CN102548582B - 滴眼剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种滴眼剂，其含有羧基乙烯基聚合物以及单萜，粘度为200～100000mPa·s。单萜可以采用选自薄荷醇、樟脑以及冰片中的至少1种单萜。另外，相对于滴眼剂的总量，可以将羧基乙烯基聚合物的含量设为0.001～10w/v％，相对于滴眼剂的总量，可以将单萜的含量设为0.0001～1w/v％。

Description

滴眼剂
技术领域
本发明涉及液切性(即，滴眼时液量在滴眼容器口附近附着残留少)良好的滴眼剂以及提高滴眼剂的液切性的方法。
背景技术
高粘度的眼科用组合物由于具有延长该组合物在眼球表面的滞留时间而使药效持续、防止眼睛干燥的效果，因此是十分有用的。作为配合到此种高粘度眼科用组合物中的增稠剂，除了羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素等纤维素系高分子、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等乙烯基系高分子以外，还已知有羧基乙烯基聚合物等丙烯酸聚合物。尤其是羧基乙烯基聚合物，由于与作为滴眼剂成分常用的纤维素系高分子相比增稠效果高，即使是少量的配合也可以实现数千～数万mPa·s的粘度，因此是有用的增稠剂。
另一方面，一般来说，滴眼剂等眼科用组合物被收容在以可以利用对容器的挤压从注出口(管嘴)中滴下液滴的方式构成的容器中使用。为此，要考虑将滴眼剂从管嘴中滴下时的方法。
例如，作为使滴眼剂的液切良好的方法，专利文献1中记载有改良管嘴的材质、形状的方法，然而该方法成本高，并且存在因规定管嘴形状而有对容器形状造成限制的情况。
另外，作为滴眼剂与管嘴的液切不佳时的应对方法，可以考虑为防止含有成分的析出而在每次滴眼时用清洁的擦拭物擦拭管嘴的方法，然而该方法并不能使液切性本身变好，而且还会对使用者增加不便感。另外，专利文献2中公开有通过在液状组合物中配合特定成分来抑制含有成分的析出的方法，然而该方法并非是使液切性本身变好的方法。
另一方面，已知有在眼科用组合物中配合薄荷醇、樟脑、冰片等清凉化剂的做法。已知这些清凉化剂除了赋予清凉感以外，还会起到减轻由含有成分引起的眼痛的效果(专利文献3)、优化隐形眼镜的浸润性的效果(专利文献4)等效果。
另外，还已知有在眼科用组合物中配合薄荷醇、樟脑、冰片等清凉化剂的同时还配合水溶性高分子的做法。已知此种眼科用组合物会起到优化隐形眼镜的浸润性(专利文献5、6)、抑制组合物成分向隐形眼镜上吸附(专利文献7、8)、持续清凉感(专利文献9)、缓解滴眼时的刺激(专利文献10)的效果。
专利文献
专利文献1：日本特开2004-196417号公报
专利文献2：日本特开2006-219484号公报
专利文献3：日本特开2002-201126号公报
专利文献4：日本特开平11-130667号公报
专利文献5：日本特开2006-193521号公报
专利文献6：WO97/28827号公报
专利文献7：WO2005/025539号公报
专利文献8：日本特开2002-322048号公报
专利文献9：日本特开2002-97129号公报
专利文献10：日本特开2005-8596号公报
发明内容
发明所要解决的技术问题
但是，就高粘度的眼科用组合物(特别是滴眼剂)而言，在从容器中注出时注出口(对于滴眼容器而言是管嘴)部分的液切不佳，液体滴下后在注出口附近(对于滴眼容器而言是管嘴外侧)会附着残存很多液体。另外，由于总是以一定的角度来滴加滴眼剂在实际上是很困难的，因此根据使用者不同，滴入时的容器的朝向是各种各样的。特别是一旦容器接近横向(容器与眼表面平行的方向，即容器口的面方向与眼表面垂直的方向)，则会有附着残存于管嘴处的量变多的趋势。像这样，在滴加后在管嘴的外部表面残存滴眼剂的情况下，就有可能由于残存液而导致异物的附着等污染，其结果是，可以认为，在下次使用时很有可能经由受到污染的管嘴滴加眼科用液体组合物，因此不够理想。此外，还有可能因残存的眼科用液体组合物的成分向管嘴的外部表面析出、或从管嘴向容器表面滴垂眼科用液体组合物，而给使用者造成有损商品印象或有损信赖性的后果。再有，在与管嘴的液切差的情况下，在滴下时暴露于容器外的环境中的眼科用液体组合物的一部分或析出物向容器内倒流，由此使得异物向容器内的眼科用液体组合物中混入的风险性提高。另外，特别是在滴眼剂的情况下，在液切过差时，还会有在滴眼时的各滴的量产生差异而使药物的用量波动的问题。
所以，本发明的主要目的在于，提供滴眼容器口的液切良好的高粘度滴眼剂、以及提高高粘度滴眼剂在滴眼容器口的液切性能的方法。
解决技术问题的手段
本发明人为了解决上述问题反复进行了研究，得到以下的见解。
(i)通过向羧基乙烯基聚合物中配合单萜而制成粘度200～100000mPa·s的滴眼剂，就会获得尽管是高粘度，然而明显地减少了滴入时在滴眼容器口附近的附着液量，即提高了液切。
(ii)一般来说，含有羧基乙烯基聚合物的高粘度的滴眼剂会因光照射而使粘度降低，然而通过向羧基乙烯基聚合物中配合单萜而制成粘度200～100000mPa·s的滴眼剂，光照射下的粘度降低就可以得到抑制。
(iii)高粘度的滴眼剂在滴入后会产生视野的模糊，然而通过向羧基乙烯基聚合物中配合单萜而制成粘度200～100000mPa·s的滴眼剂，该视野的模糊的持续时间就会缩短。
本发明是基于上述见解完成的，提供以下的滴眼剂、以及提高滴眼剂的液切的方法、抑制光照射下的粘度降低的方法、以及提高滴入后视野从模糊到恢复的性能的方法等。
项目1.一种滴眼剂，其含有羧基乙烯基聚合物以及单萜，粘度为200～100000mPa·s。
项目2.根据项目1所述的滴眼剂，其中，单萜是选自薄荷醇、樟脑以及冰片中的至少1种单萜。
项目3.根据项目1或2所述的滴眼剂，其中，相对于滴眼剂的总量，羧基乙烯基聚合物的含量为0.001～10w/v％。
项目4.根据项目1～3中任一项所述的滴眼剂，其中，相对于滴眼剂的总量，单萜的含量为0.0001～1w/v％
项目5.根据项目1～4中任一项所述的滴眼剂，其被填充于滴眼容器中。
项目6.根据项目5所述的滴眼剂，其中，滴眼容器为透明容器。
项目7.一种提高滴眼剂在滴眼容器口的液切性能的方法，其在含有羧基乙烯基聚合物的滴眼剂中添加单萜，制备粘度为200～100000mPa·s的滴眼剂。
项目8.一种抑制滴眼剂在光的照射下粘度降低的方法，其在含有羧基乙烯基聚合物的滴眼剂中添加单萜，制备粘度为200～100000mPa·s的滴眼剂。
项目9.一种提高在滴入滴眼剂后视野从模糊到恢复的性能的方法，其在含有羧基乙烯基聚合物的滴眼剂中添加单萜，制备粘度为200～100000mPa·s的滴眼剂。
项目10.一种组合物在滴眼剂的制造中的使用，所述组合物含有羧基乙烯基聚合物以及单萜，且粘度为200～100000mPa·s。
项目11.一种用于滴眼的组合物，其含有羧基乙烯基聚合物以及单萜，且粘度为200～100000mPa·s。
项目12.一种滴眼方法，其包括向眼中滴加含有羧基乙烯基聚合物以及单萜且粘度为200～100000mPa·s的组合物的工序。
本发明的滴眼剂尽管粘度高，然而在滴入时附着残存于滴眼容器口附近的液量少，即，液切良好。由此，可以避免滴眼剂成分向容器口附近析出而弄脏容器、或由于在容器口附近受到污染的液体或析出的成分进入眼中而引起的眼病等不佳状况。另外，由于液切良好，因此可以抑制所滴加的液量的波动，可以稳定地滴入一定的液量。
此外，滴眼剂多数被填充在易于控制品质的透明性高的容器中。一般来说，配合有高分子增稠剂的高粘度滴眼剂如果长时间暴露于光中，粘度就会降低，从而损害药效的持续或对眼睛的干燥防止之类的高粘度滴眼剂的效果。此外，在高分子增稠剂当中使用了羧基乙烯基聚合物的情况下，该粘度降低的趋势强烈。本发明的滴眼剂虽然是配合了像这样容易引起粘度降低的羧基乙烯基聚合物的高粘度滴眼剂，然而由于可以抑制光照射下的粘度降低，因此在保存后也可以确保药效的持续或对眼睛的干燥防止之类的高粘度滴眼剂的效果。
另外，一般来说在滴眼剂粘度高的情况下，在滴入后容易引起有时也被称作“雾视”的视野的模糊，如果该视野模糊的状态长时间持续，就会带来不快感。本发明的滴眼剂尽管因含有羧基乙烯基聚合物而具有粘性，然而会很快从滴入后产生的视野模糊中恢复，使用感优异。
基于这些情况，本发明的滴眼剂兼具高安全性和实用性。
附图说明
图1是表示实施例中用于粘度测定的单一圆筒形旋转粘度计的概略构成的图。
图2是表示圆锥-平板形旋转粘度计的概略构成的图。
具体实施方式
下面，对本发明进行详细说明。
本发明的滴眼剂是含有羧基乙烯基聚合物以及单萜、且粘度为200～100000mPa·s的滴眼剂。
羧基乙烯基聚合物
羧基乙烯基聚合物(Carboxyvinyl polymer：本说明书中有时也简记为“CVP”。)是以丙烯酸作为主成分聚合而得的亲水性聚合物，可以是聚丙烯酸、或者聚丙烯酸盐的任意一种。
在各成分混合时使用聚丙烯酸的情况下，如果调整pH，则作为其结果，就会有在所得的组合物中其一部分或者全部变为聚丙烯酸盐的情况。优选在将羧基乙烯基聚合物与其他成分混合时，使用低粘度的聚丙烯酸，利用pH调整，根据情况将其一部分或者全部变为聚丙烯酸盐，来提高滴眼剂的组合物的粘度即可。另外，也优选从混合时起就使用聚丙烯酸盐。
作为聚丙烯酸盐，可以使用聚丙烯酸的钠盐、钾盐之类的碱金属盐；聚丙烯酸的单乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐之类的胺盐；聚丙烯酸的铵盐等。尤其优选碱金属盐。
另外，聚丙烯酸或其盐无论是交联型、还是非交联型，任一种都可以，然而从增稠效果高、易于更进一步发挥本发明的效果的方面考虑，优选交联型聚合物。
羧基乙烯基聚合物可以使用市售品。作为市售品，可以使用Carbopol(商品名)(Noveon公司、Lubrizol公司)、Synthalen(商品名)、HIVISWAKO(商品名)(都是和光纯药公司)、Aqupec(商品名)(住友精化)、Junron(商品名)(日本纯药)等。
羧基乙烯基聚合物可以单独使用1种，或者混合使用2种以上。
羧基乙烯基聚合物的含有比率只要是为了将滴眼剂的粘度设为所需的范围而必需的含有比率，就没有特别限定，然而相对于滴眼剂总量，作为羧基乙烯基聚合物的总量优选为0.001～10w/v％左右，更优选为0.05～5w/v％左右，进一步优选为0.1～1w/v％左右。如果是上述含有比率的范围，则可以获得所需的增稠效果。另外，如果是上述含有比率的范围，则可以获得良好的粘度降低抑制效果、良好的液切提高效果和滴入量的波动抑制效果、以及良好的使用感。
单萜
作为单萜，可以举出香叶醇、橙花醇、月桂烯醇、沉香醇、乙酸沉香醇、薰衣草醇之类的非环式单萜；薄荷醇、柠檬烯、茴香脑、丁香酚之类的单环式单萜；樟脑、冰片、异冰片、桉树脑、蒎烯之类的二环式单萜等。尤其优选单环式单萜及二环式单萜，更优选薄荷醇、樟脑、冰片。单萜可以是d体、l体或者dl体的任意一种。单萜可以单独使用1种，或者组合使用2种以上。
作为单萜，也可以使用含有它的精油。作为此种精油，可以举出薄荷油、桉叶油、胡椒薄荷油、香柠檬油、留兰香油、玫瑰油等。这些精油可以从植物中利用公知的方法提取。作为此种公知的精油提取方法，可以举出水蒸气蒸馏法；向脱臭了的动物油脂中添加植物而吸附精油后用乙醇萃取精油的油脂吸附法；将植物用己烷或苯之类的有机溶媒或者超临界流体萃取并将萃取溶媒溶解于乙醇中后、使乙醇蒸发而采集残渣的溶剂萃取法；压榨法等。也可以从精油中利用各种色谱回收单萜。
相对于滴眼剂的总量，单萜的含有比率优选为0.0001～1w/v％左右，更优选为0.001～0.05w/v％左右，进一步优选为0.002～0.05w/v％左右，更进一步优选为0.003～0.02w/v％左右。如果是上述含有比率的范围，则会形成可以有效地获得单萜的作用并且刺激不会过强的使用感良好的滴眼剂。
对于优选的单萜将在以下进行详细说明。
<薄荷醇>
薄荷醇通常可以使用l-薄荷醇或者dl-薄荷醇。薄荷醇例如可以使用高砂香料工业公司制等市售品。
相对于滴眼剂的总量，薄荷醇的含有比率优选为0.0001～1w/v％左右，更优选为0.001～0.05w/v％左右，进一步优选为0.002～0.05w/v％左右，更进一步优选为0.003～0.02w/v％左右。如果是上述含有比率的范围，则会形成可以有效地获得单萜的作用并且刺激不会过强的使用感良好的滴眼剂。
<樟脑>
樟脑通常可以使用d-樟脑或者dl-樟脑。樟脑例如可以使用高砂香料工业公司制等市售品。
相对于滴眼剂的总量，樟脑的含有比率优选为0.0001～1w/v％左右，更优选为0.001～0.05w/v％左右，进一步优选为0.002～0.05w/v％左右，更进一步优选为0.003～0.02w/v％左右。如果是上述含有比率的范围，则会形成可以有效地获得单萜的作用并且刺激不会过强的使用感良好的滴眼剂。
<冰片>
冰片通常可以使用d-冰片或者dl-冰片。冰片例如可以使用高砂香料工业公司制等市售品。
相对于滴眼剂的总量，冰片的含有比率优选为0.0001～1w/v％左右，更优选为0.001～0.05w/v％左右，进一步优选为0.002～0.05w/v％左右，更进一步优选为0.003～0.02w/v％左右。如果是上述含有比率的范围，则会形成可以有效地获得单萜的作用并且刺激不会过强的使用感良好的滴眼剂。
硼酸缓冲剂
本申请发明的滴眼剂可以还含有硼酸缓冲剂。作为硼酸缓冲剂，可以举出硼酸、以及硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾、硼酸铵、硼砂之类的硼酸盐等。尤其优选硼酸或者硼砂，更优选将硼酸及硼砂组合使用。
相对于滴眼剂的总量，硼酸缓冲剂的含有比率优选为0.05～3w/v％左右，更优选为0.2～2.5w/v％左右，进一步优选为0.7～2w/v％左右。
任意成分
本发明的滴眼剂中，除了上述的成分以外，可以还配合在眼科用组合物中广泛使用的有效成分(药理活性成分或生理活性成分等)。在滴眼剂的领域中各种药理活性成分或者生理活性成分的配合比例是已知的，在本发明的滴眼剂中，药理活性成分或者生理活性成分的配合比例可以根据其种类等适当地设定。例如相对于滴眼剂的总量，药理活性成分或者生理活性成分的配合比例可以从0.0001～30重量％左右、优选从0.001～10重量％左右的范围中选择。
另外，本发明的滴眼剂中，只要是不损害发明的效果的范围，则可以根据其用途或形态，依照常法，适当地选择各种载体或添加物，可以含有一种或者含有一种以上并用。
任意成分可以单独使用1种，或者组合使用2种以上。
粘度
本发明的滴眼剂的粘度通常为约200～100000mPa·s，优选为约500～20000mPa·s，更优选为约700～10000mPa·s，特别优选为约1200～5000mPa·s，进一步特别优选为1500～4000mPa·s。通过主要适当地选择羧基乙烯基聚合物的种类、使用量，就可以获得上述粘度的滴眼剂。
本发明中，粘度的测定依照第15版日本药典(日语：第15改正日本薬局方)的一般试验法中记载的粘度测定法，利用(2)单一圆筒形旋转粘度计(Brookfield型粘度计)进行。本申请中使用RB-80L(东机产业)，转子或转速等条件的选定依照本机的操作说明书，测定25℃的粘度。
将有关单一圆筒形旋转粘度计的说明记载如下。单一圆筒形旋转粘度计是测定使液体中的圆筒以一定角速度旋转时的转矩的粘度计。将装置的概略表示于图1中。通过预先使用粘度计校正标准液在实验中确定KB，而利用下式算出液体的粘度η。
η＝KB×T/ω
η：液体的粘度(mPa·s)
KB：装置常数(rad/cm3)
ω：角速度(rad/s)
T：作用于圆筒面的转矩(10-7N·m)
而且，对于本发明的比较例组合物之类的、25℃的粘度小于约100mPa·s的组合物的粘度的测定方法，记载如下，供参考。此种情况下，粘度的测定依照第15版日本药典的一般试验法中记载的粘度测定法，利用(3)圆锥-平板形旋转粘度计(锥板型粘度计)进行。本申请中使用TV-20(东机产业)，转子、转速等条件的选定依照本机的操作说明书，测定25℃的粘度。
将有关圆锥-平板形旋转粘度计的说明记载如下。圆锥-平板形旋转粘度计是如下的粘度计，即，在具有同一旋转轴的平圆板及顶角大的圆锥的间隙中夹持液体，使一方旋转，测定另一方受到的转矩及与之对应的角速度。图2中表示出装置的简图。向圆锥与平圆板的角度α的间隙中加入液体，使圆锥或者平圆板以一定的角速度或一定的转矩旋转，通过测定达到稳定状态时的平圆板或者圆锥所受到的转矩及与之对应的角速度，而利用下式算出液体的粘度η。
η＝3α/2πR3×100T/ω
η：液体的粘度(mPa·s)
π：圆周率
R：圆锥的半径(cm)
α：平圆板与圆锥的夹角(rad)
ω：角速度(rad/s)
T：作用于平圆板或者圆锥面的转矩(10-7N·m)
其他
本发明的滴眼剂的剂型没有特别限制。优选为液体制剂。
另外，本发明的滴眼剂的pH只要设为约3～10即可，优选为约4～9，更优选为约5～8.5，特别优选为约7～8.5。
作为填充本发明的滴眼剂的容器，可以没有限制地使用公知的滴眼容器。作为滴眼容器，通常可以使用能够向眼中滴下滴眼剂的形状的容器，例如具备管嘴且管嘴的头端具备容器口的形状的容器。另外，作为收容本发明的滴眼剂的滴眼容器，可以是在容器上安装有与之分立地成形的管嘴的结构的容器、以及将管嘴部(液体的注出部)与容器本体一体成型的结构的容器(例如一次性的滴眼剂等)的任意一种。
收容本发明的滴眼剂的容器通常只要设为塑料制即可。对于该塑料容器的构成材质，没有特别限制，然而例如可以举出聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯酸酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚酰亚胺的任意一种、它们的共聚物、或者它们的2种以上的混合体。特别是从易于利用挤出的程度等来发挥本申请发明的效果的方面考虑，优选聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯酸酯、聚萘二甲酸乙二醇酯或者它们的共聚物、或者它们的2种以上的混合体。
本发明的滴眼剂既可以填充于以此种材料作为主材料的透明容器(具备不会对观察异物造成妨碍的程度的透明性的容器)中，也可以填充于被遮光的容器中。例如可以通过向上述的透明容器材料中添加着色剂来进行遮光，也可以通过将容器用收缩薄膜或外包装箱等覆盖来遮光。
另外，对于容器的容量，为了易于利用挤出的程度等更进一步地发挥本申请发明的效果，优选为0.5～20mL左右，更优选为3～18mL左右，进一步优选为5～15mL左右。
另外，对于收容本发明的滴眼剂的容器中具备的管嘴，对其结构或构成原材料没有特别限制。对于管嘴的结构，只要是作为滴眼剂容器的管嘴普遍采用的结构即可，另外对于管嘴的构成原材料，例如可以例示出与上述塑料容器的构成原材料相同的例子。从使本发明的滴眼剂的液切更加良好、还可以抑制滴下量的波动的观点考虑，优选含有聚乙烯、或者聚丙烯作为构成原材料的管嘴。作为聚乙烯的种类，可以举出高密度聚乙烯、低密度聚乙烯等，尤其优选含有低密度聚乙烯作为构成原材料的管嘴。
制造方法
本发明的滴眼剂除了惯用的方法以外，还可以利用公知的方法(日本特公昭60-56684等)来制备。例如在将各成分(羧基乙烯基聚合物、单萜以及可以任意地配合的其他的药理活性成分或生理活性成分、添加物等)分散于水等载体中后，通过使用均化器等将其均匀化、溶解或者乳化，用pH调整剂调整pH来制备即可。
另外，作为单萜的配合方法，有向水性溶剂中添加单萜并根据需要加温、将其搅拌溶解的方法；将单萜在根据需要添加的表面活性剂或溶解辅助剂、或者根据需要添加的甘油或丙二醇等多元醇中溶液化后添加到水性溶剂中的方法等，可以采用任意的方法。另外，作为制剂的灭菌方法，可以选择高压釜灭菌、过滤灭菌等方法。
用途·使用方法
本发明的滴眼剂，包括可在佩戴隐形眼镜的状态使用的滴眼剂。另外，本说明书中，在隐形眼镜，包括硬质隐形眼镜(也包括氧透过性硬质隐形眼镜)、软质隐形眼镜(也包括硅水凝胶隐形眼镜)等所有类型的隐形眼镜。
本发明的滴眼剂的用法·用量根据患者的症状、年龄等而变动，然而通常只要1日约1～6次、1次滴入约1～2滴即可。
本发明的滴眼剂的使用对象没有特别限定，然而可以举出干眼症患者(包括眼睛具有干涩症状的人)、眼疲劳患者等人士。特别是，干眼症患者、尤其是蒸发亢进型干眼症患者是合适的对象。
发明的其他方式
通过在含有羧基乙烯基聚合物的高粘度的滴眼剂中配合单萜，可以在抑制粘度降低的同时，使滴入时的容器口的液切良好。所以，本发明包括一种提高滴眼剂在滴眼容器口的液切性能的方法，其中向含有羧基乙烯基聚合物的滴眼剂中添加单萜，来制备粘度为200～100000mPa·s的滴眼剂。
另外，本发明包括一种抑制滴眼剂在光的照射下粘度降低的方法，其中向含有羧基乙烯基聚合物的滴眼剂中添加单萜，来制备粘度为200～100000mPa·s的滴眼剂。
另外，本发明包括一种提高滴入滴眼剂后视野从模糊到恢复的性能的方法，其中向含有羧基乙烯基聚合物的滴眼剂中添加单萜，来制备粘度为200～100000mPa·s的滴眼剂。
另外，本发明包括一种组合物在滴眼剂的制造中的使用，该组合物含有羧基乙烯基聚合物以及单萜、且粘度为200～100000mPa·s。
另外，本发明包括一种用于滴眼的组合物，其含有羧基乙烯基聚合物以及单萜，且粘度为200～100000mPa·s。
另外，本发明包括一种滴眼方法，其包括向眼中滴加含有羧基乙烯基聚合物以及单萜且粘度为200～100000mPa·s的组合物的工序。
这些方法中的各成分的种类、含量、剂型、粘度、pH、使用方法、制造方法等与上述的滴眼剂相同。
实施例
下面，将举出实施例来对本发明进行更详细的说明，然而本发明并不受它们限定。
(1)试样的制备
利用以下的方法制备出后述的表1～9中给出组成的实施例1～25及比较例1～20的各滴眼剂。即，在搅拌下，向纯水中添加羧基乙烯基聚合物或者羟丙基甲基纤维素并使之分散，然后，添加pH调整剂(氢氧化钠或者盐酸)以外的成分而搅拌溶解1小时以上。继而，在使用氢氧化钠或者盐酸将pH调整为7.3～7.6后，适量加入纯水而以达到各配方浓度的方式制备。
在将所制备的各滴眼剂在温度25℃、遮光状态下静置一晚后，进行粘度、渗透压、在管嘴上的附着液量或光照射下的粘度降低的测定、滴下量的波动评价以及感官评价。
(2)实验方法
(2-1)粘度测定
利用以下的方法测定出各滴眼剂的粘度。
实施例1～25及比较例1、3、4、7～20
依照第15版日本药典一般试验法粘度测定法第2法旋转粘度计法中记载的“(2)单一圆筒形旋转粘度计(Brookfield型粘度计)”的试验法，使用RB-80L(东机产业)，在以下的条件下测定出粘度。
测定温度25℃
转速及转子No.
·粘度100mPa·s以上而小于350mPa·s ：转速30rpm、转子No.M2
·粘度350mPa·s以上而小于1500mPa·s：转速12rpm、转子No.M2
·粘度1500mPa·s以上               ：转速12rpm、转子No.M3
设定时间1分钟后的粘度
比较例2、5、6
依照第15版日本药典一般试验法粘度测定法第2法旋转粘度计法中记载的“(3)圆锥-平板形旋转粘度计(锥板型粘度计)”的试验法，使用TV-20(东机产业)，在以下的条件下测定出粘度。
测定温度25℃
转速2.5rpm比较例5、6
100rpm比较例2
转子No.01
设定时间3分后的粘度
(2-2)光照射下的粘度降低的测定
将各滴眼剂填充到30mL容量的玻璃容器中。对这些填充有滴眼剂的容器，使用作为光照射装置的太阳光测试机(SUNTEST XLS+；东洋精机制作所)以辐射照度350W/m2进行8小时光照射。在辐射照度350W/m2下，8小时的光照相当于10000kJ/m2。
照射结束后，将没有照射光的试样(未照射试样)及照射了光的试样(照射试样)在25℃下遮光保管一晚。其后速迅速地如上述的“(2-1)粘度测定”的项目中记载的那样，测定出25℃的粘度。
将未照射试样的粘度设为100％，用相对于它的相对粘度来表示照射后的粘度，评价了各滴眼剂的光照射下的粘度降低。
相对粘度(％)
＝〔照射试样的粘度(25℃)/未照射试样的粘度(25℃)〕×100
(2-3)在管嘴上的附着液量的测定
将各滴眼剂填充到15mL容量的聚对苯二甲酸乙二醇酯制滴眼容器中，在该容器上安装低密度聚乙烯制管嘴。设想出各种滴眼场面，采用被认为最容易在管嘴残留液体的横向(使管嘴的角度大致上水平)滴下滴眼剂，测定每滴下1滴时的滴下重量，用滤纸吸掉附着于管嘴外侧的液体。反复进行20次该操作，算出平均滴下量。对于管嘴外侧附着量，测定由滤纸吸掉的20次滴下的合计重量，用20相除而算出平均重量。
(2-4)滴下量的波动的评价
将各滴眼剂填充到15mL容量的聚对苯二甲酸乙二醇酯制滴眼容器中，在该容器上安装低密度聚乙烯制管嘴。采用横向(使管嘴的角度大致上水平)滴下滴眼剂，测定每滴下1滴时的滴下重量。反复进行20次该操作，算出平均滴下量(AVG)、标准偏差(SD)、变动系数(CV)。
(2-5)渗透压的测定
使用第十五版日本药典记载的渗透压测定法(冰点降下法)测定出各滴眼剂的渗透压。
(2-6)滴入后的视野从模糊到恢复的时间的测定
针对3名受测者，向一只眼中滴入受测滴眼剂，向另一只眼中滴入除了不含有单萜以外与受测滴眼剂相同组成的对照滴眼剂，测定出两滴眼剂的滴入后的视野从模糊到恢复的时间。
(3)结果
(3-1)在管嘴上的附着液量
将使用了l-薄荷醇作为单萜的各滴眼剂的组成、pH、渗透压、粘度、每1滴的附着液量、以及管嘴附着率表示于以下的表1中。
[表1]
(各成分浓度的单位：g/100ml)
在上述的表1中，羧基乙烯基聚合物的AQUPEC HV-505E为住友精化公司制，羟丙基甲基纤维素的METOLOSE 65SH-4000为信越化学公司制。
表1中，根据实施例1与比较例1的比较可知，通过在羧基乙烯基聚合物中配合薄荷醇，可以在维持高粘度的同时，减少在管嘴上的附着量。另外，根据比较例3与比较例4的比较可知，由薄荷醇的配合带来的上述效果是利用与羧基乙烯基聚合物的组合得到的效果，即使是相同的增稠剂，利用与羟丙基甲基纤维素的组合也无法获得。
另外，由于比较例2不含有羧基乙烯基聚合物，比较例5、6含有氯化钠，因此与本申请发明的滴眼剂相比粘度低。所以，不存在提高液切的问题。
(3-2)滴下量的波动(其一)
另外，在实施例1与比较例1之间、以及比较例3与比较例4之间，比较了滴下量的波动。滴下量的波动是利用Microsoft Excel97的F检验(使用了2个标本的分散的检验，显著水平为0.05)算出的。将结果表示于以下的表2中。
[表2]
根据实施例1与比较例1的比较可知，因P值为显著水平以下而在两者的波动方面存在明显的差别，通过在羧基乙烯基聚合物中配合薄荷醇，滴下量的波动明显地减少。另外可知，在使用了羟丙基甲基纤维素作为增稠剂的比较例3与比较例4之间，因P值为显著水平以上而在滴下量的波动方面没有看到明显差别，因此在与羧基乙烯基聚合物的组合中可以看到由薄荷醇的配合带来的滴下量的波动的减少效果。
(3-3)滴下量的波动(其二)
将使用了l-薄荷醇、d-樟脑、或者d-冰片作为单萜的各滴眼剂的组成、pH、渗透压、粘度、以及滴下量的波动(标准偏差(SD)、变动系数(CV))表示于以下的表3～6中。
表3
(各成分浓度的单位：g/100ml)
表3中的羧基乙烯基聚合物的Carbopol 980为Lubrizol公司制。
[表4]
[表4]
(各成分浓度的单位：g/100ml)
  实施例8   比较例9
  硼酸   0.7   0.7
  硼砂   1   1
  薄荷醇   0.015   -
  CVP(Carbopol 980)   0.32   0.32
  氯化钠   0.08   0.08
  HCl或NaOH   适量   适量
  pH   7.38   7.37
  渗透压   254   252
  粘度   745   802.5
  SD   0.002782   0.003882
  CV(％)   8.6   11.1
[表5]
(各成分浓度的单位：g/100ml)
[表6]
(各成分浓度的单位：g/100ml)
根据表3～6可知，与不含有单萜的比较例的滴眼剂相比，含有羧基乙烯基聚合物的同时还含有单萜的本发明实施例的滴眼剂中，滴下量的标准偏差(SD)值及变动系数(CV)值变小，滴下量的波动得到抑制。
(3-4)光照射下的粘度降低
将使用了l-薄荷醇、d-樟脑、或者d-冰片作为单萜的各滴眼剂的组成、光照射前后的粘度、以及相对粘度表示于以下的表7～9中。
[表7]
(各成分浓度的单位：g/100ml)
[表8]
(各成分浓度的单位：g/100ml)
  实施例22   比较例17
  硼酸   0.7   0.7
  硼砂   1   1
  薄荷醇   0.015   -
  CVP(AQUPECHV-505E)   0.255   0.255
  HCl或NaOH   适量   适量
  pH   7.41   7.31
  光照射前粘度(mPa·s)   960.0   902.5
  光照射后粘度(mPa ·s)   507.5   138.0
  相对粘度   53％   15％
根据表7～9可知，与不含有单萜的比较例的滴眼剂相比，含有羧基乙烯基聚合物的同时还含有单萜的本发明实施例的滴眼剂中，光照射下的粘度降低得到抑制，另外，粘度降低是依赖于单萜的浓度而得到抑制的。
(3-5)滴入后的视野从模糊到恢复的时间
对于表3中示出组成的实施例5的滴眼剂(包含羧基乙烯基聚合物和薄荷醇)、以及比较例8的滴眼剂(除了不含有薄荷醇以外与实施例5相同组成的滴眼剂)，测定出滴入后的视野从模糊到恢复的时间。将结果表示于以下的表10中。
[表10]
  实施例5从模糊到恢复更快   没有差别   比较例8从模糊到恢复更快
  3人   0人   0人
根据表10可知，通过在配合羧基乙烯基聚合物的同时还配合薄荷醇，滴入后的视野从模糊到恢复加快。
如前所述，一般来说，已知滴眼剂随着粘度升高，在滴入后容易引起有时也被称作雾视的“模糊”，如果该模糊长时间不结束，则不快感就会增大。本试验中所用的实施例5以及比较例8的滴眼剂都是粘度为2600mPa·s左右的比较高粘度的滴眼剂。
不含有薄荷醇的比较例8的滴眼剂为糊状，因而使用感非常差，从受测者处得到如下的评价，即，在滴眼后长时间存留在下眼睑中，一眨眼就会有两个眼睑粘连的使用感，另外，到什么时候也总感觉视野是模糊的。相对于此，还组合配合了薄荷醇的实施例5的滴眼剂，虽然刚刚滴入后与比较例8相同，有黏黏糊糊、一眨眼两个眼睑就会粘连的使用感，并且视野模糊，然而获得了很快就会消失，视野很快会变好的高评价。
对于表5中示出组成的实施例9的滴眼剂(包含羧基乙烯基聚合物和薄荷醇)、以及比较例10的滴眼剂(除了不含有薄荷醇以外与实施例9相同组成的滴眼剂)，评价了滴入后的视野从模糊到恢复的时间。将结果表示于以下的表11中。
[表11]
  实施例9从模糊到恢复更快   没有差别   比较例10从模糊到恢复更快
  3人   0人   0人
实施例9及比较例10的各滴眼剂也是粘度2100～2400mPa·s左右的比较高粘度的滴眼剂。从实施例9的滴眼剂与比较例10的滴眼剂的比较也可知，通过在羧基乙烯基聚合物中组合地配合薄荷醇，滴入后的视野从模糊到恢复加快，不快感得到抑制。
工业上的可利用性
本发明的滴眼剂尽管为高粘度，然而滴下时的液切良好，滴下量的波动也得到抑制，光照射下的粘度降低受到抑制，虽然是高粘度，然而滴入后的视野从模糊到恢复很快。所以，本发明的滴眼剂是富于实用性、使用感良好的滴眼剂。

Claims (6)

1.一种提高滴眼剂在滴眼容器口的液切性能的方法，其特征在于，
向滴眼剂中添加羧基乙烯基聚合物和单萜，制备粘度为200～4000mPa·s的滴眼剂，
相对于滴眼剂的总量，单萜的含量为0.001～0.05w/v％。
2.一种抑制滴眼剂在光的照射下粘度降低的方法，其特征在于，
向滴眼剂中添加羧基乙烯基聚合物和单萜，制备粘度为200～4000mPa·s的滴眼剂，
相对于滴眼剂的总量，单萜的含量为0.001～0.05w/v％。
3.一种提高在滴入滴眼剂后视野从模糊到恢复的性能的方法，其特征在于，
向滴眼剂中添加羧基乙烯基聚合物和单萜，制备粘度为200～4000mPa·s的滴眼剂，
相对于滴眼剂的总量，单萜的含量为0.001～0.05w/v％。
4.含有羧基乙烯基聚合物以及单萜，且粘度为200～4000mPa·s的滴眼剂在提高滴眼容器口的液切性能的滴眼剂的制造中的使用，
其中，相对于滴眼剂的总量，单萜的含量为0.001～0.05w/v％。
5.含有羧基乙烯基聚合物以及单萜，且粘度为200～4000mPa·s的滴眼剂在抑制制造后的滴眼剂在光的照射下粘度降低的滴眼剂的制造中的使用，
其中，相对于滴眼剂的总量，单萜的含量为0.001～0.05w/v％。
6.含有羧基乙烯基聚合物以及单萜，且粘度为200～4000mPa·s的滴眼剂在提高在滴入制造后的滴眼剂后视野从模糊到恢复的性能的滴眼剂的制造中的使用，
其中，相对于滴眼剂的总量，单萜的含量为0.001～0.05w/v％。
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