CN102482224A - N-烷氧基甲酰胺及其作为微生物杀灭剂的应用 - Google Patents

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Abstract

具有式I的化合物

Description

N-烷氧基甲酰胺及其作为微生物杀灭剂的应用
本发明涉及新型微生物杀灭，尤其是具有杀真菌作用的甲酰胺类化合物。此外，还涉及用于制备这些化合物的中间体、组成这些化合物的成分、以及它们在农业或园林业中的应用，即如何控制或防止由植物致病微生物，尤其是真菌对植物所造成的感染。
WO 2007/087906和WO 2009/024342中对杀真菌活性的甲酰胺类化合物进行了说明。
已发现具有取代形式的特定新型甲酰胺具有微生物杀灭活性。
因此，本发明所涉及的化合物其分子表达为式I，N-烷氧基甲酰胺(N-alkoxycarboxamides)，
Figure BDA0000137963920000011
其中
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R2为C1-C4烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R5和R6相互独立是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R8和R10各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、由卤素单取代或双取代的苯基或可由卤素单取代或双取代的苯氧基；
或R7和R8一起或R8和R9一起连同它们连接的碳原子形成一个六元芳环；且
R7、R9和R11各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基、卤代苯氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基；
和在农药中可以使用的这些化合物的盐/同分异构体/结构上的异构体/非对映异构体/对映异构体/互变异构体和N-氧化物。
取代基定义中的烷基可以是直链或支链，举例来说，这些烷基为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。烷氧基、烯基和炔基基团源自上述烷基基团。烯基和炔基基团可单不单饱和或双不饱和。取代基定义中的环烷基举例来说，是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。卤素通常是氟、氯、溴或碘，首选是氟、溴或碘。相应地，这也同样适用于其它卤代形式，如卤代烷基或卤代烷氧基。卤代烷基分子链长度最好在1到4个碳原子之间。例如，卤代烷基可以是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3-四氟乙基和2，2，2-三氯乙基，首选是三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基和二氯氟甲基。例如，烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，首选是甲氧基和乙氧基。举例来说卤代烷氧基为氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氯乙氧基，优选为二氟甲氧基、2-氯乙氧基和三氟甲氧基。
在一个式I化合物首选组合中，
R1为C1-C4卤代烷基，
R2为C1-C4烷基；
R3为氢；
R4为C1-C4烷基；
R5是氢或C1-C4烷基；
R6为氢；
R7为氢、C1-C4烷氧基或卤素；
R8为氢、卤素、可由卤素单取代或双取代的苯基或可由卤素单取代或双取代的苯氧基；
或R7和R8一起或R8和R9一起连同它们连接的碳原子形成一个六元芳环；
R9为氢、卤素或可被卤素取代的苯氧基；
R10为氢；且
R11为氢。
在该组的优选化合物中，R5是甲基。
在一个式I化合物特别优选组合中，
R1为二氟甲基；
R2是甲基；
R3为氢；
R4是甲基；
R5为氢或甲基；
R6为氢；
R7为氢、甲氧基或氯；
R8为氢、碘、可由氯单取代或双取代的苯基或可由氯单取代或双取代的苯氧基；
或R7和R8一起或R8和R9一起连同它们连接的碳原子形成一个六元芳环；
R9为氢、碘、氯或可被氯取代的苯氧基；
R10为氢；且
R11为氢。
在式I另一组优选化合物中，各自独立地
a)R1是二氟甲基、三氟甲基或甲基；
b)R2是甲基；
c)R3是氢或氟；
d)R4是氢、甲基或乙基；优选为甲基；
e)R5是氢、甲基或乙基；
g)R6是氢；
尤为首选的式I化合物是此类化合物，其中，
R1二氟甲基或是三氟甲基；
R2是甲基；
R3为氢；
R4是甲基；
R5为氢、甲基或乙基；
R6为氢；
R8为氢、碘、可由氯单取代或双取代的苯基或可由氯单取代或双取代的苯氧基；
R10为氢；
R7、R9和R11相互独立是氢或卤素，优选为氢或氯。
在另一组的优选式I化合物中，
R4是甲基；R5为氢、甲基或氟代甲基；R6为氢；R7为氢、氯或甲氧基；R8为氢、碘、4-Cl-苯基、3，4-Cl2-苯基或4-Cl-苯氧基；R9为氢、氯、叔丁基或4-Cl-苯氧基；或R7和R8或R8和R9连同它们连接的碳原子形成一个六元芳环；R10为氢；R11为氢或氯。
化学式I的化合物可通过由化学式II的化合物
Figure BDA0000137963920000041
(其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如式I化合物所定义)与式III化合物
Figure BDA0000137963920000042
其中R1、R2和R3如式I化合物所定义，R＊为卤素、羟基或C1-6烷氧基，优选为氯。
生成式I化合物的反应可以很容易地在非质子惰性有机溶剂中进行。此类溶剂包括烃类溶剂(如，苯、甲苯、二甲苯或环己烷)、氯化烃类溶剂(如，二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或氯苯)、醚类溶剂(如，二乙醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃或二氧六环)、腈类溶剂(如，乙腈或丙腈)、酰胺类溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、二乙基二酰胺或N-甲基吡咯烷酮)。反应温度可以很方便地控制在-20℃到+120℃之间。通常情况下，这些反应为轻微放热反应，一般来说可在环境温度环境下进行。为缩短反应时间，或直接开始反应，可以将混合物简单加热至反应混合物的沸点。通过加入几滴碱作为催化剂，也可缩短反应时间。最适合的碱为叔胺类化合物，如，三甲胺、三乙胺、奎宁环、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。但是，非有机碱也可用作碱性催化剂，如，氢化物(如，氢化钠、氢化钙)、氢氧化物(如，氢氧化钠、氢氧化钾)、碳酸盐(如，碳酸氢钾和碳酸氢钠)。这些碱可以如上述方式使用，或者与一种相转移催化剂(如，一种冠醚，尤其是18-冠-6，或一种季铵盐)的催化剂量一起使用。
R＊为氢时，可使用偶合剂(如苯并三唑-1-基氧三(二甲胺)鏻六腑磷酸盐、双(2-氧-3-恶唑烷基)膦酰氯(‘BOP-Cl’)、N，N-二环己基碳化二亚胺(“DCC”)或1，1’-羰基-二醚唑(CDI))。
式II中间体
Figure BDA0000137963920000051
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如式I化合物所定义，优选其中R4为C1-C4烷基；为新型且专为制备式I化合物而开发出来的。因此这些式II中间体也形成本发明主题的一部分。
式I化合物的优选取代基的确定，对于式II化合物也同样有效。这样，优选的式II化合物是其中满足以下条件的化合物
R4为C1-C4烷基；
R5是氢或C1-C4烷基；
R6为氢；
R7是氢或卤素；
R8为氢、卤素、可由卤素单取代或双取代的苯基或可由卤素单取代或双取代的苯氧基；
R9为氢、卤素或可被卤素取代的苯氧基；
R10为氢；且
R11为氢。
在该组的优选化合物中，R5是甲基。
在一个式II化合物特别优选组合中，
R4是甲基；
R5为氢或甲基；
R6为氢；
R7是氢或氯；
R8为氢、碘、可由氯单取代或双取代的苯基或可由氯单取代或双取代的苯氧基；
R9为氢、碘、氯或可被氯取代的苯氧基；
R10为氢；且
R11为氢。
在式II另一组优选化合物中，各自独立地
a)R4是氢、甲基或乙基；优选为甲基；
b)R5是氢、甲基或乙基；
c)R6是氢；
尤为优选的式II化合物是是其中满足以下条件的化合物
R4是甲基；
R5为氢、甲基或乙基；
R6为氢；
R8为氢、碘、可由氯单取代或双取代的苯基或可由氯单取代或双取代的苯氧基；
R10为氢；
R7、R9和R11相互独立是氢或卤素，优选为氢或氯。
在另一组的优选式II化合物中，
R4是甲基；R5为氢、甲基或氟代甲基；R6为氢；R7为氢、氯或甲氧基；R8为氢、碘、4-Cl-苯基、3，4-Cl2-苯基或4-Cl-苯氧基；R9为氢、氯、叔丁基或4-Cl-苯氧基；或R7和R8或R8和R9连同它们连接的碳原子形成一个六元芳环；R10为氢；R11为氢或氯。
式IIA中间体
(其中R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11如式I化合物所定义)可按反应流程1所述制备。
线路1：
Figure BDA0000137963920000072
式VI的肟醚衍生物(其中R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11如式I化合物的定义)可通过式IV化合物的酮或醛使用式V化合物的O-烷基羟胺衍生物或其盐的肟化制备。
进行肟化步骤的适合溶剂是烃类溶剂(如，苯、甲苯、二甲苯或环己烷)、氯化烃类溶剂(如，二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或氯苯)、醚类溶剂(如，二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二氧六环)、腈类溶剂(如，乙腈或丙腈)、酰胺类溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)、水或混合物。反应温度可以最有利控制在-20℃到+120℃之间。通常情况下，反应可在环境温度下进行。最适合的碱特别为吡啶、叔胺类化合物(如，三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、奎宁环、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。但是，无机碱也可用作碱使用，如，氢氧化物(如，氢氧化钠、氢氧化钙)、碳酸盐(如，碳酸钾和碳酸钠)或碳酸氢盐(如，碳酸氢钾和碳酸氢钠)。
或者，式VI的肟醚衍生物可通过式Vib的肟衍生物使用式VII化合物在碱存在情况下的O-烷基化制备，其中R4是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，X代表离去基(如卤素、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐)。烷基化反应最有利在非质子惰性有机溶剂中进行。此类溶剂是烃类溶剂(如，苯、甲苯、二甲苯或环己烷)、醚类溶剂(如，二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二氧六环)酰胺类溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)。反应温度在-20℃到+120℃之间。适合的无机碱也可作为碱使用，如，氢化物(如，氢化钠或氢化钙)、氢氧化物(如，氢氧化钠或氢氧化钾)、碳酸盐(如，碳酸钾或碳酸钠)或碳酸氢盐(如，碳酸氢钾或碳酸氢钠)。这些碱可以如上述方式使用，或者与一种相转移催化剂(如，一种冠醚，尤其是18-冠-6，或一种季铵盐)的催化剂量一起使用。
式IIA的O-烷基羟胺可通过式VI的O-烷氧基肟衍生物的还原制备。本领域技术人员应该了解这种还原反应可使用很多不同的还原剂进行。
Figure BDA0000137963920000081
式IIA化合物的O-烷基羟胺还可通过式VIII的苄基衍生物(其中R5、R7、R8、R9、R10和R11如式I所定义，X代表离去基(如卤素、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐))与式V化合物(其中R4为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基)在碱存在下的亲核取代制备。取代反应最有利在非质子惰性有机溶剂中进行。反应温度在0℃到+100℃之间。最适合的碱特别为吡啶、叔胺类化合物(如，三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、奎宁环、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。但是，无机碱也可用作碱使用，如，碳酸盐(如，碳酸钠和碳酸钾)或碳酸氢盐(如，碳酸氢钾和碳酸氢钠)。
这些碱可以如上述方式使用，或者与一种相转移催化剂(如，一种冠醚，尤其是18-冠-6，或一种季铵盐)的催化剂量一起使用。
式I化合物以及在适当情况下的其互变异构体，如果可行的话，也可以通过水合物和/或包括其它溶剂的形式获得，其它溶剂可以是那些可用于固体化合物结晶的溶剂。
现在已经知道，本发明的式I化合物，在保护经济作物不受由诸如真菌、细菌或病毒之类的植物致病微生物感染方面，具有非常广泛的有效性。
本发明涉及一种控制或防止植物致病微生物感染有用植物的方法，其中，对植物、植物部位或植物位点，使用一种式I化合物作为有效成分。本发明中式I化合物的显著优势，在于其出色的低用量高有效性、植物耐受性以及环境安全性。它们具有优良的治疗性、预防性和系统性特点，可用于保护多种有用植物。式I化合物可用于抑制或消除发生在植物或植物部位(果实、花、叶子、茎、块茎、根)上的病害，同时也保护那些后续生长的植物部位不受植物致病微生物的侵害。
式I化合物也可用作拌种剂，用于植物繁殖材料的处理，尤其适合于种子(果实、块茎、谷物)和植物插条(如，水稻)，还可用于防止土壤中植物致病真菌所造成的真菌感染。
此外，本发明中的式I化合物还可用于控制相关领域的真菌，如，技术材料的保护(包括木质和与木质相关的技术制品)、食品储藏或卫生管理。
举例来说，式I化合物可有效对抗以下各类的植物病原性真菌：半知菌纲(Fungiimperfecti)(如，葡萄孢属(Botrytis)、梨孢属(Pyricularia)、长蠕孢属(Helminthosporium)、镰刀菌属(Fusarium)、壳针孢属(Septoria)、尾孢属(Cercospora)和链格孢属(Alternaria))和担子菌纲(Basidiomycetes)(如，丝核菌属(Rhizoctonia)、咖啡锈菌属(Hemileia)和柄锈菌属(Puccinia))。此外，它们还对子囊菌类(Ascomycetes)(如，黑星菌属(Venturia)、白粉菌属(Erysiphe)、叉丝单囊壳属(Podosphaera)、盘菌属(Monilinia)和钩丝壳属(Uncinula))和卵菌类(Oomycetes)(如，疫霉属(Phytophthora)、腐霉属(Pythium)、单轴霉属(Plasmopara))有效。经观察，对白粉病(Erysiphe spp.)的效果非常明显。此外，式I新型化合对物植物致病细菌和病毒(如，黄单胞菌属(Xanthomonas spp)、假单胞菌属(Pseudomonas spp)、欧文氏菌属(Erwinia amylovora)以及烟草花叶病毒)也有效。经观察，对亚洲大豆锈病(Phakopsorapachyrhizi)具有良好效果。
在本发明范围内，可保护的有用植物通常包含下列植物种类：谷物(小麦、大麦、黑麦、燕麦、大米、玉米、高粱和相关物种)；甜菜(甜菜和饲料甜菜)；梨果、核果和无核小水果(苹果、梨、李子、桃子、杏、樱桃、草莓、树莓和黑莓)；豆科植物(黄豆、扁豆、豌豆、大豆)；油料植物(油菜、芥菜、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻、可可豆、花生)；黄瓜植物(南瓜、黄瓜、甜瓜)；纤维植物(棉花、亚麻、大麻、黄麻)；柑橘类水果(橙子、柠檬、柚子、柑橘)；蔬菜(菠菜、生菜、芦笋、卷心菜、胡萝卜、洋葱、西红柿、土豆、辣椒)；樟科植物(鳄梨、樟、香樟)；或如烟草、坚果、咖啡、茄子、甘蔗、茶叶、花椒、葡萄树、啤酒花、香蕉和天然橡胶等植物、以及观赏植物。
术语“有用植物”可理解为还包括采用传统培育方法或基因技术培育的，对除草剂，如溴苯腈或各类除草剂(如HPPD抑制剂、ALS抑制剂，如氟嘧磺隆、氟磺隆、三氟啶磺隆、EPSPS(5-烯醇丙酮莽草酸-3-磷酸合酶)抑制剂、GS(谷氨酰胺合成酶)抑制剂、或PPO(初卟啉原氧化酶)抑制剂)具有耐受性的植物。已通过常规育种(突变诱发)方法对咪唑啉酮(例如金豆(imazamox))产生耐受性的作物的实施例为
Figure BDA0000137963920000101
夏季油菜(芥花)。还比如，一些通过基因技术培育的对除草剂或各类除草剂具有耐受性的作物，就包括耐草甘膦和草铵膦的玉米品种，市售商标名称为
Figure BDA0000137963920000102
Herculex
Figure BDA0000137963920000103
和
Figure BDA0000137963920000104
术语“有用植物”可理解为还包括经基因重组技术转变的有用植物，这些植物能够合成一种或多种具有选择性作用的毒素，这些毒素已知是由，例如，产毒细菌所产生的，尤其是那些芽孢杆菌属(Bacillus)。
此类植物实施例有：
Figure BDA0000137963920000105
(表达CryIA(b)毒素的玉米品种)；YieldGard(表达CryIIIB(b1)毒素的玉米品种)；YieldGard(表达CryIA(b)和CryIIIB(b1)毒素的玉米品种)；
Figure BDA0000137963920000108
(表达Cry9(c)毒素的玉米品种)；Herculex
Figure BDA0000137963920000109
(表达CryIF(a2)毒素和酶草胺膦N-乙酰基转移酶(PAT)的玉米品种，以实现对除草剂草胺磷的抗药性)；NuCOTN
Figure BDA00001379639200001010
(表达CryIA(c)毒素的棉花品种)；Bollgard
Figure BDA00001379639200001011
(表达CryIA(c)毒素的棉花品种)；Bollgard
Figure BDA00001379639200001012
(表达CryIA(c)和CryIIA(b)毒素的棉花品种)；(表达VIP毒素的棉花品种)；
Figure BDA00001379639200001014
(表达CryIIIA毒素的土豆品种)；
Figure BDA00001379639200001015
GT Advantage(耐GA21草甘磷-品种)，
Figure BDA00001379639200001017
CB Advantage(Bt11玉米螟(CB)品种)、
Figure BDA00001379639200001018
RW(谷类根虫品种)和
Figure BDA00001379639200001019
术语“有用植物”可理解为还包括经基因重组技术转化的有用植物，这些植物能够合成具有选择作用的抗病原物质，如所谓的“病原相关蛋白”(PRP，如参见EP-A-0392225)。举例来说，这类抗病原体物质及能够合成这类抗病原体物质的转基因植物的实施例从EP-A-0392225、WO 95/33818及EP-A-0353191可知。产生这类转基因植物的方法一般为本领域技术人员已知，举例来说，在上述公开案中得到说明。
术语——有用植物的“位点”，是指有用植物在其上生长的地点，是有用植物繁殖材料播种的地方，或是将有用植物繁殖材料植入土壤的地方。这种所在地的一个实施例为作物生长的田地。
术语“植物繁殖材料”被理解为表示可用于繁殖植物的植物生殖部分(如种子)及插枝或块茎(例如马铃薯)等有生长力的材料。举例来说，可提及种子(就严格意义而言)、根、果实、块茎、球茎、根茎及植物的部分。还可提及发芽植物及准备在发芽后或在破土而出后移植的幼苗。可在移植前通过浸渍作整体或局部处理来保护这类幼苗。植物繁殖材料摄较佳应理解为表示种子。
式I化合物可以不用改性而直接使用，或优先与制剂技术中通常所使用的载体或辅助剂一起使用。
因此，本发明也涉及用于控制和防止植物致病微生物感染的成分(包含一种式I化合物和一种惰性载体)和一种控制或防止有用植物不受植物致病微生物感染的方法，其中，对植物、其部位或其位点使用一种成分，而这种成分包含一种式I化合物作为有效成分和一种惰性载体。
为此，可以很容易地用已知方式将式I化合物和惰性载体制成浓缩乳剂、糊剂、可直接喷洒或稀释的溶液、稀释乳剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、粉剂、粒状，并且还可以封装在聚合物基材中。与组成物的类型一样，可根据预定目的及通行情况来选择施用方法，如喷洒、雾化、撒粉、散布、涂布或倾倒。组成物也可含有其他助剂，如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或增粘剂以及肥料、微量营养素供体或其它用于获得特定效果的配方。
合适的载体和辅助剂可以是固体或液体，并且是在配方设计技术中发挥作用的物质，如，天然或再生矿物质、溶剂、分散剂、润湿剂、增粘剂、增稠剂、粘结剂或肥料。举例来说，在WO97/33890对这种载体进行了说明。
式I化合物或成分(包含一种式I化合物作为有效成分和一种惰性载体)可同时用于植物位点或要处理的植物，或与更多化合物相继使用。这些增加的化合物可以是，如，肥料或微量元素供体或其它可影响植物生长的制剂。如果希望与更多通常在配方设计中所采用的载体、表面活性剂或应用促进辅助剂一起使用，它们还可以是选择性除草剂，也可以是杀虫剂、杀真菌剂、杀细菌剂、杀线虫剂、杀软体动物剂或这些制剂其中的几种混合物。
应用一种式I化合物或一种成分(包含一种式I化合物作为有效成分和一种惰性载体)的首选方法是叶面喷洒法。施药频率及施药量将视感染相应病原体的风险而定。然而，式I化合物还可通过用液体配方浇灌植物所在地，或通过将固体形式(例如颗粒形式)的化合物施用于土壤(土壤施用)，经由土壤、通过根(系统作用)而渗入植物。对于水稻作物，可将这类颗粒施用于淹水的稻田。还可通过用杀真菌剂的液体配方浸渍种子或块茎，或用固体配方涂布种子或块茎来将式I化合物施用于种子(包衣)。
通过一种已知方法制备方剂(即，一种组分包含式I化合物和一种固体或液体辅助剂(如有需要))，通常是与延展剂(如，溶剂、固体载体，也可以选择表面活性化合物(表面活性剂))通过为人所熟悉的方法对化合物进行混合和/或研磨。
此类农用化学品方剂通常会包含重量比从0.1到99％，首选从0.1到95％的式I化合物；从99.9到1％，首选从99.8到5％的一种固体或液体辅助剂；以及从0到25％，首选从0.1到25％的一种表面活性剂。
尽管较佳将商品调配为浓缩物形式，但终端使用者通常会使用稀配方。
有利的施药量通常为每公顷(ha)5g至2kg的活性成分(a.i.)，较佳为10g至1kg a.i./ha，最佳为20g至600g a.i./ha。当作为种子浸泡剂使用时，最佳用量为每公斤种子含10毫克到1克有效成分。对于要求达到效果，其用量可以根据实验确定。这要取决于，如，效果表现类型、有用植物处于何生长阶段、以及应用情况(地点、时机、应用方法)，并且因为这些参量，用量的变化会很大。
与在没有草甘膦的情况下使用式I化合物进行对比，上述方法可产生令人惊喜的更加良好的疾病控制力。上述方法可通过式I化合物增强对病害的控制力而发挥作用。草甘膦和至少一种式I化合物所组成的混合物，不仅通过此式I化合物可增加病害控制范围(至少在某种程度上)，而且还发现，此式I化合物也可将已知病害种类控制到某种程度。
上述方法尤其对真菌界(Fungi)、担子菌亚门(Basidiomycot)、锈菌纲(Uredinomycetes)、锈菌亚纲(Urediniomycetidae)、以及其它锈菌目(Uredinales)(通常被称为锈菌类)植物致病微生物有效。对农业影响尤为巨大的锈菌类包括那些层锈菌科(Phakopsoraceae)，尤其是那些层锈菌属(Phakopsora)的菌种(如，大豆锈菌(Phakopsora pachyrhizi)，也被称为亚洲大豆锈菌)，以及那些柄杆锈菌科(Pucciniaceae)，尤其是那些柄杆菌属(Puccinia)(如，禾柄杆锈菌(Pucciniagraminis)，也被称为杆锈病或黑锈病，在禾类作物中是一种严重病害，还有叶锈病(Pucciniarecondita)，也被称为褐锈病)。
上述方法的实施例，是保护农作物防止受植物致病微生物感染的方法，和/或对受植物致病微生物感染的农作物的治疗，上述方法包含同时使用草甘膦(包括其盐类和酯类)和至少一种式I化合物，此化合物对从植物、植物部位和植物位点中选取的至少一项，在防止植物致病微生物感染方面有效。
上文所述的式I化合物或其一种制药盐，也在治疗和/或防止动物微生物感染方面有效。“动物”可以是任何动物，如，昆虫、哺乳动物、爬行动物、鱼类、两栖动物，首选是哺乳动物，人类尤佳。“治疗”是指对受感染动物使用此化合物，目的是为了减少或减缓或阻止疾病或感染扩散，或减少感染，或治愈感染。“预防”是指对没有明显微生物感染症状的动物使用此化合物，目的是为避免将来受到感染，或降低或减缓未来感染的增加或传播。
根据本发明，在用于治疗和/或预防微生物动物感染的药物生产过程中可以使用式(I)化合物。
式(I)化合物也可作为一种制药药剂使用。在动物治疗上，式(I)化合物也可作为一种抗菌剂使用。根据本发明，也提供了一种制药成分，其中包含一种式(I)化合物、或其在制药学上可用的一种盐作为有效成分，和一种在制药学上可用的稀释剂或载体。此成分可用于治疗和/或预防动物的抗微生物感染。此药物成分可制成适合口服的剂型，如，药片、含片、硬胶囊、水性悬浮液、油性悬浮液、乳液分散粉、分散颗粒、糖浆和酏剂。此外，此药物成为还可以制成适合局部使用的剂型，如，喷剂、膏剂或洗液。此外，此药物成分还可以制成适合非肠道使用的剂型，如，注射剂。此外，此药物成分还可以制成适合呼吸道使用的剂型，如，气溶喷剂。
式(I)化合物可对各类能造成动物感染的微生物有效。例如，那些可造成曲霉病的微生物种类，如，烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉菌(A.flavus)、土曲霉菌(A.terrus)、构巢曲霉菌(A.nidulans)、黑曲霉菌(A.niger)；那些可造成芽生菌病的微生物种类，如，皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)；那些可造成念珠菌病的微生物种类，如，白色念珠菌(Candidaalbicans)、光滑念珠菌(C.glabrata)、热带念珠菌(C.tropicalis)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、克柔假丝酵母菌(C.krusei)和葡萄牙假丝酵母菌(C.lusitaniae)；那些可造成球孢子菌病的微生物种类，如球孢菌(Coccidioides immitis)；那些可造成隐球菌病的微生物，如，新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)；那些可造成组织胞浆菌病的微生物，如，荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)；和那些可造成结合菌病的微生物，如，伞枝犁头菌(Absidia corymbifera)、微小毛根菌(Rhizomucor pusillus)和少根根菌(Rhizopus arrhizus)。更多实施例包括镰刀菌属(Fusarium Spp)，如，尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)和腐皮镰刀菌(Fusarium solani)，和足放线菌属(Scedosporium Spp)，如，尖端赛多孢子菌(Scedosporiumapiospermum)和足分支霉菌(Scedosporium prolificans)。还有更多实施例包括小孢子菌属(Microsporum Spp)、毛癣菌属(Trichophyton Spp)、表皮癣菌属(Epidermophyton Spp)、毛霉菌属(Mucor Spp)、申克氏孢丝菌属(Sporothorix Spp)、瓶霉菌属(Phialophora Spp)、枝孢属(Cladosporium Spp)、波氏彼得菌属(Petriellidium spp)、巴西副孢子球菌属(ParacoccidioidesSpp)、和组织胞浆菌属(Histoplasma Spp)。
下列非限制性实施例更加详细地阐释上述发明，但不对其加以限制。
制备实施例：
实施例P1：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2，4-二氯苄基)-甲氧基-酰胺(化合物1.091)：
Figure BDA0000137963920000141
在0℃下，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(292mg；1.5mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液逐滴添加到搅拌下的N-(2，4-二氯-苄基)-O-甲基-羟胺(309mg；1.5mmol)(其制备如实施例P10b中所述)、三乙胺(0.41ml；3.0mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物3小时。使用1M NaOH(20ml)、1M HCl(20ml)、盐水(20ml)洗涤反应混合物，然后在Na2SO4上干燥。移除溶剂后，残余物用快速硅胶色谱(洗脱剂：c-己烷/乙酸乙酯6∶4)纯化。
得到树脂形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2，4-二氯苄基)-甲氧基-酰胺0.49g(理论值的89.7％)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
3.68(s，3H)；3.98(s，3H)；5.04(s，2H)；7.15-7.43(m，4H))；7.93(s，1H)。
MS[M+H]+364/366/368。
实施例P2：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(3-碘-苯基)-乙基]-甲氧基-酰胺(化合物 1.014)：
Figure BDA0000137963920000151
在0℃下，向实施例P11所述制备的N-[1-(3-碘-苯基)-乙基]-O-甲基-羟胺(3g，10.8mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液相继缓慢添加三乙胺(2.5ml，26.3mmol)、3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯溶液(2.2g，11.3mmol)。添加酰氯结束后，将反应混合物在环境温度搅拌隔夜。用水(100ml)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3x 60ml)萃取。将合并的二氯甲烷层用2NHCl、饱和NaHCO3及盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥浓缩。将粗产品通过柱色谱使用乙酸乙酯35％的己烷溶液提纯，得到2.7g(理论值的60％)固体形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(3-碘-苯基)-乙基]-甲氧基-酰胺。熔点136-138℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.64-1.66(d，3H)；3.45(s，3H)；3.96(s，3H)；5.73-5.78(m，1H)；7.05-7.43(t，1H  CHF2)；7.23(s，1H)；7.41-7.43(d，1H)；7.61-7.63(s，1H)；7.79(s，1H)；7.29(s，1H)
MS[M+H]+：436.09/437.27。
实施例P3：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(4’氯-联苯-3-基)-乙基]-甲氧基- 酰胺(化合物1.019)：
在搅拌下向实施例P2所述制备的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(3-碘-苯基)-乙基]-甲氧基-酰胺(0.2g，0.46mmol)于乙醇(12ml)和水(4ml)的混合物中的溶液相继加入4-氯-苯基硼酸(0.079g，0.5mmol)、乙酸钯(0.052g，0.23mmol)和碳酸钾(0.19g，1.38mmol)。在环境温度搅拌18小时。在硅藻土床上过滤反应物，然后用水稀释，在乙酸乙酯中(3x 60ml)萃取，用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。将粗产品通过柱色谱使用乙酸乙酯36％的己烷溶液提纯，得到0.09g(理论值的50％)树脂形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(4’氯-联苯-3-基)-乙基]-甲氧基-酰胺。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.68-1.70(d，3H)；3.57(s，3H)；3.92(s，3H)；5.69-5.75(m，1H)；7.13-7.40(t，1H CHF2)；7.44-7.47(d，2H)；7.51-7.53(d，2H)；7.57-7.59(d，1H)；7.65-7.67(d，2H)；7.68(s，1H)；8.33(s，1H)
MS[M+H]+：419.87/420.51/422.23
实施例P4：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(3’，4’-二氯-联苯-3-基)-乙基]-甲氧基-酰 胺(化合物1.020)：
在搅拌下向实施例P2所述制备的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(3-碘-苯基)-乙基]-甲氧基-酰胺(0.2g，0.46mmol)于乙醇(12ml)和水(4ml)的混合物中的溶液相继加入3，4-二氯-苯基硼酸(0.096g，0.5mmol)、乙酸钯(0.052g，0.23mmol)和碳酸钾(0.19g，1.38mmol)。在环境温度搅拌18小时。在硅藻土床上过滤反应物，然后用水稀释，在乙酸乙酯中(3x 60ml)萃取，用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。将粗产品通过柱色谱使用乙酸乙酯36％的己烷溶液提纯，得到0.12g(理论值的60％)固体形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(3’，4’-二氯-联苯-3-基)-乙基]-甲氧基-酰胺。熔点162-164℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.75-1.76(d，3H)；3.64(s，3H)；3.98(s，3H)；5.76-5.81(m，1H)；7.19-7.47(t，1H CHF2)；7.51-7.53(d，2H)；7.68-7.77(m，4H)；7.97(s，1H)；8.4(s，1H)
MS[M+H]+453.93/455.76/457.7。
实施例P5：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{1-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙基}-甲氧基-酰 胺(化合物1.021)：
Figure BDA0000137963920000171
将四氯苯酚(0.2g，0.86mmol)的DMF(2ml)溶液、碳酸铯(0.7g，1.14mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.01g，0.057mmol)、实施例P2所述制备的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(3-碘-苯基)-乙基]-甲氧基-酰胺(0.25g，0.57mmol)，及Cul(0.09g，0.024mmol)的混合物在90℃微波辐射20分钟。用水稀释反应物，在乙酸乙酯中(3x 60ml)萃取，用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。将粗产品通过柱色谱提纯，得到0.057g(理论值的28％)树脂形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{1-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙基}-甲氧基-酰胺。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.60-1.62(d，3H)；3.55(s，3H)；3.92(s，3H)；5.60-5.66(m，1H)；6.92-6.95(dd，1H)；6.98-7.01(dd，2H)；7.05(s，1H)；7.11-7.36(t，1H CHF2)；7.18-7.2(d，1H)；7.38-7.40(m，3H)；8.29(s，1H)
MS[M+H]+436.16/438.34
实施例P6：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(4-碘-苯基)-乙基]-甲氧基-酰胺(化合物 1.003)：
在冰冷却条件下，在搅拌下向实施例P12所述制备的N-[1-(4-碘-苯基)-乙基]-O-甲基-羟胺(2.1g，7.57mmol)于二氯甲烷(25ml)中的溶液相继缓慢添加三乙胺(3.15ml，22.68mmol)、3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(1.5g，7.94mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾倒入40ml冰水。用二氯甲烷(2x 40ml)萃取水相。以2(N)HCl(2x 20ml)和随后的饱和碳酸氢钠(2x 20ml)洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥。真空下浓缩有机层，得到浅黄色液体。将粗产品通过柱色谱提纯，得到2.05g(理论值的62％)白色固体形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(4-碘-苯基)-乙基]-甲氧基-酰胺。熔点72-74℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.64-1.66(d，3H)；3.43(s，3H)；3.95(s，3H)；5.73-5.79(m，1H)；7.102-7.37(t，1H CHF2)；7.19-7.21(d，2H)；7.65-7.68(dd，2H)；7.83(s，1H)
MS[M+H]+436.06/437.24
实施例P7：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙基}-甲氧基-酰 胺(化合物1.010)：
Figure BDA0000137963920000181
将实施例P6所述制备的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[1-(4-碘-苯基)-乙基]-甲氧基-酰胺(0.5g，1.15mmol)、四氯苯酚(0.221g，1.724mmol)、碳酸铯(0.75g，3mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.019g，0.115mmol)的DMF(5ml)溶液加入5ml的微波瓶中。混合物通氮气5分钟进行脱气。然后添加碘化铜(0.011g，0.0574mmol)。然后将微波瓶在100℃微波辐射50分钟。将反应混合物冷却并用水稀释。用EtOAC(3x 60ml)萃取水相。以饱和氯化钠(3x 40ml)溶液洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥。真空下浓缩有机层，得到粗产物。将粗产品通过柱色谱提纯，得到0.45g(理论值的48％)树脂形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙基}-甲氧基-酰胺。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.66-1.68(d，3H)；3.44(s，3H)；3.96(s，3H)；5.78-5.84(m，1H)；6.91-6.99(m，4H)；7.11-7.41(t，1H CHF2)；7.24-7.26(dd，2H)；7.42-7.44(d，2H)；7.85(s，1H)
MS[M+H]+436.07/438.27
实施例P8：制备3-二氟甲基-1，1-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(3-碘-苯基-乙基)-甲氧基-酰胺(化合物 1.097)：
Figure BDA0000137963920000191
在冰冷却条件下，在搅拌下向实施例P13所述制备的N-(3-碘-苯基-乙基)-O-甲基-羟胺(1g，3.6mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液相继缓慢添加三乙胺(1.25ml，9mmol)、3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.74g，3.8mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾倒入40ml冰水。用二氯甲烷(2x 40ml)萃取水相。以2N HCl(2x 20ml)和随后的饱和碳酸氢钠(2x 20ml)洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥。真空下浓缩有机层，得到浅黄色液体。将粗产品通过柱色谱提纯，得到1.3g(理论值的87％)固体形式的3-二氟甲基-1，1-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(3-碘-苯基-乙基)-甲氧基-酰胺。熔点114-116℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：3.7(s，3H)；3.93(s，3H)；4.88(s，2H)；7.13-7.45(t，1H CHF2)；7.15-7.18(m，2H)；7.64-7.68(dd，2H)；8.36(s，1H)
MS[M+H]+422.03/423.21
实施例P9：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4’氯-联苯-3-基甲基)-甲氧基-酰胺(化合物 1.098)：
Figure BDA0000137963920000192
在搅拌下向实施例P8所述制备的3-二氟甲基-1，1-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(3-碘-苯基)-甲氧基-酰胺(0.1g，0.24mmol)于乙醇∶水(10ml，3∶1)混合物中的溶液相继加入4-氯硼酸(0.04g，0.26mmol)、乙酸钯(0.027g，0.12mmol)和碳酸钾(0.099g，0.72mmol)。在环境温度搅拌反应混合物12小时。将反应产物在硅藻土床层上过滤，用水稀释。用EtOAc(3x 30ml)萃取水相。以盐水(2x 30ml)洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥。真空浓缩有机层得粗产品，将粗产品通过柱色谱提纯，得到0.28g(理论值的35％)固体形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4’氯-联苯-3-基甲基)-甲氧基-酰胺。熔点78-80℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：3.72(s，3H)；3.93(s，3H)；4.98(s，2H)；7.196-7.42(t，1H CHF2)；7.31(s，1H)；7.44-7.46(d，1H)；7.51-7.53(dd，2H)；7.57-7.6(m，2H)；7.64-7.66(dd，2H)；8.35(s，1H)
MS[M+H]+420.17
实施例P10：制备N-(2，4-二氯-苯基)-O-甲基-羟胺：
a)制备2，4-二氯-苯甲醛O-甲基-肟：
Figure BDA0000137963920000201
相继用吡啶(5.9ml，70mmol)和O-甲基-羟胺盐酸盐(5.80g，70mmol)处理2，4-二氯-苯甲醛(10.0g，57.1mmole)的甲醇(100ml)溶液。所得混合物在22℃下搅拌16小时隔夜。将反应混合物倒进水(200ml)中，并用二氯甲烷(3x 50ml)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。移除溶剂后，残余物(12.17g)用快速硅胶色谱(洗脱剂：c-己烷)纯化。得4.62g(理论值的40％)白色固体形式的2，4-二氯-苯甲醛O-甲基-肟(熔点69-74℃)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
3.97(s，3H)；7.23-7.26(dd，1H)；7.39-7.40(d，1H)；7.81-7.84(d，1H)；8.41(s，1H)。
MS[M+H]+204/206/208。
b)制备N-(2，4-二氯-苯基)-O-甲基-羟胺：
Figure BDA0000137963920000202
在10℃下用10分钟内小部分添加的氰基硼氢化钠(615mg，9.8mmol)处理实施例P10a所述制备的2，4-二氯-苯甲醛O-甲基-肟(1.0g，4.9mmol)的乙酸(7.1ml)溶液，所得溶液在24℃下搅拌7小时。在减压下蒸发溶剂(与甲苯共蒸发两次)，将残余物用水混成浆料。将水相用二氯甲烷(2x20ml)萃取，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。移除溶剂后，残余物(1510mg)用快速硅胶色谱(洗脱剂：c-己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化。
得690mg(理论值的68.0％)透明液体形式的N-(2，4-二氯-苯基)-O-甲基-羟胺。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：
3.52(s，3H)；4.13(sbr，2H)；5.86(sbr，1H)；7.22-7.26(dd，1H)；7.35-7.38(d，1H)；7.39-7.39(dd，1H)。
MS[M+H]+206/208/210。
b2)制备N-(2，4-二氯-苯基)-O-甲基-羟胺：
Figure BDA0000137963920000211
在10℃下用N，N-二异丙基乙胺、(1.75ml，10.0mmol)处理O-甲基-羟胺盐酸盐(2.51g，30mmol)的DMF(10ml)溶液，然后添加2，4-二氯-1-氯甲基-苯(1.99g，10mmol)。在24℃搅拌所得混合物6小时，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥。减压(40mbar；45℃)下蒸发溶剂。
得860mg(理论值的41.7％)与2，4-二氯-1-氯甲基-苯混合物的液体形式的N-(2，4-二氯-苯基)-O-甲基-羟胺。
实施例P11：制备N-[1-(3-碘-苯基)-乙基]-O-甲基-羟胺：
Figure BDA0000137963920000212
向O-甲基-羟胺盐酸盐(2.5g，30.48mmol)的甲醇(25ml)溶液相继添加三乙胺(30.48mmol)和3-碘苯乙酮(5g，20.3mmol)，在60℃下搅拌混合物3小时。反应完成后，浓缩混合物以移除甲醇，得1-(3-碘-苯基)-乙酮-O-甲基-肟(粗品)，将其溶于冰醋酸(50ml)中。分批加入氰基氢硼化钠(2.5g，40mmol)。待混合物在环境温度下搅拌隔夜。浓缩反应混合物，脱除乙酸，用水稀释。。采用乙酸乙酯(3x 80ml)萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤(40ml)，在硫酸钠上干燥。在真空条件下浓缩有机层，得到粗产品5.6g，采用色谱柱(60-120μ目数的硅胶，15％乙酸乙酯的环己烷溶液)将其进行提纯，得3.4g(理论值的54％)N-[1-(3-碘-苯基)-乙基]-O-甲基-羟胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.23-1.24(d，3H)；3.379(s，3H)；3.99-4.04(m，1H)；5.51(s，1H)；7.02-7.06(d，2H)；7.57-7.60(d，2H)
MS[M+H]+：278.12
实施例P12：制备N-[1-(4-碘-苯基)-乙基]-O-甲基-羟胺：
Figure BDA0000137963920000221
在搅拌下向4-碘苯乙酮(2.0g，8.13mmol)的甲醇(25ml)溶液相继添加O-甲基-羟胺盐酸盐(0.7g，8.94mmol)和三乙胺(0.904g，8.94mmol)，在环境温度下搅拌反应混合物4小时。反应混合物在真空下浓缩，用水(50ml)稀释残余物，用乙酸乙酯(3x 30ml)萃取水层。以水(2x 30ml)及盐水溶液洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，减压蒸发，得到2.17g(理论值的97％)1-(4-碘-苯基)-乙酮O-甲基-肟。
在15℃下，在搅拌下向1-(4-碘-苯基)-乙酮O-甲基-肟(2.17g，7.83mmol)的冰醋酸(22ml)溶液分批加入氰基硼氢化钠(1.54g，24.39mmol)，在环境温度下搅拌12小时。通过蒸馏移除醋酸。所得反应产物在10-15℃下用10％的NaOH水溶液碱化。用EtOAc(3x 30ml)萃取水相。以盐水(2x 30ml)洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥。在真空下浓缩有机层，得淡黄色液体，将其通过色谱纯化，得到2.1g(理论值的96％)的N-[1-(4-碘-苯基)-乙基]-O-甲基-羟胺。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.23-1.24(d，3H)；3.37(s，3H)；3.99-4.04(m，1H)；5.51(s，1H)；7.02-7.06(d，2H)；7.57-7.60(d，2H)
实施例P13：制备N-(3-碘-苯基)-O-甲基-羟胺：
在搅拌下向3-碘苯甲醛(1g，4.3mmol)的甲醇(25ml)溶液相继添加O-甲基-羟胺盐酸盐(0.54g，6.5mmol)和三乙胺(0.9ml，6.5mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物4小时。反应混合物在真空下浓缩，用水(50ml)稀释残余物，用乙酸乙酯(3x 30ml)萃取。以水(2x 30ml)及盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，在硫酸钠上干燥，减压蒸发，得到3-碘-苯甲醛O-甲基-肟(粗品)，将其溶于冰醋酸(10ml)，然后在15℃下分批添加氰基硼氢化钠(0.54g，8.6mmol)。混合物在室温下搅拌12小时。通过蒸馏移除过量醋酸。所得反应产物在10-15℃下用10％的NaOH水溶液碱化。采用EtOAc(3x 30ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤(2x 30ml)，在硫酸钠上干燥。在真空下浓缩有机层得粗产品，将其通过色谱纯化，得到1g(理论值的89％)的N-(3-碘-苯基)-O-甲基-羟胺。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：3.22-3.34(d，3H)；3.85-3.87(d，3H)；6.94-6.97(t，1H)；7.09-7.13(t，1H)；7.34-7.36(d，1H)；7.59-7.61(d，1H)；7.72(s，1H)
MS[M+H]+264.1/265.14
表1至3：式Ia化合物：
本发明通过列在下面的表1至3中优选的个别式(Ia)化合物做进一步说明。表5中列出了特征化数据。
Figure BDA0000137963920000232
式Ia化合物中，A从包含下列基团中选择：A1、
Figure BDA0000137963920000233
A2
Figure BDA0000137963920000241
和A3，
Figure BDA0000137963920000242
n为0或1。
表1至3(位于表Y下面)中的每一个都包含100个式(Ia)化合物，其中，R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11的值在表Y中给出，A值在相应的表1至3中给出。因此，当Y是1，同时A值是根据表1标目给定时，表1相当于表Y；当Y是2，同时A值是根据表2标目给定时，表2相当于表Y；表3以此类推。
表Y：
Figure BDA0000137963920000243
Figure BDA0000137963920000251
Figure BDA0000137963920000271
Figure BDA0000137963920000281
Figure BDA0000137963920000291
表1提供109种式(Ia)化合物，其中，A是A1，
Figure BDA0000137963920000292
且R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11如表Y中所确定。
例如，化合物1.091具有下面的结构：
Figure BDA0000137963920000293
表2提供109种式(Ia)化合物，其中，A是A2，
且R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11如表Y中所确定。
例如，化合物2.010具有下面的结构：
Figure BDA0000137963920000301
表3提供109种式(Ia)化合物，其中，A是A3，
Figure BDA0000137963920000302
且R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11如表Y中所确定。
例如，化合物3.023具有下面的结构：
Figure BDA0000137963920000303
表4在以上表Y之后，包含109种式(IIb)化合物，其中R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11具有在表Y中给出的值。
表4提供109种式(IIb)化合物
Figure BDA0000137963920000304
其中R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11如表Y中所确定。
表5：特征化数据：
表5显示了经选择的表1至3的化合物熔点和NMR数据。除非另有规定，将CDCl3用作NMR测量溶剂。如果存在溶剂混合物，应如此表述，如CDCl3/d6-DMSO。未列出所有情况下的所有特征化数据。
在表5和以下所有说明中，温度使用摄氏度；“NMR”是指核磁共振光谱；MS是指质谱；除非相应浓度规定使用其它单位，否则“％”是指重量百分比。在整个说明过程中使用下列缩写：
熔点  熔点                        b.p.＝沸点
 ＝
S＝单峰                             br＝宽峰
d＝双峰                             dd＝双二重峰
t＝三峰                              q＝四峰
m＝多峰                            ppm＝百万分之一
化合物通过如下所述的LC-MS分析：
LC-MS方法
方法C
Figure BDA0000137963920000311
表5：
Figure BDA0000137963920000321
Figure BDA0000137963920000331
式I化合物剂型实施例：
实施例F-1.1至F-1.2：乳油：
Figure BDA0000137963920000341
将浓缩乳剂用水稀释，可以配制任意所需浓度的乳液。
实施例F-2：浓缩乳剂：
Figure BDA0000137963920000342
将浓缩乳剂用水稀释，可以配制任意所需浓度的乳液。
实施例F-3.1至F-3.4：溶液
Figure BDA0000137963920000351
此类溶液适合以微滴形式使用。
实施例F-4.1至F-4.4：颗粒剂：
此新型化合物溶解于二氯甲烷中，将溶液喷洒在载体上，随后溶剂在真空条件下蒸发掉。
实施例F-5.1和F-5.2：粉剂
Figure BDA0000137963920000353
通过充分混合所有组分得到可用粉剂。
实施例F-6.1至F-6.3：可湿性粉剂
Figure BDA0000137963920000354
Figure BDA0000137963920000361
将所有组分混合，混合物在合适的研磨机中充分研磨，使可湿性粉剂可以用水稀释成任意所需浓度的悬浮液。
实施例F7：种子处理用可流动浓缩剂
Figure BDA0000137963920000362
将磨细的有效成分与各种助剂充分混合，得到悬浮浓缩剂，用水将其稀释，可得到任意所需浓度的稀释液。可以通过喷、倾注或浸泡等方式使用此类稀释液，处理活体植物和植物繁殖材料，保护其不受微生物感染。
生物实施例：杀真菌作用：
实施例B-1：对葡萄孢菌(Botrytis cinerea)的作用-真菌生长分析
将来自冷藏库的真菌分生孢子，直接放入营养液体培养基中(PDB马铃薯葡萄糖培养基)进行混合。将化合物测试(DMSO)溶液(0.002％有效成分)放入微量滴定板(96孔)后，加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在24℃条件下培养测试板，3-4天后，通过光度测定法测量对真菌生长的抑制作用。以真菌生长抑制来表示化合物活性(0＝无生长抑制，80％到99％的评级表示优良到非常优良的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.007、1.010、1.014、1.019、1.020、1.021、1.023、1.097、1.098、1.104、1.106和1.107显示出非常良好的活性(≥80％的抑制作用)。
实施例B-2：对落花生球腔菌(Mycosphaerella arachidis)(花生早期叶斑病；落花生尾孢 (Cercospora arachidicola)[无性型])/真菌生长分析
将来自冷藏库的真菌分生孢子，直接放入营养液体培养基中(PDB马铃薯葡萄糖培养基)进行混合。将化合物测试(DMSO)溶液(0.002％有效成分)放入微量滴定板(96孔)后，加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在24℃条件下培养测试板，6-7天后，通过光度测定法测量对真菌生长的抑制作用。以真菌生长抑制来表示化合物活性(0＝无生长抑制，80％到99％的评级表示优良到非常优良的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.003、1.007、1.010、1.014、1.016、1.019、1.020、1.021、1.023、1.091、1.092、1.097、1.098、1.101、1.103、1.104、1.105、1.106和1.107在此项测试中显示出非常良好的活性(≥80％的抑制作用)。
实施例B-3：对小麦壳针孢(Septoria tritici)的作用-真菌生长分析
将来自冷藏库的真菌分生孢子，直接放入营养液体培养基中(PDB马铃薯葡萄糖培养基)进行混合。将化合物测试(DMSO)溶液(0.002％有效成分)放入微量滴定板(96孔)后，加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在24℃条件下培养测试板，72小时后，通过光度测定法确定对真菌生长的抑制作用。以真菌生长抑制来表示化合物活性(0＝无生长抑制，80％到99％的评级表示优良到非常优良的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.003、1.010、1.014、1.019、1.020、1.021、1.023、1.091、1.092、1.097和1.098显示出非常良好的活性(≥80％的抑制作用)。
化合物1.003、1.007、1.010、1.014、1.016、1.019、1.020、1.021、1.023、1.091、1.092、1.097、1.098、1.101、1.103、1.104、1.105、1.106和1.107在此项测试中显示出非常良好的活性(≥80％的抑制作用)。
实施例B-4：对小麦雪霉叶枯菌(Monographella nivalis)(无性型：雪腐镰刀菌(Fusarium  nivale)、雪霉叶枯菌(Microdochium nivale)；雪霉病)的作用-真菌生长分析
将来自冷藏库的真菌分生孢子，直接放入营养液体培养基中(PDB马铃薯葡萄糖培养基)进行混合。将化合物测试DMSO溶液(0.002％有效成分)放入微量滴定板(96孔)后，加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在24℃条件下培养测试板，72小时后，通过光度测定法确定对真菌生长的抑制作用(0＝无生长抑制，80％到99％的评级表示优良到非常优良的抑制，100％＝完全抑制)。
化合物1.007和1.023在此项测试中显示出良好的有效性(抑制作用≥50％)。
实施例B-5：对小麦白粉病菌(Erysiphe graminis f.sp.tritici)(小麦白粉病)的作用
将小麦叶段置于多孔板(24孔)中的琼脂上，并喷洒测试溶液(0.02％活性成分)。干燥后，用此真菌孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后，化合物接种7天后评估预防真菌的效果。
化合物1.003、1.007、1.010、1.014、1.016、1.019、1.021、1.023、1.098、1.101和1.107显示出非常良好的活性(≥80％的抑制作用)。
实施例B-6：对小麦叶锈病(Puccinia recondita)(褐锈病)的预防作用
将小麦叶段置于多孔板(24孔)中的琼脂上，并喷洒测试溶液(0.02％活性成分)。干燥后，用此真菌孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后，化合物接种8天后评估预防真菌的效果。
化合物1.003、1.007、1.010、1.014、1.019、1.020、1.021、1.091、1.098、1.103、1.105、1.106和1.107显示出非常良好的活性(≥80％的抑制作用)。
实施例B-7：对小麦叶锈病(Puccinia recondita)(褐锈病)的治疗作用
将小麦叶段置于多孔板(24孔)中的琼脂上，并接种真菌的孢子悬浮液。接种一天后，叶段用测试溶液喷洒(0.02％有效成分)。经过一定潜伏期后，化合物接种8天后评估治疗真菌的效果。
化合物1.014、1.016和1.106在此项测试中显示出非常良好的有效性(抑制作用≥80％)。
化合物1.091和1.107在此项测试中显示出良好的有效性(抑制作用≥50％)。
实施例B-8：对大麦圆核腔菌(Pyrenophora teres)(网斑病)的作用
将大麦叶段置于多孔板(24孔)中的琼脂上，并喷洒测试溶液(0.02％活性成分)。干燥后，用此真菌孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后，化合物接种4天后评估预防真菌的效果。
化合物1.003、1.010、1.014、1.019、1.020、1.021、1.023、1.091和1.098显示出非常良好的活性(≥80％的抑制作用)。
化合物1.003、1.007、1.010、1.014、1.016、1.019、1.020、1.021、1.023、1.091、1.098、1.104、1.105、1.106和1.107显示出非常良好的活性(≥80％的抑制作用)。
具有结构上最接近的现有技术化合物的比较生物学实施例：
在虾类生物学测试中，将本发明的化合物1.023与WO 2009/024342第21页所述化合物1.042杀真菌活性进行对比。
Figure BDA0000137963920000391
本发明的化合物1.023)
Figure BDA0000137963920000392
(现有技术的化合物1.042)
除酰胺的氮原子取代形式外，两种结构完全相同。
实施例B-9：对小麦白粉病菌(Blumeria graminis f.sp.tritici)(小麦白粉菌(Erysiphe graminis f. sp.tritici))/小麦/叶圆片预防：(小麦粉霉病)将小麦叶段置于多孔板(24孔)中的琼脂上，并喷洒测试溶液。干燥后，用此真菌孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后，评估化合物4dpi(接种后的天数)预防真菌的效果。
  化合物   200ppm   60ppm   20ppm
  第1.023号(本发明)   100   100   90
  第1.042号(现有技术)   100   50   0
实施例B-10：叶锈病(Puccinia recondita)/小麦/叶圆片(褐锈病)的预防作用：
将小麦叶段置于多孔板(24孔)中的琼脂上，并喷洒测试溶液。干燥后，用此真菌孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后，评估化合物8dpi(接种后的天数)预防真菌的效果。
  化合物   200ppm   60ppm   20ppm
  第1.023号(本发明)   70   50   0
  第1.042号(现有技术)   50   0   0
实施例B-11：对小麦枯叶病菌(Phaeosphaeria nodorum)(颖枯病(Septoria nodorum))/小麦/叶 圆片(颖状斑病)的预防作用：
将小麦叶段置于多孔板(24孔)中的琼脂上，并喷洒测试溶液。干燥后，用此真菌孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后，评估化合物4dpi(接种后的天数)预防真菌的效果。
  化合物   200ppm   60ppm   20ppm
  第1.023号(本发明)   90   90   70
  第1.042号(现有技术)   70   0   0
实施例B-12：对圆核腔菌(Pyrenophora teres)(网斑病)的预防：
将大麦叶段置于多孔板(24孔)中的琼脂上，并喷洒测试溶液。干燥后，用此真菌孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后，评估化合物4dpi(接种后的天数)预防真菌的效果。
  化合物   200ppm   60ppm   20ppm
  第1.023号(本发明)   100   100   100
  第1.042号(现有技术)   100   90   50
实施例B-13：早疫病菌/番茄/叶圆片(早疫病)：
将番茄叶圆片置于多孔板(24孔)中的水琼脂上，并喷洒测试溶液。干燥后，用此真菌孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后，评估化合物4dpi(接种后的天数)预防真菌的效果。
  化合物   200ppm   60ppm   20ppm
  第1.023号(本发明)   100   100   90
  第1.042号(现有技术)   70   20   0
实施例B-14：葡萄孢盘菌(Botryotinia fuckeliana)(葡萄孢菌(Botrytis cinerea))/液体培养(灰霉 病)
将来自冷藏库的真菌分生孢子，直接放入营养液体培养基中进行混合。将化合物测试(DMSO)溶液放入微量滴定板(96孔)后，加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在24℃条件下培养测试板，3-4天后，通过光度测定法确定对真菌生长的抑制作用。
  化合物   200ppm   60ppm   20ppm
  第1.023号(本发明)   100   100   20
  第1.042号(现有技术)   50   20   0
实施例B-15：对落花生球腔菌(Mycosphaerella arachidis)(落花生尾孢(Cercospora  arachidicola))/液体培养(早期叶斑病)
将来自冷藏库的真菌分生孢子，直接放入营养液体培养基中(PDB马铃薯葡萄糖培养基)进行混合。将化合物测试(DMSO)溶液放入微量滴定板(96孔)后，加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在24℃条件下培养测试板，6-7天后，通过光度测定法测量对真菌生长的抑制作用。
  化合物   60ppm   20ppm   6ppm
  第1.023号(本发明)   100   100   100
  第1.042号(现有技术)   100   100   0
实施例B-16：禾生球腔菌(Mycosphaerella graminicola)(小麦壳针孢(Septoria tritici))/液体培 养(针壳孢斑枯病)
将来自冷藏库的真菌分生孢子，直接放入营养液体培养基中(PDB马铃薯葡萄糖培养基)进行混合。将化合物测试(DMSO)溶液放入微量滴定板(96孔)后，加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在24℃条件下培养测试板，4天后，通过光度测定法测量对真菌生长的抑制作用。
  化合物   60ppm   20ppm   6ppm
  第1.023号(本发明)  100   100   100
  第1.042号(现有技术)  100   100   20
实施例B-17：全蚀病菌(Gaeumannomyces graminis)/液体培养(谷类全蚀病)：
将来自冷藏库的真菌的菌丝体碎片，直接放入营养液体培养基中(PDB马铃薯葡萄糖培养基)进行混合。将化合物测试(DMSO)溶液放入微量滴定板(96孔)后，加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在24C条件下培养测试板，2-3天后，通过光度测定法确定对真菌生长的抑制作用。
  化合物   60ppm   20ppm   6ppm
  第1.023号(本发明)   50   0   0
  第1.042号(现有技术)   0   0   0
实施例B-18：对小麦雪霉叶枯菌(Monographella nivalis)(雪霉叶枯菌(Microdochium nivale))/ 液体培养(谷物茎基腐烂病)：
将来自冷藏库的真菌分生孢子，直接放入营养液体培养基中(PDB马铃薯葡萄糖培养基)进行混合。将化合物测试(DMSO)溶液放入微量滴定板(96孔)后，加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在24℃条件下培养测试板，4-6天后，通过光度测定法测量对真菌生长的抑制作用。
  化合物   60ppm   20ppm   6ppm
  第1.023号(本发明)   50   0   0
  第1.042号(现有技术)   50   0   0
从实施例B-9到B-18中的结果可推知按照本发明的化合物1.023的杀真菌活性一般来说以低施用率在所述测试环境对于所列植物病害来说显然优于现有技术的化合物1.042的活性。这种优异性能非常重要，因为其实现了以显著降低的施用率下对测试植物病害更为高效的病害控制。根据测试化合物的结构相似性，杀真菌性能的这种出人意料提高完全在意料之外，无法从现有技术已知内容推知。

Claims (9)

1.一种式I化合物，
其中
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R2为C1-C4烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R5和R6相互独立是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R8和R10各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、由卤素单取代或双取代的苯基或可由卤素单取代或双取代的苯氧基；
或R7和R8一起或R8和R9一起连同它们连接的碳原子形成一个六元芳环；且
R7、R9和R11各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基、卤代苯氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基；
和在农药中可以使用的这些化合物的盐/同分异构体/结构上的异构体/非对映异构体/对映异构体/互变异构体和N-氧化物。
2.一种根据权利要求1的化合物，其中，
R1为C1-C4卤代烷基，
R2为C1-C4烷基；
R3为氢；
R4为C1-C4烷基；
R5是氢或C1-C4烷基；
R6为氢；
R7为氢、C1-C4烷氧基或卤素；
R8为氢、卤素、可由卤素单取代或双取代的苯基或可由卤素单取代或双取代的苯氧基；
或R7和R8一起或R8和R9一起连同它们连接的碳原子形成一个六元芳环；
R9为氢、卤素或可被卤素取代的苯氧基；
R10为氢；且
R11为氢。
3.权利要求2的化合物，其中R5是甲基。
4.一种根据权利要求1的化合物，其中，
R1为二氟甲基；
R2是甲基；
R3为氢；
R4是甲基；
R5为氢或甲基；
R6为氢；
R7为氢、甲氧基或氯；
R8为氢、碘、可由氯单取代或双取代的苯基或可由氯单取代或双取代的苯氧基；
或R7和R8一起或R8和R9一起连同它们连接的碳原子形成一个六元芳环；
R9为氢、碘、氯或可被氯取代的苯氧基；
R10为氢；且
R11为氢。
5.一种根据权利要求1的化合物，其中，
R1是二氟甲基、三氟甲基或甲基；
R2是甲基；
R3是氢或氟；
R4是氢、甲基或乙基；优选为甲基；
R5为氢、甲基或乙基；且
R6为氢。
6.一种根据权利要求1的化合物，其中，
R1二氟甲基或是三氟甲基；
R2是甲基；
R3为氢；
R4是甲基；
R5为氢、甲基或乙基；
R6为氢；
R8为氢、碘、可由氯单取代或双取代的苯基或可由氯单取代或双取代的苯氧基；
R10为氢；
R7、R9和R11相互独立是氢或卤素，优选为氢或氯。
7.一种式II化合物，
Figure FDA0000137963910000031
其中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11根据上面的式I确定。
8.一种控制和预防有用植物受植物致病微生物感染的方法，其中，将一种根据权利要求1的式I化合物或一种成分(含有此化合物作为有效成分)应用于植物、其部位或其位点。
9.一种用于控制和阻止植物致病微生物的成分，含有一种根据权利要求1的式I化合物和至少惰性载体。
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