CN102482610A

CN102482610A - 具有降低的神经毒性的抗磨剂

Info

Publication number: CN102482610A
Application number: CN2010800372517A
Authority: CN
Inventors: P·弗拉宾; I·拉蒂弗; C·科布恩; J-L·曼索克斯
Original assignee: Nyco SAS
Current assignee: Nyco SAS
Priority date: 2009-06-23
Filing date: 2010-06-23
Publication date: 2012-05-30
Anticipated expiration: 2030-06-23
Also published as: EP2446005A1; FR2946983B1; WO2010149690A1; US20120101015A1; EP2446005B1; FR2946983A1; CN102482610B

Abstract

本发明涉及具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨剂组合在润滑组合物中的用途，其中所述抗磨剂选自优选被一个或多个包含2-12个碳原子的线性或支化烷基取代的磷酸三芳基酯化合物。

Description

具有降低的神经毒性的抗磨剂

技术领域

本发明涉及用于飞机涡轮发动机的润滑组合物领域。

现有技术

飞机燃气涡轮机需要可在非常宽的温度范围内使用的高性能润滑组合物。该类组合物必须满足飞机工业特定的性能要求如US NavyMIL-PRF-23699规定的那些。该规定尤其决定了润滑组合物的物-化性能、热稳定性水平、氧化稳定性水平、油焦化趋势和抗磨性能。

用于飞机燃气涡轮机的润滑组合物主要由高沸点长链合成酯构成。它们还包含通常占其总重量为约1-10重量％的各种添加剂。这些添加剂能够(i)改善它们的物-化性能(尤其是它们的稳定性)，或(ii)保护要润滑的机械装置以防任何变劣。

因而涉及各种添加剂如抗腐蚀剂、抗氧化剂、黄色金属钝化剂、泡沫抑制剂、破乳剂、改善载荷能力的试剂(还称为“极压剂”)和抗磨剂。

现有技术描述了有限量的适合用于飞机涡轮用润滑组合物的抗磨化合物。它们中大多数为有机的含磷或含硫化合物。

在那些化合物中，经常使用磷酸三甲苯酯的间位和对位异构体的混合物，任选与其他抗磨添加剂或其他改善载荷能力的试剂组合。

因而美国专利n°5,585,338描述了巯基苯甲酸作为改善载荷能力的试剂的用途，其中作为适合用于飞机涡轮用润滑组合物的抗磨剂提及烃磷酸酯，非常特别是磷酸三甲苯酯。

法国专利n°2215462还描述了一种抗磨组合，该组合包含(i)硫代磷酸三芳基酯如硫代磷酸三苯基酯和(ii)磷酸三芳基酯如磷酸三甲苯酯。

相反，磷酸甲苯酯邻位异构体由于其神经毒性而不适合使用。US NavyMIL-PRF-23699标准确定了飞机涡轮用润滑组合物中的磷酸三邻甲苯酯含量(TOCP)应不超过组合物总重量的1％。

与磷酸三芳基酯不同的化合物可能适合用于飞机涡轮用润滑组合物中。

因而，美国专利n°4,514,311描述了一种润滑组合物，该组合物包含作为抗磨剂的由三[ω-氨基(聚烷氧基)甲基]甲烷类型的伯多胺与磷酸酯或磷酸反应得到的产物，其中该磷酸酯和磷酸包含烷基或芳基。

美国专利n°5,574,184和n°5,503,758描述了同时具有抗磨和抗氧化性活性的试剂，该试剂根据下列反应顺序得到：

(i)使醚二胺与(ii)包含一个或多个硫醇基团的羧酸反应，和此后

(ii)使在步骤(i)中获得的产物与脂族胺、包含羟基的脂族化合物或亚磷酸三芳基酯反应。

美国专利n°5,512,189还描述了一种制备抗磨剂的方法，该方法包括使含硫醇基团的羧酸与有机二硫代磷酸酯反应的步骤。

最后，欧洲申请EP 0612836公开了三聚硫氰酸作为抗磨剂使用能改善各种类型润滑组合物，尤其是预期用于飞机涡轮的那些的载荷能力。

如Weiner和Jortner(Neurotoxicology，1999，20(4)：653-674)所示，最常用于工业领域的磷酸三芳基酯及其组合的神经毒性主要是通过口服对母鸡模型进行评估。这些研究显示出部分磷酸三芳基酯可引起有机磷酸酯引起的延迟神经毒性。

尽管这些为已经令人满意的解决方案，仍需要适合用于飞机涡轮用润滑组合物的新抗磨剂和抗磨组合，这被认为是已知抗磨组合和试剂的替换或改进。还需要新的具有低神经毒性的抗磨剂和抗磨组合。

发明概述

本发明提供了磷酸三芳基酯及其组合作为用于飞机发动机涡轮用润滑组合物的抗磨剂的新用途。

本发明提供了具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨剂组合在制备用于飞机发动机的润滑组合物中的用途，其中所述抗磨剂选自式A化合物：

其中Ar1、Ar2和Ar3为芳基。

本发明还提供了一种包含具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨剂组合物的润滑组合物。

本发明还提供了一种制备所述润滑组合物的方法。

附图说明

图1显示了一些式A化合物的化学结构和在本说明书中用于表示其的名称。R为烷基，平等地位于苯基的间位、对位或邻位。

图2a、2b和2c对应于抗磨组合Durad 150(图1a)、Durad 125(图1b)和Durad 620B(图1c)的导数热重量分析的结果。它们显示了取决于施加的温度的测试样品的重量变化。X-坐标：温度，℃，Y-坐标：重量变化百分数。

图3a、3b、4、5和6显示了通过进行实施例3中所述的BChE活性测定而获得的残留BChE活性对磷酸三芳基酯浓度的曲线。对于各个图，Y-坐标涉及在包含(i)微粒体，(ii)NADPH和(iii)浓度为0-20μg/ml的磷酸三芳基酯的微粒体混合物中温育酶之后获得的残留BChE活性的百分数。X-坐标涉及在加入人类BChE溶液之前微粒体混合物中磷酸三芳基酯的浓度(参见实施例3)。在所有情况下，阳性对照为Durad 125(空心圆)。

图3a显示了在人类肝微粒体存在下获得的磷酸对叔丁基苯基二苯基酯(实心三角形)、磷酸二(对叔丁基苯基)苯基酯(空心正方形)和磷酸三(对叔丁基苯基)酯(实心菱形)的剂量效应曲线。

图3b显示了在鼠肝微粒体存在下获得的磷酸三(对叔丁基苯基)酯(实心圆)、磷酸三(间叔丁基苯基)酯(空心正方形)和磷酸三(邻叔丁基苯基)酯(空心三角形)的剂量效应曲线。

图4显示了在鼠肝微粒体存在下获得的磷酸三(对异丙基苯基)酯(实心菱形)、磷酸三(邻异丙基苯基)酯(空心正方形)和磷酸二(对异丙基苯基)苯基酯(实心三角形)的剂量效应曲线。

图5显示了在鼠肝微粒体存在下获得的磷酸1-甲基壬基苯基二苯基酯(实心三角形)和磷酸十二烷基苯基二苯基酯(实心正方形)的剂量效应曲线。

图6显示了在鼠肝微粒体存在下获得的市售产品Syn-O-Add 8484(实心菱形)和Syn-O-Add 8478(实心正方形)的剂量效应曲线。

图7a和图7b分别显示在给药6小时和24小时后鼠血浆中残留BChE活性的平均百分数对口服磷酸三芳基酯剂量。对于各个时间点和各个剂量，对3-6只鼠通过管饲施以适当剂量的稀释在玉米油中的Durad 125(空心正方形)或磷酸三(对叔丁基苯基)酯(实心菱形)。

X-坐标：磷酸三芳基酯口服剂量，mg/kg体重，Y-坐标：根据Ellman方法在血浆中检测到的BChE的平均残留活性的百分数。

发明详述

本申请人努力开发适合用于飞机涡轮用润滑组合物中的新抗磨剂和新抗磨组合。

本申请人指出，包含至少一个包含至少两个碳原子的烷基的磷酸三芳基酯和主要由这些化合物构成的抗磨组合可适合用作飞机涡轮用润滑组合物中的抗磨剂。

此外，这些化合物及其组合与现有技术所述的传统抗磨组合相比具有改善的性能，尤其是降低的神经毒性，传统抗磨组合主要包含磷酸三苯基酯或磷酸三甲苯基酯的对位和间位异构体。

过去深入研究了磷酸芳基酯衍生物的神经毒性，因为所述化合物广泛用于各种工业领域。

应注意的是，磷酸三邻甲苯基酯(TOCP)神经毒性已知很长时间且Casida在1961作出了解释。TOCP的神经毒性是由于在苯基上存在邻甲基，所述基团能使TOCP通过肝细胞色素P450代谢为环状酯。此类环状酯为酯酶和尤其是胆碱酯酶(其为中枢神经系统的关键酶)的强抑制剂(Casida等，1961，Nature，191；1396-1397)。

在过去，特定磷酸三芳基酯的延迟神经毒性主要通过对母鸡通过口服途径进行亚慢性研究而评估(Weiner和Jortner，Neurotoxicology，1999，20(4)：653-674)。所述研究包括观察母鸡中显示的神经毒性的临床症状(如共济失调)和测定脑和脊髓NTE(神经病目标酯酶)活性抑制和神经系统损害。在所有这些研究中，给予母鸡的磷酸三芳基酯的口服剂量是非常高的(100mg/kg至约20000mg/kg)，使得在磷酸三芳基酯给药后在母鸡中观察到的临床症状可以认为是一般毒性的症状而不是神经毒性的症状。此外，不同的研究既不具有相同的实验方案也不具有相同的标准来评价神经毒性，因此非常难以解释并事后比较它们。应注意，这些研究中大多数涉及市售磷酸三芳基酯混合物，因此不能评估各个独立的磷酸三芳基酯异构体或化合物的贡献。

从整体上且从一般观点上考虑，这些研究仅可以表明磷酸三芳基酯通常显示低神经毒性(基于仅对口服非常高剂量的磷酸三芳基酯观察到临床症状这一事实)。这些研究还表明在观察时，磷酸三芳基酯的神经毒性依赖于在α碳上包含至少一个氢的邻位烷基的存在。因此，TOCP具有高神经毒性，而认为不带有取代基的磷酸三苯基酯无神经毒性或弱神经毒性(Weiner和Jortner，Neurotoxicology，1999，20(4)：653-674)。

基于这些研究并不能清楚地建立磷酸三芳基酯之间或磷酸三芳基酯异构体之间的综合神经毒性分类。

现在，上述研究的结果可能是有问题的。不清楚对母鸡进行的亚慢性和急性研究能否实际预期经由吸入而慢性暴露于少量磷酸三芳基酯对人类健康的影响。一些作者的观点是有机磷化合物通过口服途径进入它们的神经目标差且磷酸三芳基酯显示出神经毒性的大多数有效途径为吸入途径(Abou-Dounia，Contaminated Air Protection Conference：Proceedings of aConference，held at Imperial College，London，2005，4月，20-21日，Winder，C.编辑，University of New South Wales，Sydney，2005，第59-90页)。其他一些人的观点是磷酸三芳基酯具有差的口服生物处理性(biodisponibility)，因此不清楚观察到的磷酸三芳基酯之间的临床症状差别是由不同的神经毒性还是由不同的生物吸收造成。

因此，为了更准确地评价磷酸三芳基酯，本申请人使用体外测定，该测定合并了：(i)用人类肝微粒体温育所关心的磷酸三芳基酯或所关心的磷酸三芳基酯组合，和(ii)然后评估用通过肝微粒体代谢磷酸三芳基酯的产物温育BChE得到的人类丁酰胆碱酯酶(BChE)活性的抑制，因为如之前由Casida所述，磷酸三芳基酯的神经毒性主要由它们的代谢物造成。

本申请人通过该测定证实TOCP的神经毒性。然而，该测定进一步表明在α碳上包含至少一个氢的邻位烷基的存在对引起BChE的明显抑制是不必须的。尤其是，本申请人指出，不含有任何显著量的TOCP(小于0.1％)的市售磷酸三甲苯基酯组合也引起BChE的明显抑制。对磷酸三苯基酯获得相同的结果。因此这样的结果与之前对母鸡进行的几种临床研究不一致。

另一方面，本申请人指出，尽管在α碳上存在氢，由磷酸三(邻异丙基苯基)酯引起的BChE失活显著低于磷酸三苯基酯以及低于磷酸三甲苯基酯的组合。

与所有预期不同，本申请人通过相同测定表明在邻位、间位或对位被至少一个包含至少两个碳原子的烷基取代的磷酸三芳基酯可显示出显著低于磷酸三苯基酯和显著低于基于磷酸三甲苯基酯间位和对位异构体的组合的神经毒性。本申请人还表明由所述烷基化磷酸三芳基酯构成的组合还可显示出低于磷酸三苯基酯和低于基于磷酸三甲苯基酯间位和对位异构体的组合的神经毒性。

因此，本发明涉及具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨剂组合在制备用于飞机涡轮发动机的润滑组合物中的用途，其中所述抗磨剂或所述抗磨剂组合选自式A化合物：

其中Ar1、Ar2和Ar3为芳基。

在本申请中，“航空用涡轮”、“飞机涡轮”和“飞机涡轮发动机”用于指提供有空气入口、空气压缩区域、至少一个燃烧室、涡轮和空气排气区域的内燃发动机，其中所述发动机适合用作飞机推进装置。

“抗磨剂”或“抗磨剂组合”均为可改善金属抗磨性的化合物或化合物组合。

在一些实施方案中，润滑组合物为仅用于润滑飞机涡轮发动机的润滑组合物。

在本发明上下文中，芳基为包含任选被一个或多个烷基、芳基或芳烷基取代的苯环的基团。本文所用“芳基”还包括与另一环，优选芳族环稠合的芳基。

在本发明上下文中，化合物组合用于指至少两种不同的化合物的组。“至少2种化合物”包括至少3种化合物，至少4种化合物，至少5种化合物，至少6种化合物，至少8种化合物，至少10种化合物。在本发明上下文中，式A的抗磨剂组合用于指至少两种不同的式A化合物的组合。

如本文所用，当没有示出磷酸三芳基酯的苯基或芳基上的烷基位置时，这是指烷基可独立地位于烷基化苯基或芳基的邻位、间位或对位。例如，磷酸二(叔丁基苯基)苯基酯包括磷酸二(叔丁基苯基)苯基酯的(间位、间位)异构体、(对位、对位)异构体、(邻位、邻位)异构体、(邻位、间位)异构体、(邻位、对位)异构体和(对位、间位)异构体。

出于举例说明目的，包含总共(x)摩尔的两种式A化合物(i)和(ii)的组合由(a)摩尔化合物(i)和(x-a)摩尔化合物(ii)构成。

式A化合物是本领域熟练技术人员熟知的。它们可以例如通过使磷酰三氯(还称为磷酰氯)与一种或多种不同的酚化合物反应而得到，取决于它们的基团Ar1、Ar2和Ar3的性质。

本领域熟练技术人员例如能够调整美国专利n°3,859,395或欧洲专利EP 1115728中所述的实验方案。

还应注意某些磷酸三芳基酯和其组合可市购。

优选地，化合物或化合物组合的神经毒性通过根据类似于本申请实施例2中所述的体外测定来测量BChE残留活性百分数而确定。该测试包括下列步骤：

(i)将要测试的化合物或化合物组合在NADPH存在下加入包含肝微粒体的溶液中，从而获得要测试的化合物的总浓度为约0.25μg/ml至约25μg/ml；

(ii)在温育后，将丁酰胆碱酯酶(BChE)加入由步骤(i)得到的溶液中；

(iii)在温育后，测量由步骤(ii)得到的溶液的BChE残留活性并计算BChE残留活性百分数，所述百分数对应于所述BChE残留活性与参照试验的BChE活性的比值，所述比值乘以100。参照试验为在无化合物或化合物组合(即在步骤(i)中不加入任何要测试的化合物)下进行的对照实验。

在本发明上下文中，如果所述化合物的最小BChE残留活性百分数为至少50％，则化合物或化合物组合具有降低的神经毒性。

至少50％的残留活性百分数是指残留活性百分数为至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％。

优选地，根据本发明的具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨剂组合具有至少65％，更优选至少约70％的最小BChE残留活性百分数。

如本文所用，化合物的最小BChE残留活性指通过进行上述体外BChE活性测定在约0.25μg/ml至约25μg/ml的化合物浓度范围内测定的最低BChE残留活性。所述体外BChE活性测定详细描述在本说明书的结尾。

本申请人表明，在本发明上下文中的具有最低神经毒性(即具有较高BChE残留活性百分数)的磷酸三芳基酯为其中基团Ar1、Ar2和Ar3中至少一个被至少一个包含至少两个碳原子的烷基取代的式A化合物。

同样，本申请人表明，具有降低的神经毒性的磷酸三芳基酯的组合为主要由其中基团Ar1、Ar2和Ar3中至少一个被至少一个包含至少两个碳原子的烷基取代的式A化合物构成的组合。

因此，在优选实施方案中，所述用途的特征在于：

(i)所述抗磨剂具有的芳基Ar1、Ar2和Ar3中的至少一个被至少一个包含至少2个碳原子的线性或支化烷基取代，或

(ii)所述抗磨剂组合包含至少90摩尔％式A化合物，其中基团Ar1、Ar2和Ar3中至少一个被至少一个包含至少两个碳原子的线性或支化烷基取代，其中摩尔百分数相对于所述抗磨剂组合中存在的式A化合物的总摩尔数表示。

在本发明上下文中，至少90摩尔％指至少91摩尔％、至少92摩尔％、至少93摩尔％、至少94摩尔％、至少95摩尔％、至少96摩尔％、至少97摩尔％、至少98摩尔％、至少99摩尔％、至少99.5摩尔％。

显然地，本发明抗磨剂组合可以包含至多10摩尔％不满足条件(ii)的式A化合物，即至多10摩尔％的在它们的基团Ar1、Ar2和Ar3上不具有含有至少2个碳原子的烷基取代基的化合物。

在本发明上下文中，至少一个烷基指一个烷基或多个烷基。

所述抗磨剂和所述抗磨剂组合优选具有至少96％的纯度。至少96％的纯度包括至少96.5％的纯度、至少97％的纯度、至少97.5％的纯度、至少98％的纯度、至少98.5％的纯度、至少99％的纯度、至少99.5％的纯度。抗磨剂和所述组合的纯度可以通过如下文实施例1所述的GC-MS测定。

优选地，基团Ar1、Ar2和Ar3在取代时各自包含1-3个烷基。

本发明抗磨剂的基团Ar1、Ar2和Ar3优选选自：(i)非烷基化取代芳基如苯基或萘基，(ii)被至少一个甲基取代的芳基，和(iii)包含至少一个具有至少2个碳原子的烷基的芳基。遵循之前所引用的规则进行Ar1、Ar2和Ar3的选择以获得具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨剂组合。

当磷酸三芳基酯包含甲基时，所述甲基优选不位于与磷酸酯基团位置相比的邻位。

在优选实施方案中，本发明方法进一步特征在于：

(i)所述抗磨剂具有的基团Ar1、Ar2和Ar3中至少两个各自被至少一个包含2-12个碳原子的线性或支化烷基取代，或

(ii)所述抗磨剂组合包含至少30摩尔％式A化合物，其中其基团Ar1、Ar2和Ar3中至少两个各自被至少一个包含2-12个碳原子的线性或支化烷基取代。

在本发明上下文中，至少30摩尔％指至少35摩尔％、至少40摩尔％、至少45摩尔％、至少50摩尔％、至少55摩尔％、至少60摩尔％、至少65摩尔％、至少70摩尔％、至少75摩尔％、至少80摩尔％、至少85摩尔％。

在另一优选实施方案中，本发明用途进一步特征在于：

(i)所述抗磨剂的基团Ar1、Ar2和Ar3各自被至少一个包含2-12个碳原子的线性或支化烷基取代，或

(ii)所述抗磨剂组合包含至少30摩尔％式A化合物，其中基团Ar1、Ar2和Ar3各自被至少一个包含2-12个碳原子的线性或支化烷基取代。

如之前所述，所述化合物的其余芳基(即所述化合物的不包含含有2-12个碳原子的烷基的芳基)选自非烷基化芳基，如萘基和苯基，和在邻位或间位包含至少一个甲基的芳基。

在本发明方法的一个具体实施方案中，其中所述抗磨剂为其Ar1、Ar2和Ar3各自被至少一个烷基取代的式A化合物，所述化合物的特征在于：

■烷基平均数(即平均烷基化率P)大于或等于3。优选地，P值为3-9。P值为9可以指基团Ar1、Ar2和Ar3各自包含3个烷基取代基。

■烷基碳数N大于或等于6，优选大于或等于9。

在本发明方法的一个具体实施方案中，其中所述抗磨剂组合包含至少30摩尔％的其基团Ar1、Ar2和Ar3各自被至少一个烷基取代的式A化合物，具有降低的神经毒性的所述抗磨剂组合的特征在于：

■每个磷酸三芳基酯分子的烷基平均数(即平均烷基化率P)大于或等于1.5。

■每个磷酸三芳基酯分子的烷基碳数N大于或等于3，优选大于或等于4.5。

在本发明方法的一个具体实施方案中，所述抗磨剂组合包含：

(i)0-20摩尔％式A化合物，所述化合物具有的基团Ar1、Ar2和Ar3中仅一个被烷基取代，

(ii)30-45摩尔％式A化合物，所述化合物各自具有的基团Ar1、Ar2和Ar3中两个各自被仅一个烷基取代，和

(iii)35-50摩尔％式A化合物，所述化合物具有的基团Ar1、Ar2和Ar3各自被仅一个烷基取代，

所述烷基包含2-12个碳原子且所述摩尔百分数相对于所述抗磨剂组合中存在的式A化合物的总摩尔数表示。

在后一实施方案中不言而喻的是，抗磨剂组合确实满足这样的条件，即根据该条件其包含至少90摩尔％式A化合物，所述化合物具有的基团Ar1、Ar2和Ar3中的至少一个被至少一个具有2-12个碳原子的烷基取代。

在上文提及的实施方案中，烷基选自线性或支化的乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。

优选地，烷基选自线性或支化的丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。不受任何理论约束，本申请人相信被支化，优选受阻的烷基取代的磷酸三芳基酯可以具有非常低的神经毒性，通过实施例2所述的BChE活性测定而确定。

烷基支化基团的实例包括异丙基、异丁基、异戊基、叔丁基、叔戊基、新戊基、仲丁基、4，4-二甲基丁基、5，5-二甲基戊基、新己基和异辛基。

在优选实施方案中，具有2-12个碳原子的烷基选自具有3-5个碳原子的支化烷基如异丙基、异丁基、异戊基和新戊基。

在上文提及的本发明方法实施方案中，占抗磨组合总摩尔数的至少90％的抗磨剂的基团Ar1、Ar2和Ar3选自苯基、甲苯基、xylenyl、被一个包含2-12个碳原子的烷基取代的单烷基苯基、萘基、被甲基取代的萘基和被一个具有2-12个碳原子的烷基取代的单烷基萘基。当Ar1、Ar2和/或Ar3包含甲基时，所述甲基不位于邻位。

在一个具体实施方案中，基团Ar1、Ar2和Ar3选自苯基和具有一个包含2-12个碳原子，优选具有3-5个碳原子的烷基的单烷基苯基。

仅出于非限制性示例目的，基团Ar1、Ar2和Ar3可以选自苯基、叔丁基苯基、异丙基苯基、二甲基丁基苯基和新戊基苯基。

出于示例性目的且不希望为限制性，本发明抗磨剂或占本发明抗磨组合的至少90％的化合物可以选自磷酸三(新戊基苯基)酯、磷酸三(二甲基丁基苯基)酯、磷酸三(异丙基苯基)酯、磷酸三(叔丁基苯基)酯、磷酸二(新戊基苯基)苯基酯、磷酸二(二甲基丁基苯基)苯基酯、磷酸二(异丙基苯基)苯基酯、磷酸二(叔丁基苯基)苯基酯、磷酸新戊基苯基二苯基酯、磷酸二甲基丁基苯基二苯基酯、磷酸异丙基苯基二苯基酯和磷酸叔丁基苯基二苯基酯，其中这些化合物的烷基取代基可以独立地位于邻位、间位或对位。

包含如前所述量的磷酸三芳基酯的抗磨剂组合可以通过将之前合成并分离的式A化合物混合而获得。

包含上述量的抗磨剂组合可以为反应产物，即直接由化学合成，任选随后进行一个或多个纯化步骤而得到。

出于示例性目的，专利EP 1115728描述了主要由特定比例的磷酸叔丁基苯基二苯基酯、磷酸二(叔丁基苯基)苯基酯和磷酸三(叔丁基苯基)酯构成，且其磷酸三苯基酯含量不超过所述组合物总重量的5重量％的组合物的化学合成制备。

本申请人令人惊奇地表明，尽管在芳基的邻位上不存在取代基，磷酸三苯基酯、磷酸三间甲苯基酯和磷酸三对甲苯基酯引起低BChE残留活性百分数(小于50％)，通过实施例2所述的体外测定而确定。这些化合物因此具有如本发明所定义的高神经毒性。

因此，在优选实施方案中，抗磨剂组合包含至多10％，甚至更优选至多5％式A化合物，其中基团Ar1、Ar2和Ar3相互独立地选自苯基和甲基苯基。

在本发明上下文中，至多5％指至多4％、至多3％、至多2％、至多1％、至多0.5％。

不言而喻的是，本发明的抗磨剂组合不能包含显著量的在邻位上包含甲基的磷酸三芳基酯如磷酸三邻甲苯基酯。换句话说，在优选实施方案中，此类化合物的摩尔百分数为至多2摩尔％，更优选至多0.5摩尔％。至多0.5％包括至多0.4％、至多0.3％、至多0.2％、至多0.1％。

在本发明方法的一个具体实施方案中，所述具有低神经毒性的抗磨剂组合不含在邻位上包含甲基的磷酸三芳基酯并且不含磷酸三苯基酯，并且由如下组分构成：

(i)0-30摩尔％式A化合物，其各自具有的基团Ar1、Ar2和Ar3中仅一个被选自异丙基、叔丁基和新戊基的烷基取代，

(ii)30-50摩尔％式A化合物，其各自具有的基团Ar1、Ar2和Ar3中两个各自被选自异丙基、叔丁基和新戊基的烷基取代，和

(iii)30-50摩尔％式A化合物，其中基团Ar1、Ar2和Ar3各自被选自异丙基、叔丁基和新戊基的烷基取代。

这类具有降低的神经毒性的抗磨剂组合特征在于：

■每个磷酸三芳基酯分子的烷基平均数(即平均烷基化率P)为1.8-2.5

■每个磷酸三芳基酯分子的烷基碳数N为5.4-25。

本申请人还表明，每个磷酸三芳基酯分子的烷基化苯基数为另一对磷酸三芳基酯引起BChE抑制的能力具有影响的关键参数。

本申请人认为能够区分单烷基化磷酸三芳基酯、二烷基化磷酸三芳基酯和三烷基化磷酸三芳基酯的更敏感测定基于它们抑制BChE的能力。

所述测定在本文中描述于实施例3中。所述测定大体上与实施例2所述的相同，不同的是要测试的磷酸三芳基酯基础原料溶液通过在纯乙醇中稀释所关心的磷酸三芳基酯而进行。所述改变能够进行可靠性剂量效应研究。

本申请人表明，磷酸二(烷基苯基)苯基酯和磷酸三(烷基苯基)酯在用人类肝微粒体或鼠肝微粒体温育至至多25μg/ml后没有引起BChE活性的显著抑制。在0.25μg/ml至25μg/ml的浓度范围内，测试的磷酸二(烷基苯基)苯基酯和磷酸三(烷基苯基)酯显示至少70％的残留BChE活性。磷酸烷基苯基二苯基酯即使在长链烷基存在下也没有观察到如此高的残留BChE活性。然而，磷酸烷基苯基二苯基酯的最小BChE残留活性仍显著大于磷酸三苯基酯和包含磷酸三甲苯基酯的市售组合物(如Durad 125和SYN-O-AD 8484)。

因此，在优选实施方案中，具有降低的神经毒性的抗磨剂组合进一步不含磷酸烷基芳基二芳基酯，即具有仅一个被烷基取代的芳基的式A化合物。

因此，本发明还涉及具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨剂组合在制备用于飞机涡轮发动机的润滑组合物中的用途，

(a)所述抗磨剂或所述组合中各抗磨剂选自式A化合物：

其中(i)Ar1、Ar2和Ar3为芳基；

(ii)所述Ar1、Ar2和Ar3中至少两个各自被至少一个烷基取代，和

(iii)所述烷基为相互独立地具有3-8个碳原子的支化基团；和

(b)所述抗磨剂或所述组合具有根据体外BChE活性测定为至少65％的最小残留BChE活性。

应注意的是，存在于抗磨剂上的烷基可(分子内或分子间)彼此不同。换句话说，本发明抗磨剂可以具有一种类型的烷基或几种类型的烷基。

出于示例性目的，而不限制，本发明抗磨剂可以具有(i)仅叔丁基，或(ii)可以具有叔丁基和异丙基。

其余芳基，即不包含至少一个包含3-8个碳原子的烷基的芳基选自非烷基化芳基如萘基和苯基，以及在邻位或间位包含至少一个甲基的芳基。

在一些实施方案中，其余芳基选自苯基、萘基以及甲苯基和xylenyl的间位和对位异构体。

换句话说，Ar1、Ar2和Ar3独立地选自苯基、萘基、xylenyl和甲苯基的间位和对位异构体以及包含至少一个具有3-8个碳原子的支化烷基的芳基。不言而喻的是，对于各化合物或各组合，选择Ar1、Ar2和Ar3从而满足前述条件。

出于示例性目的，本发明抗磨剂或本发明组合中的一种试剂可以为磷酸二(叔丁基苯基)对甲苯基酯或磷酸二(异丙基苯基)间甲苯基酯。

在一个优选实施方案中，所述抗磨剂和所述抗磨剂组合具有至少96％的纯度。至少96％的纯度包括至少96.5％的纯度、至少97％的纯度、至少97.5％的纯度、至少98％的纯度、至少98.5％的纯度、至少99％的纯度、至少99.5％的纯度。所述纯度可以如下文实施例1所述通过GC-MS测定。

在一些实施方案中，所述抗磨剂组合由如下组分构成：

(i)0-100摩尔％的一种或多种式A化合物，该式A化合物包含的Ar1、Ar2和Ar3中的两个芳基各自独立地被一个烷基取代，和

(ii)0-100摩尔％的包含各自独立地被一个烷基取代的Ar1、Ar2和Ar3的式A化合物，

所述烷基独立地具有3-8个碳原子且所述百分数相对于所述抗磨剂组合的总摩尔数表示。

换句话说，具有降低的神经毒性的所述抗磨剂组合由磷酸二(烷基芳基)芳基酯和磷酸三(烷基芳基)酯的混合物构成。

所述抗磨剂组合可以选自(i)磷酸二(烷基芳基)芳基酯组合，(ii)磷酸三(烷基芳基)酯组合，以及(iii)磷酸三(烷基芳基)酯和磷酸二(烷基芳基)芳基酯的组合。

因此，当本发明涉及单一抗磨剂时，所述具有降低的神经毒性的抗磨剂选自磷酸二(烷基芳基)芳基酯和磷酸三(烷基芳基)酯。

烷基优选地选自支化的丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。换句话说，所述烷基包含3-8个碳，且优选为支化的。

具有3-8个碳的合适支化烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、异戊基、叔丁基、叔戊基、新戊基和新己基。

具有3-8个碳原子的烷基包括具有3个碳原子的烷基、烷基、具有4个碳原子的烷基、具有5个碳原子的烷基、具有6个碳原子的烷基、具有7个碳原子的烷基和具有8个碳原子的烷基。

在更优选的实施方案中，所述烷基为具有3-5个碳原子的支化烷基。在这方面，所述基团包括异丙基、异丁基、异戊基和新戊基。

在一些实施方案中，如前所述，芳基Ar1、Ar2和Ar3选自苯基和单烷基苯基。

在其他实施方案中，所述抗磨剂或所述抗磨剂组合选自磷酸三(新戊基苯基)酯、磷酸三(二甲基丁基苯基)酯、磷酸三(异丙基苯基)酯、磷酸三(叔丁基苯基)酯、磷酸二(新戊基苯基)苯基酯、磷酸二(二甲基丁基苯基)苯基酯、磷酸二(异丙基苯基)苯基酯和磷酸二(叔丁基苯基)苯基酯。

在一些实施方案中，所述抗磨剂选自磷酸三(异丙基苯基)酯、磷酸三(叔丁基苯基)酯、磷酸二(异丙基苯基)苯基酯和磷酸二(叔丁基苯基)苯基酯，其中所述化合物的烷基独立地位于间位、对位或邻位。

在一些实施方案中，所述具有降低的神经毒性的抗磨剂组合由选自磷酸三(异丙基苯基)酯、磷酸三(叔丁基苯基)酯、磷酸二(异丙基苯基)苯基酯和磷酸二(叔丁基苯基)苯基酯的化合物的混合物构成。换句话说，所述具有降低的神经毒性的抗磨剂组合由如下组分构成：

(i)0-100摩尔％选自磷酸三(异丙基苯基)酯和磷酸三(叔丁基苯基)酯的式A化合物

(ii)0-100摩尔％选自磷酸二(异丙基苯基)苯基酯和磷酸二(叔丁基苯基)苯基酯的式A化合物。

其中百分数相对于所述抗磨剂组合的总摩尔数表示。

在另一些实施方案中，抗磨剂组合选自：

(a)磷酸三(叔丁基苯基)酯和磷酸二(叔丁基苯基)苯基酯的组合

(b)磷酸三(异丙基苯基)酯和磷酸二(异丙基苯基)苯基酯的组合

(c)磷酸三(叔丁基苯基)酯和磷酸三(异丙基苯基)酯的组合

(d)磷酸三(叔丁基苯基)酯和磷酸二(异丙基苯基)苯基酯的组合

(e)磷酸二(叔丁基苯基)苯基酯和磷酸三(异丙基苯基)酯的组合，和

(f)磷酸二(叔丁基苯基)苯基酯和磷酸二(异丙基苯基)苯基酯的组合。

本申请人表明，在磷酸二(烷基苯基)苯基酯和磷酸三(烷基苯基)酯的情况下，烷基的位置(间位、对位和邻位)可能不对所述化合物抑制人类血浆BChE活性的能力具有显著的影响。该事实对磷酸三(叔丁基苯基)酯异构体是清楚的。

因此，抗磨剂可以在它们的苯基或芳基的对位、邻位或间位上包含烷基取代基。

在一些实施方案中，抗磨剂可以在对位上包含烷基。

取决于使用的具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨剂组合，本申请人令人惊奇地表明，加入非常少量的比磷酸三芳基酯更具活性但具有低热稳定性的补充抗磨剂可以与磷酸三芳基酯协同地起作用，其中显著改善载荷能力而不降低所得润滑组合物的其他性能(尤其是它的物-化稳定性和形成沉积物的趋势)。

本文所用“具有低热稳定性的补充抗磨剂”用于指在180℃以上的温度下变得不稳定且具有高抗磨活性，优选地具有大于磷酸甲苯基酯的高抗磨活性的抗磨剂。该“具有低热稳定性的补充抗磨剂”一般不推荐用于飞机涡轮发动机用润滑组合物中。

补充抗磨剂的抗磨活性可以简单地根据ASTM 2266使用4球测试而测量。最具活性的抗磨添加剂为与磷酸三甲苯基酯相比在更低处理率下降低磨损直径的那些。

补充抗磨剂以0.005-0.3重量％的量加入，其中百分数相对于润滑组合物的总重量表示。该低百分数允许显著改善抗载荷能力(WAM)(取决于AIR 4978标准所述测量方法，可以达到20，或甚至可以超过20的值)。

因此，在具体实施方案中，所述本发明方法进一步特征在于用于飞机涡轮的润滑组合物包含0.005-0.3重量％补充抗磨添加剂。

优选地，用于飞机涡轮的润滑组合物包含0.01-0.08重量％补充抗磨添加剂。

该类添加剂对本领域熟练技术人员是熟知的。所述补充抗磨添加剂包括但不限于有机硫化合物如二硫化物、硫醇、硫羰酸和硫代酸酯和有机磷化合物如硫代磷酸酯、硫代亚磷酸酯、胺磷酸酯、亚磷酸烷基酯或磷酸三烷基酯。

因此，补充抗磨添加剂包括巯基苯并噻唑、硫代苯甲酸、硫化油酸、硫代磷酸三苯基酯(由Ciba-Geigy company以商品名“Irgalube TPPT”市售)、单或二磷酸胺盐如由RT Vanderbilt company市售的Vanlube 692，其中该列举为非限制性的。

根据本发明的具有降低的神经毒性的抗磨剂和抗磨剂组合相对于传统抗磨剂，尤其是相对于磷酸三苯基酯和磷酸三甲苯基酯提供了额外的技术优点。本发明的抗磨剂和抗磨剂组合尤其具有较低挥发性。

由它们的低挥发性预期，这能够在掺入它们的润滑组合物遭受升高的温度时，使所述润滑组合物的抗磨活性较更慢的降低。

本发明还提供了用于飞机涡轮的润滑组合物，其特征在于它包含在上文各详细实施方案中所述具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨剂组合。

所述润滑组合物相对于组合物总重量包含至少90重量％一种或多种长链酯和1-5重量％的根据本发明的具有降低的神经毒性的抗磨剂。

本文所用“长链”用于指包含4-20个碳原子的线性或支化烃链。长链酯的长链不包含酯官能团的碳原子。

在本发明上下文中，“长链酯”或“合成长链酯”用于指长链羧酸与醇的反应产物，该醇可以为多元醇。因此，长链酯包括长链单-、二、三、四-、五-和六-酯，其中该列举为非限制性的。长链酯可以包含一个或多个烃长链。

所述润滑组合还可以包含一种或多种额外添加剂，如抗氧化剂、抗腐蚀剂、黄色金属钝化剂、清净剂、泡沫抑制剂、水解稳定剂或粘度改性剂，其中该列举为非限制性的。该额外添加剂占所述润滑组合物总重量的5-9％。此外，它们对本领域熟练技术人员是熟知的且通常可市购。然而，应避免使用卤化添加剂，其在非常高的温度下较不稳定，以及金属盐或络合物，尤其是锌盐或锌基络合物，其可能损害要润滑的金属部件。

在一个具体实施方案中，所述用于飞机涡轮发动机的润滑组合物的特征在于其由如下组分构成：

(a)至少90重量％一种或多种长链酯，

(b)1-5重量％一种或多种抗氧化剂，

(c)1-5重量％如本申请所述具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨剂组合，

(d)0.01-0.3％一种或多种抗腐蚀和/或黄色金属钝化添加剂，

其中百分数相对于润滑组合物总重量表示。

有利地，长链酯选自一种或多种多元醇与一种或多种具有4-12个碳原子的羧酸的反应产物，其中所述羧酸的烃链可以为线性或支化的。

仅仅出于非限制性示例目的，适合获得适用于飞机涡轮的润滑组合物的酯的多元醇包括三羟甲基丙烷、季戊四醇、二季戊四醇、新戊二醇、三季戊四醇、二-三羟甲基丙烷，以及它们的混合物。

仅仅出于非限制性示例目的，适合获得适用于飞机涡轮的润滑组合物的酯的羧酸包括戊酸、异戊酸、庚酸、辛酸、壬酸、异壬酸、2-乙基己酸和癸酸。

因此，所述润滑组合物的长链酯可以选自由季戊四醇和二季戊四醇与一种或多种选自戊酸、异戊酸、庚酸、辛酸、壬酸、异壬酸、2-乙基己酸和癸酸的羧酸的反应得到的产物。

仅仅出于非限制性示例目的，长链酯可以通过使市售工业级季戊四醇与具有4-12个碳原子的羧酸的混合物在本领域熟练技术人员熟知的标准酯化条件下反应而制备。工业级季戊四醇为包含约85-92重量％单季戊四醇和8-15重量％二季戊四醇的混合物。它还可以包含一定量的通常在制备工业级季戊四醇的过程中作为副产物形成的三-和四季戊四醇。

由NYCO以标号Nycobase 5750出售的合成酯组合物为可适合用于本发明润滑组合物的酯的组合的合适实例。

本发明润滑组合物中的抗氧化剂可以选自本领域熟练技术人员熟知的化合物如芳族胺、芳族胺低聚物、硫醇如硫代二丙酸酯、硫酸烷基酯、被受阻烷基取代的酚衍生物、亚磷酸三烷基酯、亚磷酸三芳基酯、以及它们的混合物，其中该列举为非限制性的。

在优选实施方案中，抗氧化剂选自芳族胺，尤其是二芳基胺、N-芳基萘基胺、其均-和杂-低聚物，以及它们的混合物。二芳基胺、N-芳基萘基胺及其低聚物的芳族环可以任选被一个或多个包含2-10个碳原子的烷基取代。

本领域熟练技术人员可以例如参考申请WO 95/16765，其公开了包含二芳基胺低聚物以及二芳基胺N-芳基萘基胺杂二聚体的抗氧化组合物的制备，或参考美国专利N°5,489,711，其公开了具有抗氧化性能的二芳基胺低聚物的制备。

仅仅出于非限制性示例目的，特别优选的抗氧化剂包括二(辛基苯基)胺、辛基苯基-α-萘基胺及其低聚物。

一种或多种抗腐蚀和/或黄色金属钝化添加剂选自本领域熟练技术人员熟知的试剂，尤其是选自苯并三唑衍生物。

仅仅出于非限制性示例目的，特别优选的添加剂包括苯并三唑和甲基苯并三唑。

在一个具体实施方案中，所述润滑组合物的特征在于：

(i)长链酯选自由季戊四醇和二季戊四醇与一种或多种选自戊酸、异戊酸、庚酸、辛酸、壬酸、异壬酸和癸酸的羧酸的反应得到的产物，

(ii)抗氧化剂选自二苯基胺、苯基-α-萘基胺及其低聚物，其中这些化合物任选被一个或多个具有2-10个碳原子的烷基取代，

(iii)抗腐蚀和/或黄色金属钝化添加剂选自苯并三唑和甲基苯并三唑，和

(iv)(a)当所述润滑组合物包含具有降低的神经毒性的抗磨剂时，所述抗磨剂选自磷酸二(烷基芳基)芳基酯和磷酸三(烷基芳基)酯，和

(b)当所述润滑组合物包含具有降低的神经毒性的抗磨剂组合时，所述组合由磷酸二(烷基芳基)芳基酯和磷酸三(烷基芳基)酯的混合物构成。

所述润滑组合物的特征可进一步在于具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨组合的化合物选自磷酸三(异丙基苯基)酯、磷酸三(叔丁基苯基)酯、磷酸二(异丙基苯基)苯基酯和磷酸二(叔丁基苯基)苯基酯。在优选实施方案中，润滑组合物为飞机涡轮发动机润滑组合物。

取决于使用的具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨剂组合，本申请人表明，可以通过加入非常少量的具有低热稳定性的补充抗磨添加剂，即传统上不推荐用于润滑飞机涡轮但比磷酸三芳基酯具有更好的抗磨活性的补充抗磨添加剂而改善润滑组合物的载荷能力。

因此，在一个具体实施方案中，所述用于飞机涡轮的润滑组合物的特征还在于它包含0.005-0.3重量％具有低热稳定性的补充抗磨添加剂。

优选地，用于飞机涡轮的润滑组合物包含0.01-0.08重量％具有低热稳定性的补充抗磨添加剂。

该类添加剂对本领域熟练技术人员是熟知的且包括但不限于有机硫化合物如二硫化物、硫醇、硫羰酸和硫代酸酯、硫代磷酸酯、硫代亚磷酸酯、胺磷酸酯、亚磷酸二烷基酯或磷酸三烷基酯。

由于存在本说明书中所定义的抗磨剂和抗磨剂组合，本发明润滑组合物的特征在于通过SAE AIR 4978测试方法测量的WAM承受磨损值大于15或甚至大于20。

此外，预期所述组合物具有较低神经毒性，尤其是与包含作为抗磨剂的磷酸三苯基酯和/或磷酸三甲苯基酯的润滑组合物相比。还预期本发明润滑组合物具有延长的寿命，因为所使用的具有降低的神经毒性的抗磨剂的挥发性较低。

一般而言，本发明润滑组合物具有能够使其用于飞机涡轮中的物-化性能，即：

■通常在-50℃至+250℃的宽温度范围内的化学稳定性，

■在使用温度(180-250℃)下的氧化稳定性和抗结焦性。

本发明润滑组合物通常满足用于飞机涡轮润滑油的由US NAVY的MIL-PRF-23699标准以及SAE(Society of Automotive Engineer)的AS5780标准规定的主要特性。

本发明另一目的是提供一种制备如前所述的飞机涡轮发动机润滑组合物的方法，所述方法包括如下步骤：

(i)提供如上文所定义的具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨剂组合，

(ii)将抗磨剂或所述抗磨剂组合加入一种或多种选自长链酯、抗氧化剂和抗腐蚀剂的化合物中，和

(iii)获得用于飞机发动机涡轮的润滑组合物。

具有降低的神经毒性的抗磨剂和抗磨剂组合为本说明书所述那些。

通过所述方法获得的润滑组合物还可以包含一种或多种添加剂，所述添加剂能够(i)改善润滑组合物物-化性能，或(ii)保护要润滑的机械装置以防任何可能的损害。

在一个优选的实施方案中，所述方法在加入抗磨剂或抗磨剂组合的步骤之后或之前包括一个或多个额外步骤，所述额外步骤为将一种或多种添加剂加入酯组合物中。

这些添加剂优选选自抗氧化剂、抗腐蚀剂、黄色金属钝化剂和用于改善载荷能力的试剂。

如前所述，抗磨剂及其组合的神经毒性优选通过体外BChE活性测定来确定。

作为提示，所述测定包括如下步骤：

(i)将要测试的化合物或化合物组合在NADPH存在下加入包含肝微粒体的溶液中，从而获得要测试的化合物的总浓度为约1μg/ml至约25μg/ml；

(ii)在温育由步骤(i)提供的溶液后，将丁酰胆碱酯酶(BChE)加入由步骤(i)得到的溶液中；

(iii)在温育由步骤(ii)提供的溶液后，测量由步骤(ii)得到的溶液的BChE残留活性并计算BChE残留活性百分数，所述百分数对应于所述BChE残留活性与参照试验的BChE活性的比值，其中所述比值乘以100。参照试验为在无化合物或化合物组合(即在步骤(i)中不加入任何要测试的化合物)下进行的对照实验。

BChE优选地为纯化的人类BChE，其可以重组体或非重组体，即由人类血浆获得的那些。

肝微粒体可以选自人类肝微粒体或鼠人类微粒体。在优选实施方案中，肝微粒体为人类肝微粒体。所述微粒体可以如Paine等，1997，J.Pharmacol.Exp.Ther.283(3)，第1552-1562页所述获得。

本领域熟练技术人员可以通过常规实验确定进行上述体外测定的更好的实验条件。

例如，在一些实施方案中，要在步骤(i)中使用的微粒体的量可以足够提供约0.25pg/ml至约0.65pg/ml的细胞色素P450。在步骤(i)中NADPH的浓度可以为0.5-1.5mM，这取决于微粒体的量。合适的NADPH浓度可以约1mM。

要测试化合物的基础原料溶液可以在磷酸酯缓冲液或乙醇溶液中制备，这取决于它的溶解性。当使用乙醇使要测试化合物溶解或稀释时，步骤(i)中得到的溶液中的乙醇量为约0.1至约1.5％/体积。合适的乙醇百分数可以为约1％(v/v)。

例如，使要测试化合物(或要测试组合)以约2.5mg/ml的浓度溶于纯乙醇中。然后将所述基础原料在水/乙醇混合物中稀释以提供化合物浓度为约10μg/ml至约250μg/ml且乙醇百分数为约10％(v/v)的稀释溶液。

步骤(i)中提供的溶液的温育可以在室温(即约25℃)下进行约20min至1小时。

在步骤(ii)中，BChE浓度可以为约0.2μg/ml至约1.2μg/ml。步骤(ii)中提供的溶液的温育可以在室温(即约25℃)下进行约20min至1小时。

在步骤(iii)中的BChE残留活性的测量优选地使用Ellman等(Ellman等，1961.Biochem Pharmacol 7：88-95)的方法进行。本领域熟练技术人员如果需要可以容易地调整所述方法以通过常规实验测量在步骤(iii)中得到的溶液的残留BChE活性。例如，本领域熟练技术人员可以使用如本说明书的实施例2所述的实验条件。

现将借助下列实施例说明本发明，但本发明不限于下列实施例。

实施例

实施例1：磷酸三芳基酯及其组合的合成和表征

a.磷酸三芳基酯的合成和表征

下表1显示了就本研究而言合成的产物。

表1：合成的产物

N°	产物名称
		P1	磷酸三(对叔丁基苯基)酯
P2	磷酸三(对异丙基苯基)酯
		P3	磷酸三(邻异丙基苯基)酯

取决于预期的最终产物，所用合成方法依赖于使磷酰氯与合适酚化合物或合适酚的混合物的反应。

出于示例性目的，在下文描述了磷酸三(4-叔丁基苯基)酯(化合物P1)的合成方法。

磷酸三(4-叔丁基苯基)酯合成

在250ml烧瓶中，加入15g 4-叔丁基苯酚(MW150.22，0.1摩尔)、50ml庚烷和5g磷酰氯(MW150.33，0.03摩尔)。将该混合物在20℃下搅拌并向其中逐渐加入10-12g三乙基胺(0.1-0.12摩尔)。将该混合物在温和回流下加热48-72h。使该混合物冷却至室温并将所得悬浮液过滤以除去三乙基胺盐酸盐沉淀并回收滤液。将获得的滤液用水洗(3x10ml)。然后将该滤液真空浓缩。将获得的残留物在MeOH中再结晶两次。在再结晶后，以99.8％的纯度(通过在下文的段落b.中所述的气相色谱测试方法测定)获得约9g所需产物。

可容易地调整上文给出的合成方案以合成P2和P3化合物。

下表2显示各P1、P2和P3化合物，其合成所用反应物的量以及所得最终产物的产率和纯度。

表2：实验条件和获得的结果。最终产物的纯度通过如下文段落b.所述的GC-MS测试方法(气相色谱与质谱联用)测定。

N°	反应物和摩尔数	纯度
			P1	3.0摩尔叔丁基苯酚99％+1摩尔磷酰氯	99％
P2	3摩尔对异丙基苯酚+1摩尔磷酰氯	98％
			P3	3摩尔邻异丙基苯酚+1摩尔磷酰氯	98％

b.表征所得产物和所用市售组合物

下表3显示了评价的市售磷酸三芳基酯组合。

表3：测试的市售磷酸三芳基酯组合

N°	产物名称	供应商
			C1	Durad 300	CHEMTURA
C2	Durad 620B	CHEMTURA
			C3	Durad 125	CHEMTURA
C4	Durad 150B	CHEMTURA
			C5	Durad 150	CHEMTURA
C6	98％磷酸三邻甲苯基酯	City Chemical
			C7	99％磷酸三苯基酯	Aldrich
C8	Syn-O-Add 8484	ICL SUPRESTA
			C9	Syn-O-Add-8478	ICL SUPRESTA

这些市售产品的组成在Agilent HP 5988HR-GC/MS色谱仪上通过气相色谱分析而测定，该色谱仪提供有60米长的CP VOLAMINE-VARIAN柱(内径为0.32mm，膜厚为0.45μm)。

所用分析参数如下：

■起始烘箱温度：265℃

■最终烘箱温度：265℃

■等温阶段：300min

■注射器温度：295℃

■传感器温度：295℃

■载气流动速度(氢气)：15ml/min，4psi

通过经由在相同设备上GC-MS分析磷酸三芳基酯市售组合的碱性水解(NaOH)获得的产物(更精确地通过分析在水解过程中释放的烷基酚化合物)证实了用之前测试方法获得的结果。

下文详述了该分析使用的程序：

磷酸三芳基酯水解程序

在100ml塞住的烧瓶中，加入5g磷酸芳基酯(或基于磷酸三芳基酯的组合)、2.5g氢氧化钠和20g水。将获得的反应介质在搅拌下放置并回流加热3小时。在15-20min的加热时间内可以观察到整体增溶。然后使反应介质在室温下冷却，此后通过向其中加入36-36.5％HCI溶液(约12.5g)而中和至pH 3-3.5。

然后用乙酸乙酯萃取烷基酚(2x15ml)。将获得的有机相(其包含所述烷基酚)在硫酸镁上干燥过夜，然后在折纸型过滤器上过滤。

酚化合物GC-MS分析：

■起始烘箱温度：60℃

■起始烘箱温度阶段：7min

■温度程序：5.0℃/min

■最终烘箱温度：260℃

■最终烘箱温度阶段：35min

■注射器温度：190℃

■传感器温度：265℃

■载气流动速度(氢气)：15.4ml/min，4psi

上文两种测试方法均得到类似结果。磷酸三芳基酯市售组合的组成通过这些测试方法测定并在下表4中给出：

表4：获得的市售组合的组成的GC-MS分析

C1和C2组合物对应于本发明抗磨剂组合。

C3至C9组合物对应于对照组合物，因为它们具有高百分数的磷酸三苯基酯、磷酸单烷基苯基二苯基酯或磷酸三甲苯基酯。

对于各市售组合，可以测定苯基的平均烷基化率p(即每个苯基中存在的烷基取代基的平均数)以及每个磷酸三芳基酯分子中烷基碳的平均数N。这些参数在下表5中给出。

表5：苯基的平均烷基化率p、每个磷酸三芳基酯分子的平均烷基化率P和每个磷酸三芳基酯分子的烷基碳的平均数N

标号	产物	取代基	p	P	N
						C1	Durad 300	iPr	0.7	2.2	6.6
C2	Durad 620B	t-Bu	0.7	2.2	8.9
						C3	Durad 125	Me	1.0	3.0	3.0
C4	Durad 150B	t-Bu	0.3	0.9	3.5
						C5	Durad 150	iPr	0.3	1.0	3.1

实施例2：评价磷酸三芳基酯及其组合的神经毒性

有机磷化合物的神经毒性基本是由于它们引起对神经元突触的乙酰胆碱酯酶的抑制的能力。

作为研究的一部分，磷酸三芳基酯及其组合的神经毒性通过使用酯酶模型酶一人类丁酰胆碱酯酶的体外测试评价。人类丁酰胆碱酯酶(BChE)或血浆胆碱酯酶具有接近人类乙酰胆碱酯酶的酶活性曲线。

在该测定中，所关心的磷酸三芳基酯首先在NADPH存在下用人类肝微粒体温育从而能够产生潜在的代谢物。然后使用微粒体温育，然后用就微BChE活性测定而言纯化的人类BChE温育。

该体外测定因此重现了磷酸三芳基酯在肝中的体内代谢并能够评价所得代谢物的抗酯酶活性。

a.实验程序

下文实验程序在University of Washington(Seattle，USA)，Departmentof Human Genetics由Clement Furlong教授指导下进行。

人类肝微粒体样品由University of Washington的肝库收集。样品对应于用于移植的非选择性肝或由于在孩童人群中肝移植得到的组织废物。肝组织收集步骤经University of Washington的特设伦理审查委员会同意。

根据已知程序制备肝微粒体悬浮液(Paine等，1997，J.Pharmacol.Exp.Ther.283(1997)(3)，第1552-1562页)并在-80℃下储存。

使用Potter-Elvehem Glass-Teflon均化器收集6个相同量的独立制剂以形成代表个体差异性的均匀库，以在冰中的5轮程序进行。

在聚丙烯离心管中收集1.7ml混合物样品，此后在-80℃下储存。测量的肝微粒体含量为7.83mg/ml。

250μg/ml磷酸三芳基酯溶液在50mM磷酸钠缓冲液中在pH 7.4下通过在漩从混合器中剧烈搅拌1分钟而制备。

然后通过将180μl微粒体制剂(包含约90皮克蛋白质CYP450)和2μl的在50mM磷酸钠缓冲液中的0.1mol/l NADPH溶液加入20μl磷酸三芳基酯溶液而引发生物转化。磷酸三芳基酯的最终浓度为25μg/ml。

此后，将该样品在生物转化方法的过程中在23℃下温育1小时。该生物转化方法对应于由肝微粒体进行的磷酸三芳基酯代谢。该生物转化方法为NADPH依赖性的且意味着微粒体细胞色素P450(CYP450)。

各样品制备三份。

阴性对照在相似条件下在没有NADPH下温育，其中所述NADPH为对来自肝微粒体的CYP450的酶活性关键的补充因素。这些阴性对照能够证实：(i)未代谢磷酸三芳基酯不显著抑制BChE活性和(ii)由微粒体引起的磷酸三芳基酯转化得到的代谢物造成观察到BChE活性抑制。

向36μl上文制备的磷酸三芳基酯/肝微粒体样品中加入浓度3.9μg/ml的4μl纯化BChE。所得富BChE的磷酸芳基酯/微粒体溶液在室温下温育1小时。

然后，BChE活性根据Ellman等(Ellman等，1961，BiochemPharmacol，7：88-95)所定义的程序测量，改进以用于微滴定形式。

为了测量BChE活性，首先将样品通过加入360μl pH为8.0的磷酸钠缓冲液而稀释。然后，将100μl各稀释样品加入96孔微滴定板的孔中(一式三份)。

通过加入100μl包含0.64mM二硫硝基苯甲酸(DTNB)、2.0mM在pH为8.0的磷酸钠缓冲液中的丁酰硫代胆碱的溶液而引发反应。

BChE引起的丁酰胆碱转化通过控制DTNB转化为5-硫代-2-硝基苯甲酸(TNB)而间接地监控。监控TNB的形成通过在23℃下用微板光学读取器如SpectraMax Plus分光光度计测量在405nm处的吸光度4分钟而进行。

然后表示在磷酸三芳基酯存在下的BChE残留活性，其取决于BChE参照活性，即，取决于在肝微粒体和NADPH存在下且在无磷酸三芳基酯存在下(参照实验)测量的BChE活性。

此时对照活性在128+/-14mOD/min即3.76nmol/min下根据Beer定律测量，对TNB的消光系数为13.6mM/cm且光程为0.5cm。

如果化合物或化合物组合的BChE残留活性百分数大于50％，优选大于约70％，则认为具有低毒性。

参考：

Ellman GL，Callaway E.1961.Erythrocyte cholinesterase levels inmental patients.Nature 192：1216-1217.

Ellman GL，Courtney KD，Andres VJ，Feather-Stone RM.1961.Anew and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity.Biochem Pharmacol 7：88-95.

M.F.Paine，M.Khalighi，J.M.Fisher，D.D.Shen，K.L.Kunze和C.L.Marsh等，Characterization of interintestinal and intraintestinal variationsin human CYP3A-dependent metabolism，J.Ph armacol.Exp.Ther.283(1997)(3)，第1552-1562页。

b.结果

阴性对照表明在无NADPH存在下不能测量到BChE抑制，这证明了BChE抑制是由于肝微粒体CYP450生物活性和尤其是由磷酸三芳基酯CYP450引起的代谢得到的产物的生物活性造成。应注意未代谢的磷酸三芳基酯不具有任何显著的丁酰胆碱酯酶抑制活性。

另一方面，在NADPH和磷酸三芳基酯存在下，BChE残留活性可以显著降低。

下表6显示了基于各种磷酸三芳基酯的市售产品获得的结果。

表6：对基于磷酸三芳基酯的市售产品测量的BChE残留活性结果。这些结果以3.76nmol DTNB/min的BChE参照活性获得，根据前述测试方法确定。

	市售产物	Batch N°	BChE残留活性百分数
				C1	Durad 300	E08-021	75.4+/-10.0
C2	Durad 620B	E07-209	85.6+/-5.4
				C3	Durad 125	E07-164	23.3+/-1.3
C4	Durad 150B	E08-459	23.3+/-4.6
				C5	Durad 150	E07-163	21.2+/-1.7
C6	磷酸三苯基酯	E07-165	44.8+/-10.4
				C7	磷酸三邻甲苯基酯	TOCP	0.4+/-0.0

以3.76nmol DTNB/min的BChE参照活性获得BChE残留活性百分数，其中所述活性根据前述测试方法在肝微粒体和NADPH存在下且在无磷酸三芳基酯化合物存在下测定。

正如所预期的，磷酸三邻甲苯基酯的BChE残留活性百分数非常低，这表明BChE的准全部抑制。

然而，完全不含取代基且因此根据Casida所表明的机理不应抑制BChE的磷酸三苯基酯具有不可忽略的抑制潜力。

以相同的方式，仅由磷酸三甲苯基酯的对位和间位异构体构成的Durad 125(C3)在温育后确实具有不可忽略的BChE抑制潜力。

由此导致，如果由于在飞机涡轮中缺少紧密性而吸入烟雾，来自压缩机的用于调节机舱和座舱内的空气的空气，则此时用Durad 125配制的用于飞机涡轮的润滑组合物对人类健康并不是绝对安全。

具有低异丙基和叔丁基含量和高磷酸三苯基酯百分数的磷酸三苯基酯组合(C4和C5)引起类似于对C3组合(Durad 125)所观察到的BChE残留活性。

相反，在具有高烷基化率(p＞0.5)和强空间位阻烷基(N＞7)的C1和C2组合存在下BChE残留活性显著大于用C3、C4和C5组合物获得的BChE残留活性。

不受任何理论限制，本申请人认为用受阻基团烷基化的代谢物磷酸三芳基酯对BChE具有较小亲合性和/或被受阻基团烷基化的磷酸三芳基酯较不容易用细胞色素P450代谢。

通过评价根据实施例1所述的程序用另一批肝微粒体获得的P1、P2和P3模型化合物证实这些实验结果。这些结果表明受阻烷基三取代的磷酸三芳基酯产生非常低的BChE抑制(残留活性可以大于90％，甚至95％)。

上文结果表明，受阻基团强烷基化的磷酸三芳基酯具有低神经毒性。同样适用于基本由这些化合物构成的组合。

实施例3：额外评价磷酸三芳基酯

a.方法

使用更灵敏的测定以基于它们抑制BChE的潜力区分磷酸烷基苯基二苯基酯、磷酸二(烷基苯基)苯基酯和磷酸三(烷基苯基)酯。

该测定基本与实施例2所述的相同，不同的是要测试的磷酸三芳基酯溶液在纯乙醇中而不是在磷酸钠缓冲液中制备。该改变能够将测定的灵敏性提高一个数量级以上，因为用乙醇原料获得改善的分散/增溶。

一些实验用鼠肝微粒体(RLM)进行，因为人类肝微粒体(HLM)不能足量的得到。然而，人类丁酰胆碱酯酶用于所有测定。

对于给定的化合物，在RLM存在下获得的BChE抑制结果类似于HLM。然而，应注意通常在RLM存在下观察到的BChE抑制水平高于在HLM存在下观察到的那些。该事实确实由于RLM与HLM相比具有更高的酶活性。

简单地，基础原料磷酸三芳基酯溶液通过使所关心的磷酸三芳基酯以2.5mg/ml溶解于乙醇或稀释在乙醇中。然后在含有10％乙醇的缓冲液中制备稀释溶液。将7.5μl包含磷酸三芳基酯的各稀释溶液加入在磷酸酯缓冲液中的肝微粒体混合物以得到包含微粒体、NADPH(1mM)和浓度为0.20-25μg/ml的磷酸三芳基酯的溶液。所述磷酸三芳基酯浓度为报道在图4a-7中的那些。该预温育在室温下进行20-25分钟。温育之后，将7.5μlBChE溶液(9.75μg/ml，在磷酸酯缓冲液中)加入所得含有微粒体的溶液中。将所得溶液温育20-25分钟。然后如上文实施例2所述测量BChE残留活性。

为了进行这一系列实验，如实施例1所述制备几种磷酸三芳基酯(即通过使合适酚与磷酰氯反应)。所得化合物纯度基于GC-MS分析为至少98％(参见实施例1)。

所述磷酸三芳基酯包括：磷酸三(对叔丁基苯基)酯、磷酸三(邻叔丁基苯基)酯、磷酸三(对叔丁基苯基)酯、磷酸三(对异丙基苯基)酯、磷酸三(邻异丙基苯基)酯、磷酸二(对异丙基苯基)苯基酯、磷酸二(对叔丁基苯基)苯基酯、磷酸对叔丁基苯基二苯基酯、磷酸1-甲基壬基苯基二苯基酯和磷酸十二烷基苯基二苯基酯。

对于各个磷酸三芳基酯，残留BChE活性百分数对最终浓度为0.3-20μg/ml的磷酸三芳基酯进行测定。

Durad

组合用作阳性对照。作为提醒，Durad 125为磷酸三甲苯基酯的间位和对位异构体的混合物。

还测试了另一市售来源的所需航空用纯度的磷酸三甲苯基酯，来自ICL Supresta的Syn-O-

以证实磷酸三甲苯基酯的神经毒性。根据GS-MS分析，该市售产品具有非常接近Durad

的组成(参见实施例1，C8)：

■100％的磷酸三甲苯基酯异构体，其由磷酰氯与包含69％间甲酚和30％对甲酚、约1％二甲苯酚混合异构体和小于0.1％邻甲酚的混合物反应得到

出于比较目的，还评估了由ICL Supresta提供的市售产品Syn-O-Add8478(参见实施例1，C9)。根据GC-MS分析，Syn-O-Add-8478由如下成分构成：

■32％磷酸三苯基酯

■43％磷酸叔丁基苯基二苯基酯异构体

■22％磷酸二(叔丁基苯基)苯基酯异构体，和

■3％磷酸三(叔丁基苯基)酯异构体

b.结果

通过这些额外测定获得的剂量效应曲线(即BChE残留活性百分数对磷酸三芳基酯化合物浓度)显示于图4a、4b、5、6和7中。图4a和4b涉及叔丁基化化合物，图4涉及异丙基化磷酸三芳基酯，图5涉及包含长链烷基的磷酸三苯基酯且图6涉及Syn-O-Add-8478和Syn-O-Add-8484。在所有情况下，Durad 125用作阳性对照。

对应于图3a的测定在人类肝微粒体存在下进行。图3a清楚地说明磷酸三(叔丁基苯基)酯和磷酸二(叔丁基苯基)酯即使在高浓度下(高达20μg/ml)也不引起BChE的显著抑制。相反，磷酸对叔丁基苯基二苯基酯在高于5μg/ml的浓度下引起至少40％的BChE抑制。

然而，磷酸对叔丁基苯基二苯基酯对BChE具有低于Durad 125的活性。因此。磷酸对叔丁基苯基二苯基酯就它的较低神经毒性来看仍为与Durad 125相比应优选用作抗磨剂的抗磨剂。

关于叔丁基化磷酸三苯基酯，在鼠肝微粒体(RLM)存在下进行的测定获得相同的结果(数据未示出)。

令人感兴趣地，烷基化位置对磷酸三(叔丁基苯基)酯抑制BChE的能力不具有任何影响。如图3b所示，对位、间位和邻位异构体在用鼠肝微粒体温育后不抑制BChE。

对异丙基化磷酸三苯基酯获得相似结果。如图4所示，磷酸三(异丙基苯基)酯和磷酸二(异丙基苯基)苯基酯的异构体在RLM存在下确实引起非常低的BChE抑制，因为残留BChE活性为至少约80％。令人感兴趣地，磷酸三(对异丙基苯基)酯不抑制BChE。

其他磷酸烷基苯基二苯基酯显示出BChE抑制，即使所述分子带有长链烷基如甲基壬基和十二烷基(参见图5)。然而，所述磷酸单烷基苯基二苯基酯仍具有比磷酸三芳基酯低的活性，如Durad 125，其常在飞机涡轮润滑组合物中用作抗磨剂(参见图5)。

综合考虑，以上结果表明，磷酸三苯基酯分子上的烷基数对所述分子在用微粒体温育后引起BChE抑制的能力具有真实的影响。磷酸三烷基苯基苯基酯和磷酸二烷基苯基苯基酯与磷酸烷基苯基二苯基酯相比即使在长链烷基存在下也不引起或引起非常低的BChE抑制。

图6还表明，市售Syn-O-Add 8484和Syn-O-Add 8478的剂量效应曲线。为包含三甲苯基异构体的组合的Syn-O-Add-8484在与Durad 125相同的范围内引起BChE的抑制。该结果证实三甲苯基异构体的一般神经毒性。在Syn-O-Add-8478存在下，即使在低浓度下，BChE的残留活性非常低。该结果清楚地证实大量磷酸三苯基酯损害了BChE的活性。因此，磷酸三苯基酯和三甲苯基异构体并非必须用作用于获得具有降低的神经毒性的润滑组合物的抗磨剂。

相反，具有3-8个碳原子的支化烷基链的磷酸三(烷基苯基)酯和磷酸二(烷基苯基)苯基酯优选作为用于获得具有降低的神经毒性的润滑组合物的抗磨剂。

下表6显示对浓度为1μg/ml至20μg/ml的实施例3的各个测试的化合物或组合获得的最小BChE残留活性。

表6：浓度在1μg/ml至20μg/ml范围内的最小BChE残留活性

实施例4：评价抗磨组合挥发性

a.实验程序

C2、C3和C5市售组合物(即Durad 620B、Durad 125和Durad 150)的挥发性通过在氮气下热重分析(TGA)测量。

b.结果

TGA显示本发明抗磨剂组合(C2)具有较低的挥发性，因为蒸发开始和蒸发结束温度显著高于C3和C5组合物的那些(参见图1a、1b和1c)。

这些结果概括在下表8中：

表8：ATG结果

	蒸发开始温度℃	蒸发结束温度℃	重量损失，％
				C5	205	380	100
C3	195	390	100
				C2	225	420	100

实施例5：与Durad 125相比评价磷酸三(叔丁基苯基)酯的体内神经毒性

鼠血浆中的BChE活性按照口服给药240、120、60和10mg/kg体重的Durad 125或磷酸三(对叔丁基)酯在给药6小时和24小时后测定。各个剂量溶液在玉米油媒介中制备并通过管饲给药。对照动物给予适量的玉米油(不含任何磷酸三芳基酯化合物)。所有动物禁食约16h，然后给予含有Durad 125、磷酸三(对叔丁基苯基)酯或仅玉米油的剂量。

每个时间点和每剂量对3-6个动物进行人道麻醉并宰杀。对于各个动物，收集血液并将血浆离心分离。然后将血浆样品在-80℃下储存直到进行BChE活性测定。

BChE活性测定如前所述根据Ellman等(Biochem.Pharmacol.7，88-95)进行。

图7a和图7b分别显示各磷酸三芳基酯剂量下在给药6小时和24小时后血浆中平均残留BChE活性。

它清楚地显示由TOCP量小于0.1％的磷酸三甲苯基酯异构体构成的Durad 125在给药6小时和24小时后引起剂量依赖性的血浆BchE抑制。令人感兴趣地，仅240mg/kg的Durad 125剂量引起仅10％的残留BChE活性。相反，磷酸三(对叔丁基)酯即使在240mg/kg剂量在给药24小时后也不引起BChE抑制。该结果与上文所述体外结果一致，因此证实了用于基于用肝微粒体预温育要测试的磷酸三芳基酯评估磷酸三芳基酯神经毒性的体外模型的有效性。

这些结果证实在飞机涡轮润滑剂中用作抗磨剂的常规磷酸三甲苯基酯组合是不安全的。这些结果还说明如本发明所定义的具有支化和受阻烷基的磷酸三芳基酯可不影响血浆BChE活性且可以优选代替磷酸三甲苯基酯组合在飞机涡轮润滑剂中用作抗磨剂。

实施例6：

本发明润滑组合物的物-化性能

a.润滑组合物

已配制的用于飞机涡轮的润滑组合物在下表7中给出。F1、F4和F5组合物为如本发明所定义的润滑组合物，即使用具有低神经毒性的抗磨剂组合。F2和F3配制对应于对照配制剂，即传统配制的组合物。

表8：配制润滑组合物，百分数相对于所关心的润滑组合物总重量表示。(TBPP：磷酸三(对叔丁基苯基)酯)

b.评价配制的润滑组合物的物-化特性

组合物的物-化特性根据相关适用标准评价。

获得的值与涉及用于飞机涡轮的润滑组合物的AS 5780Gr.HPC标准推荐的值进行比较。

表10：评价的物-化特性和所用标准

下表11给出了各个配制润滑组合物获得的结果。

本发明润滑组合物(F1、F4、F5和F6)具有类似于具有高磷酸三苯基酯或磷酸三甲苯基酯含量的对照润滑组合物的物-化特性。

加入非常小百分含量的具有低热稳定性的补充抗磨添加剂(通常不用于润滑飞机涡轮)可以显著改善本发明润滑组合物的载荷能力而不降低它的热稳定性(参见F5和F6组合物)。

表11：配制的润滑组合物的物-化特性

这些结果清楚地表明本发明润滑组合物(如F1、F4、F5和F6组合物)适合用于润滑飞机涡轮。

c.评价润滑组合物的抗磨有效性损失

当所用抗磨剂由一种或多种磷化合物构成时，润滑组合物随时间的抗磨有效性损失可以通过测量磷含量评价。

将950升要测试的润滑组合物负载于空气驱动型Rolls-Royce501KB7S的工业涡轮(即源自于飞机发动机)。该涡轮运行约700小时/月。各个月，残留油的磷含量通过火焰发射光谱(ICP)测量。

当使用Durad 150(C5磷酸三芳基酯组合物)时，下表11显示出油的磷含量在接下来的7个月中如何变化，尽管油补充还规律地进行。

表12：包含作为抗磨剂的Durad 150(C5)的油的磷酸酯含量随时间的变化

月	T＝0	1个月	2个月	3个月	4个月	5个月	6个月	7个月
									磷(ppm)	2100	1435	1136	924	740	587	581	583

预期本发明抗磨剂或抗磨剂组合随时间缓慢挥发，其能够延长润滑组合物寿命并且还延长所述润滑组合物用于其中的昂贵材料的寿命。

Claims

1.具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨剂组合在制备用于飞机涡轮发动机的润滑组合物中的用途，

(a)所述抗磨剂或所述组合中的各抗磨剂选自式A化合物：

其中(i)Ar1、Ar2和Ar3为芳基；

(ii)所述Ar1、Ar2和Ar3中至少两个各自被至少一个烷基取代，和

(iii)所述烷基包含3-8个碳原子；和

(b)所述抗磨剂或所述组合具有至少65％的最小残留BChE活性百分数，根据体外BChE活性测定。

2.根据权利要求1的用途，其中Ar1、Ar2和Ar2独立地选自苯基、萘基、xylenyl和甲苯基的间位和对位异构体以及包含具有3-8个碳原子的烷基的芳基。

3.根据权利要求1或2的用途，其中所述抗磨剂组合由如下组分构成：

(i)0-100摩尔％的一种或多种式A化合物，该式A化合物包含的Ar1、Ar2和Ar3中的两个芳基各自被一个烷基取代，和

(ii)0-100摩尔％的包含各自被一个烷基取代的Ar1、Ar2和Ar3的式A化合物，

其中所述百分数相对于所述抗磨剂组合的总摩尔数表示。

4.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中所述Ar1、Ar2和Ar3均选自苯基和单烷基苯基。

5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所述具有3-8个碳原子的烷基选自异丙基、异丁基、异戊基、叔丁基、叔戊基、新戊基和新己基。

6.根据权利要求1-5中任一项的用途，其中所述抗磨剂或所述组合中的抗磨剂选自磷酸三(异丙基苯基)酯、磷酸三(叔丁基苯基)酯、磷酸二(异丙基苯基)苯基酯和磷酸二(叔丁基苯基)苯基酯。

7.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述抗磨剂或所述抗磨剂组合具有至少98％的纯度，根据GS-MS分析。

8.一种用于飞机发动机涡轮的润滑组合物，所述组合物包含：

(a)至少90重量％一种或多种选自由具有4-12个碳原子的线性或支化羧酸与一种或多种多元醇反应得到的产物的长链酯，

(b)1-5重量％一种或多种抗氧化剂，

(c)1-5重量％如权利要求1-7中任一项所定义的抗磨剂或抗磨剂组合，

(d)0.01-0.3％一种或多种抗腐蚀和/或黄色金属钝化添加剂，

其中以重量计的百分数相对于润滑组合物总重量表示。

9.根据权利要求8的润滑组合物，其还包含0.005-0.3％的具有低热稳定性的补充抗磨添加剂，其中所述百分数以相对于润滑组合物总重量表示。

10.根据权利要求9的润滑组合物，其中具有低热稳定性的补充抗磨添加剂选自有机硫化合物、硫羰酸和硫代酸酯、硫代磷酸酯、硫代亚磷酸酯、胺磷酸酯、亚磷酸酯和磷酸烷基酯。

11.根据权利要求8-10中任一项的润滑组合物，其中所述长链酯选自由具有4-12个碳原子的线性或支化羧酸与一种或多种选自三羟甲基丙烷、季戊四醇、二季戊四醇、新戊二醇、三季戊四醇和二-三羟甲基丙烷的多元醇反应得到的产物。

12.根据权利要求8-11中任一项的润滑组合物，其中所述抗氧化剂选自芳族胺和芳族胺低聚物。

13.根据权利要求7-12中任一项的润滑组合物，其中所述抗腐蚀和/或黄色金属钝化添加剂选自苯并三唑衍生物。

14.根据权利要求8或9的润滑组合物，其中：

(i)长链酯选自由季戊四醇和二季戊四醇与一种或多种选自戊酸、异戊酸、庚酸、辛酸、壬酸、异壬酸、2-乙基己酸和癸酸的羧酸反应得到的产物，

(iv)具有降低的神经毒性的抗磨剂组合如权利要求6所定义。

15.一种制备如权利要求7-14中任一项所定义的润滑组合物的方法，包括如下步骤：

(i)提供如权利要求1-8中任一项所定义的具有降低的神经毒性的抗磨剂或抗磨剂组合；

(ii)将抗磨剂或所述抗磨剂组合加入一种或多种选自长链酯、抗氧化剂和抗腐蚀剂的化合物中；和

(iii)获得用于飞机发动机涡轮的润滑组合物。