CN102497852A - 用于经皮施用的n-羟化的脒、胍和氨基腙类型的前药 - Google Patents

用于经皮施用的n-羟化的脒、胍和氨基腙类型的前药 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于经皮施用的N-羟化的脒、胍和氨基腙。特别是，本发明涉及包含N-羟化的脒、胍和氨基腙作为前药的透皮治疗系统，及其用于制备该系统方法。

Description

用于经皮施用的N-羟化的脒、胍和氨基腙类型的前药
本发明涉及用于经皮施用的N-羟化的脒、胍和氨基腙。特别是，本发明涉及包含N-羟化的脒、胍和氨基腙作为前药的透皮治疗系统，及其用于制备该系统方法。
脒类药物(例如作为用于治疗艾滋病患者的卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocyctis carinii pneumonie)的黄金标准的喷他眯)，胍类药物(例如异喹胍)和氨基腙类药物(例如用于治疗高血压的胍那苄)由于它们的含氮官能团的结构具有高碱性度(pks＝11-12)且因此在生理pH值(例如在胃中于pH1以及在肠中于pH 6.8以及其本身在血液于pH7.4)下主要以质子化(离子化)形式存在。这再度导致通过被动扩散很难跨越对于吸收所必须的路径亲脂膜例如胃肠路径或者血脑屏障。这种药物的生物利用度和由此导致的药理学效果通常非常差或极低。此种活性物质借助透皮治疗系统所谓的TTS方法的施用也是一样的。
喷他眯的一些脒前药的用途描述于EP-A-0 708 640和US-A-5,786,383，但仅仅是在口服途径中的用途。
胍的N-羟化的衍生物例如N-羟基异喹胍或者氨基腙N-羟化的衍生物例如胍诺沙苄同样是已知的，却不存在作为前药用于透皮施用的启示。
WO 97/23499描述了特定的凝血酶抑制剂的偕胺肟。在其它应用类型之外提及了口服和肠胃外应用。
透皮治疗系统(TTS)是专业领域中多年来已知并引入市场的。透皮治疗系统是具有固定的施用面的贴覆在皮肤上的、自粘性的药物制剂，其控制时间和量地将一种药物释放于人体或动物体。
这种系统相对于传统的施用形式的治疗进步性在于，活性物质不以断断续续的方式如摄入片剂但以连续的方式进入身体。
经此一方面延长了药物的作用时间，另一方面通过避免不必要的血中浓度峰进一步防止副作用。
对于这种系统，通常在各种聚合物(例如聚乙烯对苯二甲酸酯、聚异丁烯或聚硅氧烷)的应用下使用涂层的、平整的形式。
然而，遗憾的是前述脒、胍和氨基腙型活性物质由于它们的高碱性度不可能用于作为TTS的应用，因为它们不可避免地导致大块的和严重的皮肤刺激(可类比于氢氧化钠溶液的烧灼)并因此失去了患者的接受性。
由于TTS施用的上述优点，存在使这种物质类别能用于TTS施用的需求。本发明的任务与之相应地是将脒、胍和氨基腙以适宜的方式用于透皮施用。
该任务是通过一种用于活性物质透皮施用的系统完成的，该系统包含至少一种具有至少一种以下通式Ia-c的衍生的脒、胍或氨基腙类的化合物：
Figure BDA0000081909530000021
其中
Figure BDA0000081909530000031
(1，2，4-
Figure BDA0000081909530000032
二唑)
R1为选自下组的残基：
-直链或支化的C1-C20-烷基，C5-C14-芳基，
-直链或支化的C1-C20-烷基-NH-，
Figure BDA0000081909530000033
-R3-C＝N-NH-，其中R3为C1-C20-烷基或C5-C14-芳基，
其中这些残基R1为未经取代的或经以下基团取代的：
直链、支化的或环状的C1-C8-烷基，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-C(O)OH，-C(O)O-C1-C4-烷基，-Cl，-Br，-I，且其中
在这些残基R1中的一个或多个CH2基团可以被-O-，-S-，-NH-，-N(C1-C4-烷基)-或-C(O)-代替，且其中
一或二个亚甲基基团和/或一或二个NH基团的两个H原子可以通过C2-C4-亚烷基基团取代，且其中
R2为C1-C20-烷基或C5-C14-芳基残基。
以括号给出的内容描述通过衍化产生的化合物类型。
优选地，R1为式II的残基
Figure BDA0000081909530000034
其中
R    为-R4或-A1C(O)N(R5)R6或-A1C(O)OR5；
A1为C1-C5-亚烷基；
R4为H，C1-C10-烷基或C1-C3-烷基苯基(其中最后提及的基团是未经取代的或者经C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，-NO2或Cl，Br或I取代的)；
R5和R6彼此独立地是H，C1-C6-烷基，苯基或2-萘基或者，当R为-A1C(O)N(R5)R6时，与它们所键接的氮一起为吡咯烷基或哌啶基。
特别优选的是式I的化合物，其中R是：H，Et-，nPr-，tBu-，Prl-C(O)CH2CH2CH2-，Ch-NHC(O)CH2-，(nPr)2NC(O)CH2-，环辛基-，tBuCH2-，(2-Me)Bn-，ChCH2-，Ch-，PhC(Me)2-，(Me)2CHC(Me)2-，Bn-，iPr-，MeO(O)C-C(＝CHEt)CH2-或Men-。
在此，Bn＝苄基，Bu＝丁基，Ch＝环己基，Et＝乙基，Me＝甲基，Men＝(1R，2S，5R)-薄荷基，Pr＝丙基，Prl＝N-吡咯烷基。前缀n、s、i和t具有它们通常的含义：正、异、仲和叔。
如果还没有被上述残基R1的定义所涵盖，以下化合物也落入相应的非-衍生的脒、胍和氨基腙：
脒类
Figure BDA0000081909530000041
Figure BDA0000081909530000051
Figure BDA0000081909530000061
通过N-羟化反应和可能进一步的N-羟基基团的衍化获得相应的偕胺肟酯类或1，2，4-噁二唑类可以将pks值降低到5以下。由此这些化合物于生理pH值主要是以非质子化的形式存在并因此是亲脂的，以致可以毫无问题地通过脂膜。经此同时提高了生物利用度和由此药理学作用的程度。由于它们降低的碱性度，这些N-羟化的形式(偕胺肟)也再次被考虑作为TTS的应用，特别是通过偕胺肟的提高的亲脂性令人惊奇地同时提高了皮肤通透性(参见实施例1)。
因为通过自体的酶例如酯酶和N-还原酶，如细胞色素P 450，细胞色素b5，NADH细胞色素b5还原酶或还有NADH自身的N-羟化反应是可逆的。上述物质类的N-羟基衍生物以在体内再度转化为有效形式的适宜的前药呈现。
所述透皮治疗系统(TTS)优选具有水扩散限制性的面向外(＝远离皮肤的面)的背衬层和其上面向皮肤的面的含有含前药的制剂的基材。
作为基材的基础成分示例性地提及聚合物如橡胶，橡胶样的合成均聚物、共聚物或嵌段聚合物，聚丙烯酸酯及其共聚产物，聚氨酯，烯类共聚物，聚异丁烯，聚丁烯和聚硅氧烷。原则上，考虑基本水不溶性的且直接或间接接触皮肤不对人体产生不良作用的所有聚合物。
因为粘附性结合也可以通过额外涂覆的粘附层实现，所述基材不一定必须设计为粘附性的，然而这种性能对于特别薄和柔韧的、非携带的(也允许是单层系统的)系统构造而言是优选的。
此外，可以使用本领域技术人员已知的对于基材具有功能影响的物质，如例如增塑剂、增粘剂、吸收促进剂、稳定剂或填料。
作为用于所述含前药的配制剂的适宜助剂是水溶性或水可溶胀的聚合物。其中示例性提及：聚乙烯醇及其共聚物、聚乙烯吡咯烷酮及其共聚物、聚乙二醇，优选地具有高于1000道尔顿的分子量(其因此于室温下是固体)。上述聚合物对于前药在由部分交联结构构成的基材中的受控扩散具有优点。此外，可良好使用的聚合物是藻酸盐，支链淀粉，具有阿拉伯树胶的瓜儿胶或者其它植物胶，纤维素，特别是微晶纤维素及其衍生物如例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基丙基纤维素等，但还有其它烃类如例如淀粉，特别优选以衍生物或者改性物的形式。然而也还考虑肽类聚合物如胶原和明胶。水溶性和水可溶胀的聚合物的优点是水吸收时不是突然地而是首先逐渐延伸和扩散并由此所包埋的前药被均匀地释放。这在应用的情况下是特别有意义的，其中所述前药首次逐步地被拉入释放过程。
如果优选快速的过程，作为单独的或混合的助剂小分子、水溶性物质对于含前药的配制剂的构造呈现出优点。在此首先由于它们形成玻璃样固化的、抗扩散的性质考虑糖类及其衍生物，优选蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖，但还有糖醇类，如山梨糖醇或甘露糖醇。原则上，具有将在约98％相对湿度的(如皮肤所提供的)水蒸汽张力下液化的性质的所有药物相容的水溶性物质也是适宜的，例如氯化钠、尿素、苹果酸、柠檬酸。
用于实现本领域技术人员已知的其它功能性如稳定剂(特别是抗氧化剂)、填料，还有胶束作用的改性剂(卵磷脂)的添加剂可以按照各自的需要提供。
除了在最简单的情况下与背衬层一起已经可以形成复杂的TTS系统的对于本发明而言重要的含前药的基材之外，本领域技术人员已知的其它系统组分与本发明的原则进行有意义的组合。
由此根据本发明的TTS，优选透皮膏剂的形式，原则上可如同由现有技术已知的系统构造。
上述其它系统组分中提及例如含聚合物的层或还有膜，其针对前药流向皮肤可以具有控制特性或者还可以改变皮肤湿气的过快吸收。
作为用于此种膜的材料，聚乙烯，聚酰胺，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，但还有由小分子物质填充的多孔层是常规的并且是本领域技术人员已知的。不使用或使用膜，也可以涂覆额外的粘附层用以更好的皮肤侧的固定，其基础助剂在上文阐述基材时已经提及。在此特别优选提及高扩散性的亲脂聚合物如例如聚硅氧烷和丙烯酸酯类共聚物。根据本发明的原则此外可以与增强吸收的其它方法相组合。因此可以使用提高皮肤的通透性的渗透促进剂和可以使用物理手段，如离子透入法、电穿孔或还有超声波以及显微操作针。
用于根据本发明的目的的透皮系统的背衬层可以例如由水蒸汽阻隔-封闭的聚酯(聚乙烯对苯二甲酸酯)膜构成，其既防止前药损失也防止湿气损失。通过相应的厚度调节或其它材料(聚乙烯、聚氨酯或不同热塑性原材料的叠层)的选择可以实现对水蒸汽损失的调节。
制备根据本发明的系统本身有许多可能的方式。特别推崇和优选的但仅仅是示范性的是以下的可能性，其特别是涉及根据本发明的前药贮库(具有含前药的配制剂的基材)的制备。
此外，根据本发明的TTS(层结构、材料、助剂和添加剂)的构造/制备如所描述的可以按照本领域技术人员由现有技术已知的方法进行(参见例如“Dermatological Formulation and TransdermalSystems”，Kenneth A.Walters和Keith R.Brain于Dermatologicaland Transdermal Formulations，NY 2002，Marcel Dekker，319-399页)。
因此，可以例如将活性物质前体(前药)导入基材的溶液或悬浮液中，所述基材存在于有机溶液中或者甚至是无溶剂(热熔快速法)地制造的，随即在背衬层上涂覆并干燥所述层，在冲压后获得功能性产品。所述前药-贮库(基材和前药配制剂)在此是自粘性地构成的。
各个系统组分的层厚和多孔性的尺寸的确切当然必须针对每一个具体应用情况进行特别确定。
以下借助实施例进一步阐明本发明。
实施例1
苯胺肟(Benzamidoxim)的制备
按照Tiemann和Krüger(Tiemann，F.，Chem.Berichte 17，126(1884))通过将羟氨加成到相应的腈(苯基乙腈)上制备苯胺肟。
将0.01mol的苯基乙腈(1.172g)溶于100ml的乙醇中。然后，在该清澈的溶液中，将预先溶于50ml水的0.01mol的羟氨盐酸盐(0.7g)和0.01mol的NaHCO3(0.84g)在短时间的搅拌下导入直至完全溶解。随即该溶液在介于60和80℃的温度下回流18小时。
冷却厚过滤去除沉淀并从热水中再结晶。
熔点：79-80℃
实施例2
体外对比-Amanidin前药的皮肤透过特性
系统：体外透过孔(9ml受体体积/1.539cm2扩散面积，32℃)
受体介质：磷酸盐缓冲剂pH 5.5+0.1％NaN3根据DAB 10
活性物质：苯甲脒，苯胺肟(源自实施例1)
皮肤类型：人全皮肤，ID 899(女性腹部，年龄48岁)
载体：橄榄油中的悬浮液(2重量％，每孔50mg悬浮液)，施加到由人工羊毛(Paratex type I/20)制成的圆形纤维网片上并作为“超膏剂
Figure BDA0000081909530000111
封闭地覆盖以PSA膜(硅酮粘附剂)。
  No.   活性物质   0h   8h   24h   32h   48h
  1   苯甲脒   0   2.24   13.7   21.2   41.3
  2   苯胺肟   0   50.2   235   315   403
附图1显示苯甲脒和苯胺肟相对比的的透过量，其中苯胺肟的优势明显可辨。

Claims (14)

1.用于活性物质透皮施用的系统，其包含至少一种化合物(前药)，所述化合物至少具有以下通式Ia-c的一种衍生的脒类或胍类或氨基腙类：
Figure FDA0000081909520000011
其中
R1为选自下组的残基：
-直链或支化的C1-C20-烷基，C5-C14-芳基，
-直链或支化的C1-C20-烷基-NH-，
Figure FDA0000081909520000012
或
-R3-C＝N-NH-，其中R3为C1-C20-烷基或C5-C14-芳基，
其中这些残基R1为未经取代的或经以下基团取代的：
直链，支化的或环状的C1-C8-烷基，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-C(O)OH，-C(O)O-C1-C4-烷基，-Cl，-Br，-I，且其中
在这些残基R1中的一个或多个CH2基团可以被-O-，-S-，-NH-，-N(C1-C4-烷基)-或-C(O)-代替，且其中
一或二个亚甲基基团和/或一或二个NH基团的两个H原子可以通过C2-C4-亚烷基基团取代，且其中
R2为C1-C20-烷基或C5-C14-芳基残基。
2.根据权利要求1的系统，其中R1为式II的残基
Figure FDA0000081909520000013
其中
R    为-R4或-A1C(O)N(R5)R6或-A1C(O)OR5；
A1为C1-C5-亚烷基；
R4为H，C1-C10-烷基或C1-C3-烷基苯基(其中最后提及的基团是未经取代的或者经C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，-NO2或Cl，Br或I取代的)；
R5和R6彼此独立地是H，C1-C6-烷基，苯基或2-萘基或，当R为-A1C(O)N(R5)R6时，与它们所键接的氮一起为吡咯烷基或哌啶基。
3.根据权利要求2的系统，其中R是：H，Et-，nPr-，tBu-，Prl-C(O)CH2CH2CH2-，Ch-NHC(O)CH2-，(nPr)2NC(O)CH2-，环辛基-，tBuCH2-，(2-Me)Bn-，ChCH2-，Ch-，PhC(Me)2-，(Me)2CHC(Me)2-，Bn-，iPr-，MeO(O)C-C(＝CHEt)CH2-或Men-。
4.用于活性物质透皮施用的系统，其包含至少一种化合物(前药)，所述化合物具有以下通式IIIa-c的至少一种衍生的脒类或胍类或氨基腙类：
Figure FDA0000081909520000021
其中
R2为C1-C20-烷基或C5-C14-芳基残基，和
其中脒残基、胍残基、氨基腙残基选自以下非衍生的脒、胍和氨基腙：
脒类
Figure FDA0000081909520000031
Figure FDA0000081909520000041
Figure FDA0000081909520000051
氨基腙类
5.根据权利要求1至4任一项的系统，其特征在于，具有层构造并包含至少两层，其一是含有前药的层。
6.根据权利要求5的系统，其特征在于，包含两层，一层面向外的背衬层和一层含有前药的层。
7.根据权利要求5或6的系统，其特征在于，具有粘附层。
8.根据权利要求5、6或7的系统，其特征在于，具有控释层。
9.根据权利要求1至8的一项或多项的系统，其特征在于，是透皮治疗系统。
10.根据权利要求5至9的一项或多项的系统，其特征在于，含前药的层含有橡胶，橡胶样的合成均聚物、共聚物或嵌段聚合物，聚丙烯酸酯及其共聚产物，聚氨酯，聚异丁烯，聚丁烯或聚硅氧烷。
11.根据权利要求5至10的一项或多项的系统，其特征在于，所述含前药的层包含其它助剂或添加剂。
12.制备权利要求1或4的系统的方法，其包括将前药导入基材的溶液或悬浮液的步骤，所述基材含有橡胶，橡胶样的合成均聚物、共聚物或嵌段聚合物，聚丙烯酸酯及其共聚产物，聚氨酯，聚异丁烯，聚丁烯或聚硅氧烷。
13.根据权利要求12的方法，其中将所述前药无溶剂地导入基材。
14.根据权利要求5至13一项或多项的系统的用途，其用于将前药施用于患者的皮肤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106361728A (zh) * 2015-07-22 2017-02-01 广东东阳光药业有限公司 经皮吸收制剂及制备经皮吸收制剂的方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011117128A1 (de) * 2011-10-28 2013-05-02 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verbindungen zur Therapie der Influenza

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5230897A (en) * 1991-10-31 1993-07-27 G. D. Searle & Co. Transdermal pentamidine
DE4321444A1 (de) 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmazeutische Zubereitung
AR005245A1 (es) 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
GB9614098D0 (en) * 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan
AU3104301A (en) * 2000-01-20 2001-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
KR20040004705A (ko) * 2001-06-08 2004-01-13 시토비아 인크. 카스파제의 활성제 및 아폽토시스의 유도제로서의 치환된3-아릴-5-아릴-[1,2,4]-옥사디아졸과 유사체 및 이의 용도
WO2003043657A1 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Control Delivery Systems, Inc. Topical delivery of codrugs
US20030149406A1 (en) * 2002-02-07 2003-08-07 Lucie Martineau Multi-layer dressing as medical drug delivery system
CA2530407A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-03 The Regents Of The University Of California Penetration enhancer combinations for transdermal delivery
ES2596809T3 (es) * 2004-10-08 2017-01-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Dispositivo de administración transdérmica de fármacos que incluye un refuerzo oclusivo
DE102004062614B4 (de) * 2004-12-24 2011-12-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit aktivierbarer Übersättigung und kontrollierter Permeationförderung sowie Verfahren zu dessen Herstellung
GB0625648D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106361728A (zh) * 2015-07-22 2017-02-01 广东东阳光药业有限公司 经皮吸收制剂及制备经皮吸收制剂的方法
CN106361728B (zh) * 2015-07-22 2021-03-26 广东东阳光药业有限公司 经皮吸收制剂及制备经皮吸收制剂的方法

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