CN102558013A - (s)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ⅱ及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅱ（简称（S）-奥拉西坦晶型Ⅱ），其在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰。本发明（S）-奥拉西坦晶型Ⅱ的纯度高，可达98.5%，用于提高智力的药物中疗效好；本发明（S）-奥拉西坦晶型Ⅱ的制备方法简单、控制条件温和、生产成本低廉，制得的（S）-奥拉西坦水合物晶型纯度高（将纯度为92%的左旋奥拉西坦粗品有效地提高到98%～98.5%），非常适合大规模工业化生产；本发明制备方法能很确定的、重现性好地获得本发明（S）-奥拉西坦水合物晶型Ⅱ。

Description

(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅱ及其制备方法
技术领域
本发明涉及(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅱ药物，具体涉及(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅱ及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(Olaxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市。(S)-奥拉西坦是奥拉西坦的一个单一对映体，化学名为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺（以下简称（S）-奥拉西坦），其化学结构如下：
Figure 2011102302445100002DEST_PATH_IMAGE001
奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，能够改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。
专利CN1513836、CN1948285、CN101121688分别报道了由两种异构体左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦组成的消旋体的合成方法；专利CN101367757、CN101575309分别报道了左旋-奥拉西坦的制备方法；专利CN1424034、CN1555794、CN1562000、CN101152175分别报道了奥拉西坦注射制剂、分散片、冻干制剂和一种新制剂的制备方法；国际专利WO 93/06826公开左旋奥拉西坦对智力提高有一定疗效。但目前尚无左旋奥拉西坦晶型的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供(S)-奥拉西坦晶型Ⅱ，其纯度高、对智力提高疗效好。
目前还没有(S)- 奥拉西坦晶型的相关报道，发明人将本专利中的 (S)- 奥拉西坦晶型命名为（S）-奥拉西坦晶型Ⅱ。
本发明的另一目的在于提供上述(S)-奥拉西坦晶型Ⅱ的制备方法，该制备方法简单、成本低廉，制得的(S)-奥拉西坦杂质含量低、纯度高。
本发明所涉及的技术方案如下：
（S）-奥拉西坦晶型Ⅱ，其特征在于：其在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰。
（S）-奥拉西坦晶型Ⅱ，其特征在于：其具有下列d（Å）值和相对强度百分比I（%）值表达的-X射线粉末衍射数据，
d值 I值 d值 I值
8.2857 9 6.6765 11
6.3903 13 6.2329 21
5.2953 13 4.9422 54
4.7298 33 4.7123 14
4.3769 47 4.3471 58
4.1429 100 4.1077 11
4.099 34 3.8018 9
3.6563 11 3.6429 44
3.4154 26 3.4104 40
3.1951 14 3.1164 16
3.0843 13 3.0306 19
3.0271 9 2.8202 26
（S）-奥拉西坦晶型Ⅱ，其特征在于：它具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
本发明（S）-奥拉西坦晶型Ⅱ产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰：
3318（cm-1）、3223（cm-1）、2929（cm-1）、2875（cm-1）、1680（cm-1）、1487（cm-1）、1402（cm-1）、1276（cm-1）、1220（cm-1）、1078（cm-1）、968（cm-1）、943（cm-1）、694（cm-1）、611（cm-1）。
一种（S）-奥拉西坦晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于：所述方法按以下步骤进行：
（1）、将（S）-奥拉西坦粗品（纯度≤92wt%）溶于水中，5～10℃静置1～3天，无色透明晶体析出；所述（S）-奥拉西坦与水的质量体积比（g/ml）为1：0.7～1；
（2）、将上述所得无色透明晶体过滤、加入冰水顶洗；所述无色透明晶体与冰水的质量体积比（g/ml）为1:1～2，所述冰水温度为0～5℃；
（3）、再经真空干燥，得到（S）-奥拉西坦水合物晶型。
本发明具有如下的有益效果：
本发明（S）-奥拉西坦晶型Ⅱ的纯度高、可达99%，用于提高智力的药物中疗效好；本发明（S）-奥拉西坦晶型Ⅱ的制备方法简单、控制条件温和、生产成本低廉，制得的（S）-奥拉西坦水合物晶型纯度高（将纯度为92%的左旋奥拉西坦粗品有效地提高到达99%），非常适合大规模工业化生产；同时，本发明制备方法能很确定的、重现性好地获得本发明（S）-奥拉西坦水合物晶型Ⅱ。
附图说明
图1是（S）-奥拉西坦水合物晶型Ⅱ的粉末衍射图；
图2是结晶型（S）-奥拉西坦从单晶结构数据模拟的粉末衍射图；
图3是（S）-奥拉西坦水合物晶型Ⅱ的单晶结构图；
图4是（S）-奥拉西坦水合物晶型Ⅱ的晶胞堆积图；
图5是（S）-奥拉西坦水合物晶型Ⅱ的差示扫描热分析图(DSC)；
图6是（S）-奥拉西坦水合物晶型Ⅱ的质谱图(EI-MS)；
图7 是（S）-奥拉西坦水合物晶型Ⅱ的拉曼光谱图；
图8 是（S）-奥拉西坦水合物晶型Ⅱ的热重分析(TG)图；
图9是（S）-奥拉西坦水合物晶型Ⅱ的红外光谱(IR)图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
一种（S）-奥拉西坦的制备方法，按如下步骤：
在1克（S）-奥拉西坦粗品（纯度为92%）中加水0.8毫升溶解，于7～8℃静止放置1～3天，析出无色透明晶体，过滤，用1.5ml冰水（1～2℃）顶洗，常温真空干燥得无色结晶物体0.7克，纯度为98%。
实施例2
一种（S）-奥拉西坦的制备方法，按如下步骤：
在1克（S）-奥拉西坦粗品（纯度为90%）中加水1毫升溶解，于5℃静止放置2～3天，析出无色透明晶体，过滤，用1ml冰水（5℃）顶洗，常温真空干燥得无色结晶物体0.6克，纯度为99%。
上述（S）-奥拉西坦粗品是按如下步骤合成的：
(a)将甘氨酰胺盐酸盐518.4g、碳酸氢钠394g和无水乙醇3.7L投入三口反应瓶中，控制pH值为7.4左右，搅拌下升温至回流；
(b)回流2小时以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯781.6g，在滴加的过程中，分8批加入其余的碳酸氢钠394g，通过PH值的检查控制每次加入的碱量，以保证所述反应的pH值≤8.5；
(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应24小时，HPLC测定产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量为75%时终止反应，将得到的溶液热过滤浓缩得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；
(d)将上述粗产品溶解于800ml水中，经过001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂8.0L处理，收集产物部分。用201×7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，根据溶液的pH测定达到7.0±0.1时判定中和完成。
实施例3 结晶型（S）-奥拉西坦晶体参数测定
采用Bruker D8 Advance衍射仪测定实施例1中获得的结晶型（S）-奥拉西坦水合物的粉末衍射图，测定条件如下：Cu Kα, 40 kV, 40 mV为光源，步长0.018o，扫描速度4o/min，扫描范围5～40o，室温，其粉末X射线衍射图中，在衍射角度2θ 为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，粉末衍射图如图1所示。
本发明的结晶型（S）-奥拉西坦水合物，其粉末X射线衍射图以晶面间距d、Bragg角(2θ)和相对强度的百分比I进行表达，如下所示：
2θ / degree d / Å 相对强度I / %
10.669 8.2857 9
13.25 6.6765 11
13.847 6.3903 13
14.198 6.2329 21
16.729 5.2953 13
17.934 4.9422 54
18.746 4.7298 33
18.816 4.7123 14
20.273 4.3769 47
20.413 4.3471 58
21.431 4.1429 100
21.617 4.1077 11
21.663 4.099 34
23.38 3.8018 9
24.324 3.6563 11
24.415 3.6429 44
26.069 3.4154 26
26.107 3.4104 40
27.901 3.1951 14
28.621 3.1164 16
28.925 3.0843 13
29.449 3.0306 19
29.484 3.0271 9
31.702 2.8202 26
使用带有石墨单色器的Oxford Gemini S Ultra 单晶衍射仪在150(2)K下测定本发明实施例1获得的结晶型左旋奥拉西坦水合物的晶体结构。用Cu Kα射线(1.54178 Å)，以ω/2θ扫描方式收集数据。数据的还原及吸收校正使用Rigaku RAPID AUTO(Rigaku, 1998, Ver2.30)程序包。空间群根据系统的消光规律确定，并由精修结果验证。所有的晶体结构均使用SHELXS-97程序，由直接法解出，用SHELXL-97程序以全矩阵最小二乘法修正结构，氢原子坐标由理论计算加入。其晶体学参数如下表所示：
结晶型（S）-奥拉西坦水合物的晶体学参数表
分子式 C12H22N4O7
分子量 334.34
测试温度 150(2) K
波长 1.54178 Å (Cu Kα)
晶系、空间群 正交, P2(1)2(1)2(1)
晶胞参数 a = 9.4245(3) Å, α = 90o
b = 9.4597(3) Å, β = 90o
c = 17.3882(6) Å, γ = 90o
晶胞体积 1550.21(9) Å3
Z值，理论密度 4, 1.433 g/cm3
线性吸收系数 1.010 mm-1
结构因子F(000) 712
晶体尺寸 0.10×0.14×0.10 mm
数据收集范围θ 5.09～62.53o
晶面指标范围 -10 <= h <= 9, -9 <= k <= 9, -14 <= l <= 19
衍射点总数/独立衍射点数目 4524/2269 [Rint = 0.0265]
完整率(θ = 26.00o) 98.9%
吸收校正方法 Ψ-扫描
最大/最小透过率 0.9058 / 0.8799
精修方法 基于F2的全矩阵最小二乘法
独立衍射点数据/限制/精修参数 2421 / 0 /208
拟合优度因子GOOF值 1.095
R因子[I > 2σ(I)]* R1 =0.0298, wR2 = 0.0697
R因子(全部数据) R1 = 0.0338, wR2 = 0.0730
最大残余电子峰/谷 0.146 / -0.146 e·A3
*R 1 =Σ||F o|-|F c||/Σ|F o|, wR 2=[Σw(F o 2-F c 2)2/Σw(F o 2)2]1/2, w=[σ 2(F o)2 + (0.1(max(0, F o 2) + 2F c 2)/3)2]-1
图1为本发明（S）-奥拉西坦水合物的X-射线粉末衍射（PXRD）图；
图2是结晶型（S）-奥拉西坦水合物从单晶结构数据模拟的粉末衍射图，图1和图2两者的峰重合，证明制备的结晶型（S）-奥拉西坦水合物为纯的单一晶型；
结晶型（S）-奥拉西坦水合物的单晶结构图如图3所示；
结晶型（S）-奥拉西坦水合物的晶胞堆积图如图4所示；
结晶型（S）-奥拉西坦水合物的差示扫描热分析(DSC)图如图5所示，其吸热转变温度在68、136℃；
结晶型（S）-奥拉西坦水合物的质谱图如图6所示。
结晶型（S）-奥拉西坦水合物的拉曼光谱图如图7所示。
结晶型（S）-奥拉西坦水合物的热重分析图如图8所示。
结晶型（S）-奥拉西坦水合物的红外光谱图如图9所示，在波数为3318、3223、2929、2875、1680、1487、1402、1276、1220、1078、968、943、694、611处有吸收峰。
经检测，实施例2的粉末衍射图与实施例1的粉末衍射图相同。可见，本发明方法的重复性很好，可获得稳定的结晶型（S）-奥拉西坦水合物。

Claims (5)

1.(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅱ，其特征在于：其在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅱ，其特征在于：其具有下列d（Å）值和相对强度百分比I（%）值表达的-X射线粉末衍射数据，
d值 I值 d值 I值
8.2857 9 6.6765 11
6.3903 13 6.2329 21
5.2953 13 4.9422 54
4.7298 33 4.7123 14
4.3769 47 4.3471 58
4.1429 100 4.1077 11
4.099 34 3.8018 9
3.6563 11 3.6429 44
3.4154 26 3.4104 40
3.1951 14 3.1164 16
3.0843 13 3.0306 19
3.0271 9 2.8202 26 。
3.(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅱ，其特征在于：它具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
4.如权利要求1、2或3所述(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅱ，其特征在于：其产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰大致为：
3318（cm-1）、3223（cm-1）、2929（cm-1）、2875（cm-1）、1680（cm-1）、1487（cm-1）、1402（cm-1）、1276（cm-1）、1220（cm-1）、1078（cm-1）、968（cm-1）、943（cm-1）、694（cm-1）、611（cm-1）。
5.如权利要求1～4任一项所述(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于：按以下步骤进行，
（1）、将（S）-奥拉西坦粗品（纯度≤92wt%）溶于水中，大约5～10℃静置1～3天，无色透明晶体析出；所述（S）-奥拉西坦与水的质量体积比（g/ml）大约为1：0.7～1；
（2）、将上述所得无色透明晶体过滤、加入冰水顶洗；所述无色透明晶体与冰水的质量体积比（g/ml）为1:1～2，所述冰水温度为0～1℃；
（3）、再经真空干燥，得到（S）-奥拉西坦水合物晶型。
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Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103553997A (zh) * 2013-11-06 2014-02-05 重庆润泽医药有限公司 一种（s）-奥拉西坦晶型iii的制备方法
CN104370792A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 天津汉瑞药业有限公司 奥拉西坦化合物
WO2015067130A1 (zh) 2013-11-06 2015-05-14 重庆润泽医药有限公司 (s)-奥拉西坦晶型iii及其制备方法和用途
CN107011234A (zh) * 2016-01-29 2017-08-04 重庆润泽医药有限公司 熔融法制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107011231A (zh) * 2016-01-29 2017-08-04 重庆润泽医药有限公司 S-奥拉西坦晶型i的制备方法
CN107011230A (zh) * 2016-01-29 2017-08-04 重庆润泽医药有限公司 pH法制备左旋奥拉西坦晶型II的方法
CN107011232A (zh) * 2016-01-29 2017-08-04 重庆润泽医药有限公司 球磨制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021901A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 (s)-奥拉西坦晶型ii的制备方法
CN107021908A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021897A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021899A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021905A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021898A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种球磨法制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021900A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种(s)-奥拉西坦晶型ii的制备方法
CN107021906A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021911A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021896A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种左旋奥拉西坦晶型ii的制备方法
CN107021909A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种左旋奥拉西坦晶型ii的制备方法
CN107021904A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021910A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 制备s-奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021907A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 左旋奥拉西坦晶型ii的制备方法
CN107021914A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 左旋奥拉西坦晶型ii的制备方法
CN108567750A (zh) * 2017-03-14 2018-09-25 重庆润泽医药有限公司 左旋羟氧吡醋胺药物组合物及其制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102531988A (zh) * 2011-08-11 2012-07-04 重庆润泽医疗器械有限公司 一种左旋奥拉西坦的纯化方法
CN102531989B (zh) * 2011-08-11 2014-02-05 重庆润泽医药有限公司 一种（s）-奥拉西坦的纯化方法
EP3530271A4 (en) * 2016-10-24 2020-03-25 Chongqing Runze Pharmaceutical Company Limited CRYSTALLINE FORM II OF DEXTRAL-OXIRACETAM, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1956953A (zh) * 2004-05-25 2007-05-02 安国药品株式会社 旋光纯4－羟基－2－氧化－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN101367757A (zh) * 2008-10-13 2009-02-18 重庆润泽医疗器械有限公司 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN101575309A (zh) * 2009-04-28 2009-11-11 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 合成(s)-奥拉西坦的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9121289D0 (en) 1991-10-08 1991-11-20 Isf Spa Composition and use
CN1268611C (zh) 2002-06-22 2006-08-09 张家港浩波化学品有限公司 制备4－羟基吡咯烷酮－2－乙酰胺的方法
CN1424034A (zh) 2002-12-03 2003-06-18 诸葛华明 一种奥拉西坦注射液制剂的制备方法及制品
CN1555794A (zh) 2004-01-02 2004-12-22 肖广常 奥拉西坦分散片及其制备方法
CN1562000A (zh) 2004-03-23 2005-01-12 天津市资福医药科技开发有限公司 4－羟基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺冻干制剂及其制备方法
CN1948285A (zh) 2006-10-31 2007-04-18 张家港浩波化学品有限公司 制备4－羟基吡咯烷酮－2－乙酰胺的方法
CN100593403C (zh) 2007-08-31 2010-03-10 石药集团欧意药业有限公司 奥拉西坦制剂及制备方法
CN101121688A (zh) 2007-09-14 2008-02-13 南开大学 合成奥拉西坦的改进方法
CN102101836A (zh) * 2009-12-16 2011-06-22 北京润德康医药技术有限公司 S-奥拉西坦新晶型及其制备方法
US9238622B2 (en) * 2010-05-21 2016-01-19 Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form I of (S)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide, preparing method and use thereof
CN102531988A (zh) * 2011-08-11 2012-07-04 重庆润泽医疗器械有限公司 一种左旋奥拉西坦的纯化方法
CN102531989B (zh) * 2011-08-11 2014-02-05 重庆润泽医药有限公司 一种（s）-奥拉西坦的纯化方法
CN103342673B (zh) * 2013-07-31 2015-11-18 石药集团欧意药业有限公司 一种奥拉西坦晶型及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1956953A (zh) * 2004-05-25 2007-05-02 安国药品株式会社 旋光纯4－羟基－2－氧化－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN101367757A (zh) * 2008-10-13 2009-02-18 重庆润泽医疗器械有限公司 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN101575309A (zh) * 2009-04-28 2009-11-11 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 合成(s)-奥拉西坦的方法

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104370792A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 天津汉瑞药业有限公司 奥拉西坦化合物
CN104370792B (zh) * 2013-08-13 2016-09-07 天津汉瑞药业有限公司 奥拉西坦化合物
CN103553997A (zh) * 2013-11-06 2014-02-05 重庆润泽医药有限公司 一种（s）-奥拉西坦晶型iii的制备方法
WO2015067130A1 (zh) 2013-11-06 2015-05-14 重庆润泽医药有限公司 (s)-奥拉西坦晶型iii及其制备方法和用途
CN103553997B (zh) * 2013-11-06 2015-11-25 温州智创科技有限公司 一种(s)-奥拉西坦晶型iii的制备方法
US9670156B2 (en) 2013-11-06 2017-06-06 Chongqing Ruzer Pharmaceutical Company Limited Crystal form III of (S)-oxiracetam, preparation method and use thereof
CN107021897A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021898A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种球磨法制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107011230A (zh) * 2016-01-29 2017-08-04 重庆润泽医药有限公司 pH法制备左旋奥拉西坦晶型II的方法
CN107011232A (zh) * 2016-01-29 2017-08-04 重庆润泽医药有限公司 球磨制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021901A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 (s)-奥拉西坦晶型ii的制备方法
CN107021908A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107011234A (zh) * 2016-01-29 2017-08-04 重庆润泽医药有限公司 熔融法制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021899A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021905A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107011231A (zh) * 2016-01-29 2017-08-04 重庆润泽医药有限公司 S-奥拉西坦晶型i的制备方法
CN107021900A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种(s)-奥拉西坦晶型ii的制备方法
CN107021906A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021911A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021896A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种左旋奥拉西坦晶型ii的制备方法
CN107021909A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种左旋奥拉西坦晶型ii的制备方法
CN107021904A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021910A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 制备s-奥拉西坦晶型ii的方法
CN107021907A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 左旋奥拉西坦晶型ii的制备方法
CN107021914A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 左旋奥拉西坦晶型ii的制备方法
CN108567750A (zh) * 2017-03-14 2018-09-25 重庆润泽医药有限公司 左旋羟氧吡醋胺药物组合物及其制备方法

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Publication number Publication date
ES2609354T3 (es) 2017-04-19
CN102558013B (zh) 2013-12-18
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