KR20110120282A - 피부 상의 적용을 위한, ｎ-하이드록실화된 아미딘-, 구아니딘- 및/또는 아미노하이드라존-유형의 전구약물 - Google Patents

피부 상의 적용을 위한, ｎ-하이드록실화된 아미딘-, 구아니딘- 및/또는 아미노하이드라존-유형의 전구약물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피부 상의 적용을 위한 N-하이드록실화된 아미딘, 구아니딘 및 아미노하이드라존에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 전구약물로서 N-하이드록실화된 아미딘, 구아니딘 및 아미노하이드라존을 함유하는 경피 치료 시스템, 및 이러한 시스템의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다:

Description

피부 상의 적용을 위한, Ｎ-하이드록실화된 아미딘-, 구아니딘- 및/또는 아미노하이드라존-유형의 전구약물{N-HYDROXYLATED AMIDINE-, GUANIDINE- AND/OR AMINOHYDRAZONE-TYPE PRODRUGS FOR APPLICATION ON THE SKIN}
본 발명은, 피부를 통한 적용(application)을 위한 N-하이드록실화된 아미딘, 구아니딘 및 아미노하이드라존에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 전구약물로서 N-하이드록실화된 아미딘, 구아니딘 및 아미노하이드라존을 포함하는 경피 치료 시스템, 및 이러한 시스템의 제조 방법에 관한 것이다.
아미딘 유형(예를 들어, AIDS 환자의 폐포자충폐렴의 치료를 위한 최고의 모범(gold standard)인 펜트아미딘), 구아니딘 유형(예를 들어, 데브리소퀸) 및 아미노하이드라존 유형(예를 들어, 고혈압 치료를 위한 구아나벤즈)의 약제는, 이들의 N-함유 작용기의 구조를 고려할 때, 큰 염기도(pka=11 내지 12)를 가져서 생리학적 pH 값(예를 들어, pH 1인 위장, pH 6.8인 장, 및 pH 7.4인 혈액)에서 양성자화된(이온화된) 형태로 주로 존재한다. 다시 말하면, 이는 흡수를 위해 요구되는, 수동 수송(passive diffusion)에 의한 지질막의 통과(예를 들어, 위장관 통과 또는 뇌혈관장벽의 통과)가 단지 매우 어렵게 달성될 수 있음을 의미한다. 이로부터 생성되는 이러한 약제의 생물학적 이용가능성 및 약리효과는 일반적으로 매우 불량하거나 낮다. 경피 치료 시스템, 소위 TTS에 의한 이러한 활성 성분의 적용 또한 이와 같다.
여러가지의 펜트아미딘인 아미딘 전구약물의 사용은, EP-A-0 708 640 및 US-A-5,786,383에 기재되어 있지만, 단지 경구 경로에 의한 사용에 대한 것이다.
구아니딘의 경우 N-하이드록실화된 유도체, 예를 들어 N-하이드록시데브리소퀸, 또는 아미노하이드라존의 N-하이드록실화된 유도체, 예를 들어 구아녹사벤즈도 유사하게 이미 공지되어 있으나, 경피 적용을 위한 전구약물로서의 용도에 대한 어떠한 참고문헌도 없다.
WO 97/23499는 특정 트롬빈 억제제의 아미드옥심을 기술하고 있다. 경구 및 비경구 적용은, 일반적인 용어로서 언급될 뿐만 아니라 다른 유형의 적용도 언급된다.
경피 치료 시스템(TTS)은 전문가 분야에 이미 공지되어 있고, 수년 동안 상업적으로 시판중이다. 경피 치료 시스템은, 피부에 적용되는 고정된 적용 영역을 갖는, 자가-접착성 약학 제제로서, 이는 시간 및 양에 따라 제어되는 방식으로 신체 또는 동물 몸체에 약제를 방출한다.
통상적인 적용 형태에 비해 이러한 시스템의 치료 진행은, 예를 들어 정제를 복용하는 것과 같이, 중단-개시 방식으로 신체를 통과하지 않으며, 연속적이다.
그 결과, 다른 한편으로, 약제 효과의 지속시간은 연장되고, 불필요한 혈액 함량 피크를 제거함으로써 부작용이 폭넓게 예방된다.
이러한 시스템에서, 다양한 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리아이소부틸렌 또는 폴리실록산을 사용하는 코팅된 편평한 형태가 일반적으로 사용된다.
그러나, 아미딘, 구아니딘, 및 아미노하이드라존 유형의 전술한 활성 성분들은, 이들의 높은 염기도를 고려할 때, 불행하게도 이들 자체를 TTS로서의 적용할 수 없는데, 이는 이들이 예외없이 심각하고 극심한 피부 해를 유발하여(이는, 수산화나트륨 용액에 의해 유발되는 부식 열상에 필적하다), 환자들이 이들 활성 성분 자체를 허용하지 않도록 한다.
그러나, TTS 적용의 전술한 이점을 고려할 때, TTS 적용에 적합한 이러한 물질 부류를 제조하는 것이 필요하였다. 따라서, 본 발명의 목적은 경피 적용을 위한 적합한 수단으로 아미딘, 구아니딘 및 아미노하이드라존을 공급하는 것이다.
이러한 목적은, 하기 화학식 Ia 내지 Ic의, 적어도 하나의 유도체화된 아미딘 그룹, 구아니딘 그룹 또는 아미노하이드라존 그룹을 갖는, 화합물을 하나 이상을 포함하는, 활성 성분의 경피 적용을 위한 시스템에 의해 달성된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00001
[화학식 Ib]
Figure pct00002
[화학식 Ic]
Figure pct00003
상기 화학식 Ia 내지 화학식 Ic에서,
R1은, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C20-알킬, C5-C14-아릴; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C20-알킬-NH-,
Figure pct00004
; 및 R3-C=N-NH-(여기서, R3은 C1-C20-알킬 또는 C5-C14-아릴이다) 중에서 선택된 라디칼이고,
이러한 라디칼 R1은, 비-치환되거나, 직쇄, 분지쇄 또는 환형 C1-C8-알킬, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-C1-C4-알킬, -Cl, -Br 또는 -I로 치환되고,
이러한 라디칼 R1 중 하나 이상의 CH2 기는 -O-, -S-, -NH-, -N(C1-C4-알킬)- 또는 -C(O)-로 대체될 수 있고,
여기서, 하나 또는 2개의 메틸렌 기 및/또는 하나 또는 2개의 NH 기의 2개의 H 원자는 C2-C4-알킬렌 기로 대체될 수 있고;
R2는 C1-C20-알킬 또는 C5-C14-아릴 라디칼이다.
괄호 내의 세부 사항은, 유도체화 동안 형성되는 화합물의 유형을 지칭한다.
바람직하게, R1은 하기 화학식 II의 라디칼이다:
[화학식 II]
Figure pct00005
상기 식에서,
R은 -R4 또는 -A1C(O)N(R5)R6 또는 -A1C(O)OR5이고,
A1은 C1-C5-알킬렌이고;
R4는 H, C1-C10-알킬 또는 C1-C3-알킬페닐(여기서, 마지막으로 언급된 기는 비-치환되거나 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, -NO2 또는 Cl, Br 또는 I로 치환된다);
R5 및 R6은, 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 페닐 또는 2-나프틸이거나, R이 -A1C(O)N(R5)R6이면, 이들은 결합된 질소와 함께 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성한다.
특히 바람직한 것은, R이 H, Et-, nPr-, tBu-, Prl-C(O)CH2CH2CH2-, Ch-NHC(O)CH2-, (nPr)2NC(O)CH2-, 사이클로옥틸-, tBuCH2-, (2-Me)Bn-, ChCH2-, Ch-, PhC(Me)2-, (Me)2CHC(Me)2-, Bn-, iPr, MeO(O)C-C(= CHEt)CH2-, 또는 Men-인, 화학식 I의 화합물이다.
여기서, Bn은 벤질이고, Bu은 부틸이고, Ch은 사이클로헥실이고, Et는 에틸이고, Me은 메틸이고, Men은 (1R,2S,5R)-멘틸이고, Pr은 프로필이고, Prl은 N-피롤리딘일이다. 접두사 n, s, i 및 t는 각각 노말, 아이소, 2차 및 3차이라는 이들 자체의 의미를 갖는다.
라디칼 R1의 전술한 정의에 의해 포괄되지 않지만, 하기 화합물은 상응하는 비-유도체화된 아미딘, 구아니딘 및 아미노하이드라존에 속한다.
아미딘 그룹
Figure pct00006
구아니딘 그룹
Figure pct00007
Figure pct00008
아미노하이드라존 그룹
Figure pct00009
도 1은, 벤즈아미딘과 벤즈아미드옥심의 침투량을 비교한 결과를 나타낸다.
N-하이드록실 기의 상응하는 아미드옥심 에스터 또는 1,2,4-옥사다이아졸로의 N-하이드록실화 및 가능한 추가의 유도체화의 결과, pka값을 5 미만으로 낮출 수 있다. 결과적으로, 약리학적 pH 값에서, 이러한 화합물들은 비-양성자화된 형태로 주로 존재하고 따라서 친유성이며, 이는 문제 없이 지질막을 통과할 수 있음을 의미한다. 그 결과, 생물학적 이용가능성 및 그로 인한 약리효과의 수준도 동시에 증가한다. 이들의 낮아진 염기도를 고려할 때, 이러한 N-하이드록실화된 형태(아미드옥심)은, 특히 아미드옥심의 증가된 친유도로 인하여 동시에 피부 접근성(skin accessibility)도 놀랍게 증가되기 때문에(실시예 1 참조), 특히 TTS로서 적용하기에도 적합하다.
N-하이드록실화 공정은 내생 효소, 예를 들어 에스테라제 및 N-리덕타제, 예를 들어 사이토크롬 P450, 사이토크롬 b5, NADH 사이토크롬 b5 리덕타제 또는 또한 NADH에 의해 그 자체가 가역적이기 때문에, 전술한 물질 기의 N-하이드록실 유도체는 신체에서 효과적인 형태로 다시 전환될 수 있는 적합한 전구약물이다.
경피 치료 시스템(TTS)은 바람직하게는 물의 확산을 제한하는, 외부-대향 이면층(피부로부터 바깥쪽을 향하는 측)을 갖고, 피부-대향 측에, 전구약물-함유 배합물을 포함하는 기재 물질을 갖는다.
예를 들어 기재 물질의 필수 성분을 언급하면, 중합체, 예를 들어, 고무, 고무형 합성 단독중합체, 공중합체 또는 블록 공중합체, 폴리아크릴산 에스터 및 그의 공중합체, 에틸렌의 폴리우레탄 공중합체, 폴리아이소부틸렌, 폴리부틸렌 및 폴리실록산을 들 수 있다. 특히, 본질적으로 수-불용성이고, 피부와 직접적으로 또는 간접적으로 접촉했을 때 인체에 어떠한 악영향도 미치지 않는 모든 중합체가 적합하다.
부가적으로 적용된 접착제 층에 의해 접착제 결합도 발생할 수 있기 때문에, 기재 물질은 주로 감압성 접착체로 제조될 필요가 필수적으로 존재하는 것은 아니지만, 이러한 특성은 특히 얇고 가요성인, 비-적용성 시스템 구조물의 경우 바람직하고, 이것이 또한 단일층 시스템을 가능하게 하기 때문이다.
추가로, 기재 물질의 작용에 영향을 미치는 것으로, 당업계의 숙련자들에게 공지된 물질들, 예를 들어 가소화제, 점착제, 흡수 촉진제, 안정화제 또는 충전제가 사용될 수 있다.
전구약물-함유 배합물을 위해 사용될 수 있는 적합한 보조제는 수용성 또는 수-팽윤성 중합체이다. 이들 중에서, 예를 들자면, 폴리비닐 알콜 및 그의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 그의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 분자량이 1000 달톤 초과인 폴리에틸렌 글리콜(이는 상온에서 고체임)을 들 수 있다. 전술한 중합체는 유리하게는 기재 물질내 전구약물의 분산을 제어하기 위한 부분적으로 가교결합된 구조물로 구성된다. 추가로, 용이하게 사용될 수 있는 중합체는 알기네이트, 풀룰란, 구아 고무(특히, 아라비아 고무 또는 다른 식물성 고무), 셀룰로스, 특히 미정질 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예를 들어 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시메틸프로필셀룰로스 등이지만, 또한 다른 탄수화물, 예를 들어 전분, 특히 바람직하게는 유도체화되거나 개질된 형태이다. 그러나, 펩타이드성 중합체, 예를 들어 콜라겐 및 젤라틴도 특히 적합하다. 수용성 및 수-팽윤성 중합체는, 물을 흡수하는 경우, 이들이 갑자기 연성 또는 확산성이 되지는 않지만, 점차적으로 또는 결과적으로 보다 균일하게 내포된 전구약물을 방출하기 때문에, 유리하다. 이는, 전구약물을 단계별 방출 공정에 포함시키고자 하는 경우에, 특히 유용하다.
보다 신속한 전환이 바람직한 경우, 전구약물-함유 배합물을 배합하기 위해서, 작고 분자인 수용성 물질이 단독 보조제 또는 혼합 보조제로서 유리하게 사용될 수 있다. 유리와 같이 고화되는 내확산성 입자를 형성하는 이들의 특성을 고려할 때, 당 및 그의 유도체, 주로 수크로스, 글루코스, 락토스, 프룩토스가 주로 적합하지만, 당 알콜, 예를 들어 소르비톨 또는 만니톨도 적합하다. 이론상, (피부에 의해 제공되는 것과 같이) 약 98%의 상대습도의 수분-증기 스트레스 하에서 액화 특성을 갖는, 모든 약학적으로 상용성인 수용성 물질, 예를 들어 염화나트륨, 우레아, 말산, 시트르산도 적합하다.
당업계의 숙련자들에게 공지된 추가의 기능을 달성하기 위한 첨가제, 예를 들어 안정화제(특히, 산화방지제), 충전제 뿐만 아니라 마이셀-작용 개질제(레시틴)도 특정 요구사항에 따라 제공될 수 있다.
본 발명에 있어서 본질적인 전구약물-함유 기재 물질(이는, 가장 간단하게는, 이면층과 함께 TTS 시스템을 완성할 수 있다) 이외에, 당분야의 숙련자들에게 공지된 추가의 시스템 성분들도 본 발명의 원리와 유용하게 조합될 수 있다.
결론적으로, 본 발명에 따른 TTS, 특히 경피 플라스터(transdermal plaster)는 원칙상 종래 업계로부터 공지된 시스템과 같이 구성될 수 있다.
전술한 추가의 시스템 성분로서, 피부로의 전구약물 공급을 제어하는 특성을 가질 수 있거나 또는 피부로부터 습기의 신속한 흡수를 완화할 수 있는 막 및 중합체-함유 층도 들 수 있다.
이러한 막을 위한 물질로는, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 뿐만 아리다 저분자량의 물질로 충전된 다공성 층도 일반적이고 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다. 막을 사용하거나 사용하지 않으면서 피부측에 대한 우수한 고정성을 위해 부가적인 접착제 층도 적용될 수 있고, 이들의 필수적인 보조제는 기재 물질에 대한 설명에서 이미 언급하였다. 따라서, 고 분산성 친유성 중합체, 예를 들어 폴리실록산 및 아크릴레이트 공중합체가 특히 바람직한 것으로 언급된다. 게다가, 본 발명에 따른 원리는 흡수를 증가시키는 추가의 방법과 조합될 수 있다. 예를 들어, 피부의 침투성을 증가시키는 침투 촉진제가 첨가될 수 있고, 물리적 원리들, 예를 들어 이온 도입법(iontophoresis), 전기천공법, 및 또한 초음파, 및 또한 현미침도 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 경피 시스템의 이면층은, 예를 들어 수증기-차단/폐색작용 폴리에스터(폴리에틸렌 테레프탈레이트) 막(이는 전구약물 손실 및 또한 수분 손실 둘다를 억제함)으로 구성될 수 있다. 수증기 손실은, 상이한 물질(폴리에틸렌, 폴리우레탄, 또는 상이한 열가소성 원료 물질의 라미네이트)의 선택 또는 두께를 적절히 조정함으로써 완화될 수 있다.
본 발명 자체에 따른 시스템의 제조는 수많은 방법으로 가능하다. 후술되는 가능성을 특히 강조하고 이것이 바람직하지만, 궁극적으로는 예시하는 것이며, 특히 본 발명에 따른 전구약물 저장소(전구약물-함유 배합물을 갖는 기재 물질)의 제조에 관한 것이다.
다르게는, 본 발명에 따른 TTS의 구조/제조(층 구조물, 물질, 보조제 및 첨가제)는 종래 분야로부터 당분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 기술된 바와 같이 수행될 수 있다(문헌["Dermatological Formulation and Transdermal Systems", Kenneth A. Walters and Keith R. Brain in Dermatological and 경피 Formulations, NY 2002, Marcel Dekker, pages 319-399] 참조).
따라서, 예를 들어, 활성 성분 전구체(전구약물)는, 유기 용액에 존재하는 기재 물질의 용액 또는 현탁액에 적용될 수 있거나, 심지어 용매 없이 제조될 수 있으며(고온-용융 고속법(hot-melt rapid method)), 그 후 이면층에 코팅시키고, 상기 층을 건조시켜, 펀칭 후에 바로 기능할 수 있는 생성물이 수득된다. 전구약물 저장소(기재 물질 및 전구약물 배합물)은 본원에서 자가-접착성인 것으로 고안된다.
개별적인 시스템 성분들의 층 두께의 치수 및 극성에 대한 정확한 선택은, 각각의 개별적인 적용례 경우에 대해 개별적으로 자연스럽게 결정되어야만 한다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 보다 상세하게 설명된다.
실시예 1
벤즈아미드옥심의 제조
벤즈아미드옥심은, 하이드록실아민의 상응하는 니트릴(페닐아세토니트릴)로의 부가 반응에 의해, 문헌[Tiemann and Kruger(Tiemann, F., Chem. Berichte 17, 126 (1884))]에 따라 제조되었다.
0.01mol의 페닐아세토니트릴(1.172g)을 100ml의 에탄올에 용해시켰다. 그다음, 완전히 용해될 때까지 짧게 교반한 후, 이 투명한 용액에, 50ml의 물에 미리 용해시킨, 0.01mol의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.7g) 및 0.01mol의 NaHCO3 (0.84g)을 첨가하였다. 그다음, 이 용액을 60 내지 80℃의 온도에서 18시간 동안 환류하에서 정치시켰다.
냉각시킨 후, 잔사를 여거하고 온수에서 재결정하였다.
융점: 79 내지 80℃
실시예 2
시험관내 비교 - 아마니딘 전구약물 의 피부 침투 프로파일
시스템: 시험관내 투과 용기(9ml 수용기 체적/1.539cm2 확산 면적, 32℃)
수용기 매질: 포스페이트 완충액 pH 5.5 + 0.1% NaN3(DAB10에 따름)
활성 성분: 벤즈아미딘, 벤즈아미드옥심(실시예 1에서 수득됨)
피부 유형: 인간 전체 피부(full skin), ID899(지방질 여성(belly female), 48세)
비히클: 올리브유 현탁액(2중량%, 셀 당 50mg의 현탁액)을 합성 울(파라텍스(Paratex) 타입 I/20)로 제조된 원형 부직 디스크에 도포하고, "오버-플라스터"로서 PSA 필름(실리콘 접착제)로 기밀하게 덮었다.
Figure pct00010
도 1은, 벤즈아미딘과 벤즈아미드옥심의 침투량을 비교한 결과를 나타내고, 여기서 벤즈아미드옥심의 이점이 뚜렷하게 나타났다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 Ia 내지 Ic의, 적어도 하나의 유도체화된 아미딘 그룹, 구아니딘 그룹 또는 아미노하이드라존 그룹을 갖는, 화합물(전구약물)을 하나 이상 포함하는, 활성 성분의 경피 적용을 위한 시스템:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00011

    [화학식 Ib]
    Figure pct00012

    [화학식 Ic]
    Figure pct00013

    상기 화학식 Ia 내지 화학식 Ic에서,
    R1은, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C20-알킬, C5-C14-아릴; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C20-알킬-NH-,
    Figure pct00014
    ; 및 R3-C=N-NH-중에서 선택된 라디칼이되, 여기서 R3은 C1-C20-알킬 또는 C5-C14-아릴이고,
    이러한 라디칼 R1은, 비-치환되거나, 직쇄, 분지쇄 또는 환형 C1-C8-알킬, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-C1-C4-알킬, -Cl, -Br, 또는 -I로 치환되고,
    이러한 라디칼 R1 중 하나 이상의 CH2 기는 -O-, -S-, -NH-, -N(C1-C4-알킬)- 또는 -C(O)-로 대체될 수 있고,
    여기서 하나 또는 2개의 메틸렌 기 및/또는 하나 또는 2개의 NH 기의 2개의 H 원자는 C2-C4-알킬렌 기로 대체될 수 있고;
    R2는 C1-C20-알킬 또는 C5-C14-아릴 라디칼이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하기 화학식 II의 라디칼인, 시스템:
    [화학식 II]
    Figure pct00015

    상기 식에서,
    R은 -R4 또는 -A1C(O)N(R5)R6 또는 -A1C(O)OR5이고;
    A1은 C1-C5-알킬렌이고;
    R4는 H, C1-C10-알킬 또는 C1-C3-알킬페닐이되, 여기서, 마지막으로 언급된 기는 비-치환되거나 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, -NO2, Cl, Br 또는 I로 치환되고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 페닐 또는 2-나프틸이거나, R이 -A1C(O)N(R5)R6이면, 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성한다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R이, H, Et-, nPr-, tBu-, Prl-C(O)CH2CH2CH2-, Ch-NHC(O)CH2-, (nPr)2NC(O)CH2-, 사이클로옥틸-, tBuCH2-, (2-Me)Bn-, ChCH2-, Ch-, PhC(Me)2-, (Me)2CHC(Me)2-, Bn-, iPr-, MeO(O)C-C(=CHEt)CH2-, 또는 Men-인, 시스템.
  4. 하기 화학식 IIIa 내지 IIIc의, 적어도 하나의 유도체화된 아미딘 그룹, 구아니딘 그룹 또는 아미노하이드라존 그룹을 갖는, 화합물(전구약물)을 하나 이상 포함하는, 활성 성분의 경피 적용을 위한 시스템:
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00016

    [화학식 IIIb]
    Figure pct00017

    [화학식 IIIc]
    Figure pct00018

    상기 화학식 IIIa 내지 화학식 IIIc에서,
    R2는 C1-C20-알킬 또는 C5-C14-아릴 라디칼이고;
    아미딘 라디칼, 구아니딘 라디칼, 또는 아미노하이드라존 라디칼은 하기 비-유도체화된 아미딘, 구아니딘 및 아미노하이드라존 중 하나로부터 선택된다:
    아미딘 그룹
    Figure pct00019

    Figure pct00020

    구아니딘 그룹
    Figure pct00021

    Figure pct00022

    Figure pct00023

    아미노하이드라존 그룹
    Figure pct00024
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    층 구조를 가지고, 적어도 2개의 층을 포함하되 그중 하나는 전구약물-함유 층인, 시스템.
  6. 제 5 항에 있어서,
    외부-대향 이면층 및 전구약물-함유 층인, 2개의 층을 포함하는, 시스템.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    접착제 층을 갖는, 시스템.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제어 막(control membrane)을 갖는, 시스템.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    경피 치료 시스템인, 시스템.
  10. 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    전구약물-함유 층이, 고무, 고무형 합성 단독중합체, 공중합체 또는 블록 공중합체, 폴리아크릴산 에스터 또는 그의 공중합체, 폴리우레탄, 폴리아이소부틸렌, 폴리부틸렌 또는 폴리실록산을 포함하는, 시스템.
  11. 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    전구약물-함유 층이 추가로 보조제 또는 첨가제를 포함하는, 시스템.
  12. 고무, 고무형 합성 단독중합체, 공중합체 또는 블록 공중합체, 폴리아크릴산 에스터 또는 그의 공중합체, 폴리우레탄, 폴리아이소부틸렌, 폴리부틸렌 또는 폴리실록산을 포함하는 기재 물질의 용액 또는 현탁액에 전구약물을 도입하는 단계를 포함하는, 제 1 항 또는 제 4 항에 따른 시스템의 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    염기 물질로의 전구약물의 도입이 용매-부재 방식으로 수행되는, 방법.
  14. 환자의 피부를 통해 전구약물을 적용하기 위한, 제 5 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 시스템의 용도.
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