江苏省肿瘤防治研究所动物房提供

[0040]体重:20 士 2g

[0041] 性别:每组雌雄各半

[0042] 动物数:每组10只,计算出LD5tl。

[0043] 4、实验方法:

[0044] 根据预实验结果,剂量范围在1200-3200mg/kg之间,因此选择以死亡半数的 2000mg/kg组为中间剂量,以0. 8等比确定其它四个剂量分别为1280mg/kg、1600mg/kg、 2500mg/kg、3125mg/kg。

[0045] 选择18_22gKM种小鼠50只,随机分成五组,每组10只,雌雄各半,每组小鼠平均体重差不超过lg,次日分别将五个剂量组灌胃,观察一周内小鼠出现的各种异常反应及死亡情况,且作详细记录。

[0046] 5、实验结果:

[0047] 1280mg/kg 组全部存活,1600mg/kg 死亡 2 只,2000mg/kg 组死亡 5 只,2500mg/kg 死亡6只,3125mg/kg死亡7只,小鼠死亡前均无异常反应出现,而是活动慢慢减少,安静致死(结果见表2):

[0048] 表2小白菊内酯急性毒性实验结果

[0049]

Figure CN102579426AD00071

[0050] 按下列公式计算半数致死量

[0051] LD50 = Lg-I [XK-1/2 i Σ (Ρ1+Ρ2)]

[0052] XK :最大剂量对数

[0053] XK:剂量间比值的对数

[0054]

[0055]

Figure CN102579426AD00072

[0056]

[0057]

[0058] 结论:小白菊内酯的半数致死量LD50为2162. 72mg/kg,所以本品是非常安全的。

[0059] 实施例1、

[0060] 称取小白菊内酯20g研细,过100目筛,加入过100目筛的淀粉100g,乳糖20g,羧甲基纤维素钠15g,微晶纤维素10g,硬脂酸镁10g,依等量递增法混合均勻,用适量的10% 淀粉浆制粒,压制成1000片或充填成1000粒胶囊,制成片剂或胶囊剂。临床用于血栓、动脉粥样硬化、缺血性心血管疾病、脑缺血、哮喘、肝纤维化及肝硬化、神经损伤、胃肠溃疡及坏死、银屑病等的治疗、辅助治疗和预防。临床治疗有效率可达85%以上。

[0061] 实施例2、

[0062] 称取小白菊内酯10g,用20%注射用聚乙二醇-200分散,用4%氢氧化钠调节 PH7〜7. 5,加吐温-80,滤过,灌装,灭菌,制成1000支注射剂。临床用于急性胰腺炎、 内毒素休克、神经损伤、银屑病、系统性红斑狼疮、艾滋病等的治疗和辅助治疗。临床治疗有效率可达85%以上。

[0063] 实施例3、

[0064] 称取小白菊内酯IOg研细,过100目筛,加入过100目筛的蔗糖粉600g,乳糖 1200g,微晶纤维素150g,香兰素10g,混合均勻,用适量的10%淀粉浆制粒,干燥,分装为 1000份,制成颗粒剂型药物或功能性食品。用于血栓、动脉粥样硬化、缺血性心血管疾病、脑缺血、哮喘、肝纤维化及肝硬化、神经损伤、胃肠溃疡及坏死、银屑病等的治疗、辅助治疗和预防。

[0065] 实施例4、

[0066] 称取小白菊内酯10g,用少量乙醇溶解后,加入10%葡萄糖水溶液中,加8%甘露醇,吐温-80,混合均勻,无菌滤过,分装,冷冻干燥,制成1000支注射用粉针。用于急性胰腺炎、内毒素休克、神经损伤、银屑病、系统性红斑狼疮、艾滋病等的治疗和辅助治疗。

[0067] 以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述,并非对本发明的范围进行限定,在不脱离本发明设计精神的前提下,本领域普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进,均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (4)

1.式(1)所示的小白菊内酯作为血小板活化因子拮抗剂的用途:
Figure CN102579426AC00021
2. —种血小板活化因子拮抗剂,其特征在于:含有式(1)所示的小白菊内酯:
Figure CN102579426AC00022
3.权利要求2所述的血小板活化因子拮抗剂在制备治疗、辅助治疗和预防血小板活化因子相关疾病的药品和保健品中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于:所述血小板活化因子相关疾病包括血栓、 动脉粥样硬化、缺血性心血管疾病、脑缺血、急性胰腺炎、内毒素休克、哮喘、肝纤维化及肝硬化、神经损伤、胃肠溃疡及坏死、银屑病、系统性红斑狼疮、艾滋病。
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