CN102459645A - 作为前列腺癌标记的磷酸二酯酶9a - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于作为用于前列腺癌的标记使用的磷酸二酯酶9A（PDE9A），以及PDE9A作为用于诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的标记的用途。本发明还涉及用于诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的组合物，相应方法和免疫测定，用于诊断、监控或预测激素抗性前列腺癌与激素敏感性前列腺癌比较的方法，相应免疫测定，数据采集方法，用于诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的免疫测定，关于用于前列腺癌治疗的合格性鉴定个体的方法，用于分层具有前列腺癌疾病的个体或个体群组的免疫测定，用于分层具有前列腺癌的个体的免疫测定。本发明进一步设想了药物组合物及其用于治疗前列腺癌特别是激素抗性前列腺癌的用途。

Description

作为前列腺癌标记的磷酸二酯酶9A
发明领域
本发明涉及用于作为用于前列腺癌的标记使用的磷酸二酯酶9A（PDE9A），以及PDE9A作为用于诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的标记的用途。本发明还涉及用于诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的组合物，相应方法和免疫测定，用于诊断、监控或预测激素抗性前列腺癌与激素敏感性前列腺癌比较的方法，相应免疫测定，数据采集方法，用于诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的免疫测定，关于用于前列腺癌治疗的合格性鉴定个体的方法，用于分层具有前列腺癌疾病的个体或个体群组的免疫测定，用于分层具有前列腺癌的个体的免疫测定。本发明进一步设想了药物组合物及其用于治疗前列腺癌特别是激素抗性前列腺癌的用途。
发明背景
癌症是其中一群细胞展示不受控制的生长、侵袭和有时转移的一类疾病。癌症的这3个恶性性质使其与良性肿瘤区分，所述良性肿瘤是自限性的，不侵袭或转移。在男性中，在发达国家中的3种最通常诊断的癌症是前列腺、肺和结肠直肠癌。特别地前列腺癌是欧洲男性中的最常见恶性肿瘤。在2002年在欧洲，估计有225,000个男性新近诊断有前列腺癌且约83,000人死于这种疾病。
某些磷酸二酯酶已与癌症发展相关。例如，磷酸二酯酶PDE7已显示与慢性淋巴细胞性白血病关联（Zhang L等人，PNAS，2008，105（49）：19532-7）。然而，对于许多癌症类型或癌症进展形式，不存在可用的足够标记分子。
前列腺癌例如照常规经由前列腺特异抗原（PSA）的血清水平进行诊断。然而，PSA不是前列腺癌特异性的，并且可以在其他情形中升高，从而导致大量假阳性（癌症在经历活组织检查的具有升高的PSA水平的约70％男性中未发现）。此外，将存在在“正常”PSA测试的存在下以后发展前列腺癌的不可预测数目的假阴性。
因此，需要提供用于检测、监控和预测前列腺癌的新和有效的、替代诊断观点。
发明概述
本发明解决了这个需要并且提供了允许诊断和检测前列腺癌的工具和方法。
上述目的通过用于作为前列腺癌标记使用的磷酸二酯酶9A（PDE9A）来完成。
本发明人显示磷酸二酯酶9A在前列腺癌细胞系和患者衍生的前列腺组织中是下调的。PDE9A因此被视为用于前列腺癌预测的生物标记，和用于某些癌症监视方案的分层，以及前列腺癌进展的预后和监控的决策工具。特别地，本发明人证实PDE9A在激素抗性人衍生的前列腺细胞系以及相应人组织样品中是下调的。基于PDE9A作为前列腺癌标记的诊断方法和用途因此可以有利地用于（i）检测和诊断威胁生命的前列腺癌形式，（ii）预测威胁生命的前列腺癌形式，（iii）监控朝向威胁生命的前列腺癌形式的癌症进展，和（iv）区分无痛和威胁生命的癌症形式。
在另一个方面，本发明涉及用于诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的组合物，其包含对于PDE9A表达产物或蛋白质的核酸亲和配体和/或肽亲和配体。
在本发明的优选实施方案中，所述组合物包含进行修饰以起造影剂作用的核酸亲和配体或肽亲和配体。
在本发明的进一步优选的实施方案中，所述组合物包含对于PDE9A表达产物特异的一组寡核苷酸、对于PDE9A表达产物特异的探针、对于PDE9A表达产物或蛋白质特异的适体、对于PDE9A蛋白质特异的抗体和/或对于PDE9A蛋白质特异的抗体变体。
在进一步的方面，本发明涉及PDE9A作为用于诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的标记的用途。
在另一个方面，本发明涉及用于检测、诊断、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的方法，其包含测定PDE9A水平的步骤。
在另一个方面，本发明涉及用于诊断、监控或预测激素抗性前列腺癌或朝向激素抗性前列腺癌的进展的方法，其中所述方法区分激素敏感性和激素抗性前列腺癌，其包含步骤
（a）测定样品中的PDE9A水平；
（b）测定样品中参考基因的表达水平；
（c）使测量的PDE9A表达水平针对参考基因的表达标准化；和
（d）比较标准化的表达水平与选择为排除激素敏感性前列腺癌的预定截断值，其中低于截断值的标准化表达水平指示激素抗性前列腺癌，其中所述截断值是约2 – 15，优选约5。
在另一个方面，本发明涉及数据采集的方法，其包含至少步骤：
（a）测试个体中PDE9A的表达；和
（b）比较如步骤（a）中测定的表达与对照水平。
在本发明的进一步优选的实施方案中，诊断、检测、监控、预测或数据采集对得自个体的样品执行。
在另一个方面，本发明涉及用于检测、诊断、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的免疫测定，其包含至少步骤：
（a）测试样品中PDE9A的表达，
（b）测试对照样品中PDE9A的表达，
（c）测定步骤（a）和（b）的PDE9A表达中的差异；和
（d）基于步骤（c）中获得的结果，决定前列腺癌的存在或阶段或前列腺癌的进展，
其中所述测试步骤基于与PDE9A特异性结合的抗体的使用。
在另一个方面，本发明涉及用于区分激素敏感性和激素抗性前列腺癌的免疫测定，其包含步骤
（a）测定样品中的PDE9A水平；
（b）测定样品中参考基因的表达水平；
（c）使测量的PDE9A表达水平针对参考基因的表达标准化；和
（d）比较标准化的表达水平与排除激素敏感性前列腺癌的预定截断值，其中低于截断值的标准化表达水平指示激素抗性前列腺癌，其中所述截断值是约2 – 15，优选约5。
在另一个方面，本发明涉及关于用于前列腺癌治疗的合格性鉴定个体的方法，其包含：
（a）测试得自个体的样品中PDE9A的表达；
（b）测试所述样品中参考基因的表达和/或测试对照样品中PDE9A的表达；
（c）相对于步骤（b）的对照样品中的PDE9A水平分类步骤（a）的表达水平；和
（d）将个体鉴定为接受前列腺癌治疗合格的，其中个体的样品分类为具有改变水平的PDE9A表达。
在另外一个方面，本发明涉及用于分层具有前列腺癌疾病的个体或个体群组的免疫测定，其包含：
（a）测试得自个体的样品中PDE9A的表达；
（b）测试所述样品中参考基因的表达和/或测试对照样品中PDE9A的表达；
（c）测定步骤（a）中PDE9A的表达和步骤（b）中PDE9A和/或参考基因的表达中的差异；和
（d）基于步骤（c）中获得的结果，对于前列腺癌治疗分层个体或个体群组，其中个体的样品具有改变水平的PDE9A表达。
在本发明的进一步优选的实施方案中，所述表达的测试或测定通过测量PDE9A或参考基因的核酸或蛋白质水平或通过测定其生物学活性来完成或另外完成。
在本发明的进一步优选的实施方案中，所述方法或免疫测定包含比较测量的核酸或蛋白质水平或测量的生物学活性与对照水平的另外步骤。
在本发明的进一步优选的实施方案中，所述参考基因是持家基因，特别优选GAPDH或PBGD，或不同的磷酸二酯酶特别优选PDE4D5。
在本发明的进一步优选的实施方案中，所述方法或免疫测定包含测定前列腺特异抗原（PSA）的水平的另外步骤。
在本发明的进一步优选的实施方案中，在如上定义的所述方法或免疫测定中，将分类或测试的具有增加水平的PDE9A表达和超过约>2.5 ng/ml一直到约10 ng/ml的增加水平的PSA的个体鉴定为患有恶性、激素敏感性前列腺癌；且将分类或测试的具有减少水平的PDE9A表达和超过约> 10 ng/ml的增加水平的PSA的个体鉴定为患有激素抗性前列腺癌。
在本发明的进一步优选的实施方案中，如上所述的样品是组织样品、尿样品、尿沉淀样品、血样、唾液样品、精液样品、包含循环肿瘤细胞的样品或包含前列腺分泌的外来体的样品。
在另外一个方面，本发明涉及包含选自下述的至少一种成分的刺激性药物组合物：
（a）直接刺激或调节PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的变构激动剂；
（b）间接刺激或调节PDE9A活性的化合物；
（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物；
（d）编码且表达PDE9A的核酸；
（e）对于PDE9A miRNAs特异的miRNA抑制剂；
（f）脱甲基化试剂；和
（g）磷酸二酯酶置换因子。
因为磷酸二酯酶9A在疾病相关细胞系中是下调的，所以PDE9A自身和修饰或刺激PDE9A、修饰或刺激PDE9A表达或修饰或刺激PDE9A相互作用的试剂可以有利地用作药物。因此，通过抵抗观察到的下调过程，PDE9A和/或PDE9A修饰剂可以用作药物，例如作为抵抗与低PDE9A表达或其下调相关的所有或一些作用的药物。
在进一步方面，本发明涉及用于治疗或预防前列腺癌的刺激性药物组合物，其包含选自下述的至少一种成分：
（a）直接刺激或调节PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的变构激动剂；
（b）间接刺激或调节PDE9A活性的化合物；
（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物；
（d）编码且表达PDE9A的核酸；
（e）对于PDE9A miRNAs特异的miRNA抑制剂；
（f）脱甲基化试剂；和
（g）磷酸二酯酶置换因子。
因为磷酸二酯酶9A在前列腺癌细胞系中是下调的，所以PDE9A自身和修饰或刺激PDE9A、或修饰或刺激PDE9A表达或修饰或刺激PDE9A相互作用的试剂可以有利地用作用于治疗癌症的药物，特别用于治疗前列腺癌。因此，通过抵抗观察到的下调过程，PDE9A和/或PDE9A修饰剂可以用作抵抗癌性细胞特别是前列腺癌细胞中的低PDE9A表达和/或PDE9A下调的药物。
在另外一个方面，本发明涉及抑制性药物组合物，其包含选自下述的至少一种成分：
（a）直接抑制PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的拮抗剂；
（b）间接抑制PDE9A活性的化合物；
（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物的显性失活形式；
（d）编码且表达显性失活形式的PDE9A的核酸；
（e）对于PDE9A特异的miRNA；
（f）PDE9A反义分子；
（g）对于PDE9A特异的siRNA；
（h）对于PDE9A表达产物或对于PDE9A蛋白质特异的适体；
（i）能够与PDE9A蛋白质特异性结合的小分子或肽模拟物（peptidomimetic）；和
（j）对于PDE9A蛋白质特异的抗体和/或对于PDE9A蛋白质特异的抗体变体。
在本发明的优选实施方案中，所述抑制性或所述刺激性药物组合物依赖于PDE9A的表达水平用于治疗前列腺癌，其中所述表达水平根据下述步骤进行测定和/或监控
（a）测定样品中的PDE9A水平；
（b）测定样品中参考基因的表达水平；和
（c）使测量的PDE9A表达水平针对参考基因的表达标准化。
在本发明的进一步特别优选的实施方案中，对于增加的和/或渐增的水平的PDE9A，待施用所述抑制性药物组合物，且对于减少的和/或渐减的水平的PDE9A，待施用所述刺激性药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及治疗或预防癌症特别是前列腺癌的方法，其包含对个体施用
（a）直接刺激或调节PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的变构激动剂；
（b）间接刺激或调节PDE9A活性的化合物；
（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物；
（d）编码且表达PDE9A的核酸；
（e）对于PDE9A miRNAs特异的miRNA抑制剂；
（f）脱甲基化试剂；和/或
（g）磷酸二酯酶置换因子。
在本发明的优选实施方案中，如上所述的所述磷酸二酯酶置换因子是肽、肽模拟物、小分子、抗体或适体。
在本发明的另一个优选实施方案中，所述前列腺癌是激素抗性前列腺癌。
与附图和实施例结合，本发明的这些及其他特征、特点和目的由于下述详述将变得显而易见，其通过举例说明证实本发明的原理。
说明书仅为了例子给出，而不限制本发明的范围。
附图简述
图1给出了在对表达水平测试的样品上的概观。AD意指“雄激素依赖性的”，AS代表“雄激素敏感性的”，并且AI意指“雄激素非依赖性的”。样品“LNCaP”直到“DuCaP”是细胞系，样品“PC-EW”直到“PC374”是异种移植物。
图2描述了针对LNCaP比较的前列腺癌细胞系和异种移植物中的相对PDE9A mRNA表达。
图3描述了与LNCaP相比较，针对GAPDH标准化的前列腺癌异种移植物系中的相对PDE9A mRNA表达。
图4描述了与LNCaP相比较，针对GAPDH标准化的前列腺癌细胞系中的相对PDE9A mRNA表达。
图5显示了在前列腺癌异种移植物和细胞系中的相对PDE9A mRNA表达。
图6显示了在针对GAPDH标准化的前列腺癌异种移植物中的PDE9A mRNA含量。
图7显示了针对GAPDH标准化的前列腺癌细胞系的PDE9A含量。
图8显示了在人患者组织样品中人PDE9A的相对基因表达。信息衍生自总共16种不同样品，如表1中所述。样品组“否”定义为激素应答性原发性前列腺肿瘤，样品组“是”定义为激素抗性前列腺肿瘤。指出的是关于在人前列腺组织上的人PDE9A的个别相对表达值。结果针对GAPDH和PBGD的表达进行标准化。对于每个患者组指出相对数据测量的数据中值。
图9显示了在人患者组织样品中人PDE9A的相对基因表达。信息衍生自总共16种不同样品，如表1中所述（包括淋巴结切除的组织）。样品组“否”定义为激素应答性原发性前列腺肿瘤，样品组“是”定义为激素抗性前列腺肿瘤。结果针对GAPDH和PBGD的表达进行标准化。该图显示对于人PDE9A的个别数据相对表达测量的箱形图（box plot），由此箱包括所有测量的75%。中值相对表达值作为2个彩色箱之间的边界指出。
图10显示了在衍生自Origene HPRT实验对象组I和II的96种不同样品中PDE9A的相对基因表达。指出的是在人前列腺组织上关于人PDE9A的个别相对表达值，并且对于每个患者组指出相对数据测量的数据中值。
图11显示了在衍生自Origene HPRT实验对象组I和II的96种不同样品中PDE9A的相对基因表达。该图显示了对于人PDE9A的个别数据相对表达测量的箱形图，由此箱包括所有测量的75％。中值相对表达值作为2个灰色箱之间的边界指出。
图12显示了在人前列腺组织样品上的PDE9A基因表达的ROC曲线表示，指出了关于成对比较正常（N）对肿瘤的AUC。
图13显示了前列腺PDE-指数（PPI），即δ（CT [ 人 PDE4D5]– CT [ 人 PDE9A]）的相对基因表达。对于测试的每个个别组织样品，人PDE9a的CT值从人PDE4D5的CT值中扣除。信息衍生自在Origene HPRT实验对象组I和II上测量的总共96种不同样品（参见实施例）。该图显示了在人前列腺组织上关于人δ（CT [ 人 PDE4D5]– CT [ 人 PDE9A]）的个别相对表达值。对于每个患者组指出相对数据测量的数据中值。
图14显示了前列腺PDE-指数（PPI），即δ（CT [ 人 PDE4D5]– CT [ 人 PDE9A]）的相对基因表达。对于测试的每个个别组织样品，人PDE9a的CT值从人PDE4D5的CT值中扣除。信息衍生自在Origene HPRT实验对象组I和II上测量的总共96种不同样品（参见实施例）。该图显示了关于人δ（CT [ 人 PDE4D5]– CT [ 人 PDE9A]）的个别数据相对表达测量的箱形图，由此箱包括所有测量的75％。中值相对表达值作为2个灰色箱之间的边界指出。
图15描述了δ（CT [ 人 PDE4D5]– CT [ 人 PDE9A]）基因表达的接受者操作特征（Receiver Operating Characteristic）（ROC）曲线，以评估诊断能力。显示的是在人前列腺组织样品上的PDE9A基因表达的ROC曲线表示，指出了关于成对比较正常（N）对肿瘤的AUC。
实施方案详述
本发明人已发现PDE9A在某些前列腺癌相关细胞类型和人患者组织中是强烈下调的，并且因此可以用作用于前列腺癌的生物标记。PDE9A以及修饰PDE9A或修饰PDE9A表达的试剂可以进一步用作药物，特别是用于治疗前列腺癌。
尽管本发明将就具体实施方案而言进行描述，但本说明书不应以限制性含义加以解释。
在描述本发明的详细示例性实施方案前，给出对于理解本发明重要的定义。
如本说明书和附加权利要求中使用的，单数形式“a”和“an”还包括各自的复数，除非上下文另有明确说明。
在本发明的上下文中，术语“约”和“大约”指示本领域技术人员将理解为仍确保正被讨论的特征的技术效果的精确度区间。该术语一般地指示与所示数值±20 ％、优选±15 ％、更优选±10 ％且甚至更加优选±5 ％的偏差。
应当理解术语“包含”不是限制性的。为了本发明的目的，术语“由……组成”视为术语“包含……”的优选实施方案。如果在下文中组定义为包含至少某些数目的实施方案，那么这意欲还包含优选仅由这些实施方案组成的组。
此外，在说明书和权利要求中的术语“第一”、“第二”、“第三”或“（a）”、“（b）”、“（c）”、“（d）”等用于区分相似元件且不一定用于描述序贯或时间次序。应当理解如此使用的术语在合适情形下是可互换的，并且本文描述的本发明的实施方案能够以除本文描述或举例说明外的其他顺序操作。
在术语“第一”、“第二”、“第三”或“（a）”、“（b）”、“（c）”、“（d）”等涉及方法或用途步骤的情况下，在步骤之间不存在时间或时间间隔相干性，即步骤可以同时执行或在此种步骤之间可以存在数秒、数分钟、数小时、数天、数周、数月或甚至数年的时间间隔，除非在如本文上文或下文所述的申请中另有说明。
应当理解本发明并不限于本文描述的具体方法、规程、蛋白质、细菌、载体、试剂等，因为这些可以改变。还应当理解本文使用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，并且不意欲限制仅受附加权利要求限制的本发明的范围。除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。
如上文已阐述的，本发明在一个方面涉及用于作为前列腺癌标记使用的磷酸二酯酶9A（PDE9A）。术语“磷酸二酯酶9A”或“PDE9A”指人磷酸二酯酶PDE9A即人磷酸二酯酶PDE9A基因的所有剪接变体，优选如下述中定义的序列：显示PDE9A的转录变体1的Genbank登记号：NM_002606（版本NM_002606.2，在2009年3月9日时的GI:48762716），显示PDE9A的转录变体2的Genbank登记号：NM_001001567（版本NM_001001567.1，在2009年3月9日时的GI:48762717），显示PDE9A的转录变体3的Genbank登记号：NM_001001568（版本NM_001001568.1，在2009年3月9日时的GI:48762719），显示PDE9A的转录变体4的Genbank登记号：NM_001001569（版本NM_001001569.1，在2009年3月9日时的GI:48762721），显示PDE9A的转录变体5的Genbank登记号：NM_001001570（版本NM_001001570.1，在2009年3月9日时的GI:48762723），显示PDE9A的转录变体6的Genbank登记号：NM_001001571（版本NM_001001571.1，在2009年3月9日时的GI:48762725），显示PDE9A的转录变体7的Genbank登记号：NM_001001572（版本NM_001001572.1，在2009年3月9日时的GI:48762727），显示PDE9A的转录变体8的Genbank登记号：NM_001001573（版本NM_001001573.1，在2009年3月9日时的GI:48762729），显示PDE9A的转录变体9的Genbank登记号：NM_001001574（版本NM_001001574.1，在2009年3月9日时的GI:48762731），显示PDE9A的转录变体10的Genbank登记号：NM_001001575（版本NM_001001575.1，在2009年3月9日时的GI:48762733），显示PDE9A的转录变体11的Genbank登记号：NM_001001576（版本NM_001001576.1，在2009年3月9日时的GI:48762735），显示PDE9A的转录变体12的Genbank登记号：NM_001001577（版本NM_001001577.1，在2009年3月9日时的GI:48762737），显示PDE9A的转录变体13的Genbank登记号：NM_001001578（版本NM_001001578.1，在2009年3月9日时的GI:48762739），显示PDE9A的转录变体14的Genbank登记号：NM_001001579（版本NM_001001579.1，在2009年3月9日时的GI:48762741），显示PDE9A的转录变体15的Genbank登记号：NM_001001580（版本NM_001001580.1，在2009年3月9日时的GI:48762743），显示PDE9A的转录变体16的Genbank登记号：NM_001001581（版本NM_001001581.1，在2009年3月9日时的GI:48762745），显示PDE9A的转录变体17的Genbank登记号：NM_001001582（版本NM_001001582.1，在2009年3月9日时的GI:48762747），显示PDE9A的转录变体18的Genbank登记号：NM_001001583（版本NM_001001583.1，在2009年3月9日时的GI:48762749），显示PDE9A的转录变体19的Genbank登记号：NM_001001584（版本NM_001001584.2，在2009年3月26日时的GI:209954812），和显示PDE9A的转录变体20的Genbank登记号：NM_001001585（版本NM_001001585.1，在2009年3月9日时的GI:48762753）。
更优选地，该术语涉及如SEQ ID NOs：1 – 20中所示的核苷酸序列，这对应于PDE9A转录变体1 – 20的上述Genbank登记号的序列，以及如SEQ ID NOs：21 - 40中所示的相应氨基酸序列，这对应于由转录变体1 – 20编码的PDE9A多肽的上述Genbank登记号的序列。该术语还包含显示与PDE9A的高度同源性的核苷酸序列，例如与如SEQ ID NOs：1 – 20中所示的任何序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的核酸序列，或与如SEQ ID NOs：21 - 40中所示的任何序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的氨基酸序列，或编码与如SEQ ID NOs：21 - 40中所示的任何序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的氨基酸序列的核酸序列，或由与如SEQ ID NOs：1 – 20中所示的任何序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的核酸序列编码的氨基酸序列。
如本文使用的，术语“人磷酸二酯酶PDE9A基因”、“PDE9A基因”或“PDE9A标记基因”指编码磷酸二酯酶9A的基因。优选地，该术语指表达磷酸二酯酶9A如剪接变体1 – 20的基因，例如如下述中定义的具体外显子组合：Genbank登记号：NM_002606（版本NM_002606.2，在2009年3月9日时的GI:48762716）或如SEQ ID NO：1中所示，Genbank登记号：NM_001001567（版本NM_001001567.1，在2009年3月9日时的GI:48762717）或如SEQ ID NO：2中所示，Genbank登记号：NM_001001568（版本NM_001001568.1，在2009年3月9日时的GI:48762719）或如SEQ ID NO：3中所示，Genbank登记号：NM_001001569（版本NM_001001569.1，在2009年3月9日时的GI:48762721）或如SEQ ID NO：4中所示，Genbank登记号：NM_001001570（版本NM_001001570.1，在2009年3月9日时的GI:48762723）或如SEQ ID NO：5中所示，Genbank登记号：NM_001001571（版本NM_001001571.1，在2009年3月9日时的GI:48762725）或如SEQ ID NO：6中所示，Genbank登记号：NM_001001572（版本NM_001001572.1，在2009年3月9日时的GI:48762727）或如SEQ ID NO：7中所示，Genbank登记号：NM_001001573（版本NM_001001573.1，在2009年3月9日时的GI:48762729）或如SEQ ID NO：8中所示，Genbank登记号：NM_001001574（版本NM_001001574.1，在2009年3月9日时的GI:48762731）或如SEQ ID NO：9中所示，Genbank登记号：NM_001001575（版本NM_001001575.1，在2009年3月9日时的GI:48762733）或如SEQ ID NO：10中所示，Genbank登记号：NM_001001576（版本NM_001001576.1，在2009年3月9日时的GI:48762735）或如SEQ ID NO：11中所示，Genbank登记号：NM_001001577（版本NM_001001577.1，在2009年3月9日时的GI:48762737）或如SEQ ID NO：12中所示，Genbank登记号：NM_001001578（版本NM_001001578.1，在2009年3月9日时的GI:48762739）或如SEQ ID NO：13中所示，Genbank登记号：NM_001001579（版本NM_001001579.1，在2009年3月9日时的GI:48762741）或如SEQ ID NO：14中所示，Genbank登记号：NM_001001580（版本NM_001001580.1，在2009年3月9日时的GI:48762743）或如SEQ ID NO：15中所示，Genbank登记号：NM_001001581（版本NM_001001581.1，在2009年3月9日时的GI:48762745）或如SEQ ID NO：16中所示，Genbank登记号：NM_001001582（版本NM_001001582.1，在2009年3月9日时的GI:48762747）或如SEQ ID NO：17中所示，Genbank登记号：NM_001001583（版本NM_001001583.1，在2009年3月9日时的GI:48762749）或如SEQ ID NO：18中所示，Genbank登记号：NM_001001584（版本NM_001001584.1，在2009年3月9日时的GI:48762751）或如SEQ ID NO：19中所示，和Genbank登记号：NM_001001585（版本NM_001001585.1，在2009年3月9日时的GI:48762753）或如SEQ ID NO：20中所示。
该术语还涉及衍生自编码剪接为变体1 – 20的磷酸二酯酶9A的mRNA转录物的DNA分子，优选cDNA分子。
如本文使用的，术语“标记”或“PDE9A标记”指如本文上文定义的基因、遗传单位或序列（核苷酸序列或氨基酸或蛋白质序列），其表达水平与对照水平或状态相比较，在癌性细胞中或在癌性组织中或在包含癌性细胞或癌性组织或其部分或片段的任何类型样品中是修饰的，优选减少的。该术语还指所述遗传单位或序列的任何表达产物，特别是PDE9A mRNA转录物，由PDE9A转录物编码的多肽或其变体或片段，以及如本文上文描述的其同源衍生物。如本文使用的，术语“表达水平”指可衍生自限定数目的细胞或限定组织部分的PDE9A转录物和/或PDE9A蛋白质的量，优选可在标准核酸（例如RNA）或蛋白质提取程序中获得的PDE9A转录物和/或PDE9A蛋白质的量。合适的提取方法是本领域技术人员已知的。
如本文使用的，术语“对照水平”（或“对照状态”）指可以在与测试样品相同的时间和/或在相似或可比较的条件下测定的表达水平，其通过使用先前从其疾病状态例如非癌性是已知的一个或多个受试者中收集且贮存的一种或多种样品实现。术语“疾病状态”或“癌性疾病状态”指在非癌性细胞状态和（包括）终末癌性细胞状态之间的任何状态或类型的细胞或分子状况。优选地，该术语包括在（和排除）非癌性细胞状态和（包括）终末癌性细胞状态之间在生物中的肿瘤发展的不同癌性增殖/发展阶段或水平。此类发展阶段可以包括如由UICC定义的恶性肿瘤的TNM（肿瘤、结节、转移）分类系统的所有阶段，例如阶段0和I - IV。该术语还包括在TNM阶段0前的阶段，例如其中本领域技术人员已知的癌症生物标记显示修饰的表达或表达模式的发展阶段。
如上提及的表达水平可以优选是如本文上文定义的PDE9A的表达水平。可替代地或另外地，表达水平还可以是细胞中表达的任何其他合适基因或遗传元件的表达水平，优选在PDE9A的背景中，例如另一种磷酸二酯酶的表达水平，持家基因例如GAPDH或PBGD的表达水平。
在本发明的背景中，术语“癌性”指如本文上文定义的癌性疾病状态。在癌性对照的背景中，优选的对照水平是在恶性、激素敏感性前列腺肿瘤中的PDE9A表达。
在本发明的背景中，术语“非癌性”指其中不可检测到良性或恶性增殖的状况。用于所述检测的合适方法是本领域已知的。在非癌性对照背景中的优选对照水平是在正常即健康或非癌性组织中的PDE9A表达或在良性前列腺肿瘤组织中的PDE9A表达。如本文使用的，术语“良性前列腺肿瘤”指缺乏癌症的所有3个恶性特性的前列腺肿瘤，即不以非限制的、侵占方式生长，不侵入周围组织，并且不转移。一般地，良性前列腺肿瘤暗示缺乏癌症的侵袭特性的轻度和非进行性前列腺瘤形成或肿胀疾病。此外，良性前列腺肿瘤一般是被囊化的，并且因此在其以恶性方式表现的能力方面受抑制。良性肿瘤或健康状况可以通过本领域技术人员已知的任何合适、独立的分子、组织学或生理学方法进行测定。
可替代地，基于通过分析在来自其疾病状态已知的受试者的样品中先前测定的本发明PDE9A标记基因的一个或多个表达水平获得的结果，通过统计学方法可以测定对照水平。此外，对照水平可以衍生自来自先前测试的受试者或细胞的表达模式数据库。此外，在待测试的生物学样品中本发明的标记基因的表达水平可以与多个对照水平比较，其对照水平由多个参考样品进行测定。优选使用由衍生自类似于患者衍生的生物学样品那种的组织类型的参考样品测定的对照水平。特别优选使用衍生自其疾病状态是如本文上文定义的非癌性的一个或多个受试者的一种或多种样品，即其呈现其中不可检测到良性和恶性增殖的健康状况。在本发明的另一个实施方案中，对照水平可以由衍生自其已诊断患有前列腺癌例如激素非依赖性或激素抗性前列腺癌的受试者的参考样品进行测定。
可替代地，参考样品可以包含衍生自细胞系例如无限增殖化癌细胞系，或衍生自组织异种移植物的材料。优选地，衍生自前列腺癌细胞系的材料，或衍生自具有人前列腺组织特别是具有良性和肿瘤衍生的人前列腺组织的组织异种移植物的材料，可以包含在根据本发明的参考样品中。优选癌细胞系的例子包含细胞系PC346P、PC346B、LNCaP、VCaP、DuCaP、PC346C、PC3、DU145、PC346CDD、PC346Flu1、PC346Flu2。优选异种移植物的例子包含PC295、PC310、PC-EW、PC82、PC133、PC135、PC324和PC374。优选地可以使用细胞系和异种移植物的完整实验对象组，例如人PC346实验对象组。进一步优选的是如Marques等人，2006，Eur. Urol.，49（2）:245-57中所述的细胞系和异种移植物。
在进一步优选的替代方案中，参考样品可以衍生自在临床环境中获得的患者组织、或组织实验对象组或组织集合。样品可以例如得自经历外科手术的男性患者。样品可以衍生自任何合适的组织类型，例如前列腺组织或淋巴结。患者组织集合的优选例子来自外科手术程序（例如前列腺切除术）。
此外，优选使用在具有已知疾病状态的群体中本发明的PDE9A标记的表达水平的标准值。标准值可以通过本领域已知的任何方法获得。例如，平均值± 2 SD（标准差）或平均值± 3 SD的范围可以用作标准值。
此外，对照水平还可以在与测试样品相同的时间和/或在相似或可比较的条件下进行测定，其通过使用先前从其疾病状态已知是癌性的一个或多个受试者中收集且贮存的一种或多种样品实现，即已独立地诊断为患有某一癌症类型，例如前列腺癌，特别是激素依赖性、激素敏感性或激素抗性前列腺癌的受试者。
在本发明的背景中，由已知不是癌性的生物学样品测定的对照水平称为“正常对照水平”。如果对照水平由癌性生物学样品测定，例如来自对于其独立诊断前列腺癌特别是激素依赖性、激素敏感性或激素抗性癌症的受试者的样品，那么它可以指定为“癌性对照水平”。
术语“前列腺癌”指男性生殖系统中前列腺的癌症，这在前列腺的细胞突变且开始失去控制地繁殖时发生。一般地，前列腺癌与升高水平的前列腺特异抗原（PSA）关联。在本发明的一个实施方案中，术语“前列腺癌”指显示超过4.0的PSA水平的癌症。在另一个实施方案中，该术语涉及显示超过2.0的PSA水平的癌症。术语“PSA水平”指以ng/ml表示的在血液中PSA的浓度。
术语“激素依赖性前列腺癌”意指前列腺癌或前列腺癌细胞系的生长和/或增殖依赖于雄性激素刺激。
术语“激素敏感性前列腺癌”意指前列腺癌或前列腺癌细胞系的生长和增殖对于雄性激素刺激是敏感性的。术语“敏感性的”指这样的情况，其中在雄性激素的存在下前列腺癌或前列腺癌细胞系显示生物化学或细胞反应模式，但的确需要雄性激素用于生长和/或增殖。
术语“激素抗性前列腺癌”意指前列腺癌或前列腺癌细胞系的生长和增殖对雄性激素刺激是抗性的。该术语还指晚期前列腺癌发展阶段，其不再顺应抗激素优选如本文上文定义的抗雄激素的施用。如本文使用的，术语“雄性激素”指雄激素，优选睾酮、雄烯二酮、双氢睾酮、脱氢表雄酮、雄烯二醇或雄酮。
在进一步的方面，本发明涉及PDE9A作为用于诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的标记的用途。
如本文使用的，术语“诊断前列腺癌”意指当与如本文上文定义的对照水平相比较，优选如果与如本文上文定义的正常对照水平相比较，本发明的PDE9A标记的表达水平是修饰的，优选减少或下调的时，受试者或个体可以视为患有前列腺癌。术语“诊断”还指通过那个比较过程达到的结论。
在本发明的背景中，术语“修饰的”或“修饰的表达水平”从而指示表达水平中的改变。当与对照水平相比，例如待分析的样品中的PDE9A基因表达与对照水平相差例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或超过50％，或至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多时，表达水平认为是“改变的”。对照水平可以是如本文上文定义的正常对照水平或癌性对照水平。如果待执行与癌性对照水平的比较，那么与正常对照水平的另外比较是优选的。此种另外比较允许测定修饰的趋势，即观察到表达水平的增加或减少。
术语“修饰的”优选指如果测试样品与对照水平比较，那么PDE9A标记的表达水平的减少或下调或PDE9A标记表达的完全抑制。对照水平可以是如本文上文定义的正常对照水平或癌性对照水平。在本发明的优选实施方案中，对照水平是衍生自激素依赖性前列腺肿瘤或组织、或与激素依赖性前列腺肿瘤或组织相关，更优选衍生自激素敏感性前列腺肿瘤或组织、或与激素敏感性前列腺肿瘤或组织相关的癌性对照水平。在本发明的背景中，术语“减少的表达水平”或“下调的表达水平”或“表达水平的减少”（这可以同义使用）从而指示在待分析的情况例如可衍生自患者的样品的情况和参考点之间PDE9A的表达水平减少，所述参考点可以是可衍生自本领域技术人员已知的任何合适的癌症阶段，优选激素依赖性前列腺肿瘤阶段，更优选激素敏感性前列腺肿瘤阶段的正常对照水平或癌性对照水平。当与对照水平相比、优选与激素依赖性或激素敏感性前列腺肿瘤对照相比，PDE9A基因表达由对照水平减少例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或超过50％，或至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多时，表达水平认为是“减少”或“下调的”。
在进一步的实施方案中，在得自受试者的样品和如本文上文定义的其为癌性的参考之间在总体基因表达模式中的另外相似性，指出受试者患有癌症。在本发明的另一个实施方案中，诊断可以与另外的癌症生物标记表达水平的说明组合。例如，可以测试生物标记如PSA的表达。
当与如本文上文定义的对照水平例如如本文上文定义的正常对照水平相比较，本发明的PDE9A标记的表达水平是修饰的，优选减少或下调的时，可以视为被诊断癌症特别是前列腺癌。
在特别优选的实施方案中，如果与对照水平相比、优选与衍生自激素依赖性肿瘤对照更优选激素敏感性前列腺肿瘤对照的对照表达水平相比，如本文上文定义的PDE9A表达水平减少20％ - 80％的值，优选30％、40％、50％、60％或70％的值，那么前列腺癌可以视为被诊断的。在进一步优选的实施方案中，如果与对照水平相比，在测试样品中如本文上文定义的PDE9A表达水平减少20％ - 90％的值，优选30％、40％、50％、60％、70％或80％的值，那么激素抗性前列腺癌可以视为被诊断的。对照水平可以是正常对照水平或癌性对照水平，优选可衍生自激素依赖性或激素敏感性前列腺癌。
如本文使用的，术语“检测前列腺癌”意指可以测定在生物中癌性疾病或病症的存在，或可以鉴定在生物中的癌性疾病或病症。癌性疾病或病症的测定或鉴定可以通过本发明的PDE9A标记的表达水平和如本文上文定义的正常对照水平的比较来完成。当PDE9A标记的表达水平类似于如本文上文定义的癌性对照水平时，可以检测到癌症特别是前列腺癌。在本发明的优选实施方案中，如果PDE9A标记的表达水平类似于确定的前列腺癌细胞或细胞系，例如如本文上文提及的前列腺癌细胞系的癌性对照水平，那么可以检测到前列腺癌。
如本文使用的，术语“监控前列腺癌”涉及例如在治疗程序过程中或在某一时间段过程中，一般在2个月、3个月、4个月、6个月、1年、2年、3年、5年、10年或任何其他时间段过程中，诊断或检测的癌性疾病或病症的跟踪（accompaniment）。术语“跟踪”意指通过比较在样品中本发明的PDE9A标记的表达水平与如本文上文定义的正常或癌性对照水平、优选衍生自激素依赖性肿瘤对照的对照表达水平、更优选在任何类型的定期时间区段中的激素敏感性前列腺肿瘤对照，例如每周，每2周，每个月，每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月，每1.5年，每2、3、4、5、6、7、8、9或10年，在任何时间段过程中，例如分别在2周，3周，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月，1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20年过程中，可以检测到如本文上文定义的疾病状态且特别是这些疾病状态的改变。癌性对照水平可以衍生自对应于癌症发展的不同阶段的样品，例如TNM分类系统的阶段0和I – IV。在本发明的优选实施方案中，该术语涉及诊断的前列腺癌、更优选激素依赖性和激素敏感性前列腺癌的跟踪。在进一步的实施方案中，监控还可以用于例如在治疗程序过程中激素抗性前列腺癌的跟踪。监控还可以包括另外基因或遗传元件的表达的检测，例如持家基因如GAPDH或PBGD，或其他磷酸二酯酶优选PDE4D5。
如本文使用的，术语“预测前列腺癌”涉及例如在某一时间段过程中，在治疗过程中或在治疗后，诊断或检测的癌性疾病的过程或后果的预测。该术语还指由疾病存活或恢复的机率的测定，以及受试者的预期存活时间的预测。预后可以具体涉及在进入未来的一段时间过程中，例如6个月、1年、2年、3年、5年、10年或任何其他时间段，确定关于受试者存活的可能性。
如本文使用的，术语“前列腺癌的进展”指在前列腺癌发展的不同阶段之间的转换，例如TNM分类的阶段0和I – IV，或任何其他阶段或亚阶段，从健康状况开始直到晚期癌症情况。一般地此种转换伴随与来自相同个体的先前测试样品相比，例如与衍生自激素依赖性前列腺肿瘤或肿瘤对照或激素敏感性前列腺肿瘤或肿瘤对照的样品相比，在测试样品中PDE9A的表达水平的修饰，优选减少。如果与来自相同个体的先前测试样品相比，在测试样品中如本文上文定义的PDE9A表达水平减少3％- 50％的值，优选10％、15％、20％或25％的值，那么前列腺癌的进展可以视为被检测或诊断的。修饰可以在任何时间段期间进行检测，优选在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月，1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20年期间，即上文所示的值可以通过比较在时间中的第一个点和在上文指出的时间段后在时间中的第二个点PDE9A的表达水平进行计算。在具体实施方案中，进展可以是朝向激素抗性前列腺癌的进展。
在本发明的特别优选的实施方案中，术语“前列腺癌的进展”涉及从激素依赖性前列腺癌状态到激素敏感性前列腺癌状态的转换，从激素敏感性前列腺癌状态到激素抗性前列腺癌状态，或从激素依赖性或激素敏感性前列腺癌状态到激素抗性前列腺癌状态的转换。
如果与来自相同个体的先前测试样品相比，所述个体已诊断为患有激素敏感性或激素依赖性前列腺癌，在测试样品中如本文上文定义的PDE9A表达水平减少3％- 50％的值，优选10％、15％、20％或25％的值，那么从激素依赖性或激素敏感性前列腺癌状态到激素抗性前列腺癌状态的进展可以视为被检测或诊断的。如果比较用来自其他个体的测试样品、来自组织集合的测试样品、来自数据库的值等执行，那么进展也可以视为被检测的。
修饰可以在任何时间段期间进行检测，优选在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月，1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20年期间，即上文所示的值可以通过比较在时间中的第一个点和在上文指出的时间段后在时间中的第二个点PDE9A的表达水平进行计算。
在进一步的实施方案中，本发明涉及关于发展前列腺癌、更优选激素抗性前列腺癌的素因的诊断和检测。在本发明的背景中，“关于发展前列腺癌的素因”和特别地“关于发展激素抗性前列腺癌的素因”是发展前列腺癌、特别是激素抗性前列腺癌的危险的状态。优选地，关于发展激素抗性前列腺癌的素因可以存在于其中如本文上文定义的PDE9A表达水平低于如本文上文定义的癌性对照水平的情况，例如衍生自明显患有激素敏感性前列腺癌的受试者的组织或样品的参考表达水平。如本文使用的，术语“低于”意指与癌性对照水平相比，PDE9A的表达水平减少约40％ - 80％，优选减少约50％。
可替代地，在本发明的背景中关于发展前列腺癌的素因可以存在于其中给出如本文上文的定义的PDE9A表达水平和其中进一步、可替代的癌症标记例如PSA未显示表达水平或表达模式的修饰的情况。合适的进一步癌症标记是本领域技术人员已知的。
因此，如果观察到上述情况之一，那么关于前列腺癌特别是激素抗性前列腺癌的素因可以视为被诊断或检测的。
在测试生物学样品的表达水平和对照水平之间的差异可以针对进一步的对照核酸的表达水平进行标准化，例如其表达水平已知不取决于细胞的癌性或非癌性状态而不同的持家基因。示例性对照基因尤其包括β-肌动蛋白、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）、胆色素原脱氨酶（PBGD）和核糖体蛋白质P1。标准化还可以用其他磷酸二酯酶，优选用在不同肿瘤阶段中显示未改变的表达模式的人磷酸二酯酶执行。优选的磷酸二酯酶是PDE4D5或PDE4D家族的任何其他同工型，例如PDE4D1、PDE4D2、PDE4D3、PDE4D4、PDE4D6、PDE4D8或PDE4D9。
在本发明的背景中，术语“诊断”和“预测”还意欲涵盖预测和可能性分析。作为标记的PDE9A可以因此在临床上用于做出关于治疗方式的决定，包括治疗干预或诊断标准例如关于疾病的监视。根据本发明，可以提供用于检查受试者状况的中间结果。此种中间结果可以与另外信息组合，以帮助医生、护士或其他从业者诊断受试者患有该疾病。可替代地，本发明可以用于检测受试者衍生的组织中的癌性细胞，并且给医生提供有用信息以诊断受试者患有该疾病。
待诊断、监控或其中根据本发明待检测或预测前列腺癌、前列腺癌的进展或关于前列腺癌的素因的受试者或个体是动物，优选哺乳动物，更优选人类。
在使用PDE9A作为用于诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的背景中，特别优选的是如本领域技术人员已知的分子成像工具的使用，例如磁共振成像（MRI）和/或磁光子共振成像（MPI）技术。例如，在允许联机（online）检测人受试者内的诊断标记的方法如MRI或MPI中，PDE9A可以用作用于诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的标记。
在进一步的方面，本发明涉及用于诊断、检测、监控或预测个体中的前列腺癌或前列腺癌的进展或关于前列腺癌的素因的组合物。根据本发明的组合物可以包含关于PDE9A表达产物或蛋白质的核酸或肽亲和配体。
如本文使用的，术语“关于PDE9A表达产物的核酸亲和配体”指能够与PDE9A转录物或衍生自PDE9A的剪接变体1 – 20的DNA分子特异性结合的核酸分子，甚至更加优选SEQ ID NOs：1 - 20中所述的DNA序列或SEQ ID NOs：1 - 20中所述的序列的互补DNA序列或相应RNA分子。核酸亲和配体还可以能够与DNA序列特异性结合，所述DNA序列与如SEQ ID NOs：1 - 20中所示的任何序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同，或编码与如SEQ ID NOs：21 - 40中所示的任何序列或所述序列的任何片段至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的氨基酸序列。
如本文使用的，术语“关于PDE9A蛋白质的肽亲和配体”指能够与PDE9A蛋白质特异性结合的肽分子。肽分子可以优选能够与包含如SEQ ID NOs：21 - 40中所示的氨基酸序列的蛋白质或多肽特异性结合。肽亲和配体还可以能够与蛋白质或多肽特异性结合，所述蛋白质或多肽包含由与如SEQ ID NOs：1 - 20中所示的任何序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的DNA序列编码的氨基酸序列，或包含与如SEQ ID NOs：21 - 40中所示的任何序列或所述序列的任何片段至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的氨基酸序列。术语“肽”指包含超过2个氨基酸的任何类型的氨基酸序列，例如多肽结构、蛋白质结构或其功能衍生物。此外，肽可以与进一步的化学部分或官能团组合。
如本文使用的，术语“表达产物”指通过PDE9A基因的表达生成的PDE9A转录物或mRNA分子。更优选地，该术语指如本文上文定义的加工的PDE9A转录物，例如经由如SEQ ID NO：1 – 20中所示的序列。
在本发明的优选实施方案中，本发明的组合物包含核酸和肽亲和配体，其选自对于PDE9A表达产物特异的一组寡核苷酸、对于PDE9A表达产物特异的探针、对于PDE9A表达产物或PDE9A蛋白质特异的适体、对于PDE9A蛋白质特异的抗体和对于PDE9A蛋白质特异的抗体变体。
本发明的组合物可以例如包含对于PDE9A表达产物特异的一组寡核苷酸和/或对于PDE9A表达产物特异的探针。如本文使用的，术语“对于PDE9A表达产物特异的寡核苷酸”指与PDE9A的剪接变体1 – 20的有义或反义链互补的核苷酸序列。优选地，寡核苷酸与SEQ ID NOs：1 - 20中所述的DNA序列互补或与SEQ ID NOs：1 - 20中所述的序列的互补DNA序列互补。寡核苷酸序列还可以与和如SEQ ID NOs：1 - 20中所示的任何序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的DNA序列，或编码与如SEQ ID NOs：21 - 40中所示的任何序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的氨基酸序列的DNA序列互补。
寡核苷酸可以具有如可衍生自SEQ ID NOs：1 - 20的任何一个的序列或其互补体的技术人员已知的任何合适长度和序列。一般地，寡核苷酸可以具有8 – 60个核苷酸、优选10 – 35个核苷酸的长度，更优选11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33个核苷酸的长度。对于PDE9A表达产物特异的寡核苷酸序列可以借助于本领域技术人员已知的软件工具进行定义。
在本发明的进一步的实施方案中，寡核苷酸序列可以与定位于PDE9A的保守区中的序列互补，优选在PDE9A基因的外显子10和外显子22之间，更优选与定位于PDE9A基因的外显子19和外显子20之间的边界中的序列、或仅定位于PDE9A基因的外显子19、20或21中的序列、甚至更加优选在一侧上的外显子20和在另一侧上的外显子21的所有核苷酸之间的序列互补。
例如，可用作正向引物的寡核苷酸可以定位于PDE9A基因的外显子19中，并且可用作反向引物的寡核苷酸可以定位于PDE9A基因的外显子20中。在优选实施方案中，可用作正向引物的寡核苷酸可以与定位于外显子20上的序列互补，并且可用作反向引物的寡核苷酸可以与定位于外显子21上的序列互补。
在本发明的优选实施方案中，寡核苷酸组具有如SEQ ID NO：41和SEQ ID NO：42中所示的序列。进一步优选的是具有或包含如SEQ ID NO：45和/或SEQ ID NO：46中所示的序列的寡核苷酸。
如本文使用的，术语“对于PDE9A表达产物特异的探针”意指与PDE9A的剪接变体1 – 20的有义或反义链互补的核苷酸序列。优选地，探针与SEQ ID NOs：1 – 20的任何一个中所述的DNA序列互补或与SEQ ID NOs：1 - 20中所述的序列的互补DNA序列互补。探针序列还可以与DNA序列互补，所述DNA序列与如SEQ ID NOs：1 - 20中所示的任何序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同，或编码与如SEQ ID NOs：21 - 40中所示的任何序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的氨基酸序列。
探针可以具有如可衍生自SEQ ID NOs：1 - 20的序列或其互补体的技术人员已知的任何合适长度和序列。一般地，探针可以具有6 – 300个核苷酸、优选15 – 60个核苷酸的长度，更优选20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个核苷酸的长度。对于PDE9A表达产物特异的探针序列可以借助于本领域技术人员已知的软件工具进行定义。
在本发明的进一步的实施方案中，探针序列可以与定位于PDE9A的保守区中的序列互补，优选在PDE9A基因的外显子10和外显子22之间。更优选地，探针序列可以与定位于PDE9A基因的外显子19和外显子20之间的边界中的序列、或仅定位于PDE9A基因的外显子19、20或21中的序列互补，甚至更加优选地，探针序列可以与在一侧上的外显子20和在另一侧上的外显子21的所有核苷酸之间的序列互补。在优选实施方案中，可用作探针的寡核苷酸可以与定位于PDE9A基因的外显子20的末16个碱基和外显子21的前5个碱基之间的序列互补。
如果探针待用于定量PCR反应，例如实时PCR，那么探针可以这样进行设计，从而使得它定位于正向和反向引物的结合位置之间的位置上。优选地，探针可以这样进行设计，从而使得它定位于引物寡核苷酸之一的附近。更优选地，它可以定位于正向引物的附近。
在本发明的优选实施方案中，探针具有如SEQ ID NO：43或SEQ ID NO：47中所示的序列。
本发明的组合物可以另外或可替代地包含对于PDE9A表达产物或蛋白质特异的适体。如本文使用的，术语“对于PDE9A表达产物特异的适体”指能够与PDE9A的剪接变体1 – 20特异性结合的短核酸分子，例如RNA、DNA、PNA、CNA、HNA、LNA或ANA或本领域技术人员已知的任何其他合适的核酸形式，优选衍生自PDE9A的剪接变体1 – 20的DNA分子。更优选地，核酸适体分子可以与SEQ ID NOs：1 – 20中所述的DNA序列或其双链衍生物特异性结合。根据本发明的核酸适体还可以与对应于PDE9A转录物的RNA分子结合，优选对应于如SEQ ID NOs：1 - 20中所示的DNA序列的RNA分子。
核酸适体可以进一步能够与DNA序列或对应于这些序列的RNA分子特异性结合，所述DNA序列与如SEQ ID NOs：1 - 20中所示的任何序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同，或编码与如SEQ ID NOs：21 - 40中所示的任何序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的氨基酸序列。
核酸适体对于PDE9A的剪接变体1 – 20的特异性可以通过与仅存在于所述剪接变体中的序列特异性结合赋予。
核酸适体可以根据本领域技术人员已知的任何合适方法生成，例如通过体外选择或SELEX法。优选地，核酸适体可以根据Ellington和Szostak，1990，Nature，346:818-822中提供的指导生成和/或设计。根据本发明的核酸适体可以进一步与另外部分组合，例如与相互作用部分如生物素或酶促官能团如核酶元件组合。
如本文使用的，术语“对于PDE9A蛋白质特异的适体”指能够与PDE9A蛋白质相互作用且特异性结合的短肽。肽适体可以优选能够与包含如SEQ ID NOs：21 - 40中所示的氨基酸序列的蛋白质或多肽特异性结合。肽适体还可以能够与蛋白质或多肽特异性结合，所述蛋白质或多肽包含由与如SEQ ID NOs：1 – 20的任何一个中所示的任何序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的DNA序列编码的氨基酸序列，或包含与如SEQ ID NOs：21 – 40的任何一个中所示的任何序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的氨基酸序列。一般地，肽适体是包含例如10 – 20个氨基酸的可变肽环。在本发明的背景中，肽适体可以优选与支架结构的一个或两个末端附着。支架结构可以是具有良好可溶性特性的任何分子，优选蛋白质。合适的支架分子将是本领域技术人员已知的。在本发明的背景中待使用的优选支架分子是细菌蛋白质硫氧还蛋白-A。适体肽环可以优选插入支架分子的还原活性位点内。可替代地，葡萄球菌A蛋白及其结构域和这些结构域的衍生物例如Z蛋白或脂质运载蛋白可以用作本发明的背景中的支架结构。
肽适体可以根据本领域技术人员已知的任何合适方法例如经由酵母双杂交方法生成。
在本发明的另一个优选实施方案中，组合物可以包含或可以另外包含对于PDE9A蛋白质特异的抗体，优选单克隆或多克隆抗体。还优选的是抗体变体或片段如单链抗体、双抗体、微抗体（minibody）、单链Fv片段（sc（Fv））、sc（Fv）2抗体、基于单克隆PDE9A特异性抗体的Fab片段或F（ab’）2片段、小模块免疫药物（SMIP）、结合结构域免疫球蛋白融合蛋白、骆驼源化（camelized）抗体、含VHH抗体等。抗体可以是单、二、三或多价的。抗体可以具有任何起源，例如鼠、人或嵌合的，或人源化鼠抗体。在本发明的具体实施方案中，商购可得的抗PDE9A抗体如H00005152-M01（Abnova Taiwan Corp）或NBP1-00641（Novus Biologicals，Inc.）可以包含在组合物中或可以在诊断上使用。
抗体可以根据本领域技术人员已知的任何合适方法产生。多克隆抗体可以通过用选择的抗原免疫接种动物产生，而限定特异性的单克隆抗体可以使用例如由Köhler和Milstein（Köhler和Milstein，1976，Eur. J. Immunol.，6：511-519）开发的杂交瘤技术产生。
如本文上文描述的亲和配体可以用各种标记进行标记，或可以通过用各种标记标记的次级亲和配体进行检测，以允许检测、显现和/或定量。这可以使用任何合适的标记来完成，所述标记可以使用本领域技术人员已知的任何合适的技术或方法与能够与PDE9A表达产物或PDE9A蛋白质相互作用的亲和配体或任何次级亲和配体缀合。术语“次级亲和配体”指能够与如本文上文定义的亲和配体（即如果在具有2个相互作用的亲和配体的系统的背景中使用，那么“初级亲和配体”）结合的分子。结合相互作用优选特异性结合。
可以与初级和/或次级亲和配体缀合的标记的例子包括荧光染料或金属（例如荧光素、罗丹明、藻红蛋白、荧光胺）、生色染料（例如视紫红质）、化学发光化合物（例如鲁米那、咪唑）和生物发光蛋白质（例如萤光素、萤光素酶）、半抗原（例如生物素）。
在特别优选的实施方案中，待用作探针特别是对于如本文上文定义的PDE9A表达产物特异的探针的亲和配体可以用荧光标记和/或同时用猝灭标记进行标记，所述荧光标记如6-FAM、HEX、TET、ROX、Cy3、Cy5、德克萨斯红（Texas Red）或罗丹明，所述猝灭标记如TAMRA、Dabcyl、Black Hole Quencher、BHQ-1或BHQ-2。多种其他有用的荧光和生色团在Stryer，1968，Science，162:526-533中描述。亲和配体还可以用酶（例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-内酰胺酶）、放射性同位素（例如3H、14C、32P、33P、35S、125I、11C、13N、15O、18F、64Cu、62Cu、124I、76Br、82Rb、68Ga或18F）或颗粒（例如金）进行标记。
使用各种化学作用例如胺反应或硫醇反应，不同类型的标记可以与亲和配体缀合。然而，还可以使用除胺和硫醇外的其他反应基团，例如醛、羧酸和谷氨酰胺。
在本发明的优选实施方案中，本发明的核酸亲和配体或肽亲和配体可以进行修饰，以起造影剂的作用。
如本文使用的，术语“造影剂”指分子化合物，其能够与PDE9A标记特异性相互作用，并且其可以通过放置在人或动物体外的装置进行检测。优选地，此种造影剂适合于用于磁共振成像（MRI）或磁光子成像（MPI）中。术语“特异性相互作用”指分子化合物与人或动物体内存在的细胞的细胞表面上的PDE9A标记优先相互作用超过由此种细胞表达的其他蛋白质的特性。也可以指定为造影剂组合物的优选造影剂将能够特异性检测具有SEQ ID NOs：1 - 20的任何一个的核苷酸序列或SEQ ID NOs：21 - 40的任何一个的氨基酸序列的分子，或其如本文上文定义的衍生物或同源变体。优选造影剂是对于如本文上文定义的PDE9A表达产物或PDE9A蛋白质特异的适体以及对于如本文上文定义的PDE9A蛋白质特异的抗体。
除其能够特异性识别PDE9A标记的特性外，造影剂将另外一般包含可通过使用的特异性检测技术检测的进一步分子。如本文使用的，术语“修饰以起作用”从而指本领域技术人员已知的任何合适修饰，这可能是必需的，以允许在分子成像法中特别是在MRI或MPI中使用造影剂。例如，如果荧光光谱学用作检测方法，那么此种分子可以包含荧光团作为可检测标记分子，其可以在特定波长进行激发。可替代地，可以采用如本文上文定义的放射性标记例如放射性同位素。就适合于MRI的依照本发明的优选造影剂而言，造影剂例如上述抗体可以包含可通过MRI检测的标记分子。此种可检测标记包括例如USPIOS和19Fluor。
在本发明的具体实施方案中，组合物可以另外包含辅助成分如PCR缓冲液、dNTPs、聚合酶、离子如二价阳离子或单价阳离子、杂交溶液、次级亲和配体如例如第二抗体、检测染料和对于基于如本文上文定义的任何亲和配体或造影剂的检测的执行所必需的任何其他合适的化合物或液体，这是本领域技术人员已知的。
在另一个方面，本发明涉及如本文上文定义的关于PDE9A表达产物或蛋白质的核酸或肽亲和配体用于制备组合物的用途，所述组合物如本文上文描述的用于在个体中诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展或关于前列腺癌的素因。
在优选实施方案中，本发明涉及如本文上文定义的对于PDE9A表达产物特异的一组寡核苷酸和/或对于PDE9A表达产物特异的探针用于制备组合物的用途，所述组合物如本文上文描述的用于在个体中诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展或关于前列腺癌的素因。在另一个优选实施方案中，本发明涉及如本文上文定义的对于PDE9A表达产物或蛋白质特异的适体用于制备组合物的用途，所述组合物如本文上文描述的用于在个体中诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展或关于前列腺癌的素因。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及如本文上文定义的对于PDE9A蛋白质特异的抗体或对于PDE9A蛋白质特异的抗体变体用于制备组合物的用途，所述组合物如本文上文描述的用于在个体中诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展或关于前列腺癌的素因。
在本发明的优选实施方案中，如本文上文定义的组合物是诊断组合物。
在另一个方面，本发明涉及用于检测、诊断、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展或关于前列腺癌的素因的诊断试剂盒，其包含对于PDE9A表达产物特异的一组寡核苷酸、对于PDE9A表达产物特异的探针、和/或对于PDE9A表达产物或蛋白质特异的适体、和/或对于PDE9A蛋白质特异的抗体和对于PDE9A蛋白质特异的抗体变体。
一般地，本发明的诊断试剂盒含有允许如本文上文定义的特异性检测PDE9A的一种或多种试剂。根据本发明，诊断试剂盒的试剂或成分可以包含在一个或多个容器或分开实体中。试剂的性质通过试剂盒预期用于其的检测方法进行确定。当预期在PDE9A mRNA表达水平即经由PDE9A表达产物检测时，待包含的试剂可以是如本文上文定义的对于PDE9A表达产物特异的一组寡核苷酸和/或对于PDE9A表达产物特异的探针，其可以是根据本领域已知的方法，例如用本文上文描述的标记任选标记的。此外或另外地，可以包含对于PDE9A表达产物特异的适体。当预期在PDE9A蛋白质水平的检测时，待包含的试剂可以是包含如本文上文定义的对于PDE9A蛋白质特异的抗体或抗体变体的抗原结合片段的抗体或化合物。此外或另外地，可以包含对于PDE9A蛋白质特异的适体。可替代地，诊断试剂盒可以包含如本文上文定义的造影剂。
特定蛋白质的存在还可以使用其他化合物进行检测，所述其他化合物与PDE9A特异性相互作用，例如特异性底物或配体。
优选地，本发明的诊断试剂盒含有用于PDE9A表达产物或PDE9A蛋白质的检测试剂。此种检测试剂包含例如缓冲溶液、标记或洗涤液体等。此外，试剂盒可以包含一定量的已知核酸分子或蛋白质，其可以用于试剂盒的校准或作为内部对照。一般地，用于检测PDE9A表达产物的诊断试剂盒可以包含辅助成分如PCR缓冲液、dNTPs、聚合酶、离子如二价阳离子或单价阳离子、杂交溶液等。用于检测PDE9A蛋白质的诊断试剂盒也可以包含辅助成分如次级亲和配体如例如第二抗体、检测染料和基于本领域技术人员已知的对于蛋白质检测的执行所必需的任何其他合适的化合物或液体。此种成分是本领域技术人员已知的，并且可以取决于执行的检测法而改变。另外，试剂盒可以包含散页的说明书和/或可以提供关于所获得结果的关联性的信息。
在另一个方面，本发明涉及用于在个体中检测、诊断、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的方法，其包含至少测定样品中的PDE9A水平的步骤。术语“测定PDE9A的水平”指测定PDE9A表达产物例如一种或多种PDE9A转录物的存在或量，和/或测定一种或多种PDE9A蛋白质的存在和/或量。术语“PDE9A的水平”从而意指PDE9A表达产物例如一种或多种PDE9A转录物的存在或量，和/或一种或多种PDE9A蛋白质的存在和/或量的测定。PDE9A表达产物例如一种或多种PDE9A转录物或一种或多种PDE9A蛋白质的存在或量的测定可以通过本领域已知的任何方法来完成。
在本发明的优选实施方案中，PDE9A表达产物例如一种或多种PDE9A转录物和/或一种或多种PDE9A蛋白质的存在或量的测定通过核酸或蛋白质水平的测量或通过PDE9A的生物学活性的测定来完成。因此，通过涉及由PDE9A基因编码的mRNA的检测、由PDE9A转录物编码的PDE9A蛋白质的检测、和/或PDE9A蛋白质的生物学活性的检测的方法，可以测定一种或多种PDE9A表达水平。
例如，PDE9A表达的核酸水平的测量可以通过下述进行评估：在琼脂糖或聚丙烯酰胺凝胶中分离得自样品的核酸分子（例如RNA或cDNA），随后为与如本文上文定义的PDE9A特异性寡核苷酸探针的杂交。可替代地，表达水平可以通过标记得自样品的核酸随后在测序凝胶上的分离进行测定。核酸样品可以置于凝胶上，从而使得患者和对照或标准核酸在邻近泳道中。表达水平的比较可以目视或借助于光密度计完成。用于检测mRNA或表达产物的方法是本领域技术人员已知的。一般地，RNA印迹分析可以用于此种目的。
可替代地，PDE9A表达的核酸水平可以在DNA阵列或微阵列方法中进行检测。一般地，衍生自待测试的受试者的样品核酸进行加工且优选用荧光标记进行标记。随后，此种核酸分子可以与对应于本发明的PDE9A标记基因或已知生物标记或癌症标记基因的固定化捕获探针一起用于杂交方法中。用于执行微阵列分析的合适方法是本领域技术人员已知的。
在标准设置中，DNA阵列或微阵列包含固定化的高密度探针以检测许多基因。在阵列上的探针与标记基因的序列的一个或多个部分互补，或与标记基因的整个编码区互补。在本发明中，任何类型的PDE9A相关多核苷酸可以用作探针用于DNA阵列，只要多核苷酸允许在PDE9A表达和其他基因的表达之间的特异性区分。一般地，cDNAs、PCR产物和寡核苷酸作为探针是有用的。优选地，涉及PDE9A的剪接变体1 – 20的特定部分的探针可以用作探针。除测定PDE9A表达外，还可以完成其他基因例如另外生物标记或癌症标记基因的表达的测定。
基于DNA阵列或微阵列的检测法一般包含下述步骤：（1）从样品中分离mRNA，并且任选地将mRNA转变为cDNA，并且随后标记这种RNA或cDNA。用于分离RNA、将其转变成cDNA和用于标记核酸的方法在用于微阵列技术的手册中描述。（2）使来自步骤1的核酸与关于标记基因的探针杂交。来自样品的核酸可以用染料例如荧光染料Cy3（红色）或Cy5（蓝色）进行标记。一般地，对照样品用不同染料进行标记。（3）检测来自样品的核酸与探针的杂交且至少定性地且更特别地定量地测定样品中关于PDE9A和/或研究的另外标记基因的mRNA量。在样品和对照之间在表达水平中的差异可以基于信号强度中的差异进行估计。这些可以通过合适软件进行测量且分析，例如但不限于例如由Affymetrix提供的软件。
对使用的对应于标记基因的探针数目没有限制，所述探针点在DNA阵列上。同样，标记基因可以由2种或更多种探针表示，所述探针与基因的不同部分杂交。对于每种选择的标记基因设计探针。此种探针一般是包含5-50个核苷酸残基的寡核苷酸。更长的DNAs可以通过PCR或化学方法进行合成。用于合成此种寡核苷酸和将其应用于基质上的方法是微阵列领域中众所周知的。除标记基因外的基因也可以点在DNA阵列上。例如，用于其表达水平未显著改变的基因的探针可以点在DNA阵列上，以标准化测定结果或比较多个阵列或不同阵列的测定结果。
可替代地，在PDE9A mRNA转录物的逆转录后，PDE9A表达的核酸水平可以在定量RT-PCR方法中优选在实时PCR方法中进行检测。一般地，作为第一个步骤，根据本领域技术人员已知的任何合适的方法，将转录物逆转录成cDNA分子。定量或实时PCR方法随后可以基于如上所述获得的第一条DNA链执行。
优选地，作为这类主要基于FRET的探针的Taqman或分子信标（Molecular Beacon）探针可以用于定量PCR检测。在2种情况下，探针优选如本文上文定义的PDE9A探针充当内部探针，其可以与一对相反引物结合使用，所述引物在目的靶区域侧面，优选如本文上文定义的一组PDE9A寡核苷酸。在靶区段扩增时，探针可以在引物位点之间的鉴定序列与产物选择性结合，从而引起相对于靶频率中的增加在FRET发信号中的增加。
优选地，根据本发明待用于定量PCR方法的Taqman探针可以包含约22 – 30个碱基的如上定义的PDE9A寡核苷酸，其在2个末端上用FRET对进行标记。一般地，5'末端将具有更短波长的荧光团例如荧光素（例如FAM），并且3'末端通常用更长波长的荧光猝灭剂（例如TAMRA）或非荧光猝灭剂化合物（例如Black Hole Quencher）进行标记。优选待用于定量PCR的探针特别是如本文上文定义的PDE9A探针在与报道染料相邻的5'末端不具有鸟嘌呤（G），以避免在探针降解后报道荧光的猝灭。
根据本发明待用于定量PCR方法的分子信标（Molecular Beacon）探针优选使用FRET相互作用，以检测且定量PCR产物，其中每种探针具有5'荧光标记的末端和3'猝灭剂标记的末端。探针结构的这个发夹或茎环构型优选包含具有2个短自结合末端的茎和具有约20 – 30个碱基的长内部靶特异性区域的环。
还可以在本发明的背景中采用的可替代检测机制涉及仅用环结构且不用短互补茎区域制作的探针。还可以在本发明的背景中使用的用于定量PCR的可替代的基于FRET的方法基于与靶上的相邻位点结合的2种杂交探针的使用，其中第一种探针具有在3'末端的荧光供体标记，并且第二种探针具有在其5'末端的荧光受体标记。
PDE9A蛋白质或其衍生的任何片段、同源物或衍生物的蛋白质水平的测量可以经由本领域已知的任何合适的检测技术执行。优选地，PDE9A及其衍生物的蛋白质水平可以在免疫学上进行测定，例如通过使用对于PDE9A蛋白质特异的抗体，优选如本文上文定义的抗体。可替代地，可以使用如本文上文定义的抗体变体或片段。本发明还设想了如本文上文定义的对于PDE9A蛋白质特异的肽亲和配体如适体的用途。
PDE9A蛋白质的蛋白质水平的测定可以例如通过下述完成：在聚丙烯酰胺凝胶上分离来自样品的蛋白质，随后为在蛋白质印迹分析中使用特异性结合抗体鉴定PDE9A蛋白质。可替代地，蛋白质可以通过双向凝胶电泳系统进行分离。双向凝胶电泳是本领域众所周知的，并且一般涉及沿着第一个维度的等电聚焦，随后为沿着第二个维度的SDS-PAGE电泳。2D SDS-PAGE凝胶的分析可以通过测定在凝胶上蛋白质斑点的强度来执行，或可以使用免疫检测来执行。在其他实施方案中，通过质谱法分析蛋白质样品。
在本发明的背景内，PDE9A特异性抗体可以置于支持体上且可以是固定化的。衍生自待分析的样品或组织的蛋白质可以随后与抗体混合。随后可以例如用如本文上文定义的第二种亲和配体优选用特异性抗体执行检测反应。
可以在本发明的背景中使用特别是用于本发明的诊断目的的免疫学测试，包括例如竞争和非竞争测定系统，其中使用技术例如蛋白质印迹、放射免疫测定如RIA（放射联免疫测定（radio-linked immunoassay））、ELISA（酶联免疫吸附测定）、“夹心”免疫测定、免疫沉淀测定、沉淀素反应、凝胶扩散沉淀素反应、免疫扩散测定、凝集测定例如胶乳凝集作用、补体结合测定、免疫放射测定、荧光免疫测定例如FIA（荧光联免疫测定（fluorescence-linked immunoassay））、化学发光免疫测定、电化学发光免疫测定（ECLIA）和A蛋白免疫测定。此种测定对于本领域技术人员是常规和众所周知的。
此外，抗体对于抗原的结合亲和力和抗体 – 抗原相互作用的解离速率可以通过竞争结合测定进行测定。竞争结合测定的一个例子是放射免疫测定，包含在渐增量的未标记抗原的存在下，标记的抗原（例如3H或125I）与合适抗体的温育，和与标记的抗原结合的抗体的检测。通过任何合适的分析方法，例如通过斯卡查德（scatchard）图分析，可以由数据测定目的抗体对于特定抗原的亲和力和结合解离速率。与第二抗体的竞争还可以使用放射免疫测定进行测定。在这种情况下，在渐增量的未标记的第二抗体的存在下，抗原可以与和标记的化合物（例如3H或125I）缀合的合适抗体一起温育。
此外，优选如本文上文定义的对于PDE9A蛋白质特异的适体可以用于检测PDE9A蛋白质的方法中。此种适体可以优选是标记的，以允许检测蛋白质-配体相互作用。
PDE9A的生物学活性的测定可以通过采用对于PDE9A的一种或多种相应功能特异的分子或酶促测定执行。优选地，可以使用基于通过磷酸二酯酶的cGMP转变的读出系统。合适技术将是本领域技术人员已知的。在进一步优选的实施方案中，用于测定PDE9A的生物学活性的测定可以与其他PDE9同工型和/或其他PDEs活性的抑制组合执行，优选能够执行cGMP转变的其他PDEs。活性的此种抑制可以通过本领域技术人员已知的任何合适方法执行，优选经由合适反义核苷酸、siRNA分子或miRNA分子的使用，更优选经由特异性杂交反义核苷酸、特异性siRNA分子或miRNA分子以及分子如BAY 73-6691、扎普司特、SCH51866、西地那非（Sildenafil）和伐地那非（Vardenafil）。
在进一步优选的实施方案中，PDE9A的生物学活性可以借助于特异性PDE9A抑制剂进行测试。此种抑制剂的使用可以例如与基于cGMP底物转变的读出系统组合。待使用的一般PDE9A抑制剂包含反义分子、siRNA分子或miRNA分子。
PDE9A的水平还可以在涉及组织学或细胞生物学程序的方法中进行检测。一般地，可以使用可视技术例如光学显微镜术或免疫荧光显微镜术以及流式细胞术或发光测定法（luminometry）。在细胞中PDE9A蛋白质的存在可以例如如本文上文定义的通过从样品中取出待测试的细胞进行检测或测定。同样，组织切片或活组织检查样品可以用于这些方法。随后，可以应用对于PDE9A的亲和配体，优选抗体或适体。一般地，此种亲和配体优选用如本文上文定义的荧光标记进行标记。此种程序允许检测PDE9A、其定量且另外允许测定分布及其表达的相对水平。
此种程序涉及显影方法的使用。合适的显影方法是本领域技术人员已知的。待使用的一般方法包含荧光测定、发光测定和/或酶促技术。通过使荧光标记暴露于特定波长的光且其后检测和/或定量特定波长的发射的光，正常地检测和/或定量荧光。通过在化学反应过程中发展的发光，可以检测和/或定量加上发光标签的亲和配体的存在。酶促反应的检测是由于起于化学反应的样品中的颜色变化。
在进一步优选的实施方案中，通过合适的分子成像技术例如磁共振成像（MRI）或磁光子成像（MPI），和/或通过使用合适的造影剂例如如本文上文定义的造影剂，可以测定PDE9A的水平。
在进一步优选的实施方案中，本发明用于检测、诊断、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的方法包含比较测量的核酸或蛋白质水平或测量的生物学活性与对照水平的另外步骤。如本文使用的，术语“对照水平”指在如本文上文定义的在癌性对照或非癌性对照中PDE9A标记或其他合适标记的表达。对照水平的状态、性质、量和状况可以根据需要进行调整。优选地，可以使用非癌性对照水平。如本文使用的，术语“比较”指数据评估、计算、评价或加工的任何合适方法。
在另外一个实施方案中，作为进一步的另外步骤，关于前列腺癌的存在或阶段或前列腺癌的进展的决定可以基于比较步骤的结果。在根据本文上文在作为前列腺癌标记的PDE9A的背景中提供的相应定义的所述方法中，可以诊断或预测前列腺癌或可以诊断或预测前列腺癌的进展。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于检测、诊断、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的方法，其包含至少步骤：
（a）测试在得自怀疑患有前列腺癌的至少一个个体的至少一种样品中PDE9A表达产物或PDE9A蛋白质的表达；
（b）测试在得自未患有癌症的至少一个个体的至少一种对准样品中PDE9A表达产物或PDE9A蛋白质的表达；
（c）测定步骤（a）和（b）的表达中的差异；和
（d）基于步骤（c）中获得的结果，决定前列腺癌的存在或阶段或前列腺癌的进展。
在一个实施方案中，这种诊断方法的步骤a）、b）、c）和/或d）可以在人或动物体外，例如在得自患者或个体的样品中执行。
在另一个方面，本发明涉及用于诊断、监控或预测激素抗性前列腺癌或朝向激素抗性前列腺癌的进展的方法，其中所述方法区分激素敏感性和激素抗性前列腺癌，其包含步骤
（a）测定样品中的PDE9A水平；
（b）测定样品中参考基因的表达水平；
（c）使测量的PDE9A表达水平针对参考基因的表达标准化；和
（d）比较标准化的表达水平与选择为排除激素敏感性前列腺癌的预定截断值，其中低于截断值的标准化表达水平指示激素抗性前列腺癌，其中所述截断值是约2 – 15，优选约5。
PDE9A的水平可以如本文上文描述的在核酸、蛋白质或活性水平进行测定。优选的是一种或多种PDE9A转录物和/或蛋白质的量的测定。此外，可以测定样品中参考基因的水平。如本文使用的，术语“参考基因”指在选择的生物中任何合适的基因，例如任何稳定表达且可连续检测的基因、基因产物、表达产物、蛋白质或蛋白质变体。该术语还包括基因产物例如表达的蛋白质、肽、多肽、以及其修饰变体。本发明因此还包括衍生自参考基因的参考蛋白质。还包含的是可衍生自参考基因的所有种类的转录物及其修饰或与之关联的次级参数。可替代地或另外地，其他参考参数也可以用于参考目的，例如代谢浓度、细胞大小等。
表达可以优选在相同样品中执行，即PDE9A和参考基因的水平在相同样品中进行测定。如果测试在相同样品中执行，那么可以执行如本文描述的简单检测或多重检测方法。优选地，对于多重检测，可以使用具有SEQ ID NO：7、8和9的序列或SEQ ID NO：45、46和47的序列的寡核苷酸和探针。对于多重检测的执行，可以修饰引物和/或探针寡核苷酸的浓度。此外，与制造商的说明书相比，进一步的成分如缓冲液、离子等的浓度和存在可以是修饰的，例如增加或减少的。
在本发明的具体实施方案中，可以测定超过一种参考基因或稳定表达的基因的表达。例如，可以测定2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、30种或更多参考基因的表达。此种测量的结果可以分开进行计算，或可以组合以获得平均表达指数。此外，参考基因表达的模式可以测定和/或用作用于后续步骤的基础。此种模式可以基于某些癌症特别是前列腺癌阶段或状态中基因的已知表达特点。
此外，表达结果可以与来自参考病例或数据库的已知结果进行比较。比较可以另外包括标准化程序，以改善结果的统计学关联性。
在本发明的可替代的实施方案中，代替测定样品中参考基因的表达水平，可以测定进一步的癌症标记或非稳定表达的基因的表达。例如可以测定已知在激素抗性前列腺癌进程中减少或已知在激素敏感性前列腺癌进程中增加的基因的表达。
在进一步的实施方案中，还可以执行2种表达测定，即参考基因和进一步的癌症或生物标记基因的表达的测定。
表达结果可以根据本领域技术人员已知的任何合适方法进行标准化，例如根据标准化统计学方法如标准得分、斯氏T检验、斯氏化残数检验（studentized residual test）、标准化动差检验（standardized moment text）、或变异系数（coeffizient variation）检验。一般地，本领域技术人员已知的此种检验或相应公式将用于标准化表达数据，以使得能够区分基因表达水平中的真实变异和由于测量过程的变异。
基于步骤（a）和（b）中获得的表达结果和/或步骤（c）中获得的标准化结果，可以执行与关于PDE9A表达的截断值的比较。PDE9A的表达水平低于其指示激素抗性前列腺癌，从而排除激素敏感性前列腺癌或肿瘤形式的截断值是约2 - 15、2 - 14.5、2 - 14、2 - 13.5、2 - 13、2 - 12.5、2 - 12、2 - 11.5、2 - 11、2 - 10.5、2 - 10、2 - 9.5、2 - 9、2 - 8.5、2 - 8、2 - 7.5、2 - 7、2 - 6.5、2 - 6、2 - 5.5、2 - 5或2.5 - 15、3 - 15、3.5 - 15、4 - 15、4.5 - 15、5 - 15、5 - 15。更优选的是约5的截断值，例如4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4. 4.3、4.2、4.1或5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4. 5.3、5.2、5.1。
在特别优选的实施方案中，所述截断与作为参考基因的持家基因一起使用。甚至更加优选地，所述截断与作为参考基因的GAPDH和/或PBGD一起使用。
在另一个方面，本发明涉及用于诊断、监控或预测恶性、激素敏感性前列腺癌或朝向恶性、激素敏感性前列腺癌的进展的方法，其中所述方法区分非癌性阶段优选健康阶段和恶性、激素敏感性前列腺癌，其包含步骤
（a）测定PDE9A水平；
（b）测定样品中参考基因的表达水平；
（c）使测量的PDE9A表达水平针对参考基因的表达标准化；和
比较标准化的表达水平与选择为排除良性前列腺肿瘤的预定截断值，其中高于截断值的标准化表达水平指示恶性、激素敏感性前列腺癌，其中所述截断值是1.5 – 3，优选约2。该方法可以如本文上文描述的执行。在这种方法的背景中，采用PDE4D5作为参考基因是优选的。进一步地，特别优选的是用合适的寡核苷酸和探针的多重检测反应的执行，例如用具有SEQ ID NO：45、46和47（PDE9A）的序列的寡核苷酸和探针连同具有SEQ ID NO：48、49和50（PDE4D5）的序列的寡核苷酸和探针。对于多重检测的执行，可以修饰引物和/或探针寡核苷酸的浓度。此外，与制造商的说明书相比，进一步的成分如缓冲液、离子等的浓度和存在可以是修饰的，例如增加或减少的。
基于步骤（a）和（b）中获得的表达结果和/或步骤（c）中获得的标准化结果，可以执行与关于PDE9A表达的截断值的比较。PDE9A的表达水平低于其指示健康情况，即不存在前列腺癌的情况，从而排除激素敏感性前列腺癌或肿瘤形式的截断值是约1.5 - 3、1.75 - 3、2 - 3、2.25 - 3、2.5 - 3、2.75 - 3。更优选的是约2的截断值，例如1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1。
如本文使用的，“样品”可以是用于检测PDE9A和参考基因的水平的相同样品或相似样品。优选的是相同样品的采用。
除测定相同样品中的参考基因外，还可以分析对照样品。在这个背景中，分析包含对照样品中PDE9A表达的检测。对照优选是健康组织或衍生自良性前列腺肿瘤的组织。
截断值可以是如本文下文描述的在血样例如血清或血浆样品、尿样品或尿沉淀样品等中关于PDE9A的截断值。
如果测量的和/或标准化的PDE9A表达超过所示截断值，那么这可以看作个体患有前列腺癌特别是激素依赖性或激素敏感性前列腺癌的指示。
在本发明的优选实施方案中，截断值是在血样例如血清或血浆样品、尿样品或尿沉淀样品中关于PDE9A的截断值。在本发明的特别优选的实施方案中，截断值是在尿样品中如本文上文定义的关于PDE9A蛋白质或多肽或其任何衍生物的截断值。在本发明的另一个特别优选的实施方案中，截断值是在尿中含有的细胞或从尿中含有的细胞中分泌的外来体中如本文上文定义的关于PDE9A蛋白质或多肽或其任何衍生物的截断值。在本发明的甚至更加优选的实施方案中，截断值是在尿沉淀样品和尿沉淀样品中含有的细胞、或从尿沉淀样品中含有的细胞中分泌的外来体中如本文上文定义的关于PDE9A蛋白质或多肽或其任何衍生物的截断值。
如果测量的和/或标准化的PDE9A表达超过所示截断值，那么这可以看作个体不患有激素抗性前列腺癌的指示。值可以另外指示个体患有除激素抗性前列腺癌外的前列腺癌，特别是激素依赖性前列腺癌或激素敏感性前列腺癌。
在另一个方面，本发明涉及数据采集的方法，其包含至少步骤：
（a）测试个体中PDE9A的表达；和
（b）比较如步骤（a）中测定的表达与对照水平。
关于PDE9A表达的测试可以根据如本文上文定义的步骤执行。优选地，测试可以作为PDE9A的核酸或蛋白质水平的测量或通过测定PDE9A的生物学活性来执行，更优选根据本文上文描述的用于此种测量的选择。测试可以在个体中即在体内或在个体外即先体外后体内或体外执行。如在数据采集方法的背景中使用的，术语“对照水平”指如本文上文定义的在癌性对照或非癌性对照中PDE9A标记或其他合适标记的表达。对照水平的状态、性质、量和状况可以根据需要进行调整。优选地，可以使用非癌性对照水平。更优选地，可以使用衍生自激素敏感性前列腺癌阶段的对照水平。与对照水平的表达的比较可以根据数据评估、计算、评价或加工的任何合适方法执行，且特别旨在2个数据集之间的差异的检测。可以进一步执行差异显著性的统计学评价。合适的统计学方法是本领域技术人员已知的。所获得的数据和信息可以通过本领域技术人员已知的合适信息学或计算机方法或工具进行贮存，累积或加工，和/或以合适方式呈现以允许从业者使用数据用于一个或多个后续推论或结论步骤。
在另一个方面，本发明涉及用于检测、诊断、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的免疫测定，其包含至少步骤：
（a）测试得自个体的样品中PDE9A的表达，
（b）测试对照样品中PDE9A的表达，
（c）测定步骤（a）和（b）的PDE9A表达中的差异；和
（d）基于步骤（c）中获得的结果，决定前列腺癌的存在或阶段或癌症的进展。
免疫测定优选基于与PDE9A特异性结合的抗体，例如本文提及的一种或多种PDE9A抗体的使用。可替代地，免疫测定可以用任何其他合适试剂执行或与任何其他合适试剂组合。例如，测定可以与如本文描述的核酸的检测或酶促测试法组合。
在进一步的方面，本发明涉及用于区分激素敏感性和激素抗性前列腺癌的免疫测定，其包含步骤
（a）测定样品中的PDE9A水平；
（b）测定样品中参考基因的表达水平；
（c）使测量的PDE9A表达水平针对参考基因的表达标准化；和
（d）比较标准化的表达水平与选择为排除激素敏感性前列腺癌的预定截断值，其中低于截断值的标准化表达水平指示激素抗性前列腺癌，其中所述截断值是约2 – 15。优选地，截断值是约5。
PDE9A的水平可以优选如本文上文描述的在蛋白质或活性水平进行测定。优选的是借助于PDE9A特异性抗体例如本文提及的一种或多种PDE9A抗体测定PDE9A蛋白质的量。可替代地，免疫测定可以用任何其他合适试剂执行或与其他实体的测定组合。例如，测定可以与如本文描述的核酸的存在或量的检测或酶促测试法组合。
此外，可以测定样品中如本文上文定义的参考基因的水平。对于参考基因的检测，可以测定基因的表达产物（即蛋白质）的量，优选借助于本领域技术人员已知的一种或多种合适抗体。可替代地，参考基因的测定可以用任何其他合适试剂执行，或可以与如本文描述的核酸的存在或量的检测或酶促测试法组合。
基于步骤（a）和（b）中获得的表达结果和/或步骤（c）中获得的标准化结果，可以执行与关于PDE9A表达的截断值的比较。在免疫测定中PDE9A的表达水平低于其指示激素抗性前列腺癌，从而排除激素敏感性前列腺癌或肿瘤形式的截断值是约2 - 15、2 - 14.5、2 - 14、2 - 13.5、2 - 13、2 - 12.5、2 - 12、2 - 11.5、2 - 11、2 - 10.5、2 - 10、2 - 9.5、2 - 9、2 - 8.5、2 - 8、2 - 7.5、2 - 7、2 - 6.5、2 - 6、2 - 5.5、2 - 5或2.5 - 15、3 - 15、3.5 - 15、4 - 15、4.5 - 15、5 - 15、5 - 15。更优选的是约5的截断值，例如4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1或5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2或5.1。
截断值可以是如本文下文描述的在血样例如血清或血浆样品、尿样品或尿沉淀样品等中关于PDE9A的截断值。
如果测量的和/或标准化的PDE9A表达超过所示截断值，那么这可以看作个体不患有激素抗性前列腺癌的指示。值可以另外指示个体患有除激素抗性前列腺癌外的前列腺癌，特别是激素依赖性前列腺癌或激素敏感性前列腺癌。
在另一个方面，本发明涉及用于区分非癌性阶段优选健康阶段和恶性、激素敏感性前列腺癌的免疫测定，其包含步骤
（a）测定PDE9A水平；
（b）测定样品中参考基因的表达水平；
（c）使测量的PDE9A表达水平针对参考基因的表达标准化；和
比较标准化的表达水平与选择为排除良性前列腺肿瘤的预定截断值，其中高于截断值的标准化表达水平指示恶性、激素敏感性前列腺癌，其中所述截断值是1.5 – 3，优选约2。PDE9A的水平可以优选如本文上文描述的在蛋白质或活性水平进行测定。优选的是借助于PDE9A特异性抗体例如本文提及的一种或多种PDE9A抗体测定PDE9A蛋白质的量。可替代地，免疫测定可以用任何其他合适试剂执行或与其他实体的测定组合。例如，测定可以与如本文描述的核酸的存在或量的检测或酶促测试法组合。
此外，可以测定样品中如本文上文定义的参考基因的水平。对于参考基因的检测，可以测定基因的表达产物（即蛋白质）的量，优选借助于本领域技术人员已知的一种或多种合适抗体。可替代地，参考基因的测定可以用任何其他合适试剂执行，或可以与如本文描述的核酸的存在或量的检测或酶促测试法组合。
基于步骤（a）和（b）中获得的表达结果和/或步骤（c）中获得的标准化结果，可以执行与关于PDE9A表达的截断值的比较。PDE9A的表达水平低于其指示健康情况，即不存在前列腺癌的情况，从而排除激素敏感性前列腺癌或肿瘤形式的截断值是约1.5 - 3、1.75 - 3、2 - 3、2.25 - 3、2.5 - 3、2.75 - 3。更优选的是约2的截断值，例如1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2或2.1。
截断值可以是如本文下文描述的在血样例如血清或血浆样品、尿样品或尿沉淀样品等中关于PDE9A的截断值。
如果测量的和/或标准化的PDE9A表达超过所示截断值，那么这可以看作个体患有前列腺癌特别是激素依赖性或激素敏感性前列腺癌的指示。
在进一步方面，本发明涉及关于用于前列腺癌治疗的合格性鉴定个体的方法，其包含：
（a）测试得自个体的样品中PDE9A的表达；
（b）测试所述样品中参考基因的表达和/或测试对照样品中PDE9A的表达；
（c）相对于步骤（b）的水平分类步骤（a）的表达水平；和
（d）将个体鉴定为接受前列腺癌治疗合格的，其中个体的样品分类为具有改变水平的PDE9A表达。
PDE9A的水平可以如本文上文描述的在核酸、蛋白质或活性水平进行测定。优选的是一种或多种PDE9A转录物和/或蛋白质的量的测定。此外，可以测定样品中如本文上文描述的参考基因的水平。关于参考基因的表达的测试可以在用于测定PDE9A的相同样品中执行。如果测试在相同样品中执行，那么可以执行简单检测或多重检测方法。优选地，对于多重检测，可以使用具有SEQ ID NO：7、8和9的序列的寡核苷酸和探针。对于多重检测的执行，可以修饰引物和/或探针寡核苷酸的浓度。此外，与制造商的说明书相比，进一步的成分如缓冲液、离子等的浓度和存在可以是修饰的，例如增加或减少的。可替代地，关于参考基因的表达的测试可以在不同样品优选如本文上文定义的对照样品中执行。优选地，此种对照样品可以是来自与测试样品相同的个体的对照样品，或衍生自不同来源或个体的对照样品。对照样品可以进一步是衍生自相同组织优选前列腺组织的样品，或衍生自不同组织类型。优选可替代组织类型的例子是基质前列腺组织、膀胱上皮组织和尿道上皮组织。此外，用于参考基因表达的测试样品的测试和用于PDE9A表达的对照样品的测试可以组合。
在进一步的实施方案中，对照样品还可以就参考基因的表达进行测试。在超过一种样品就参考基因的表达进行测试的情况下，根据本领域技术人员已知的任何合适的统计学方法，所获得的表达结果可以进行比较和/或求平均值或标准化。
如本文使用的，术语“相对于步骤（b）的水平分类步骤（a）的表达水平”意指例如在针对合适标准化参考标准化后，比较测试样品中关于PDE9A的表达和对照样品中关于PDE9A的表达。根据比较的后果，测试样品指示为提供与对照样品相似的表达，与对照样品相比增加的表达，或与对照样品相比减少的表达。该术语进一步意指例如在针对作为标准化参考的进一步基因标准化后，比较测试样品中关于PDE9A的表达和相同测试样品中关于参考基因的表达。根据比较的后果，测试样品指示为提供与参考基因相似的表达，与参考基因相比增加的表达，或与参考基因相比减少的表达。
根据表达结果的分类，当PDE9A表达水平减少时，个体可以视为对于前列腺癌治疗是合格的。如本文使用的，术语“改变的”指减少或增加的PDE9A表达水平。当与对照样品中的PDE9A表达相比，测试样品中的PDE9A基因表达减少例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或超过50％，或与对照样品中的PDE9A表达相比，减少至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多时；或当与对照样品中参考基因的表达相比，PDE9A基因表达减少例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或超过50％，或与参考基因的表达相比，减少至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多时，表达水平被认为是“减少的”。在具体实施方案中，参考基因的表达还可以针对另外基因或标记例如持家基因的表达进行标准化或调整。类似地，当与对照样品中的PDE9A表达相比，测试样品中的PDE9A基因表达升高例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或超过50％，或与对照样品中的PDE9A表达相比，升高至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多时；或当与对照样品中参考基因的表达相比，PDE9A基因表达升高例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或超过50％，或与参考基因的表达相比，升高至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多时，PDE9A表达水平被认为是“增加的”。 在具体实施方案中，参考基因的表达还可以针对另外基因或标记例如持家基因的表达进行标准化或调整。
在进一步的方面，本发明涉及用于分层具有前列腺癌疾病的个体或个体群组的免疫测定，其包含：
（a）测试得自个体的样品中PDE9A的表达；
（b）测试所述样品中参考基因的表达和/或测试对照样品中PDE9A的表达；
（c）测定步骤（a）中PDE9A的表达和步骤（b）中PDE9A和/或参考基因的表达中的差异；和
（d）基于步骤（c）中获得的结果，对于前列腺癌治疗分层个体或个体群组，其中个体的样品具有改变水平的PDE9A表达。
PDE9A表达的测试可以优选经由如本文上文描述的PDE9A蛋白质的量的测定或PDE9A活性水平的测定来进行。优选的是借助于PDE9A特异性抗体例如本文提及的一种或多种PDE9A抗体测定PDE9A蛋白质的量。可替代地，免疫测定可以用任何其他合适试剂执行或与其他实体的测定组合。例如，测定可以与如本文描述的核酸的存在或量的检测或酶促测试法组合。此外，可以测定样品中如本文上文描述的参考基因的水平。关于参考基因的表达的测试可以在用于测定PDE9A的相同样品中执行。如果测试在相同样品中执行，那么可以执行简单检测或平行或多重检测方法。优选地，对于平行或多重检测，可以使用差异标记的第一或第二抗体。
可替代地，关于参考基因的表达的测试可以在不同样品优选如本文上文定义的对照样品中执行。优选地，此种对照样品可以是来自与测试样品相同的个体的对照样品，或衍生自不同来源或个体的对照样品。对照样品可以进一步是衍生自相同组织优选前列腺组织的样品，或衍生自不同组织类型。优选可替代组织类型的例子是基质前列腺组织、膀胱上皮组织和尿道上皮组织。
此外，用于参考基因表达的测试样品的测试和用于PDE9A表达的对照样品的测试可以组合。
在进一步的实施方案中，对照样品还可以就参考基因的表达进行测试。在超过一种样品就参考基因的表达进行测试的情况下，根据本领域技术人员已知的任何合适的统计学方法，所获得的表达结果可以进行比较和/或求平均值或标准化。
如本文使用的，术语“测定步骤（a）中PDE9A的表达和步骤（b）中PDE9A和/或参考基因的表达中的差异”意指例如在针对合适标准化参考标准化后，比较测试样品中关于PDE9A的表达和对照样品中关于PDE9A的表达。根据比较的后果，测试样品指示为提供与对照样品相似的表达，与对照样品相比增加的表达，或与对照样品相比减少的表达。该术语进一步意指可替代或另外地，例如在针对作为标准化参考的进一步基因标准化后，比较测试样品中关于PDE9A的表达和相同测试样品中关于参考基因的表达。根据比较的后果，测试样品指示为提供与参考基因相似的表达，或表达中的差异。差异可以是与参考基因相比增加的表达，或与参考基因相比减少的表达。
如本文使用的，术语“对于前列腺癌治疗分层个体或个体群组”意指依照如本文上文描述的表达测试的后果，特别是依照PDE9A表达水平和参考基因或不同样品中PDE9A表达水平中遇到的差异，个体鉴定为属于相似个体组，其最佳治疗形式是前列腺癌治疗，优选针对激素抗性前列腺癌的治疗。根据表达差异的测定，当PDE9A表达水平是改变的，即减少或增加的时，个体可以鉴定为属于相似个体组，其最佳治疗形式是前列腺癌治疗。当与对照样品中的PDE9A表达相比，测试样品中的PDE9A基因表达减少例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或超过50％，或与对照样品中的PDE9A表达相比，减少至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多时；或当与对照样品中参考基因的表达相比，PDE9A基因表达减少例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或超过50％，或与参考基因的表达相比，减少至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多时，表达水平被认为是“减少的”。在具体实施方案中，参考基因的表达还可以针对另外基因或标记例如持家基因的表达进行标准化或调整。类似地，当与对照样品中的PDE9A表达相比，测试样品中的PDE9A基因表达升高例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或超过50％，或与对照样品中的PDE9A表达相比，升高至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多时；或当与对照样品中参考基因的表达相比，PDE9A基因表达升高例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或超过50％，或与参考基因的表达相比，升高至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多时，PDE9A表达水平被认为是“增加的”。 在具体实施方案中，参考基因的表达还可以针对另外基因或标记例如持家基因的表达进行标准化或调整。
如本文上文描述的视为对于前列腺癌治疗合格或分层至前列腺癌治疗的个体可以接受本领域技术人员已知的任何合适的治疗性前列腺癌处理。一般地，由于减少的PDE9A表达，视为对于前列腺癌治疗合格或分层至相应处理组的个体可以被认为患有激素抗性前列腺癌，或在未来例如在接下来的1 – 24个月内有发展激素抗性前列腺癌的倾向。相应鉴定或分层的个体可以用根据本发明的药物组合物进行治疗，例如如本文下文定义的。在进一步的实施方案中，相应鉴定的个体可以用与另外的癌症治疗组合的根据本发明的药物组合物进行治疗。术语“另外的癌症治疗”指本领域技术人员已知的任何类型的癌症治疗。优选的是已知用于激素抗性前列腺癌的癌症治疗形式。该术语包括例如所有合适形式的化学治疗、放射治疗、外科手术、抗体治疗等。
可替代地，相应鉴定或分层的个体还可以单独用一种或多种癌症治疗进行治疗，例如化学治疗、放射治疗、外科手术、抗体治疗等。优选的是一般用于前列腺癌的癌症治疗，更优选用于激素抗性前列腺癌的癌症治疗。
在本发明的进一步的实施方案中，如本文上文描述的用于合格性的分类法或用于分层的免疫测定还可以用于监控个体的处理，例如分类为患有激素抗性前列腺癌的个体。监控过程可以在延长的时间段期间作为表达测定执行，例如在处理期间过程中或在其后，进行1、2、3、4、5、6、7、8、9、10周，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个月，或1、2、3年或更多年。测定步骤可以以合适间隔执行，例如每周、2周、3周、每个月、2个月、3个月、6个月、12个月等。
在本发明的进一步的实施方案中，和监控过程的结果相一致，如本文上文提及的任何处理方案可以以任何合适方式进行调整，例如增强或减弱、或改变。
关于PDE9A表达的测试可以根据如本文上文定义的步骤执行。优选地，测试可以作为PDE9A的蛋白质水平的测量执行，更优选根据用于此种测量的本文上文描述的选择。作为对照或对照样品，可以使用如本文上文定义的对照。在特别优选的实施方案中，测试步骤可以基于与PDE9A特异性结合的抗体的使用，例如商购可得的抗PDE9A抗体，如H00005152-M01或NBP1-00641。在PDE9A作为癌症标记的背景中，根据本文上文提供的相应定义，癌症可以在所述免疫测定中进行诊断或预测，或癌症的进展可以在所述免疫测定中进行诊断或预测，或个体可以关于用于前列腺癌的合格性进行鉴定，或个体或个体群组可以在免疫测定中进行分层。因此，通过测量核酸或蛋白质水平或通过测定PDE9A的生物学活性，可以完成或可以另外完成PDE9A表达的所述测试或测定。类似测量可以就参考基因而言执行。
在本发明的特别优选的实施方案中，参考基因是持家基因或不同的磷酸二酯酶。在人生物中，“持家基因”的例子尤其包括β-肌动蛋白、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）、胆色素原脱氨酶（PBGD）和核糖体蛋白质P1。除这些基因外，任何其他合适的基因可以用作持家基因，只要基因显示在稳态、非修饰水平的表达或转录，特别是在癌症发展的不同阶段过程中，更优选在前列腺癌发展的不同阶段过程中，更优选在激素敏感性前列腺癌至激素抗性前列腺癌状态的转变过程中。特别优选的是GAPDH的基因或转录物或表达产物或蛋白质。进一步特别优选的是PBGD的基因或转录物或表达产物或蛋白质。持家基因的表达数据可以得自相同个体或多个个体的一种或多种样品，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100、1000、5.000、10.000个或更多。表达数据还可以得自本领域技术人员可获得的数据库或数据集合。
如本文使用的，术语“不同的磷酸二酯酶”指并非PDE9A的其他磷酸二酯酶。作为参考基因合适的此种磷酸二酯酶在选择的生物中应是稳定表达的，且提供可连续检测的基因产物、表达产物、蛋白质或蛋白质变体。特别优选的是PDE4D家族的磷酸二酯酶，例如PDE4D1、PDE4D2、PDE4D3、PDE4D4、PDE4D5、PDE4D6、PDE4D8和PDE4D9。更优选的是PDE4D5磷酸二酯酶。
因此，与GAPDH、PBGD且特别是PDE4D5的标准化和/或比较可以优选用于上述基于截断的诊断法和免疫测定、用于区分或分层个体的鉴定方法或免疫测定。相应测定步骤可以在分开反应中或特别优选在多重反应中执行。对于多重检测的执行，可以修饰引物和/或探针寡核苷酸的浓度。此外，与制造商的说明书相比，进一步的成分如缓冲液、离子等的浓度和存在可以是修饰的，例如增加或减少的。
在本发明的进一步的实施方案中，如本文上文描述的基于PDE9A表达的关于用于前列腺癌治疗的合格性鉴定个体的方法可以基于一种或多种不同生物标记的表达进一步与一种或多种相似的鉴定方法组合。优选的是前列腺特异抗原（PSA）水平的测定。因此，如果遇到约2 - 10 ng/ml，例如约2、3、4、5、6、7、8、9或10 ng/ml的PSA水平，那么个体可以被视为患有恶性、激素敏感性前列腺癌，或可能在很近的未来即在接下来的1、2、3、4、5、6个月内发展恶性、激素敏感性前列腺癌。如果遇到超过10n/ml、例如11、12、15、20等的PSA水平，那么个体可以被视为患有激素抗性前列腺癌，或可能在很近的未来发展激素抗性前列腺癌。
在本发明的优选实施方案中，如上所述的诊断、检测、监控或预测对得自个体的样品执行。如本文使用的，术语“得自个体的样品”涉及经由本领域技术人员已知的合适方法从个体获得的任何生物学材料。在本发明的背景中使用的样品应优选以临床上可接受的方式，更优选以核酸（特别是RNA）或蛋白质被保存的方式收集。
生物学样品可以包括身体组织和流体，例如血液、汗、痰或唾液、精液和尿、以及粪或粪便样品。此外，生物学样品可以含有衍生自上皮细胞的细胞提取物或包括上皮细胞的细胞群体，优选癌性上皮细胞或衍生自怀疑是癌性的组织的上皮细胞。甚至更加优选地，生物学样品可以含有衍生自腺组织的细胞群体，例如样品可以衍生自男性个体的前列腺。此外，如果需要的话，细胞可以从获得的身体组织和流体中纯化，并且随后用作生物学样品。
可以合并特别是在最初加工后的样品。然而，还可以使用非合并的样品。
在本发明的具体实施方案中，生物学样品的内容物可以提交给富集步骤。例如，样品可以与例如用磁性颗粒官能化的，对于某一细胞类型例如前列腺细胞的细胞膜或细胞器特异的配体接触。通过磁性颗粒浓缩的材料随后可以用于如本文上文或下文描述的检测和分析步骤。
在本发明的具体实施方案中，可以获得和/或使用活组织检查或切除样品。此种样品可以包含细胞或细胞裂解物。
此外，细胞例如肿瘤细胞可以经由流体或液体样品例如血液、尿、汗等的过滤过程进行富集。此种过滤过程还可以与基于如本文上文描述的配体特异性相互作用的富集步骤组合。
在本发明的特别优选的实施方案中，样品可以是组织样品、尿样品、尿沉淀样品、血样、唾液样品、精液样品、包含循环肿瘤细胞的样品、或含有前列腺分泌的外来体的样品。
在另外一个方面，本发明涉及包含选自下述的至少一种成分的刺激性药物组合物：（a）直接刺激或调节PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的变构激动剂；（b）间接刺激或调节PDE9A活性的化合物；（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物；（d）编码且表达PDE9A的核酸；（e）对于PDE9A miRNAs特异的miRNA抑制剂；（f）脱甲基化试剂；和（g）磷酸二酯酶置换因子，优选肽、肽模拟物、小分子、抗体或适体。
如本文使用的，术语“直接刺激或调节PDE9A活性的化合物”指能够通过与PDE9A的直接相互作用增加PDE9A降解cGMP的活性的化合物。此种化合物可以是PDE9A的任何直接相互作用物（interactor），其对PDE9A的催化活性具有正面影响。此种化合物可以优选是PDE9A催化活性的变构激动剂，例如同促变构调节剂。优选的PDE9A变构激动剂是cGMP或cGMP类似物。由本发明设想的其他直接刺激化合物是离子，优选生物学活性的单和二价阳离子如Ca2+、Mg2+。
如本文使用的，术语“间接刺激或调节PDE9A活性的化合物”指能够通过与PDE9A的直接相互作用物相互作用（“间接相互作用物”）或经由不涉及与PDE9A的相互作用的间接工作途径增加PDE9A降解cGMP的活性的化合物。此种化合物可以是PDE9A的相互作用物的任何直接相互作用物。如果PDE9A的相互作用物自身对PDE9A的活性具有正面作用，那么由PDE9A的相互作用物的直接相互作用物传送的效应可以是正面的，或如果PDE9A的相互作用物对PDE9A的活性具有负面作用，那么是负面的。一般地，通过抑制不由PDE9A赋予的cGMP降解过程，通过升高cGMP产生等，正面工作的间接相互作用物可以刺激直接相互作用物的拮抗效应，例如引起变构工作化合物如cGMP或其类似物的浓度的增加。
可替代地，此种正面工作的间接综合物（integrator）可以引起直接结合蛋白的结合特点的修饰，从而导致增加的PDE9A活性。一般地，负面工作间接相互作用物可以对PDE9A的抑制剂具有抑制作用。此种相互作用物的例子是降解PDE9A抑制剂的酶促活性，或能够结合且猝灭PDE9A抑制剂的蛋白质。可替代地，此种相互作用物可以抑制导致PDE9A降解的活性，例如蛋白酶抑制剂。进一步的例子及其实现将是本领域技术人员已知的。
可替代地，PDE9A活性的间接刺激可以通过激活、保护或维持内源PDE9A基因表达的化合物传送。此种化合物的例子是PDE9A特异性转录因子、PDE9A特异性mRNA稳定活性或PDE9A剪接因子。进一步的例子及其实现将是本领域技术人员已知的。
“PDE9A蛋白质”可以是如本文上文定义的PDE9A蛋白质。特别地，它可以是由人磷酸二酯酶9A的剪接变体1 – 20编码的蛋白质，更优选它可以具有如下述中定义的氨基酸序列：Genbank登记号：NM_002606（版本NM_002606.2，在2009年3月9日时的GI:48762716），Genbank登记号：NM_001001567（版本NM_001001567.1，在2009年3月9日时的GI:48762717），Genbank登记号：NM_001001568（版本NM_001001568.1，在2009年3月9日时的GI:48762719），Genbank登记号：NM_001001569（版本NM_001001569.1，在2009年3月9日时的GI:48762721），Genbank登记号：NM_001001570（版本NM_001001570.1，在2009年3月9日时的GI:48762723），Genbank登记号：NM_001001571（版本NM_001001571.1，在2009年3月9日时的GI:48762725），Genbank登记号：NM_001001572（版本NM_001001572.1，在2009年3月9日时的GI:48762727），Genbank登记号：NM_001001573（版本NM_001001573.1，在2009年3月9日时的GI:48762729），Genbank登记号：NM_001001574（版本NM_001001574.1，在2009年3月9日时的GI:48762731），Genbank登记号：NM_001001575（版本NM_001001575.1，在2009年3月9日时的GI:48762733），Genbank登记号：NM_001001576（版本NM_001001576.1，在2009年3月9日时的GI:48762735），Genbank登记号：NM_001001577（版本NM_001001577.1，在2009年3月9日时的GI:48762737），Genbank登记号：NM_001001578（版本NM_001001578.1，在2009年3月9日时的GI:48762739），Genbank登记号：NM_001001579（版本NM_001001579.1，在2009年3月9日时的GI:48762741），Genbank登记号：NM_001001580（版本NM_001001580.1，在2009年3月9日时的GI:48762743），Genbank登记号：NM_001001581（版本NM_001001581.1，在2009年3月9日时的GI:48762745），Genbank登记号：NM_001001582（版本NM_001001582.1，在2009年3月9日时的GI:48762747），Genbank登记号：NM_001001583（版本NM_001001583.1，在2009年3月9日时的GI:48762749），Genbank登记号：NM_001001584（版本NM_001001584.1，在2009年3月9日时的GI:48762751），或Genbank登记号：NM_001001585（版本NM_001001585.1，在2009年3月9日时的GI:48762753），并且甚至更加优选地，它可以具有如SEQ ID NOs：21 - 40的任何一种中所示的氨基酸序列。
如在这个背景中使用的，“PDE9A蛋白质”还包含与如SEQ ID NOs：21 – 40中所示的任何序列至少60％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的氨基酸序列，和由与如SEQ ID NOs：1 - 20中所示的任何序列至少60％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的核苷酸序列编码的氨基酸序列。PDE9A的同源变体特别是上文提及的那些，优选具有PDE9A功能性，即能够降解cGMP。在本发明的进一步的实施方案中，PDE9A的同源变体可以另外具有在细胞内或在组织类型内与PDE9A相似或等同的定位模式。
在进一步优选的实施方案中，在PDE9A的同源变体和PDE9A之间的区域或同源性可以局限于蛋白质的C末端部分。例如，同源变体可以包含存在于PDE9A中的N末端结构域，以及如本文上文指出的与PDE9A具有一定程度的同源性的蛋白质的剩余部分。同源变体的N末端部分可以包含衍生自PDE9A的氨基酸1 - 120、1 - 110、1 - 100、1 - 90、1 - 80、1 - 70、1 - 60、1 - 50、1 - 40、1 - 30、1 - 20或1 - 10。
如本文使用的，术语“PDE9A的生物学活性等价物”指能够执行所有或大多数PDE9A功能的PDE9A蛋白质。优选地，它指能够降解cGMP的蛋白质。在本发明的进一步的实施方案中，PDE9A的生物学活性等价物可以另外或可替代地具有在细胞内或在组织类型内与PDE9A相似或等同的定位模式。PDE9A的生物学活性等价物还可以包含如本文上文定义的PDE9A变体。
根据本发明PDE9A或PDE9A的生物学活性等价物可以通过本领域技术人员已知的任何合适方法重组产生。本发明因此还包含用于产生PDE9A或PDE9A的生物学活性等价物的方法。
因此，本发明预期了含有编码如本文上文定义的PDE9A或PDE9A的生物学活性等价物的多核苷酸的载体、宿主细胞、以及PDE9A或PDE9A的生物学活性等价物通过重组技术的产生。
合适的载体可以是例如噬菌体、质粒、病毒或逆转录病毒载体。逆转录病毒载体可以是具有复制能力的或复制缺陷型的。在后面一种情况下，病毒繁殖一般将仅在互补宿主细胞中发生。编码PDE9A或PDE9A的生物学活性等价物的多核苷酸可以与含有用于在宿主中繁殖的选择标记的载体或运载体连接。相应多核苷酸插入片段可以与合适启动子可操作地连接，例如噬菌体λPL启动子、大肠杆菌（E. coli）lac、trp、phoA和tac启动子、SV40早期和晚期启动子和逆转录病毒LTRs的启动子、或PSA启动子。其他合适的启动子是本领域技术人员已知的。表达构建体可以进一步含有用于转录起始、终止的位点和在转录区域中用于翻译的核糖体结合位点。由构建体表达的转录物的编码部分将优选包括在开始处的翻译起始密码子和在待翻译的多肽末端适当定位的终止密码子（UAA、UGA或UAG）。
多肽或蛋白质可以是糖基化的或可以是非糖基化的或可以是以其他方式修饰的。此外，在一些情况下，由于宿主介导的过程，多肽或蛋白质还可以包括起始修饰的甲硫氨酸残基。此外，多肽、蛋白质或肽可以通过乙酰化、加入聚乙二醇、hesylation、甲酰化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/阻断基团的衍生化、特异性化学切割、蛋白酶剪切、与细胞配体或其他蛋白质的连接或hapylation，即与富含甘氨酸的高氨基酸聚合物（HAP）的融合等进行修饰。此种修饰可以通过本领域技术人员已知的合适技术执行。另外，多肽、肽或变体可以含有一个或多个非典型氨基酸。
此外，本发明的PDE9A或PDE9A的生物学活性等价物可以是使用本领域已知的技术例如通过使用肽合成仪化学合成的。
在如本文上文定义的刺激性药物组合物中包含的“编码且表达PDE9A的核酸”指包含可表达的PDE9A基因的任何合适的运载体元件。优选地，此种运载体元件可以包含如下述中定义的序列：Genbank登记号：NM_002606（版本NM_002606.2，在2009年3月9日时的GI:48762716），Genbank登记号：NM_001001567（版本NM_001001567.1，在2009年3月9日时的GI:48762717），Genbank登记号：NM_001001568（版本NM_001001568.1，在2009年3月9日时的GI:48762719），Genbank登记号：NM_001001569（版本NM_001001569.1，在2009年3月9日时的GI:48762721），Genbank登记号：NM_001001570（版本NM_001001570.1，在2009年3月9日时的GI:48762723），Genbank登记号：NM_001001571（版本NM_001001571.1，在2009年3月9日时的GI:48762725），Genbank登记号：NM_001001572（版本NM_001001572.1，在2009年3月9日时的GI:48762727），Genbank登记号：NM_001001573（版本NM_001001573.1，在2009年3月9日时的GI:48762729），Genbank登记号：NM_001001574（版本NM_001001574.1，在2009年3月9日时的GI:48762731），Genbank登记号：NM_001001575（版本NM_001001575.1，在2009年3月9日时的GI:48762733），Genbank登记号：NM_001001576（版本NM_001001576.1，在2009年3月9日时的GI:48762735），Genbank登记号：NM_001001577（版本NM_001001577.1，在2009年3月9日时的GI:48762737），Genbank登记号：NM_001001578（版本NM_001001578.1，在2009年3月9日时的GI:48762739），Genbank登记号：NM_001001579（版本NM_001001579.1，在2009年3月9日时的GI:48762741），Genbank登记号：NM_001001580（版本NM_001001580.1，在2009年3月9日时的GI:48762743），Genbank登记号：NM_001001581（版本NM_001001581.1，在2009年3月9日时的GI:48762745），Genbank登记号：NM_001001582（版本NM_001001582.1，在2009年3月9日时的GI:48762747），Genbank登记号：NM_001001583（版本NM_001001583.1，在2009年3月9日时的GI:48762749），Genbank登记号：NM_001001584（版本NM_001001584.1，在2009年3月9日时的GI:48762751），或Genbank登记号：NM_001001585（版本NM_001001585.1，在2009年3月9日时的GI:48762753），更优选地如SEQ ID NOs：1 – 20中所示的核苷酸序列。此种运载体元件还可以包含与PDE9A显示高度同源性的核苷酸序列，例如与如SEQ ID NOs：1 - 20中所示的任何序列至少60％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的核酸序列，或编码与如SEQ ID NOs：21 – 40中所示的任何序列至少60％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的氨基酸序列的核酸序列。可替代地，运载体可以包含PDE9A的基因组序列，优选如Genbank登记号：AB017602（版本AB017602.1，在2009年3月24日时的GI:6681700）中定义的序列，其对应于SEQ ID NO：44。更优选地，运载体可以包含如SEQ ID NO：44中定义的PDE9A的基因组序列。
此外，如本文上文定义的PDE9A的生物学活性等价物可以包含在本发明的运载体中。
编码PDE9A的多核苷酸可以优选与含有用于在人细胞中繁殖的选择标记的载体连接。在优选实施方案中，多核苷酸插入片段可以与PSA启动子可操作地连接。
在本发明的一个实施方案中，编码且表达如本文上文定义的PDE9A的核酸可以经由活治疗学（living therapeutics）提供。术语“活治疗学”意指如本文上文定义的PDE9A或PDE9A的生物学活性等价物在任何合适的活运载体中表达。因此，本发明涉及适合于在活细胞中表达的相应多核苷酸。本发明还涉及含有此种多核苷酸的载体、合适的宿主细胞、和在所述宿主细胞中多肽通过重组技术的产生。
术语“活运载体”指本领域技术人员已知的任何合适的活宿主细胞或病毒。合适宿主的代表性例子包括但不限于细菌细胞例如大肠杆菌（Escherichia coli）或乳杆菌属（Lactobacillus），真菌细胞例如酵母细胞，原生动物，昆虫细胞或动物细胞。优选地，该术语指减毒的细菌、减毒的真菌细胞或减毒的原生动物。合适病毒的代表性例子包括腺病毒、逆转录病毒或慢病毒组的病毒，优选腺病毒、逆转录病毒或慢病毒组的减毒的病毒。在优选实施方案中，可以使用益生菌细胞，特别是益生菌大肠杆菌或乳杆菌属细胞。更优选地，可以使用大肠杆菌Nissle 1973的细胞且甚至更加优选干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）或玉米乳杆菌（Lactobacillus zeae）393的细胞。
在如本文上文定义的刺激性药物组合物中包含的“对于PDE9A miRNA特异的miRNA抑制剂”指编码与PDE9A miRNA或微小RNA分子互补的核酸序列的核酸分子。如本文使用的，术语“互补的”指无任何错配的在miRNA抑制剂核酸（有义分子）和miRNA（反义分子）之间的完美互补，以及其中与miRNA分子相比核酸含有任何碱基错配和/或额外或缺少的核苷酸的情况。在其他实施方案中，2个分子包含一个或多个碱基错配或在其核苷酸总数目中不同（由于添加或缺失）。在进一步的实施方案中，“互补的”miRNA抑制剂核酸分子包含与miRNA分子中包含的序列显示完美互补性的至少10个邻接核苷酸。
一般地，miRNA抑制剂核酸分子是在其序列中包含一个或多个修饰的核苷酸的天然存在的DNA或RNA分子或合成核酸分子，所述修饰核苷酸可以具有相同类型或具有一个或多个不同类型。
例如，本发明设想此种miRNA抑制剂核酸分子包含至少一个核糖核苷酸主链单位和至少一个脱氧核糖核苷酸主链单位。此外，miRNA抑制剂核酸分子可以含有RNA主链成为2'-O-甲基或2'-O-甲氧乙基的一种或多种修饰（也称为“2'-O-甲基化”），这阻止在培养基中的核酸酶降解，并且重要的是还阻止通过RNA诱导性沉默复合物核酸酶的内核分离（endonucleolytic cleavage），从而导致不可逆的miRNA抑制。在功能上与2'-O-甲基化等价的另一种可能修饰涉及代表包含一个或多个LNA核苷酸单体的核酸类似物的锁定核酸（LNAs），如本文上文定义的。
在本发明的背景中待使用的miRNA表达的另一类沉默基因包含命名为“antagomirs”的化学工程改造的寡核苷酸，其代表与胆固醇缀合的单链RNA分子。该分子可以包含19 – 25个核苷酸。优选地，该分子包含20、21、22、23或24个核苷酸。更优选地，该分子包含23个核苷酸（进一步细节可以从Krutzfeldt等人，2005，Nature，438：685–689中获得）。
在本发明的另一个实施方案中，如本文上文定义的miRNA抑制剂可以以表达载体的形式提供，以引入组织或细胞内。可替代地，此种载体还可以在如本文上文定义的活治疗学中引入。
一般地，RNAs可以由以转染或瞬时表达载体或运载体的形式提供的转基因产生。例如，竞争miRNA抑制剂可以作为由强启动子表达的转录物提供，含有与目的微小RNA的超过一个、优选多个、串联结合位点。如Ebert等人，2007，Nat. Methods，4：721-726中所述的“微小RNA海绵”是这种技术的举例说明性、非限制性例子。
在如本文上文定义的刺激性药物组合物中包含的“脱甲基化试剂”指能够使染色质（chromatine）结构，优选启动子区，更优选PDE9A启动子脱甲基化的试剂。在本发明的背景中待使用的脱甲基化试剂的例子是5-氮杂-2'-脱氧胞苷和5-氮杂胞苷，其再活化由涉及DNA甲基化的结构染色质改变不适当地沉默的基因，并且可以逆转这些改变，并且因此恢复主要细胞途径。这一般导致基因再表达和转化状态的一些方面的逆转。5-氮杂胞苷和5-氮杂-2'-脱氧胞苷一般通过在DNA中的5-氮杂-2'-脱氧胞苷残基和酶之间形成稳定复合物，从而模拟当与甲基转移酶结合时的稳定过渡态中间产物，来灭活DNA胞嘧啶C5-甲基转移酶。
在根据本发明的刺激性药物组合物中可以包含的自身或与5-氮杂-2'-脱氧胞苷和/或5-氮杂胞苷组合的进一步试剂是制滴菌素A（TSA）。
在如本文上文定义的的刺激性药物组合物中包含的“磷酸二酯酶置换因子”指能够扰乱或破坏磷酸二酯酶特别是PDE9A与相互作用配偶体或相互作用物的相互作用的化合物。此种过程可以最终导致与以前不同的PDEs特别是PDE9A与不同相互作用配偶体的结合，并且因此导致PDEs的再分布。此种新相互作用配偶体可以隔绝PDE特别是PDE9A，并且相应地修饰细胞特点，例如引起对受体结合或其他下游活性的影响。可以与此种置换反应有关和/或能够隔绝PDE特别是PDE9A的蛋白质配偶体的例子是锚定蛋白质如AKAPs，支架蛋白质如DISC1、β-抑制蛋白或RACK1，调节蛋白质如XAP2/AIP/ARA9，蛋白质如PKA-R亚单位或EPACs或受体如β-肾上腺素受体，以及酶如ERK。
优选的磷酸二酯酶置换因子是肽、肽模拟物、小分子、抗体和适体。
在磷酸二酯酶置换因子的背景中，“肽”指磷酸二酯酶分子特别是PDE9A中存在或代表磷酸二酯酶分子特别是PDE9A的氨基酸序列段，或如本文上文定义的相互作用或隔绝蛋白质。在肽中包含的氨基酸序列段可以具有5 – 100个氨基酸，优选10 – 50个氨基酸，更优选20 – 30个氨基酸的长度。序列段可以完全等同于PDE或相互作用蛋白质或其部分，或可以包含序列变异。例如，肽序列可以包含在最高达25％的所有位置上修饰的氨基酸残基，优选不改变分子的结构性质或结合性质的修饰。肽中存在的氨基酸序列可以可替代地代表PDE或相互作用蛋白质的空间结构域，并且相应地包含在分子的一级序列中不相邻的氨基酸序列段的并列。
在磷酸二酯酶置换因子的背景中，“肽模拟物”指设计为模拟肽的小蛋白质样链。此种肽模拟物可以起于现有肽例如如本文上文定义的肽的修饰，以改变分子的特性。肽模拟物可以起于改变分子的稳定性或结合能力的修饰。这些修饰一般涉及并非天然存在的对于肽的改变。例如，根据本发明的肽模拟物可以具有改变的肽主链或可以包含非天然氨基酸。优选地，根据本发明的肽模拟物可以代表磷酸二酯酶分子，特别是PDE9A，或如本文上文定义的相互作用或隔绝蛋白质。
在本发明的一个实施方案中，肽模拟物可以阻断PDE特别是PDE9A及其相互作用物之间的相互作用。在本发明的另一个实施方案中，肽模拟物可以增强PDE特别是PDE9A及其相互作用物之间的相互作用。
用于制备肽模拟物的方法和技术以及用于测试肽模拟物的测定是本领域技术人员已知的。
在磷酸二酯酶置换因子的背景中，“小分子”指小有机化合物，其优选是生物学活性的，即生物分子，但优选不是聚合物。此种有机化合物可以具有任何合适的形式或化学特性。化合物可以是天然化合物例如次级代谢物，或已从新设计且生成的人工化合物。在本发明的一个实施方案中，小分子能够阻断PDE特别是PDE9A及其相互作用物之间的相互作用。在本发明的另一个实施方案中，小分子可以增强PDE特别是PDE9A及其相互作用物之间的相互作用。用于鉴定和制备小分子的方法和技术以及用于测试小分子的测定是本领域技术人员已知的。
在磷酸二酯酶置换因子的背景中，“抗体”或“适体”指如本文上文定义的PDE9A特异性抗体或抗体变体或片段，或如本文上文定义的PDE9A特异性适体，具有扰乱或破坏PDE特别是PDE9A及一种或多种其相互作用物之间的相互作用的能力。可替代地，该术语还可以指如本文上文描述的与任何一种或多种PDE9A相互作用物结合的抗体或适体，同样具有扰乱或破坏PDE特别是PDE9A及一种或多种其相互作用物之间的相互作用的能力。用于产生或测试抗体或适体的方法已在本文上文描述和/或是本领域技术人员已知的。
在本发明的一个实施方案中，刺激性药物组合物可以进一步包含针对癌细胞有活性的另外化合物，例如如本领域技术人员已知的细胞毒性化合物或其他化学治疗或放射治疗化合物。
在另外一个方面，本发明涉及抑制性药物组合物，其包含选自下述的至少一种成分：（a）直接抑制PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的拮抗剂；（b）间接抑制PDE9A活性的化合物；（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物的显性失活形式；（d）编码且表达显性失活形式的PDE9A的核酸；（e）对于PDE9A特异的miRNA；（f）PDE9A反义分子；（g）对于PDE9A特异的siRNA；（h）对于PDE9A表达产物或PDE9A蛋白质特异的适体；（i）能够与PDE9A蛋白质特异性结合的小分子或肽模拟物；和（j）对于PDE9A蛋白质特异的抗体和/或对于PDE9A蛋白质特异的抗体变体。
如本文使用的，术语“直接抑制PDE9A活性的化合物”指能够减少PDE9A活性的化合物。此种化合物可以是PDE9A的任何直接相互作用物，其对PDE9A的催化活性具有负面影响。此种化合物可以优选是PDE9A催化活性的拮抗剂。
如本文使用的，术语“间接抑制PDE9A活性的化合物”指能够通过与PDE9A的直接相互作用物相互作用（“间接相互作用物”）或经由不涉及与PDE9A的相互作用的间接工作途径减少PDE9A活性的化合物。此种化合物可以是PDE9A的相互作用物的任何直接相互作用物。如果相互作用物自身对PDE9A的活性具有负面作用，那么由PDE9A的相互作用物的直接相互作用物传送的效应可以是负面的，或如果相互作用物PDE9A对PDE9A的活性具有正面作用，那么是负面的。
特别优选的是磷酸二酯酶的抑制剂，特别是本文提及的PDE9同工型的任何一种。可以单独或以任何组合包括在根据本发明的抑制性药物组合物中的合适磷酸二酯酶抑制剂的例子是：BAY 73-669、SCH51866和扎普司特。合适抑制剂的进一步例子是本领域技术人员已知的，并且也由本发明设想。关于抑制剂的结构、有效性、合适制剂等的细节也是本领域技术人员已知的和/或可以衍生自合适的课本或出版物，例如Joseph A. Beavo，Sharron H. Francis，Miles D Houslay，Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase in Health and Disease，CRC Press 2006。
如上定义的抑制剂化合物可以根据本文提供的细节进行配制、给药、使用或施用。特别地，下述抑制剂表可以用于确定所需IC50浓度和制造商：
抑制剂表（例子）：
Figure 460476DEST_PATH_IMAGE001
可替代地，此种负面工作的间接综合物可以引起直接结合蛋白的结合特点的修饰，从而导致PDE9A减少的活性。一般地，负面工作间接相互作用物可以对PDE9A的激活剂具有抑制作用。此种相互作用物的例子是降解PDE9A的激活剂的酶促活性，或能够结合且猝灭PDE9A的激活剂的蛋白质。可替代地，此种相互作用物可以正面调节导致PDE9A降解的活性，例如蛋白酶。进一步的例子及其实现将是本领域技术人员已知的。
可替代地，PDE9A活性的间接抑制可以通过灭活、干扰或破坏PDE9A的一种或多种内源基因表达的化合物传送。此种化合物的例子是PDE9A转录因子的特异性相互作用物，其抑制和/或排除转录因子和基础转录机构与PDE9A基因的启动子的结合，PDE9A的一种或多种mRNA的特异性去稳定活性或抑制对于PDE9A特异性的剪接因子的因子。进一步的例子及其实现将是本领域技术人员已知的。
如本文使用的，“编码且表达肿瘤标记的蛋白质的显性失活形式的核酸”指能够表达突变形式的天然存在的蛋白质或多肽的任何核酸。因此，该术语指编码PDE9A的一种或多种变体的核酸，其包含特别是不利地影响PDE9A的反效等位基因修饰。一般地，如果反效等位基因变体可以与PDE9A相互作用但阻断其功能的一些方面，那么此种行为可以发生。优选地，此种变体可以包含或缺乏PDE9A的特定结构域，例如一个或多个蛋白质-蛋白质相互作用或二聚化结构域、复合物装配结构域、一个或多个膜结合结构域等。
术语“对于PDE9A特异的miRNA”指长度一般18-27个核苷酸的短单链RNA分子，其调节PDE9A的基因表达。miRNAs由从其DNA转录但不翻译成蛋白质的基因编码。在天然背景中，miRNAs首先转录为具有帽和聚腺苷酸尾的初级转录物或初级miRNA，且在细胞核中加工为称为前miRNA的短、70核苷酸茎环结构。这种加工通过称为微处理器复合物（Microprocessor complex）的蛋白质复合物在动物中执行，所述微处理器复合物由核酸酶Drosha和双链RNA结合蛋白Pasha组成。这些前miRNAs随后通过与内切核酸酶切酶（Dicer）相互作用在细胞质中加工为成熟miRNAs，这也起始RNA诱导性沉默复合物（RISC）的形成。在整合到活性RISC复合物内之后，miRNAs可以与其互补mRNA分子碱基配对且抑制翻译，或可以通过RISC复合物的催化活性成员例如argonaute蛋白质诱导RNA降解。成熟miRNA分子一般与对应于本发明的表达产物的mRNA分子至少部分互补，并且完全或部分下调基因表达。优选地，根据本发明的miRNAs可以与其靶序列100％互补。可替代地，它们可以例如在分子的末端残基或在中央部分具有1、2或3个错配。根据本发明的miRNA分子可以具有约18 – 27个核苷酸，例如18、19、20、21、22、23、24、25、26或27个核苷酸的长度。优选的是21 – 23聚体。
具有100％互补性的miRNAs可以优选用于根据本发明的核酸的降解，而显示小于100％互补性的miRNAs可以优选用于翻译过程的阻断。
术语“PDE9A反义分子”指对应于SEQ ID NO：1或6中包含的序列的核酸或其互补链。优选地，本发明的反义分子包含与根据本发明的PDE9A表达产物的至少部分互补的序列。虽然可以使用与PDE9A的编码区序列互补的反义分子，但与转录和非翻译区互补的那些是优选的。
一般地，反义技术可以用于控制，即，通过反义DNA或RNA，或通过三股螺旋形成，减少或终止基因表达。在一个实施方案中，反义分子可以通过生物在内部生成，例如通过由外源序列转录在细胞内生成。载体或其部分可以进行转录，从而产生本发明的反义核酸。此种载体将含有编码本发明的反义核酸的序列。此种载体可以保持附加型或变得染色体整合的，只要它可以进行转录以产生所需反义分子。相应载体可以通过本领域技术人员已知的重组DNA技术方法进行构建。载体可以是用于在脊椎动物细胞中复制和表达的质粒、病毒或本领域已知的其他载体，例如如本文上文定义的载体。
在另一个实施方案中，反义分子可以分开施用。作为例子，根据本发明的PDE9A核酸的5'编码部分可以用于设计长度约6 – 50个核苷酸的反义RNA或DNA寡核苷酸。优选地，寡核苷酸长度为至少10个核苷酸、至少17个核苷酸、至少25个核苷酸或至少50个核苷酸。
本发明的反义核酸一般包含与目的基因的RNA转录物的至少部分互补的序列。然而，不需要绝对互补性，尽管是优选的。如本文提及的，“与RNA转录物的至少部分互补的”序列意指具有足够互补性以能够与RNA杂交的序列，从而在双链反义核酸的情况下形成稳定双链体三链体结构。杂交的能力将取决于互补性的程度和反义核酸的长度。一般地，杂交核酸越大，它可以含有越多的与本发明的RNA序列的碱基错配且仍形成稳定双链体或三链体。本领域技术人员可以通过使用标准程序确定可允许程度的错配，以测定杂交复合物的解链温度。
优选地，与转录物的5'末端互补的反义分子，例如直到且包括AUG起始密码子的5'非翻译序列可以用于翻译的抑制。在进一步优选的实施方案中，还可以使用与mRNAs的3'非翻译序列互补的序列。
根据本发明的反义分子可以是DNA或RNA或其嵌合混合物或衍生物或修饰形式，单链或双链的。根据本发明的反义分子优选反义寡核苷酸或任何进一步的反义核酸分子或根据本发明的siRNA分子可以在碱基部分、糖部分或磷酸主链上进行修饰，例如以改善分子的稳定性、杂交等。分子可以包括其他附加基团例如肽（例如用于在体内靶向宿主细胞受体），或促进跨越细胞膜或血脑屏障的转运的试剂，杂交触发的切割试剂或嵌入剂。分子因此可以与另一种分子缀合，例如肽、杂交触发的交联剂、转运试剂、杂交触发的切割试剂等。
反义分子或反义寡核苷酸、miRNA或siRNA分子可以包含至少一个修饰的碱基部分，其选自5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤（xantine）、4-乙酰胞嘧啶、5-（羧基羟甲基）尿嘧啶、5-羧甲基-氨基甲基-2-硫尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q核苷、肌苷、N6-异戊烯腺嘌呤、1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q核苷、5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、2-甲基硫代-N6异戊烯腺嘌呤、尿嘧啶-5-羟基乙酸、假尿嘧啶、Q核苷、2-硫胞嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-羟基乙酸甲酯、尿嘧啶-5-羟乙酸、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-（3-氨基-3-N-2-羧丙基）尿嘧啶和2,6-二氨基嘌呤。分子还可以包含选自下述的至少一个修饰的糖部分：包括但不限于阿拉伯糖、2-氟阿拉伯糖、木酮糖和己糖。在另一个实施方案中，分子可替代或另外地包含至少一个修饰的磷酸主链，例如硫代硫酸酯、二硫代硫酸酯、硫代氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、二氨基磷酸酯、甲基膦酸酯、烷基磷酸三酯及formacetal或其类似物。
在另一个实施方案中，反义分子例如反义寡核苷酸可以是其中链彼此平行的α-异头寡核苷酸，即与互补RNA形成特异性双链杂交物的寡核苷酸。
术语“对于PDE9A特异性的siRNA”指特定类型的反义分子，即小抑制性RNA双链体，其诱导RNA干扰（RNAi）途径，以负面调节根据表1的肿瘤标记的基因表达。这些siRNA分子可以在长度中不同，并且可以是长度约18-28个核苷酸，例如具有18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28个核苷酸的长度。优选地，分子具有21、22或23个核苷酸的长度。根据本发明的siRNA分子可以含有与其靶mRNA的各不相同程度的互补性，优选在反义链中。siRNAs可以具有在有义链和/或反义链的5'或3'末端上的未配对突出碱基。术语“siRNA”包括2条分开链的双链体，以及可以形成包含双链体区的发夹结构的单链。优选地，siRNA可以是双链的，其中双链siRNA分子包含第一条和第二条链，siRNA分子的每条链长度为约18 – 约23个核苷酸，siRNA分子的第一条链包含经由RNA干扰与靶RNA具有足够互补性的核苷酸序列，并且所述siRNA分子的第二条链包含与第一条链互补的核苷酸序列。
用于设计针对给定靶核酸的合适siRNAs的方法是本领域技术人员已知的。
如本文使用的，术语“对于PDE9A的表达产物特异或对于蛋白质特异的适体”指能够与一种或多种PDE9A蛋白质相互作用且特异性结合的一种或多种短肽。一种或多种肽适体可以优选能够与包含如SEQ ID NO：2中所示的氨基酸序列的一种或多种蛋白质或一种或多种多肽特异性结合。一种或多种肽适体还可以能够与一种或多种蛋白质或一种或多种多肽特异性结合，所述一种或多种蛋白质或一种或多种多肽包含由与如SEQ ID NO：2中所示的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的一个或多个DNA序列编码的一个或多个氨基酸序列，或包含与如SEQ ID NO：2中所示的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％等同的氨基酸序列。一般地，一种或多种肽适体是包含例如10 – 20个氨基酸的可变肽环。在本发明的背景中，一种或多种肽适体可以优选与支架结构的一个或两个末端附着。支架结构可以是具有良好可溶性特性的任何分子，优选蛋白质。合适的支架分子将是本领域技术人员已知的。在本发明的背景中待使用的优选支架分子是细菌蛋白质硫氧还蛋白-A。适体肽环可以优选插入支架分子的还原活性位点内。可替代地，葡萄球菌A蛋白及其结构域和这些结构域的衍生物例如Z蛋白或脂质运载蛋白可以用作本发明的背景中的支架结构。肽适体可以根据本领域技术人员已知的任何合适方法例如经由酵母双杂交方法生成。
在一个优选实施方案中，上文提及的肽适体能够与PDE9A蛋白质或多肽结合，优选对应于SEQ ID NO：2的蛋白质或多肽，且当与得自未处理样品的对照水平相比较时，使这一种或多种蛋白质的生物学活性和/或酶促活性减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或至少98％或99％。
如本文使用的，“能够与PDE9A蛋白质特异性结合的小分子”指小有机化合物，其优选是生物学活性的，即生物分子，但优选不是聚合物。此种有机化合物可以具有任何合适的形式或化学特性。化合物可以是天然化合物例如次级代谢物，或已从新设计且生成的人工化合物。在本发明的一个实施方案中，小分子能够阻断PDE特别是PDE9A及其相互作用物之间的相互作用。用于鉴定和制备小分子的方法和技术以及用于测试小分子的测定是本领域技术人员已知的。
在本发明的背景中，术语“能够与PDE9A蛋白质特异性结合的肽模拟物”指设计为模拟肽且能够与PDE9A蛋白质结合的小蛋白质样链。此种肽模拟物可以起于现有肽例如如本文上文定义的肽或肽适体的修饰，以改变分子的特性。肽模拟物可以起于改变分子的稳定性或结合能力的修饰。这些修饰一般涉及并非天然存在的对于肽的改变。例如，根据本发明的肽模拟物可以具有改变的肽主链或可以包含非天然氨基酸。优选地，根据本发明的肽模拟物可以代表磷酸二酯酶分子，特别是PDE9A，或相互作用或隔绝蛋白质。在本发明的一个实施方案中，肽模拟物可以阻断PDE特别是PDE9A及其相互作用物之间的相互作用。用于制备肽模拟物的方法和技术以及用于测试肽模拟物的测定是本领域技术人员已知的。
根据本发明的抑制性药物组合物还可以包含对于PDE9A蛋白质特异的抗体和/或对于PDE9A蛋白质特异的抗体变体，例如如本文上文定义的抗体或抗体变体。
在优选实施方案中，此种抗体或抗体片段可以能够抑制PDE9A的生物学活性和/或酶促活性。
技术人员还将认识到由于对于PDE9A特异的缀合抗体，靶向且破坏恶性、激素敏感性前列腺癌细胞和组织的可能性。因此，在本发明的具体实施方案中，如本文上文定义的抗体或其片段可以与治疗剂或细胞毒剂缀合。术语“治疗剂”指能够对细胞、组织或整个生物赋予疗效的任何化合物、药物、小分子或药剂。此种试剂的例子是本领域技术人员已知的。术语“细胞毒剂”指能够对细胞或组织赋予毒性效应的任何化合物、药物、小分子。此种试剂可以例如包含活化内源细胞毒性效应子系统的化合物、以及放射性同位素、全毒素、修饰的毒素、毒素的催化亚单位、或在限定条件下引起细胞的死亡的通常不存在于细胞中或细胞表面上的任何分子或酶。该术语还可以包括本领域已知的放射性同位素、结合固有或诱导的内源细胞毒性效应子系统的另外抗体（或其含有补体结合的部分）、胸苷激酶、内切核酸酶、RNA酶、α毒素、蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白、假单胞菌属（Pseudomonas）外毒素A、白喉毒素、肥皂草素蛋白、苦瓜毒蛋白、多花白树毒蛋白、美洲商陆抗病毒蛋白、α-帚曲霉素和霍乱毒素。该术语还指细胞毒性前体药物。“细胞毒性前体药物”意指由正常存在于细胞中的酶转变成细胞毒性化合物的无毒化合物。根据本发明可以使用的细胞毒性前体药物包括苯甲酸氮芥烷化剂的谷氨酰基衍生物、依托泊苷或丝裂霉素C的磷酸盐衍生物、阿糖胞苷、柔红霉素（daunorubisin）和阿霉素的苯氧基乙酰胺衍生物。
在进一步的实施方案中，本发明还设想了用于鉴定如本文上文定义的对于PDE9A表达产物或蛋白质特异的适体、直接刺激或调节PDE9A活性的化合物、PDE9A酶促活性的变构激动剂、对于PDE9A miRNA特异的miRNA抑制剂、antagomir、PDE9A特异性脱甲基化试剂、PDE9A特异性磷酸二酯酶置换因子、PDE9A特异性肽模拟物和PDE9A特异性小分子或药物的筛选程序和方法。此种筛选程序可以包含步骤（a）产生表达作为多肽的PDE9A作为分泌蛋白质或在细胞膜上或作为细胞内组分的细胞，（b）使步骤（a）中产生的多肽与潜在含有相互作用分子的测试样品接触，所述相互作用分子例如对于PDE9A蛋白质特异的适体、直接刺激或调节PDE9A活性的化合物、直接刺激或调节PDE9A活性的化合物、PDE9A酶促活性的变构激动剂、PDE9A特异性磷酸二酯酶置换因子、PDE9A特异性肽模拟物、或PDE9A特异性小分子或药物；和（c）通过观察PDE9A的结合和/或PDE9A活性的抑制或调节来鉴定相互作用分子。
可替代地，此种筛选程序可以包含步骤（a）使潜在含有直接或间接相互作用分子的测试样品与表达作为转录物的PDE9A的一种或多种细胞接触，所述相互作用分子例如对于PDE9A转录物特异的适体、对于PDE9A miRNA特异的miRNA抑制剂、antagomir、PDE9A特异性脱甲基化试剂、PDE9A特异性磷酸二酯酶置换因子、PDE9A特异性肽模拟物或PDE9A特异性小分子或药物，（b）检测所述序列的表达水平；和（c）通过观察PDE9A的结合或PDE9A的表达水平的调节或减少来鉴定相互作用分子。
本发明还包含了通过如本文上文描述的筛选程序或方法可获得或获得的对于PDE9A表达产物或蛋白质特异的适体、直接刺激或调节PDE9A活性的化合物、PDE9A酶促活性的变构激动剂、对于PDE9A miRNA特异的miRNA抑制剂、antagomir、PDE9A特异性脱甲基化试剂、PDE9A特异性磷酸二酯酶置换因子、PDE9A特异性肽模拟物、和PDE9A特异性小分子或药物。
在进一步的方面，本发明涉及用于治疗或预防癌症，特别是用于治疗前列腺癌的如本文上文定义的刺激性药物组合物。
进一步地，在另外一个方面，本发明涉及（a）直接刺激或调节PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的变构激动剂；（b）间接刺激或调节PDE9A活性的化合物；（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物；（d）编码且表达PDE9A的核酸；（e）对于PDE9A miRNAs特异的miRNA抑制剂；（f）脱甲基化试剂；和/或（g）磷酸二酯酶置换因子，优选肽、肽模拟物、小分子、抗体或适体用于制备刺激性药物组合物的用途，所述刺激性药物组合物用于治疗或预防癌症，特别是前列腺癌，特别是治疗激素抗性前列腺癌。
在另一个方面，本发明涉及治疗或预防癌症，特别是前列腺癌，特别是治疗激素抗性前列腺癌的方法，其包含给个体特别是患有癌症或预测发展癌症的个体施用（a）直接刺激或调节PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的变构激动剂；（b）间接刺激或调节PDE9A活性的化合物；（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物；（d）编码且表达PDE9A的核酸；（e）对于PDE9A miRNAs特异的miRNA抑制剂；（f）脱甲基化试剂；和/或（g）磷酸二酯酶置换因子，优选肽、肽模拟物、小分子、抗体或适体。
在进一步优选的实施方案中，如上文定义的所述抑制性药物组合物或如上文定义的所述刺激性药物组合物可以依赖于PDE9A的表达水平用于治疗前列腺癌，其中所述表达水平根据下述步骤进行测定和/或监控
（a）测定样品中的PDE9A水平；
（b）测定样品中参考基因的表达水平；和
（c）使测量的PDE9A表达水平针对参考基因的表达标准化。PDE9A的水平可以如本文上文描述的在核酸、蛋白质或活性水平进行测定。优选的是一种或多种PDE9A转录物和/或蛋白质的量的测定。此外，可以测定样品中如本文上文定义的参考基因的水平。在这个实施方案的背景中优选的参考基因是如本文上文描述的PDE4D5。
术语“依赖于PDE9A的表达水平”意指关于施用抑制性药物组合物或刺激性药物组合物的选择可以在样品中的PDE9A水平已测定后做出，优选与参考基因如PDE4D5相比。
在本发明的特别优选的实施方案中，对于增加的和/或渐增的水平的PDE9A，待施用根据本发明的抑制性药物组合物，且对于减少的和/或渐减的水平的PDE9A，待施用根据本发明的刺激性药物组合物。
如在这个背景中使用的，术语“增加的”意指当与对照样品中的PDE9A表达相比，测试样品中的PDE9A基因表达水平升高例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或超过50％，或与对照样品中的PDE9A表达相比，升高至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多；或当与对照样品中参考基因的表达相比，PDE9A基因表达升高例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或超过50％，或与参考基因的表达相比，升高至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多时。在具体实施方案中，参考基因的表达还可以针对另外基因或标记例如持家基因的表达进行标准化或调整。作为优选对照样品或参考点，可以使用非癌性对照、健康组织、衍生自健康个体或良性肿瘤组织的组织或细胞或由其衍生的数据等。可替代地，还可以使用任何其他对照样品或对照点。
术语“渐增的”指相应测定的表达值，其在某一时间段期间趋于增加，即在反复测定步骤后变得更高，例如每4周、6周、2个月、4个月、6个月、8个月、12个月、1.5年、2年、2.5年等。因此，“渐增的”PDE9A表达水平可以在每个测试期间升高0.5 – 超过100％，优选升高10％、20％、30％、40％、50％等。增加自身取决于测试频率，并且显著性可以因此进行调整，如本领域技术人员将认识到的。
在优选实施方案中，增加的或渐增的PDE9A水平可以在前列腺癌发展的早期阶段中进行测定，即直到具有激素敏感性前列腺癌的肿瘤阶段。可替代地，组织学测定可以提供关于前列腺肿瘤分期的独立信息。依赖于此种独立测定，可以诊断良性前列腺肿瘤阶段或激素依赖性肿瘤阶段。在这种情况下，增加的或渐增的PDE9A水平（与非癌性或健康对照或阶段相比）可以触发根据本发明的抑制性药物组合物的施用。
可替代地，可以另外测定PSA的水平。在遇到低于2.0-3.0 ng/ml的低PSA水平的情况下，增加的或渐增的PDE9A水平可以触发根据本发明的抑制性药物组合物的施用。
如在这个背景中使用的，术语“减少的”意指与对照样品中的PDE9A表达相比，测试样品中的PDE9A基因表达水平减少例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或超过50％，或与对照样品中的PDE9A表达相比，减少至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多；或当与对照样品中参考基因的表达相比，PDE9A基因表达减少例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或超过50％，或与参考基因的表达相比，减少至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多时。在具体实施方案中，参考基因的表达还可以针对另外基因或标记例如持家基因的表达进行标准化或调整。作为优选对照样品或参考点，可以使用癌性对照，特别是激素敏感性或激素依赖性前列腺癌组织或由其衍生的数据等。可替代地，还可以使用任何其他对照样品或对照点。
术语“渐减的”指相应测定的表达值，其在某一时间段期间趋于变得更低，即在反复测定步骤后变得更低，例如每4周、6周、2个月、4个月、6个月、8个月、12个月、1.5年、2年、2.5年等。因此，“渐增的”PDE9A表达水平可以在每个测试期间升高0.5 – 超过100％，优选升高10％、20％、30％、40％、50％等。减少自身取决于测试频率，并且显著性可以因此进行调整，如本领域技术人员将认识到的。
在优选实施方案中，减少的或渐减的PDE9A水平可以在已测定直到激素敏感性前列腺癌的肿瘤阶段的PDE9A增加后进行测定。可替代地，组织学测定可以提供关于前列腺肿瘤分期的独立信息。依赖于此种独立测定，可以诊断激素敏感性肿瘤阶段。在这种情况下，减少的或渐减的PDE9A水平（与起始肿瘤阶段相比）可以触发根据本发明的刺激性药物组合物的施用。
可替代地，可以另外测定PSA的水平。在遇到低于约20 ng/ml和/或更高的PSA水平的情况下，减少的或渐减的PDE9A水平可以触发根据本发明的刺激性药物组合物的施用。
在进一步具体的实施方案中，本发明设想了监控前列腺癌的发展的方法，其包含优选与如本文上文描述的参考基因测定组合的在某一时间段期间的PDE9A测定，即在反复测定步骤后，例如每4周、6周、2个月、4个月、6个月、8个月、12个月、1.5年、2年、2.5年、3年、4年或任何其他合适的时间段等。该方法可以提供与对照例如非癌性对照、癌性对照或得自相同个体的较早数据相比，显示PDE9A水平的增加或减少的数据。这些数据可以用于描述或发展随着时间过去的PDE9A表达曲线。借助于本领域技术人员已知的合适统计学方法，可以测定在所述曲线内的位置。依赖于在所述曲线内的位置，即在所述曲线的增加部分或下降部分中，可以诊断激素依赖性/激素敏感性前列腺癌或激素抗性前列腺癌的存在或将来的发展。相应地，设想了根据本发明的抑制性药物组合物或根据本发明的刺激性药物组合物的使用。优选地，任何此种测定可以与次级生物标记的测定组合，所述次级生物标记例如关于前列腺癌的标记，特别是PSA。在低PSA水平（最高到4.0 - 10.0 ng/ml）的情况下，PDE9A数据可以就早期前列腺癌即良性或激素依赖性/激素敏感性前列腺癌而言进行分析。在更高PSA水平（高于约4.0 - 10.0 ng/ml，更优选高于约20 ng/ml）的情况下，PDE9A数据可以就更晚期的前列腺癌即激素抗性前列腺癌而言进行分析。
根据本发明的药物组合物可以借助于本领域技术人员已知的各种递送系统施用于患者、受试者或个体，例如经由被囊化到脂质体中、微粒、微胶囊、能够表达化合物的重组细胞、受体介导的胞吞作用、作为逆转录病毒或其他载体的部分的核酸的构建等。引入的方法可以是局部、肠或肠胃外的，并且可以包括皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、吸入、硬膜外和经口途径。组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或弹丸注射，通过经由上皮或粘膜皮肤衬里（例如口粘膜、直肠和肠粘膜等）吸收或通过吸入，并且可以连同其他生物学活性试剂一起施用。施用可以是全身或局部的。局部施用的优选方法是通过直接注射。
在另一个实施方案中，通过用于将注射针直接导向目的部位的成像设备的使用，药物组合物可以直接递送给内脏、体腔等。药物组合物还可以在外科手术干预时施用于疾病部位。在另外一个实施方案中，组合物可以在控释系统中递送。
优选地，药物组合物为适合于经口、局部或全身施用的形式。在优选实施方案中，药物组合物局部、经口或全身性施用。
在本发明的具体实施方案中，在已执行如本文上文描述的用于分层个体的免疫测定、或关于用于前列腺癌的合格性鉴定个体的方法后，特别是在个体分类为具有减少水平的PDE9A时，可以施用刺激性或抑制性药物组合物。
在进一步的实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的如本文上文定义的本发明药物组合物的成分和药学可接受的运载体。术语“药学可接受的”意指由管理机构或其他一般公认的药典批准用于在动物中且更具体而言在人中使用。术语“运载体”指治疗剂与之一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。此种运载体是药学可接受的，即在所采用的剂量和浓度对于接受者是无毒的。
一般地，成分分开供应或以单位剂型混合在一起，例如作为在指示活性试剂量的密封式容器例如安瓿或小药囊（sachette）中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。
本发明的药物组合物可以配制为中性或盐形式。
优选地，药物组合物可以直接或与本领域技术人员已知的任何合适佐剂一起施用。本发明的组合物可以施用于动物，优选哺乳动物。如本文使用的，“哺乳动物”意欲具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。特别地，“哺乳动物”包含人类。
术语“施用”意指治疗有效剂量的上述组合物的施用。“治疗有效量”意指产生对于其进行施用的效应的剂量，优选地这种效应是PDE9A的诱导和增强。确切剂量将取决于治疗目的，并且可通过本领域技术人员使用已知技术确定。如本领域已知和上文描述的，可能需要关于全身性与局部化递送比较、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和状况严重性的调整，并且可通过本领域技术人员用常规实验确定。
根据本发明的药物组合物的活性成分或化合物的浓度可以对于预期给药方案、预期使用持续时间、组合物的所有成分的确切量和比、以及本领域技术人员已知的进一步因素和参数进行进一步调整。
根据本发明的活性试剂或化合物可以单独或与其他治疗组合施用。在优选实施方案中，本发明的药物组合物可以与抗激素治疗例如抗雄激素治疗组合施用。
本发明的药物组合物还可以包含本领域技术人员已知的任何合适的防腐剂。
此外，根据本发明的制剂还可以包含具有抗氧化、自由基清除剂、抗红斑（antierythematous）、抗炎或抗变应性作用的化合物，以补充或增强其作用。
在本发明的另一个优选实施方案中，如本文上文定义的药物组合物的活性组分可以与合适的运载体蛋白质例如Ig Fc受体蛋白质或聚合Ig受体融合。优选地，如本文上文定义的PDE9A或其生物学活性等价物可以作为融合蛋白提供。融合配偶体可以在N或C末端提供。
如果根据本发明的药物组合物待以如本文上文定义的活细胞或活治疗学的形式施用，那么转化且制备的细胞可以以本领域技术人员已知的任何合适形式施用于患者。优选地活治疗学可以以包含微生物例如如本文上文描述的乳杆菌属的组合物的形式施用，以102- 1012细胞优选103- 108细胞的量。
在本发明的进一步优选的实施方案中，在药物组合物或药物中在2种或更多成分之间的比可以根据技术人员的知识适当地调整。
合适测定可以任选用于帮助鉴定关于本发明的药物组合物的成分的最佳比和/或剂量范围。在制剂中待采用的如本文上文定义的药物组合物的成分之间的精确剂量和比将尤其取决于施用途径、和疾病或病症的确切类型，并且应根据从业者的判断和每个患者的情况决定。有效剂量或成分比可以由衍生自体外或（动物）模型测试系统的剂量应答曲线外推。
一般剂量可以例如在0.001 - 1000 μg的范围中；然而，设想了低于或高于这个示例性范围的剂量，尤其是考虑上述因素。
在另一个方面，本发明涉及包含根据本发明的抑制性或刺激性药物组合物的成分的医学试剂盒。优选地，本发明涉及用于治疗或预防癌症，特别是前列腺癌，优选激素抗性前列腺癌的医学试剂盒，其包含选自下述的至少一种成分：（a）直接刺激或调节PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的变构激动剂；（b）间接刺激或调节PDE9A活性的化合物；（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物；（d）编码且表达PDE9A的核酸；（e）对于PDE9A miRNAs特异的miRNA抑制剂；（f）脱甲基化试剂；和（g）磷酸二酯酶置换因子。
医学试剂盒可以在如本文上文定义的药物组合物施用的背景中使用。特别地，根据本发明的试剂盒可以用于治疗或预防癌症，特别是前列腺癌，优选激素抗性前列腺癌。
根据本发明，医学试剂盒的成分可以包含在一个或多个容器或分开实体中。它们可以优选配制为药物组合物或药物，更优选地它们可以如本文上文在本发明的药物组合物的背景中已描述的配制，例如它们可以包含合适的药学运载体等。特别优选的是在本发明的药物组合物的背景中如本文上文提及的用于局部施用的制剂。根据本发明的医学试剂盒可以任选地还包含指出医学试剂盒及其组分的使用或采用的文件。优选地，在本发明的医学试剂盒中包含的说明书可以包含推荐的治疗选择、给药方案等。医学试剂盒还可以包含散页的说明书和/或可以提供关于使用、剂量等的另外信息。
本发明的医学试剂盒可以根据本领域技术人员已知的任何合适剂量方案施用于患者。医学试剂盒或试剂盒组分可以优选一周给予1次，更优选一周2次、3次、4次、5次或6次，并且最优选每天1次和或每天2次或更频繁，除非另有说明。在治疗进展过程中，剂量可以以长得多的时间间隔给予，并且需要时可以以短得多的时间间隔给予，例如每天数次。在优选情况下，使用本文描述的方法和本领域技术人员已知的进一步方法可以监控对治疗的应答，并且剂量可以因此进行最优化，例如在时间、量和/或组成中。进展可以通过定期评估进行监控。还设想刺激性医学试剂盒用于共同治疗方法中，即与其他药剂或药物共施用，例如抗生素、抗病毒药剂或IgG或IgA免疫球蛋白、抗癌药剂和优选地抗激素药剂、更优选地如本文上文提及的抗雄激素。
在进一步具体的方面，本发明涉及包含用于测定如本文上文定义的PDE9A表达的成分连同如本文上文定义的用于治疗前列腺癌特别是激素抗性前列腺癌的医学试剂盒的成分的试剂盒。
在本发明的进一步特别优选的实施方案中，待诊断、检测、监控或预测或诊断、检测、监控或预测其进展或待用如上文提及的药物组合物或通过根据本发明的治疗方法治疗的癌症是前列腺癌。
在本发明的另一个特别优选的实施方案中，待诊断、检测、监控或预测或诊断、检测、监控或预测其进展或待用如上文提及的刺激性药物组合物或通过根据本发明的治疗方法治疗的癌症是激素抗性前列腺癌。术语“激素抗性前列腺癌”意指前列腺癌或前列腺癌细胞系的生长和增殖对雄性激素刺激是抗性的。该术语还涉及不再顺应抗激素优选如本文上文定义的抗雄激素施用的晚期前列腺癌发展阶段。
一般地，前列腺癌进展伴随在对内分泌控制至旁分泌和最终地自分泌控制的依赖中的转变，并且这个复杂过程被认为是在细胞控制的分子水平发生的改变的结果。由于在这个阶段肿瘤的转移性扩散的可能性，激素抗性前列腺癌是根据本发明特别是根据上文提供的实施方案用于诊断和治疗的主要靶。
下述实施例和图提供用于举例说明性目的。因此应当理解实施例和图不应解释为限制性的。本领域技术人员将明显能够设想本文所述原理的进一步修饰。
实施例
实施例 1 –定量 RT – PCR 测定
根据图1中所述的细胞系和人组织异种移植物（关于进一步细节，还参见Marques等人，2006，Eur. Urol.，49（2）:245-57），通过标准程序分离RNA且转录成cDNA。样品“LNCaP”直到“DuCaP”的制备的cDNA是细胞系，并且样品“PC-EW”直到“PC374”是异种移植物，其对PDE9A的表达水平进行测试。
qRT-PCR ：材料与方法
用DNA酶处理RNA样品以确保不存在DNA污染。在cDNA合成前，RNA样品用DNA酶I（In Vitrogen）在37℃处理30分钟。随后根据制造商的指导，用Superscript Vilo（In Vitrogen）处理1µg RNA样品，以合成第一链DNA用于qPCR分析。随后DNA样品用RNA酶H1在37℃处理30分钟。
将所得到的DNA稀释至50 - 60 ng/µl的终浓度，其中将5µl添加到96孔光学反应板的每个反应孔。
根据下述规程在15µl的反应体积中使用ABI Prism 7300机器执行定量PCR反应：
具有ROX（In Vitrogen）的7.5µl铂qPCR SuperMix-UDG
2.2µl无核酸酶的水
0.1µl 100 pmol / µl探针
0.1µl 100 pmol / µl正向引物
0.1µl 100 pmol / µl反向引物
每个反应孔中包括cDNA的总体积是15 µl。
PCR自身在下述程序下运行超过40个循环：
阶段 重复 温度（℃） 时间
1 1 50 2秒
2 1 95 2分钟
3 40 95 15秒
60 1分钟
qRT-PCR 引物和探针（ TAQMAN ）
下述寡核苷酸引物和探针用于对PDE9A的RT-PCR：
正向引物5’-CGAGGAGCTGAAGCGGATA-3’（SEQ ID NO：41），反向引物5’-CCCCAGACGTCAAGCTGTC-3’（SEQ ID NO：42）产生长度71的产物。
作为探针，使用序列5’-TGACGCCATGAAAGAGTTACA-3’（SEQ ID NO：43）。
探针组设计为靶向PDE同工型的保守C末端区。扩增子设计为在ABI Prism技术上关于Taqman测定的最佳范围内。所有测定一式四份地执行，以使数据完整性达到最大。还包括所有连续数据针对其进行参考的GAPDH参考探针。
qRT-PCR ：数据分析
执行-ddCt方法以标准化且比较不同RT-PCR实验。通过手动阈值观察获得Ct值，其中每个探针组以可比较的效率指数扩增。特别地，执行下述步骤：
1.）计算参考和目的基因之间在循环数目（Ct）中的差异（从目的基因中扣除GAPDH），以给出实验样品（ES）dCt。
2.）一个样品选择为针对其进行比较的标准（LNCaP）（C），并且计算其dCt。
3.）通过dCt（ES）- dCt（C）= ddCt可以获得循环数目差异中的改变
4.）通过2-ddCt可以获得最终可比较的表达值，以考虑在每个循环后DNA的倍增，从而显示与LNCaP相比的mRNA量。
这个操作给出与LNCaP（其将具有1的值）相比的值，即任何值> 1被视为表达中的增加，< 1的值被视为表达中的减少。
因此假定所有PCR反应的表达效率在某一范围内，从而导致1的值。
标准化且比较不同 RT-PCR 实验的百分比方法
对于每个探针组，获得Ct（循环数目）值。这通过发现基线生成，所述基线在其指数期过程中横断扩增曲线。根据每个实验中获得的曲线动态生成基线。随后从GAPDH标准的Ct值中扣除GOIs的Ct（横断或循环）值。
根据公式Ct（GAPDH）- Ct（GOI）= dCt，已知GOI Ct值总是大于参考基因，dCt值导致负数，即-dCt值。
基于每个循环的倍增效应，并且根据比较表达值= 2-dCt测定绝对值。
由于从这个计算获得的非常小的值，所以该值乘以1000用于处理目的。
关于通过这种方法获得的PDE9A的表达水平在图2 – 7中描述。
图2 – 7中呈现的结果显示在人前列腺癌细胞系和组织中的PDE9A转录依赖于给定细胞类型中雄激素受体活性的状态。在AR的存在和细胞对雄激素/激素刺激的敏感性的情况下，可以观察到显著的PDE9A转录，而对于不存在活性AR的情况，PDE9A转录是最小的。
实施例 2 –用人组织样品的定量 RT – PCR 测定
在衍生自具有激素敏感性/应答性的患者与激素难治性/去雄抗性患者比较的前列腺癌组织中评价人PDE9A的相对基因表达。
材料与方法
关于PDE基因表达实验的qPCR测量中使用的样品的细节在下表1中给出：
表1：在实验中使用的患者信息
Figure 190666DEST_PATH_IMAGE002
所有样品衍生自男性患者（在治疗时的年龄49-90）。列“组织”限定用于分期的在外科手术过程中已获得的组织，前列腺组织或淋巴结。列“组织类型”描述组织切除的方法。如果没有其他说明，那么组织在前列腺外科手术（前列腺切除术）过程中切除。TURP定义为经尿道前列腺切除。
这个cDNA实验对象组包括衍生自具有激素敏感性前列腺癌的患者的6个，和衍生自具有激素难治性前列腺癌的患者的8个样品。
用于人PDE9A的引物和探针序列：
有义引物序列：GCAGAGCGACCGTGAGAAG（SEQ ID NO：45）
反义引物序列：AGGACAAACTTGATGAACCCAATC（SEQ ID NO：46）
探针序列：CCTGTGGCACCGTTCATGGACCGAGACTCACAGG（FAM-标记的）（SEQ ID NO：47）。
PDE9A特异性引物与FAM探针预混合，以执行定量、实时PCR（qPCR），并且根据制造商的描述（PrimerDesign，UK）以1:20稀度使用。人cDNA样品（关于我们用于研究的样品描述的细节，参见表1和2）安排在标准、qPCR现成的、96孔微量滴定（MT）板中。
每块96孔MT板安排衍生自16个不同患者的16个组织样品，其中每块板使用的各16个孔含有约2-3 ng RNA逆转录的cDNA。
向MT板的各个使用的孔中，添加15 µL Applied Biosystems’ GeneAmp mastermix（2x）、13.5 µL无RNA酶/DNA酶水和2 µL PrimerDesign PerfectProbe primermix（PrimerDesign，UK）。用下述PCR规程分析所有样品：在50℃2分钟、在95℃10分钟、在95℃15秒、在记录荧光时在50℃30秒、在72℃15秒，并且最后3个步骤重复50次。
对于所有计算相对基因表达值，使用下述程序：由于弱质量的原因排除40或更高或低于16的CT值。（此处检查的基因具有~33的平均CT-值）。
为了标准化CT值，我们使用下述方法：基于校准曲线我们将CT值转变为相对基因拷贝数。对cDNA的不同稀释物独立地测量校准曲线。随后通过将PDE-9a拷贝数除以持家基因（甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）和胆色素原脱氨酶（PBGD））的平均拷贝数，我们标准化PDE-9a表达
在人前列腺组织（激素应答性与激素抗性比较）包括淋巴结切除的组织样品中人 PDE9A 的相对表达
如上所述对人前列腺组织测定人PDE9A同工型的基因表达水平。在两种限定的前列腺组织（“激素应答性”、“激素难治性”）中测定相对表达水平。对于人PDE9A表达状态的最初研究，我们仅包括原发性前列腺癌样品，即抛弃衍生自淋巴结切除的所有样品。
如可以由图8和9衍生的，与激素应答性前列腺肿瘤相比较，激素抗性前列腺肿瘤中的PDE9A表达一般是减少的。因此，可以得出结论认为减少水平的cAMP/cGMP-PDE活性对于增强的细胞增殖是有利的。很久以来已推测仅次于雄激素受体基因突变或基因扩增，其他细胞发信号途径的激活可以支持激素应答性至激素非依赖性细胞生长的转换。cAMP-PKA途径是已牵涉于激素相关生长的转换的途径之一。从激素敏感性到激素难治性人前列腺组织的PDE9A表达中的改变支持这个观点。
实施例 3 –在用人组织样品（ Origene 的人前列腺癌组织实验对象组 I 和 II ）的定量 RT-PCR 测定中 PDE9A 和 PDE4D5 的检测
评价各种患者实验对象组作为参考基因的人PDE9A和人PDE4D5的相对基因表达。
材料与方法
关于PDE基因表达实验的qPCR测量中使用的样品的细节在下表2和3中给出：
表2. Origene的人前列腺癌组织实验对象组I（HPRT501，Origene Inc）:
Figure 970403DEST_PATH_IMAGE003
Figure 427929DEST_PATH_IMAGE004
表3. Origene的人前列腺癌组织实验对象组II（HPRT502，Origene Inc）
Figure 242301DEST_PATH_IMAGE005
用于下文中所述实验的Origene的人前列腺癌组织实验对象组I和II包含都衍生自男性患者（年龄48-87）的样品。列“组织”限定在外科手术过程中已获得的组织。列“外观”指示用于分离RNA和最后用于qPCR测量的组织切片的病理学状态。在那个背景中的“正常”意指正常的相邻组织（NAT），其是从外科手术材料中获得的组织（通常，通过根治性前列腺切除术或TURP（经尿道前列腺切除）），但看起来具有正常/健康形态学和组织学，并且因此用作对照。“损伤”的定义如下：并非正常的非瘤形成组织，因为存在一些类型的病理学诊断异常（但不是肿瘤）。这包括组织病理学例如炎症或良性增生（例子：结肠炎、Crohn氏病、子宫内膜异位症、气肿、支气管炎）。“肿瘤”定义为基于病理学诊断可以是良性或恶性的瘤形成组织（例如腺瘤、腺癌、肉瘤）。列“诊断”描述关于外科手术的预定原因（例如对于患者9膀胱癌，但也获得前列腺癌组织）。列“肿瘤级别”描述Gleason得分，如果可应用的话（即在肿瘤组织的情况下）。列“正常”、“损伤”和“肿瘤”定义在用于RNA分离的组织切片内在组织学中发现的相应组织百分比。Origene的人前列腺癌组织实验对象组I包括7个正常样品（正常相邻组织，NAT）、11个增生样品（BPH – 良性前列腺增生）、20个损伤样品和10个前列腺肿瘤样品。在肿瘤样品中，7个来自具有7或更高的Gleason得分的肿瘤。Origene的人前列腺癌组织实验对象组II包括8个正常样品（正常相邻组织）、1个增生样品（BPH – 良性前列腺增生）和39个前列腺肿瘤样品。在肿瘤样品中，10个源于列为具有最高达6的Gleason得分的供体，并且29个来自具有7或更高的Gleason得分的肿瘤。
用于人PDE4D5的引物序列：
有义引物序列：GCAGCATGAGAAGTCCAAGA（SEQ ID NO：48），
反义引物序列：TGTATGTGCCACCGTGAAAC（SEQ ID NO：49）
探针序列：TCGGTTTCTCCCAAGCTCTCTCCAGTGAT AAACCGA（FAM-标记的）（SEQ ID NO：50）。
用于人PDE9A的引物和探针序列：
有义引物序列：GCAGAGCGACCGTGAGAAG（SEQ ID NO：45）
反义引物序列：AGGACAAACTTGATGAACCCAATC（SEQ ID NO：46）
探针序列：CCTGTGGCACCGTTCATGGACCGAGACTCACAGG（FAM-标记的）（SEQ ID NO：47）。
PDE9A特异性引物与FAM探针预混合，以执行定量、实时PCR（qPCR），并且根据制造商的描述（PrimerDesign，UK）以1:20稀度使用。人cDNA样品（关于样品描述的细节，参见上表2和3）安排在标准、qPCR现成的、96孔微量滴定（MT）板中。每块96孔MT板安排衍生自48个不同患者的48个组织样品，其中每块板使用的各48个孔含有约2-3 ng RNA逆转录的cDNA。
每个孔的cDNA含量基于对‘持家基因’如β-肌动蛋白、GAPDH、β-2-微球蛋白的qPCR进行标准化，从而使得不需要cDNA含量的进一步标准化。
向MT板的各个使用的孔中，添加15 µL Applied Biosystems’ GeneAmp mastermix（2x）、13.5 µL无RNA酶/DNA酶水和2 µL PrimerDesign PerfectProbe primermix（PrimerDesign，UK）。用下述PCR规程分析所有样品：在50℃2分钟、在95℃10分钟、在95℃15秒、在记录荧光时在50℃30秒、在72℃15秒，并且最后3个步骤重复50次。
对于所有计算相对基因表达值，使用下述程序：由于弱质量的原因排除40或更高或低于16的CT值。（此处检查的基因具有~32的平均CT-值）。为了标准化跨越不同qPCR板的CT值，计算“正常”组织样品的中值CT值，并且通过计算“损伤”、“增生”以及“肿瘤”样品的CT值和“正常”组织样品的CT值之间的比，测定相对于这个值关于“损伤”、“增生”以及“肿瘤”样品的相对表达值。一般地，这导致~1的相对表达值。在基因表达分析多次的情况下（使用相同实验对象组的多块板），对每个个体样品的相对表达值求平均值。
在人前列腺组织中人 PDE9A 的相对表达
如上所述对人前列腺组织测定人PDE-9a同工型的基因表达水平。在4种限定的前列腺组织（“正常”、 “损伤”、“增生”、“肿瘤”）中测定相对表达水平。通过形成关于组“损伤”、“增生”、“肿瘤”的每个个别患者组织的CT值针对组“正常”的中值CT值的比，关于组“损伤”、“增生”和“肿瘤”的所述表达水平如上文概述的计算为标准化值。关于组“正常”的每个个别患者组织完成这个，从而使得关于这个组的中值表达值是1。
执行斯氏t检验以查看针对正常前列腺组织相比较的，人PDE9A基因表达平均起来在不同肿瘤组织中是否显著升高。衍生自成对比较的p值是：正常与肿瘤比较的T检验：p = 0.02。
如由图10和11可以衍生的，针对正常前列腺组织相比较的，对于不同肿瘤组织可以检测到关于人PDE9A的不同表达。
PDE9A 表达的接受者操作曲线（ ROC ）分析
随后，执行接受者操作曲线（ROC）分析，以测定关于不同成对比较的AUC（曲线下面积）。评估诊断能力的PDE9A基因表达的接受者操作特征曲线显示于图12中。ROC分析提供了基于人PDE9A表达的测量区分正常和恶性前列腺组织是可能的证据。
前列腺 PDE- 指数（ PPI ）–针对人 PDE4D5 标准化的人前列腺组织中人 PDE9A 的相对表达，以有效区分良性和恶性前列腺疾病
如上所述对人前列腺组织测定人PDE9A和人PDE4D5同工型的基因表达水平。在4种限定的前列腺组织（“正常”、 “损伤”、“增生”、“肿瘤”）中测定相对表达水平。通过从关于PDE4D5的个别CT值中扣除个别CT值PDE9A，计算PDE9A的相对表达水平。一般地，这导致在0周围（在-1和+1之间）的“正常”表达值的分布。进一步地，在非肿瘤（“正常”、 “损伤”、“增生”）和肿瘤（“肿瘤”）样品之间的最佳截断值是在-1和+1之间。
这种方法有利地允许针对内部对照即PDE4D5比较PDE9A CT值。因此，不需要针对许多正常样品标准化相关临床患者组的样品，所述许多正常样品在实际测试设置中可能不总是可获得的。这种测试可以作为简单测定用人PDE4D5作为内部参考对照运行，以形成定义为δ（CT [ 人 PDE4D5]– CT[ 人 PDE9A]）的前列腺PDE-指数。
执行斯氏t检验以查看针对正常前列腺组织相比较的，人δδ（CT [ 人 PDE4D5]– CT[ 人 PDE9A]）基因表达平均起来在不同肿瘤组织中是否显著升高。衍生自成对比较的p值是：正常与肿瘤比较的T检验：p = 0.024。
如由图13和14可以衍生的，针对正常前列腺组织相比较的，对于不同肿瘤组织可以检测到关于人PDE9A的显著不同表达。
PDE9A 表达的接受者操作曲线（ ROC ）分析
随后，执行接受者操作曲线（ROC）分析，以测定关于不同成对比较的AUC（曲线下面积）。评估诊断能力的PDE9A基因表达的接受者操作特征曲线显示于图15中。ROC分析提供了基于人PDE9A表达的测量区分正常和恶性前列腺组织是可能的证据。
本申请包含下述另外的实施方案：
项目1：用于作为用于癌症的标记使用的磷酸二酯酶9A（PDE9A）。
项目2：用于诊断、检测、监控或预测癌症或癌症的进展的组合物，其包含对于PDE9A表达产物或蛋白质的核酸亲和配体和/或肽亲和配体。
项目3：项目2的组合物，其中所述核酸亲和配体或肽亲和配体进行修饰以起造影剂的作用。
项目4：项目2的组合物，其中所述亲和配体是对于PDE9A表达产物特异的一组寡核苷酸、对于PDE9A表达产物特异的探针、对于PDE9A表达产物或对于PDE9A蛋白质特异的适体、对于PDE9A蛋白质特异的抗体和/或对于PDE9A蛋白质特异的抗体变体。
项目5：PDE9A作为用于诊断、检测、监控或预测癌症或癌症的进展的标记的用途。
项目6：用于检测、诊断、监控或预测癌症或癌症的进展的方法，其包含至少测定样品中的PDE9A水平的步骤。
项目7：项目6的方法，其中测定步骤通过测量PDE9A的核酸或蛋白质水平或通过测定其生物学活性来完成。
项目8：项目7的方法，其中所述方法包含比较测量的核酸或蛋白质水平或测量的生物学活性与对照水平的另外步骤。
项目9：数据采集的方法，其包含至少步骤：
（a）测试个体中PDE9A的表达；和
（b）比较如步骤（a）中测定的表达与对照水平。
项目10：项目2的用途或项目6 – 9中任一项的方法，其中诊断、检测、监控、预测或数据采集对得自个体的样品执行。
项目11：用于检测、诊断、监控或预测癌症或癌症的进展的免疫测定，其包含至少步骤：
（a）测试得自个体的样品中PDE9A的表达，
（b）测试对照样品中PDE9A的表达，
（c）测定步骤（a）和（b）的PDE9A表达中的差异；和
（d）基于步骤（c）中获得的结果，决定癌症的存在或阶段或癌症的进展，
其中所述测试步骤基于与PDE9A特异性结合的抗体的使用。
项目12：项目10的用途或方法或项目11的免疫测定，其中所述样品是组织样品、尿样品、尿沉淀样品、血样、唾液样品、精液样品或包含循环肿瘤细胞的样品。
项目13：药物组合物，其包含选自下述的至少一种成分：
（a）直接刺激或调节PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的变构激动剂；
（b）间接刺激或调节PDE9A活性的化合物；
（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物；
（d）编码且表达PDE9A的核酸；
（e）对于PDE9A miRNAs特异的miRNA抑制剂；
（f）脱甲基化试剂；和
（g）磷酸二酯酶置换因子，优选肽、肽模拟物、小分子、抗体或适体。
项目14：用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含选自下述的至少一种成分：
（a）直接刺激或调节PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的变构激动剂；
（b）间接刺激或调节PDE9A活性的化合物；
（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物；
（d）编码且表达PDE9A的核酸；
（e）对于PDE9A miRNAs特异的miRNA抑制剂；
（f）脱甲基化试剂；和
（g）磷酸二酯酶置换因子，优选肽、肽模拟物、小分子、抗体或适体。
项目15：
（a）直接刺激或调节PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的变构激动剂；
（b）间接刺激或调节PDE9A活性的化合物；
（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物；
（d）编码且表达PDE9A的核酸；
（e）对于PDE9A miRNAs特异的miRNA抑制剂；
（f）脱甲基化试剂；和/或
（g）磷酸二酯酶置换因子，优选肽、肽模拟物、小分子、抗体或适体，
用于制备用于治疗或预防癌症的药物组合物的用途。
项目16：项目1的磷酸二酯酶，项目2 – 4中任一项的组合物，项目5、10或12的用途，项目6 – 10或12中任一项的方法，项目11或12的免疫测定，项目13或14的药物组合物，或项目15的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
项目17：项目16的磷酸二酯酶、用途、组合物、方法、免疫测定或药物组合物，其中所述前列腺癌是激素抗性前列腺癌。
序列表
<110> Koninklijke Philips Electronics N.V.
The University Court of the University of Glasgow
<120> 作为前列腺癌标记的磷酸二酯酶9A
<130> PH012904-WO1
<150> EP09159957.1
<151> 2009-05-12
<160> 50
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 2103
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<300>
<308> Genbank / NM_002606.2
<309> 2008-10-24
<313> (1)..(2103)
<400> 1
tcccgcggcg gctggcgtcg ggaaagtaca gtaaaaagtc cgagtgcagc cgccgggcgc 60
aggatgggat ccggctcctc cagctaccgg cccaaggcca tctacctgga catcgatgga 120
cgcattcaga aggtaatctt cagcaagtac tgcaactcca gcgacatcat ggacctgttc 180
tgcatcgcca ccggcctgcc tcggaacacg accatctccc tgctgaccac cgacgacgcc 240
atggtctcca tcgaccccac catgcccgcg aattcagaac gcactccgta caaagtgaga 300
cctgtggcca tcaagcaact ctccgctggt gtcgaggaca agagaaccac aagccgtggc 360
cagtctgctg agagaccact gagggacaga cgggttgtgg gcctggagca gccccggagg 420
gaaggagcat ttgaaagtgg acaggtagag cccaggccca gagagcccca gggctgctac 480
caggaaggcc agcgcatccc tccagagaga gaagaattaa tccagagcgt gctggcgcag 540
gttgcagagc agttctcaag agcattcaaa atcaatgaac tgaaagctga agttgcaaat 600
cacttggctg tcctagagaa acgcgtggaa ttggaaggac taaaagtggt ggagattgag 660
aaatgcaaga gtgacattaa gaagatgagg gaggagctgg cggccagaag cagcaggacc 720
aactgcccct gtaagtacag ttttttggat aaccacaaga agttgactcc tcgacgcgat 780
gttcccactt accccaagta cctgctctct ccagagacca tcgaggccct gcggaagccg 840
acctttgacg tctggctttg ggagcccaat gagatgctga gctgcctgga gcacatgtac 900
cacgacctcg ggctggtcag ggacttcagc atcaaccctg tcaccctcag gaggtggctg 960
ttctgcgtcc acgacaacta cagaaacaac cccttccaca acttccggca ctgcttctgc 1020
gtggcccaga tgatgtacag catggtctgg ctctgcagtc tccaggagaa gttctcacaa 1080
acggatatcc tgatcctaat gacagcggcc atctgccacg atctggacca tcccggctac 1140
aacaacacgt accagatcaa tgcccgcaca gagctggcgg tccgctacaa tgacatctca 1200
ccgctggaga accaccactg cgccgtggcc ttccagatcc tcgccgagcc tgagtgcaac 1260
atcttctcca acatcccacc tgatgggttc aagcagatcc gacagggaat gatcacatta 1320
atcttggcca ctgacatggc aagacatgca gaaattatgg attctttcaa agagaaaatg 1380
gagaattttg actacagcaa cgaggagcac atgaccctgc tgaagatgat tttgataaaa 1440
tgctgtgata tctctaacga ggtccgtcca atggaagtcg cagagccttg ggtggactgt 1500
ttattagagg aatattttat gcagagcgac cgtgagaagt cagaaggcct tcctgtggca 1560
ccgttcatgg accgagacaa agtgaccaag gccacagccc agattgggtt catcaagttt 1620
gtcctgatcc caatgtttga aacagtgacc aagctcttcc ccatggttga ggagatcatg 1680
ctgcagccac tttgggaatc ccgagatcgc tacgaggagc tgaagcggat agatgacgcc 1740
atgaaagagt tacagaagaa gactgacagc ttgacgtctg gggccaccga gaagtccaga 1800
gagagaagca gagatgtgaa aaacagtgaa ggagactgtg cctgaggaaa gcggggggcg 1860
tggctgcagt tctggacggg ctggccgagc tgcgcgggat ccttgtgcag ggaagagctg 1920
ccctgggcac ctggcaccac aagaccatgt tttctaagaa ccattttgtt cactgataca 1980
aaaaaaaaaa aaggaattca tgatgctgta cagaatttta tttttaaact gtcttttaaa 2040
taatatattc ttatacggaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2100
aaa 2103
<210> 2
<211> 1923
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<300>
<308> Genbank / NM_001001567.1
<309> 2008-10-24
<313> (1)..(1923)
<400> 2
tcccgcggcg gctggcgtcg ggaaagtaca gtaaaaagtc cgagtgcagc cgccgggcgc 60
aggatgggat ccggctcctc cagctaccgg cccaaggcca tctacctgga catcgatgga 120
cgcattcaga aggtaatctt cagcaagtac tgcaactcca gcgacatcat ggacctgttc 180
tgcatcgcca ccggcctgcc tcggaacacg accatctccc tgctgaccac cgacgacgcc 240
atggtctcca tcgaccccac catgcccgcg aattcagaac gcactccgta caaagtgaga 300
cctgtggcca tcaagcaact ctccgagaga gaagaattaa tccagagcgt gctggcgcag 360
gttgcagagc agttctcaag agcattcaaa atcaatgaac tgaaagctga agttgcaaat 420
cacttggctg tcctagagaa acgcgtggaa ttggaaggac taaaagtggt ggagattgag 480
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gttcccactt accccaagta cctgctctct ccagagacca tcgaggccct gcggaagccg 660
acctttgacg tctggctttg ggagcccaat gagatgctga gctgcctgga gcacatgtac 720
cacgacctcg ggctggtcag ggacttcagc atcaaccctg tcaccctcag gaggtggctg 780
ttctgcgtcc acgacaacta cagaaacaac cccttccaca acttccggca ctgcttctgc 840
gtggcccaga tgatgtacag catggtctgg ctctgcagtc tccaggagaa gttctcacaa 900
acggatatcc tgatcctaat gacagcggcc atctgccacg atctggacca tcccggctac 960
aacaacacgt accagatcaa tgcccgcaca gagctggcgg tccgctacaa tgacatctca 1020
ccgctggaga accaccactg cgccgtggcc ttccagatcc tcgccgagcc tgagtgcaac 1080
atcttctcca acatcccacc tgatgggttc aagcagatcc gacagggaat gatcacatta 1140
atcttggcca ctgacatggc aagacatgca gaaattatgg attctttcaa agagaaaatg 1200
gagaattttg actacagcaa cgaggagcac atgaccctgc tgaagatgat tttgataaaa 1260
tgctgtgata tctctaacga ggtccgtcca atggaagtcg cagagccttg ggtggactgt 1320
ttattagagg aatattttat gcagagcgac cgtgagaagt cagaaggcct tcctgtggca 1380
ccgttcatgg accgagacaa agtgaccaag gccacagccc agattgggtt catcaagttt 1440
gtcctgatcc caatgtttga aacagtgacc aagctcttcc ccatggttga ggagatcatg 1500
ctgcagccac tttgggaatc ccgagatcgc tacgaggagc tgaagcggat agatgacgcc 1560
atgaaagagt tacagaagaa gactgacagc ttgacgtctg gggccaccga gaagtccaga 1620
gagagaagca gagatgtgaa aaacagtgaa ggagactgtg cctgaggaaa gcggggggcg 1680
tggctgcagt tctggacggg ctggccgagc tgcgcgggat ccttgtgcag ggaagagctg 1740
ccctgggcac ctggcaccac aagaccatgt tttctaagaa ccattttgtt cactgataca 1800
aaaaaaaaaa aaggaattca tgatgctgta cagaatttta tttttaaact gtcttttaaa 1860
taatatattc ttatacggaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920
aaa 1923
<210> 3
<211> 1774
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<300>
<308> Genbank / NM_001001568.1
<309> 2008-10-24
<313> (1)..(1774)
<400> 3
tcccgcggcg gctggcgtcg ggaaagtaca gtaaaaagtc cgagtgcagc cgccgggcgc 60
aggatgggat ccggctcctc cagctaccgg cccaaggcca tctacctgga catcgatgga 120
cgcattcaga agcactccgt acaaagtgag acctgtggcc atcaagcaac tctccgagag 180
agaagaatta atccagagcg tgctggcgca ggttgcagag cagttctcaa gagcattcaa 240
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<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<300>
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tggcaccaca agaccatgtt ttctaagaac cattttgttc actgatacaa aaaaaaaaaa 1920
aggaattcat gatgctgtac agaattttat ttttaaactg tcttttaaat aatatattct 1980
tatacggaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa 2032
<210> 18
<211> 2025
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<300>
<308> Genbank / NM_001001583.1
<309> 2008-10-24
<313> (1)..(2025)
<400> 18
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aggatgggat ccggctcctc cagctaccgg cccaaggcca tctacctgga catcgatgga 120
cgcattcaga aggtaatctt cagcaagtac tgcaactcca gcgacatcat ggacctgttc 180
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ctgagggaca gacgggttgt gggcctggag cagccccgga gggaaggagc atttgaaagt 360
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cctccagaga gagaagaatt aatccagagc gtgctggcgc aggttgcaga gcagttctca 480
agagcattca aaatcaatga actgaaagct gaagttgcaa atcacttggc tgtcctagag 540
aaacgcgtgg aattggaagg actaaaagtg gtggagattg agaaatgcaa gagtgacatt 600
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gaaacagtga ccaagctctt ccccatggtt gaggagatca tgctgcagcc actttgggaa 1620
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acaagaccat gttttctaag aaccattttg ttcactgata caaaaaaaaa aaaaggaatt 1920
catgatgctg tacagaattt tatttttaaa ctgtctttta aataatatat tcttatacgg 1980
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 2025
<210> 19
<211> 1853
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<300>
<308> Genbank / NM_001001584.2
<309> 2008-10-24
<313> (1)..(1853)
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<210> 20
<211> 1977
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<300>
<308> Genbank / NM_001001585.1
<309> 2008-10-24
<313> (1)..(1977)
<400> 20
tcccgcggcg gctggcgtcg ggaaagtaca gtaaaaagtc cgagtgcagc cgccgggcgc 60
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cgcattcaga aggaacacga ccatctccct gctgaccacc gacgacgcca tggtctccat 180
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acttacccca agtacctgct ctctccagag accatcgagg ccctgcggaa gccgaccttt 720
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attcttatac ggaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaa 1977
<210> 21
<211> 593
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<300>
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<309> 2008-10-24
<313> (1)..(593)
<400> 21
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Ile Asp Gly Arg Ile Gln Lys Val Ile Phe Ser Lys Tyr Cys Asn Ser
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Ser Asp Ile Met Asp Leu Phe Cys Ile Ala Thr Gly Leu Pro Arg Asn
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Thr Thr Ile Ser Leu Leu Thr Thr Asp Asp Ala Met Val Ser Ile Asp
50 55 60
Pro Thr Met Pro Ala Asn Ser Glu Arg Thr Pro Tyr Lys Val Arg Pro
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Val Ala Ile Lys Gln Leu Ser Ala Gly Val Glu Asp Lys Arg Thr Thr
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Ser Arg Gly Gln Ser Ala Glu Arg Pro Leu Arg Asp Arg Arg Val Val
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Gly Leu Glu Gln Pro Arg Arg Glu Gly Ala Phe Glu Ser Gly Gln Val
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Glu Pro Arg Pro Arg Glu Pro Gln Gly Cys Tyr Gln Glu Gly Gln Arg
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Ile Pro Pro Glu Arg Glu Glu Leu Ile Gln Ser Val Leu Ala Gln Val
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165 170 175
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260 265 270
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275 280 285
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Asn Tyr Arg Asn Asn Pro Phe His Asn Phe Arg His Cys Phe Cys Val
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355 360 365
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405 410 415
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Leu Glu Glu Tyr Phe Met Gln Ser Asp Arg Glu Lys Ser Glu Gly Leu
485 490 495
Pro Val Ala Pro Phe Met Asp Arg Asp Lys Val Thr Lys Ala Thr Ala
500 505 510
Gln Ile Gly Phe Ile Lys Phe Val Leu Ile Pro Met Phe Glu Thr Val
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Glu Ser Arg Asp Arg Tyr Glu Glu Leu Lys Arg Ile Asp Asp Ala Met
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Lys Ser Arg Glu Arg Ser Arg Asp Val Lys Asn Ser Glu Gly Asp Cys
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Ala
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<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<300>
<308> Genbank / NM_001001567.1
<309> 2008-10-24
<313> (1)..(533)
<400> 22
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Ile Asp Gly Arg Ile Gln Lys Val Ile Phe Ser Lys Tyr Cys Asn Ser
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Thr Thr Ile Ser Leu Leu Thr Thr Asp Asp Ala Met Val Ser Ile Asp
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Leu Lys Ala Glu Val Ala Asn His Leu Ala Val Leu Glu Lys Arg Val
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Lys Ala Thr Ala Gln Ile Gly Phe Ile Lys Phe Val Leu Ile Pro Met
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485 490 495
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<300>
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<211> 465
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<213> 智人（Homo sapiens）
<300>
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355 360 365
Pro Val Ala Pro Phe Met Asp Arg Asp Lys Val Thr Lys Ala Thr Ala
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Gln Ile Gly Phe Ile Lys Phe Val Leu Ile Pro Met Phe Glu Thr Val
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Thr Lys Leu Phe Pro Met Val Glu Glu Ile Met Leu Gln Pro Leu Trp
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Glu Ser Arg Asp Arg Tyr Glu Glu Leu Lys Arg Ile Asp Asp Ala Met
420 425 430
Lys Glu Leu Gln Lys Lys Thr Asp Ser Leu Thr Ser Gly Ala Thr Glu
435 440 445
Lys Ser Arg Glu Arg Ser Arg Asp Val Lys Asn Ser Glu Gly Asp Cys
450 455 460
Ala
465
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Ile Asp Gly Arg Ile Gln Lys Val Ile Phe Ser Lys Tyr Cys Asn Ser
20 25 30
Ser Asp Ile Met Asp Leu Phe Cys Ile Ala Thr Gly Leu Pro Arg Asn
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Ser Leu Arg Asn Leu Leu Phe Leu Pro Ser Lys Glu Ser Trp Ala Ser
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Ala Arg Ser Ser Arg Thr Asn Cys Pro Cys Lys Tyr Ser Phe Leu Asp
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Gly Tyr Asn Asn Thr Tyr Gln Ile Asn Ala Arg Thr Glu Leu Ala Val
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<300>
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385
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<300>
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<313> (1)..(507)
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Ile Asp Gly Arg Ile Gln Lys Val Ile Phe Ser Lys Tyr Cys Asn Ser
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Ser Asp Ile Met Asp Leu Phe Cys Ile Ala Thr Gly Leu Pro Arg Thr
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450 455 460
Glu Glu Leu Lys Arg Ile Asp Asp Ala Met Lys Glu Leu Gln Lys Lys
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<300>
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<300>
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<300>
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Gln Ser Asp Arg Glu Lys Ser Glu Gly Leu Pro Val Ala Pro Phe Met
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Asp Arg Asp Lys Val Thr Lys Ala Thr Ala Gln Ile Gly Phe Ile Lys
370 375 380
Phe Val Leu Ile Pro Met Phe Glu Thr Val Thr Lys Leu Phe Pro Met
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Glu Glu Leu Lys Arg Ile Asp Asp Ala Met Lys Glu Leu Gln Lys Lys
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Thr Asp Ser Leu Thr Ser Gly Ala Thr Glu Lys Ser Arg Glu Arg Ser
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Arg Asp Val Lys Asn Ser Glu Gly Asp Cys Ala
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Arg Arg Arg His Gly Leu His Arg Pro His His Ala Arg Glu Phe Arg
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Met Ile Leu Ile Lys Cys Cys Asp Ile Ser Asn Glu Val Arg Pro Met
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<300>
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Phe Arg His Cys Phe Cys Val Ala Gln Met Met Tyr Ser Met Val Trp
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435 440 445
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<300>
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<300>
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Met Ile Thr Leu Ile Leu Ala Thr Asp Met Ala Arg His Ala Glu Ile
210 215 220
Met Asp Ser Phe Lys Glu Lys Met Glu Asn Phe Asp Tyr Ser Asn Glu
225 230 235 240
Glu His Met Thr Leu Leu Lys Met Ile Leu Ile Lys Cys Cys Asp Ile
245 250 255
Ser Asn Glu Val Arg Pro Met Glu Val Ala Glu Pro Trp Val Asp Cys
260 265 270
Leu Leu Glu Glu Tyr Phe Met Gln Ser Asp Arg Glu Lys Ser Glu Gly
275 280 285
Leu Pro Val Ala Pro Phe Met Asp Arg Asp Lys Val Thr Lys Ala Thr
290 295 300
Ala Gln Ile Gly Phe Ile Lys Phe Val Leu Ile Pro Met Phe Glu Thr
305 310 315 320
Val Thr Lys Leu Phe Pro Met Val Glu Glu Ile Met Leu Gln Pro Leu
325 330 335
Trp Glu Ser Arg Asp Arg Tyr Glu Glu Leu Lys Arg Ile Asp Asp Ala
340 345 350
Met Lys Glu Leu Gln Lys Lys Thr Asp Ser Leu Thr Ser Gly Ala Thr
355 360 365
Glu Lys Ser Arg Glu Arg Ser Arg Asp Val Lys Asn Ser Glu Gly Asp
370 375 380
Cys Ala
385
<210> 41
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 41
cgaggagctg aagcggata 19
<210> 42
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 42
ccccagacgt caagctgtc 19
<210> 43
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探针寡核苷酸
<400> 43
tgacgccatg aaagagttac a 21
<210> 44
<211> 125000
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<300>
<308> GenBank / AB017602.1
<309> 2000-06-06
<313> (1)..(125000)
<400> 44
tgtgcatggg atcatgcaac cccttgaagg gctgaagaga acaagaaggc agaggaagga 60
ggaacttgcc tctttcctcc cacctgcctg cttgggctgg gacactggcc ttctcctgcc 120
ctgggactgg gtccccacca tcagctcccg ggtgctgccc tcaggcttgc actggagcca 180
caccaccagc tttcccgggg ctccggcttg caggcggtag ctggcaggac ttctcagcct 240
ccgtcctcat gtgagccaac tcctcactat tggtctgctt ctctgaagga ccccaactca 300
tgggtccacc tgaccgtggt ccaagtccca tcacactttg caaagctgac tgcagctgct 360
gctcactggc ctccctgcct ggccccttcc atgcaccctc ctccagcatc caagaggatc 420
ctgtgaaaac ccacgtcaga ccatggccct ctgcaccgcc tcctgcaagg catgcagtgg 480
aggaagagtg acctcaagtc actcgtgtga ccacgcgggg ttgcccccgt cacctctctg 540
acctcacagc ccactacggt cccccacagc ccactccctc cctccgctct ggccacgtgg 600
cctcctgcat aaggctgctt ctgtgccaga acgtccttcc ctctgacaca cacaggctcc 660
ttgctcctaa cacctgtaag atccctcctc ctatgtgacc ttttgcctgg ccactttctc 720
taaaattcca actccctcac actgcacatt ccctcacact gcacattcta tatccccttc 780
cccgcaggat ttttcttttt tagagatggg gtctcactat ggatttttct tctttgcctt 840
aatttttatc caacacccta cacattctat ttatttatac catcgtgtct gtcttcccca 900
gagaatgcca gcttcttcag gccagggatc tctgcttatt ctgttcacta ctgaattccc 960
agtgcccaga acagcaccca acacgcagta atgagattgt tgacgaatgg aagaccgcac 1020
tgctccatgg ggatctggga gaggaaaggg ttcctctcta ggcagctgct gaggcctcat 1080
cgatccagta tctacacagg ggtccagtcc agctcctaaa agtgcaaagt aattatagat 1140
gcgattattc tcctgagcac agaatcagcc aggcagtgtg aggggccagc ctgcactggt 1200
gctggacgca cacagagtct cagagccaca ccctccaccc tcctggggaa ctgccctgca 1260
gaaccacccc ccatgggcgg gcactcgtcc ttctggggct cttggaggaa atggttacag 1320
aagactaggc cagatgacaa taagggatgg agaataacta agtgccaagc caatgagcca 1380
tctgctggta agaactccat gccaggcagc acaggcggtc ccaacagcac gatctctgga 1440
ttagcccaaa tagcatcgga acatttgaca acaaattgaa ctactagtaa tagtgctcac 1500
ttcaatgagc cggggacaca gtatccccat ggcgagtcag ctggcccgct gtaaccaccc 1560
agctgggtct ccccacccca aaggcctcca ggctgtcccc ttctcatcct gtcacttgaa 1620
aagcacaact catggtgcca aagctctgac acggactcca ctggagctgt gggcaggggg 1680
tgccaaggta ccgagttcca agccgttgtt atttgagagc gtgccccccg ccatgagagc 1740
aggtgggggg acataaagtg acacaggatg gactggccaa aggctgagga cgatcactta 1800
cctcacagga tgatgccacc cccacggaca ggcaaggagc tctcaccttc cccaggaccc 1860
cagctgccac cagagctcca gatggccctg ggggtgtctg taaagcctgt gaccgtccac 1920
caggtggaga ccaggctggc caggggaggg agaggaagtg accactggcc ctggcactgg 1980
ctggccggct ccagcaggcc cgaaggggag ggaggagcct gggtgcacca gactctctca 2040
ataagcagca cccagacact taacagatgg aaagcggtgg cttggaactc acttccaacg 2100
aaacaatagc acatgctccg gctggctttg acacttgctt ccaaaggcga cctgcaccca 2160
gggccaggac cacggcatct gagcctcctc ccccagccgc caaccccatt cccaatggag 2220
gagcccagga gaactggggg cggccaaggc agcccttccc tgctccgcag atccagagga 2280
tgcccacagc ccccttcccc tcccgccttt cccacactcc ctgtagcaat tcacacaagc 2340
ggggagggga cgaaactgct gaatccagca gatagcttgt ggcggggtaa tcctcggtcc 2400
ggccccatac aggacagaaa taaaatcgcc atttcagctc cgggcgcagc tggaggaggc 2460
tgacgccccc tagttagggg aaggctgtgg gtgaccgaga aggaactttt cccgttttct 2520
attcaaatga aatgagggtg gcggtcgcag cagggagaga ggagcgaggg gagttttccc 2580
ggcggggctg gggggtccac agcggcgcgg ccacgctcag cccagcgctg gcttaggagg 2640
gacgggctgc gtggggaggc gacggctccg ggccgaaggg gtcgctcagg gctctgcaca 2700
gctgtccagg gggcatcggg agataggcag ccgaccgggg gctggagtca agggaagaag 2760
aaagaggggg aagggaggtg cagggagtga agaggagggg agagaggaga gacgggggag 2820
ggagggggga ggggggaggg ggaggggcgg gcgggcggcc gggaggagga gcgcgcgagc 2880
cggagtcgga gcccgagccc gagcgcgagc cgagcggagg agaccctgcg gcgcgcggcg 2940
gcggctcccg ggcgtcccgg gcccggtggc ggcgcggctg tggttggctg agcgccgcgg 3000
gccgcccccc gcccgccccc tcccctgctc ccctcccccg cctcccgcgg cggctggcgt 3060
cgggaaagta cagtaaaaag tccgagtgca gccgccgggc gcaggatggg atccggctcc 3120
tccagctacc ggcccaaggc catctacctg gacatcgatg gacgcattca gaaggtagcc 3180
cctcccccac ccagacaccc cctcctcccc ccgggtgaca gcgccggggc cgggcgcggc 3240
ggggcgggac tgtccgtgcg tctgccggtc caggctgcgg cctccgtgcg ctccgccagc 3300
tctggtcggg ggcgggggtc cccacgcgcc ggctccccgg ggaaaggggc gactcgccct 3360
ggggggtggg gggtgggggg gcgggctagt gtttccgttt cacaggcaga gcttttcttt 3420
ttgaaaatct gattaggctg agtttttaca ttcaagggct ggcacatgaa gcctttaatt 3480
tccggtggat cggcccgccg ggcagccccg gggtcgtggt ccgcggaggg ggcgagcagc 3540
cgccgcttcc tgtcgcgcgg gggcaggtgc ggggggcgcc ggcggggaca ctgctccccc 3600
gcaggtgagt agctccgact gcagaggggg actcgggccg ctgcacctcc ggggccccgc 3660
ggagagcctg gggggcagcg ggtccggctc tcccctgctg tgcggagata ggaagtccct 3720
cgaatgtcca gcgttcctag cggacttgag ttacacggga gaggggttca gaatagaccc 3780
cctttgttcg tggccccctc tgacgggcag ggagggacaa tgagcgcgcc ggcttggaag 3840
gggctctcat gagctccccc taaagtcccc agggaaaagc cattgtgagg aaatccctca 3900
aacctcagct gggcgtttca ggaagccctt gcagctgctt ctcacctttc tgcccacgga 3960
gtactccact gaaggaggcc agggagagat gccccagcca ggcacagagc aggtgccggc 4020
caggcttgag tctttcctgt tcccagaggt gcatttggcc agtttaatca gtagatttaa 4080
gccaacaagc ctccctcacc ctgtgcccgg cttgatcccc gtgaaatgga aagtacagcc 4140
ctctcccacc gtagcccgct ttgagagact cagataaccg ggaggaggaa gcatcttcaa 4200
ggacaggtgg tcaccccctt atttaatcag tgctgggcag ctgggcagct gggcagcggc 4260
agacgcacaa ctagacccag gtccctgact ccaggactag gcgtctgcaa ttgcatggga 4320
ctgtaacagc ctcctttctc cccaaaggaa ggagtggccc tcccttgaat atgtcactgc 4380
accagcatgc acactcacac acacacacac atgctccaat gctcacacat ccactcacaa 4440
acacacacac gcacacacgt gcatacacac acgtgcacat gagcacacag acatgcacac 4500
cacataggca catgcacaca cactttttct gcccgataga tgagaatgta tcaaagacct 4560
gcctttaaaa gcaaaagtct ttttaaagtg agttgtcacc agatcaacag tagcaggtcc 4620
gtcctaagaa cttcctaaag atgtcccggg agcagctctc ttggaagcag gtgaaaagtg 4680
gaggagagct tcaggagggg tgggaggagg acgctgggca tggcaggcca ggctgttatt 4740
gtgggcaggg tagcttttca cagtggacac gctgaggttg gggtgatctc cagaaaagca 4800
gcctgcaggt gggccctggg gaagacatgg catgtggcac ctttgcgggg gagaggcgga 4860
ttgactgcca gctctaccac ttcctgtacc acgagcaagc ccctgggctc cccaagctgg 4920
catccccgtc cataaagaag ggataataaa atctgcttta tagactggaa tgagaaggga 4980
atgagtgaat gtaaacactg cctggaacac tgcagaacac gatgagcatt attcttccct 5040
cagttccttc cataaacgtc cttttgtggt gcaaacaggg aggcgccaga cgggtctcca 5100
acccccaccc cgccccccat ctccacgagg tctgttgctt gctcctgagc tgcccccgcc 5160
ctctgcccct tgctgtgaac cccgttggaa gctcctagct ggactgtgag tcctggttga 5220
agctgaatcg tttgcccaag ccatgtgccg ggcaaagcat gataacttct cgctcacctc 5280
ccaggctgca cacccagcag tgctgtcacg gatgggttgc accgggctca gctgagagca 5340
ctttcagtgc cgctgccatc agccgccatt ccttctctta aagtaccagg cactgggtaa 5400
atcctggaat ttccagcgtg aatctgtctc cctgccatcc gccccatctc ctctccatca 5460
aaggtcatgg aaacaaaccc atgttgcttc ctaggaggga gccctggggg tcactgggtg 5520
caggagataa gggatgtgtt gctttccgtc actgtgttcg tcggcaccac ctggccatga 5580
gtcctggcga tgggcacacc cgccccttcg ttatctctgc tctttgtccc tctggttacc 5640
tgacccctgg ccatctcagt ttccccctga gaccgcagag acggggagga aggagggaac 5700
attagaaact gggggttctg ccgagttctg tgctccggca aagctccagg ttgacaatct 5760
gaagttgtct gagggaggcc ccgggcagca agtgccggtg tctcctggct tggccttacc 5820
tgtgcaggta accctgcaga catgcccagt gattcagagg agccgctgca gccacttggc 5880
gccaggccaa tgctttattt atatgaagaa aactccagac acgcacaggt gtcacatcac 5940
cagagtgaca cagtgggagt cagcaacagg aatttggggg attgtcttcc ctcctcagga 6000
gcttttcctt cagaggttgt gcagaggaag ctgggcgtgt gaagtgagtc ggaggttgcc 6060
tcctgagccc tacacgaagg caggactctg tgccctggag tccaactgag gctccgtttt 6120
cagtgctccc ctctcatctc gagaaccttg ggtcagttac ttcactctgt gcccctgtgc 6180
tgctgtgcta ataattaaat gggataaggc agattgcctg gtcaatgagc ccgccgtgtt 6240
tattgagcat ctactatgtg ctgagtgctg gggtccatgg gaagctgagt gctggcggaa 6300
tgggaaggca actacaaatg ataaacagca gcagacgttg caggctgggt gggccagccc 6360
cgtgtggggc ctgatgaaca ggtttttttc cctgacgatc ggctttgcag gctttgtggg 6420
ctttgtgggg aaggagccct ttgtgcagaa ctggtagcca tgaggatggc ctggtgagaa 6480
gctgctgaag ggctggggac agcctccacc cagccagcag catctgcacc ggcctgttcc 6540
cgtcatctgt tccttggctt gccagggtgc acagatcagg acttggcact tccccagcac 6600
caggtgaagc cctcctgtca cccccaaccc cgtgtctaga ccctcaggtg ggctgttaaa 6660
gaaggggaga ggtggaagcc aggtccccaa acctagggtg ctgaggtcct tgcttcagag 6720
agactgtgtc ctctaggagc tgaagcgctt cgtctttccc cagaggattc gttttttcct 6780
ttcctcagct gcccctaccc tggggggccc tggctgcagc acctgctcct ttctcttgcc 6840
tatggagaaa gggtttgctc agctgagctg cccatggagt gacagggacg acgcactcag 6900
cactggggag ctggaggggg tcccacctgg tggcacatcc aggcttgggt ttgccaatct 6960
tccgaatcgg ggaagagaga ggcctttggg acccctgggc caggctgtgg gctcgggtgt 7020
ggtgaggagc cacatctggg caagactgaa tgctccgggg cctctgtggt gccactgccc 7080
tgacctggcg gccccctcgg gacactcgca ctgtgcgcgg cctccctggc gcctctgggc 7140
tgtggtgttc tggtcttggc cttgctctgc agctggaacc caggtctgaa cacatcggtg 7200
gccgcttgag tttgcggggc tgtttctact gtaaaccaga gcagtgaatg cgcacagccc 7260
aaagggagga gccgcgctag aaagtgttca agcgtccgca gaagtcggct cccagttctt 7320
aatagtttgc cacccaccgt ggctacgcca cacctacgct tgcctccacc cgacctatgc 7380
ctgccccctt cacatgcggg agcccagggc tccgtgccct gggcagctgg tggggtctgc 7440
ccaggccttc tcgtgatgct tccacccagc ctggtcctgg cacccaaggc caacctctgc 7500
gggccccaga gctgtgcctt tttggctcag gtcctccccg cagtgcttgg agtccaggcc 7560
tctgcaccct gctggggtgg tctgtggtcc tggcccaagg gaatgtcgct ccctgctgcc 7620
tggttctact gatctgtcct gttcaggccc ctctgccttc atttcttgct ttggcacaag 7680
catgagctgc tgtttccccc agctcctcag gggagaggag tgcactgccc caaccttgtc 7740
tggtgtggtt agcatggtgg ggccttaagc cctacccggc tcctgcgtgc ctttcccctc 7800
tcctgcccac gacatggtca aatgcaaacc tcctttcatt ttagaaggca tgggctgctc 7860
agcccacacg cgcagtgccc tttcctgtgg ctgcaggcat ctctgctcaa ttgtgcaggg 7920
ctgcgtcccc cggccacact gactcctctc caggtttctc ggctccagca ccactgtctg 7980
cgccctcctt cccaggtgga cggcggctct cctcgccatc ctctccactt ccagcctatc 8040
atctgtctgc ctgttacatg tttgtaactt ttgaccttta aattggtata aaaatggtac 8100
tgtaagttca ctgaaccaag aaaatctgct gaaggaaggg ggtcagtcac acccttttgg 8160
ggtttccagt gtatgaatgg agggggtggc ggtggtggag ggacagggag caatgagagt 8220
tgccagcctt attgctgtcc tgacccctgg ctggggacga ctcccctgtc tccacctgaa 8280
ttgaagctgg gctgtgaaaa gtagtaagaa ccctcggttt ttggttcctt tttcaaccag 8340
caatcagcca tgaagtgcct gaccacttga gagctacagc aggtgctgtc tcggagaggg 8400
cacaggaaac tgggcccttc ccaattttag cccaagggtg ccgaaaagtc agggagctgc 8460
tggcctccac actccttccc attggtgtgg tccgaattcc cctttagcca gacatttcca 8520
atgtccagag gcccaggagg ggacagctgg aagccagaag cccacctgac gccatcagga 8580
atttccatga atgacctgga aacctctcag actaaaccaa tgccgcccaa tctgggaatc 8640
caggagggct ggtcccatag agtggtgggg acatggtgct gagacggaca gcctcgcctc 8700
atccgccttt cccacttgcc agccgggagg cctgggcaaa atcactttct ccccagggaa 8760
gtggaggctc actgtgcagt ccacgcggag caatggggtg aagtttccag agcagggcag 8820
ggcatgtggg gaggctcagg aatgccaccc ttgccctcag gcctgggcac agcatagccc 8880
ccatgacgct tctctcatcc tggacccatc agcccggaag actctggaag cagcagtggc 8940
agcaccttcc tgtcacttgt cttgtcactc cccgagtcca ctgtgagcta gaaccacagg 9000
ctcccatgaa gaaggagcca gaaccacagg ccccatgagc ccaggtccca cagcccgcac 9060
cttcgtcttc cagccagcct ctccggagct cagtgtgggt ggaggggctg tctggcctca 9120
gaaatgggca aaagacagct ctcgttgtca gcgaggtaaa tctagcgcag aggaagggca 9180
cactgtcccc gtcagacgcc tcagatgaac tgacatgcaa atgagagatg aaacggggac 9240
gagccgggca gctgatctca gtgcagcaac tgggacacct cggggcataa gccgggcagg 9300
gaggcggcag gaactgggcc ccagggggcc aagacttcct gagaggctgg gcccggtagc 9360
ccagtcctgg gcttgcttcc cagggggtgg tgggcaaccc tgaaccctct ctcacccaat 9420
cacctgctcc cctgggtgca ggtgacccag caagccgcac tcctgggaaa tttcagaagg 9480
ttttgggcaa gaagggccca gagagccccc agagaccaga cggcacagcc cgatagctgg 9540
gcctgcccca gacaaagcgt gtctgcactc cttggctttc tccccagaca aacccaccct 9600
gagctcagga tccctccagc ttccaggagc aggtgcgggg cctgcaggga cggctcgcag 9660
agaaggcagt ttgcgagtca gtgcctggct tgtggaggtt gagaccaagg ccagttgggt 9720
gcttgcattt ccaggggtcc aaatattttt gagaagaaaa tgttctaaga aagtgcacag 9780
ggtggtggat gaaagaccac gctctgggta ccgtgtacac cgctcgggtg acagtgcacc 9840
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aaacactatt ggaattaaaa aaaaaaaaaa agattaaaat ggttaaaaat agaaagtgca 9960
caagcaaggg tccatctgca ggagttggag gagcgcatgc ctgtattcct ggcactgcgg 10020
gcacagtcat gccatgggca ccagggacgc ccagtgcact cagccaccca ggggtggctc 10080
ccaacatttt caagctcaaa aagaaatatt ttcacttgag ggtgcaactt atttgtcttg 10140
aacccatccc tgactgcctg tctcccccct caccctgacc acatctcccc aaatcccgaa 10200
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ggtctagaaa caactaaaag aagaaccaca gcattttatt ccgtttgctt tagattctct 10320
gccaattttt tttttttttt gagatggagt ctcgctctgt cgcccaggct agagtgcagt 10380
ggcgtgatct cggctcactg caacctccgc ctcccaggtt caaggaattc tcctgcctca 10440
gcctccggag tagctgggac tacaggcgcc tgccaccagg cccggctaat tttttatttt 10500
tagtagagac ggggtttcag caccttgacc aggctggtct cgaactcctg accatgtgat 10560
ccgcccgcct cagcctccca aagtgctggg attataggcg tgagccacca cgcccagcct 10620
tttttttttt tttaatttta aattgtggta aaatatatga acaataaacc ctccctcccc 10680
atccccctcc cccagcccct gacccccact gtacattccg ctttctatct ccatgaaact 10740
gctgagtgcg gggacctcac agaagtggaa tcacacagga tcgccctgct gtgcctggcc 10800
tccttcactc ggatcatgcc ctcaggtgca tccatgttgt agcacgtgtc cgaatttcct 10860
gcctttttaa ggccgagcgg tattccattg tgtgcgtgga ccacattttg tgtttccatt 10920
caaaacggat gaatcgatga aactgcctga tatttttaaa gcctcagtca ttttcattct 10980
tagttcttca gtttgcaaag ggccggcctg ttgtgatggg tttattgttg catcttctga 11040
aaaactttgt gagttcccga aggcctctcc acgtcttgag tcatggctgt gctgctttgc 11100
gaagctgtgt gcatgtctgt ggtgtagcct gtgtacagcc tgtgatgcgt cgcagcggaa 11160
gggtaggggg ctgcccaggg aagacagatg cgccaggttc cgctccacgg agctcagcta 11220
ccagccctgg tggagagcgc agatggggcc gatttgtcat ttgtctgcgc ttgagcccag 11280
cagctgtgtg gcctccctgg ggcaagtcat tcaccctctc tgtgcctcag tgtctctgtg 11340
aagtgggggg aagtttttgg aagattaagt gggctaatac gcgtcaaatg ctagaacaca 11400
ctggcacttg gtaaatgcta tataagtgtt atcatttttg tttgtttatt atttatttat 11460
ccatgtcatg gatttaaggc agtctaatct cagtgcctgg tggagacccg ggcgccaccc 11520
ccccaggttg tcaagtggtc cctgtgcctc ccactatcgt ccccagcacg gtgccgtgtc 11580
cgggcgtgcg tgaagggcca gctcacctca cagctctgct tcccaggtta gctcccatcc 11640
accctccccc tacctgtttc ctcaccgaag gaaggggcag aaagatgccc tccatgcccc 11700
ttccgactgt tgcagaggga tggaggacta tggtacatac acacatatac acgcacacac 11760
ccaccacaca cacacaccat gcacatgcac atcacacaca cgcacacacc atgcacacac 11820
accacacacg tacacaccat gcacatcaca cacaagcaca ccacacacac caagcacacg 11880
cacatcatac acatgcacac acaccacaca caccacacac cacacacacg cacatcccac 11940
accatgcaca cacacaccac gcacacgcac tgcacacaca tgcacacacc atgcacacgc 12000
acatcacaca cttgtacaca ccaggcacat cacacacaag aacgcacacc acacacaagg 12060
acacacacca cacacacaca ccaagcacac acacaccaca cacacgcaca cacacgcaca 12120
cacccaccac acaccacaca catgcacatc acacacgtac acaccacaca cagcacacac 12180
aaaaacacac cacacacacc atgcacatgc acatcacaca catgcacacc acgcacacgc 12240
acatcacatg cacacgccac gcgcctcaca cacaagaaca cacaccacac acacgcacac 12300
cacacacacg cacatatcac acacatgcac atcacataca tgcacacacc acacttacac 12360
acatgcacat cacacacaag aatgcacacc acatacacgc acatcacaca catgcacaca 12420
ccacacatgc acatcacaca cctgcatata catcacacac acatcacaca catccacatg 12480
caccacaccc accacacaca tgcacgcacc taccacacat gcatatcaca cacatgcaca 12540
cacaccacac acaagcacat cacaaacacc acacaggcac atcacacaca tacatacaca 12600
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aagtcagcag agcccctggg ggtttcagga gttgagtggg gacgaggcag gtggccacac 12720
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gttgagcttg gagggtatgg gctgagccca cagcagacag gcctggcagt gccccccgtc 12900
ttcccaccct gcggtcatgc agcccgactc ttgggggcgg ggtgccaccg tgatgtgccg 12960
tcacttgcag cagtatgtcc tcatgccagg ctgagaccag cactgtgtga ccagcctgcc 13020
ccatgtccct cagcgctgtg tcacactcca cactgaggcc ccactgaagc atgccaggcc 13080
ccatcctatt tcttccaggt agtcgtctgc ccagcacctc ccctcccagg ccttgcccta 13140
aagcccaggc ctctcagcat ccaggactct ggaatctccc aggtgttgat ggctgaggtc 13200
atcagctgga tgccaggaca cccaggatgc tccaggtcct tgctggggtc tggagtttgt 13260
gattcagcct cagtccctgt ggtgagtcca ccatgtgtcc tcagacaatg gatcagagag 13320
cccccagagg acggcccggg gccgagtcgg gtccagatgc caaaggggct tctcgaggca 13380
tctccagctc ccacctgccc ctcggagtgc caggcttggc ttctggaaga gaaagctggg 13440
ggtttagtga ctccagccaa ctgctgtgag cccaaggcat caaactaaaa atagcgaggc 13500
caagagggag tctttgtgtt cggctcagtg ggcaatggtg cctcacctcg cagcatgaca 13560
cagggctgat gacacggggc acgttggtca caaagtgcca gtctcagcct ggcacaggga 13620
cgtgccacct gcaggtgatg acacatcaca gtggcagccg ctcctgatgg tgctgctgca 13680
ttgagtagga gcccagatcc agggagacag ttgcagcaga tgaggcagga ggccagcgag 13740
gggttctacc tgctttccgg gctggcctct gcatggacac aaagcagaaa gggcataaag 13800
gtgaccctgg ccaccaaagc agacctggag caaactggac cagcgcaagg ccccggtgcc 13860
agcactcaga gacatttctt ttctggcagg aaatttgtgc ttcattttct aatgaaattc 13920
caaggcaatc aaaaggcaag gaaagaggag ggaaaggaag ggagggaggg agggggttcc 13980
attcccatcc gaatggaagc ccccaaggct tctgtagctc cccccatcac caacttcact 14040
caccactctt atctgatgcc tcctatttgg gtacacacgg ccgggtcggc cttgcgagag 14100
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tgttcatcca ctcatggtca ctgctgtgag ttgaattgtg tctcccaaaa aagtggattt 14220
ctgtgctaac ctgtgaatgt cccgttagtt ggaaataggg tatttgcaga cataatcaca 14280
tcaagatgag gtcatactgc attgggatgg gcctcaagcc catatgcccg ccatccttct 14340
aaggagaggg aaaggcagac acacatttgt ccatggaaat gagaacggaa gacgtagaga 14400
cagaatcagg ccatgtaaag acagactcag agaccagagt gatgcatgta caagccaggc 14460
tctgcgggca gcccctagaa gctggaagag gcaagcctcc tccctggagt cctgggaagg 14520
agccagcccc gcccatgcct cgagctcagg cttcaggcct ccggagccaa gagagataaa 14580
cctctgtggt ttcatgtcac ccagtttgtg gtctttgtta tagcagcccc aggacactca 14640
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ccgttcaacc tgccctctgg tcctcctccc ccacccagag acccctggct acaccctgcc 14760
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ccagcagtgt tggaacctgg acatctggct ccagccttgg tggccacccc cgaccttgct 14880
ctgctcctac agctcccggc cttccctgcc ctggccggcc cttgctgaat gtccccgctc 14940
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gcacccttgg agcccaggat caagtcactc accttccaac cctgcccctg cccagagact 15060
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tggggcccta aagaacaggc tcaccttccc caagggcctt caggccctga catctaaaaa 15360
gatgttcttt atcaaagggg aaagcagccc tggggtgggg gcgtggccac cagtgcagtg 15420
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caccaaagca cttctgaagt ctccccgcct cccaagtgtg aggctgtggg gaaggaggga 15660
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cgcagagcag gtcctgaagg tgccgaggcc ccacccgcag ctccgtctca gctttgtgag 15780
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ctggttcctg aggcctctcc tgggctggca cctcctcccc gtgtccatgc agggccgagc 15960
ctctgcatgt ctgtgtcctc ggcgcctcgt tttacaagga catctcattt taaaggcccg 16020
gtctccaaat aaggtcatat cgtgaagtgc tggggtcaga actacagcat gaattttgac 16080
gggacacagt tcagtccata gcacccgctt tgggaagtgg gaatgacctc tcccttcccc 16140
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tcaccaaaga gagcatcgca gcccaaaagg ttgaaaggcg gcaccaaggt cccgcgcctg 16260
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cagcatgttg aggcgcctgg tcccaactgc ccattcactc cctgtacaca gactgcttct 16380
ttgtcctcca gccaggggtg aagggccatg ctggcgaaac agcaaacaac cccaacatgc 16440
tttgcagcct ggccaaccac atgaccagtt tgaggaggtt ggctggagat cacaatgagg 16500
aagttggatg agggggtcca acttctagca gcccataagc ctatccattc agacaccaaa 16560
tccatggaaa acagagagac aatatactga ttttcaaaag ggagacatac cccagcaagt 16620
acagaccagg gaacagggtg ctgacgtggc cacagttctt aaactactcg acttcatgga 16680
tggggcacag ttttttttaa aggaggattt agaattctat ttggcaggtg gcatgaaaaa 16740
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tctcttgaaa caaaggaaga gagtggtgag gagggaggga agatgaacca ggaagaatga 16860
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ctgactggga cccacttggc ccttctcaag ggacccagca caggacgtgt gtttctgctt 17160
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ccacttggaa atgatgatga tggaatgggc gatgccggct taccaagaca tccaagctct 17280
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ctaccccacc ctccccattc ctgccatccc cagggtccag ggagcccaga ttccagggaa 17580
gggttgcatt agctcccact cggagtcctg atgcagcaga gacagacaga ggccctggga 17640
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ccatctcagc acacttcctg ttcttttggt tcgtcgattt ttgcattttc agtcccctgt 17880
gatccattat ttataacagt ggagattggc ctcagacact agcagtgagg aaaacaaaag 17940
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ccagcggctg agccctccgt gtctcccctc gttaatgcct ccttcaccat cccctcctga 18300
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gcgaaaaaga ttccacccct cttagaacag agaccagggc cgctgtagca aatggccata 18420
aatgccacag cttaaaacaa cagaaacgga ttatctcgca gctctggagg atggagtcca 18480
aaatctgaat cgctgggctg aaatccaggt gtgggcaggg ccgcgctccc tctagaggct 18540
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ggggtcttag atgtctctct ccttcccact gagtttcact ccacatttga attggattaa 18720
ctcatgccat gttaggcaaa cgtgcccctc aaatccttcc acttaacaga catttattga 18780
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cactcacatt cacacgcaca tacactctga cacacatata catacattca ctcacacata 20100
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tgcatttgct tggtgtctcc tgaggtctct agttatactt cccatccctt ttcttgccat 20220
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agatggacta gcacgatacc tgagaggagc tttaggataa ctccggtgct ggggaggttg 20460
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ctaaactgga aaaggaaatg aggctgaata cagattttat tttagcaaat agagaagcag 20760
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tttggctggt cctgcaggct gatttggtct gttctctctc ccagagagat ccccaagccc 21240
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ttttttttct tgagatggag tcttgctctg ttgcccaggc tggaatgcag tggcacaatc 27000
ttggctcacc gcagtctcca catcccgggt tcaagtgatt ctcctgcctc ggcctcctga 27060
ggagctggga ctacaggcac atgcccccac gcccagctaa tttttgtatt tttagtagag 27120
atgggatttc gccacactgg ccaggctggg ctcaaactcc taaccttggg tgatccaccc 27180
acctcagtct cccaaagagc taggatcaca ggcgtgagcc actgagccca gcctagttat 27240
cttgtttgtc caggaattgg agcatttcta ggtagcacca caaatgtctg tgcaagaaac 27300
ccacaatttc cagtggtcat tggctttgtg ccaatccaaa ctagagtctg acaaacccag 27360
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tcctatccaa agtcatccag taccaccacc atccaaaatc acccagacac atcaccatca 40800
ccatccaaag ccacctagcc catcaccatc actatccaaa gtcatctagc accatcacca 40860
tccaaagtca cccagacaca tcaccatcac catccaaagt taccagcccc atcaccatca 40920
tcatccagag tcacccagat ccatcaccat caccatccaa agtcactcag cccatcacca 40980
tcactatcca aagtcaccag cctcttcacc atcactatca ccaggccctt caccatcatc 41040
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aactacaaaa accacgacac aggcttctca gcatcttttt ataacgatag tgctgatttt 54600
ttggaaaatc cttgagcctc aatcactttt atttgatgta agccgctcaa actcaaagag 54660
tgttgttttc cagattataa aacacagatc tcagctgatg gcggttgacg ggtgtccccc 54720
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catgttggca cctcagaccc tcaccagccc acctagaggc cttgcccatg cccacagcag 82560
ggactcagta ggtgtttgct taaccggttt tggctctgag aattttaagg gtcatattta 82620
ctctctcttt tctttttcat tcctagagca ttcaaaatca atgaactgaa agctgaagtt 82680
gcaaatcact tggctgtcct agagaaacgc gtggaatgtg agtgacgttt ctgtttcctt 82740
tttgcttctc tgtcctttaa cctctattca aattaaccac ttggaacggg gaggagttca 82800
gtgccgaagg taaatacaaa taaatgtctt ttctttgtga aatacttgaa aattaccttt 82860
gatgttaaca aaggctagca cagtgactaa ctaagcattt tatttctatt ttaaaagaag 82920
cacagctcat ggtataaagc attctttcag ccccaaagaa taaaaatgaa cacacgaagc 82980
cttccgcact tagcccctct gagaacctct gctgagtgtc ttgtctgtgt ctttttgtgt 83040
gtaaatgaag acattctctg cacactgatc ggcaccctgt gggtcataat tttttggaat 83100
atgtctacta agttgttatc tcttggtttc tgatacagtc tggatgtccc ctccacatct 83160
cacgttgaaa tgtcattcgc aatgttggag gtggggctgg tgggaggtgt ttgggtcacc 83220
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aaaagcagaa aaaggactag ggagccaagg agtgtcgatt caagtcctga ttcaatgatc 83580
acaaagctca aattctggga agaaaacagc ttcaagtcac ccaccctttt tgtcctcatc 83640
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ttgggaagct tccccagatc cccaggaagg cttgggaaca gggctcagag gttgtgcagc 84420
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gcttcttcac ctggtgctcc catccgttct gtccaaattc cccctttttg taaggacacc 95820
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gtcaggagat cgagaccatc ctggctaaca cggtgaaacc cttctctact aaaaatacaa 123240
aaaaaattag ccgggcgtgg tggtgggtgc ctgtattccc agctactcgg gaggctgagg 123300
cggagcttgc agtgagccaa gatcgtgcca ctgcactcca gcctgggtga cagagcgaga 123360
ctctgtctca aaaaaaatat aaataaataa gtaaataata aataaggtca gactccatct 123420
caaaaaaata taaataaata aataaacaat aaataaggtc acactctcca tgtctaacag 123480
ataattcaag agatagtgca tcaagcatgc aaggctcagg gcaggacaaa cgggacatgg 123540
ctcataagag gagctgcaac aggctttggc atccaacaca cctggttttg agtccaggct 123600
tgccaattac aagccgagag atgtgcacaa gtgtcccagc ctctctgaac ctcagagccc 123660
cagtctctaa gccagaggca ataataccat tgttactgct gttttagtga ttaaacagtc 123720
aaagtgcttg tctggtcccg atgaagtgct cagtcaatgt tgccatttaa tttttaagtc 123780
agttcatatt tttcagtggg tcagaaaaga gatcaatatt gttttacttt gtctaaatgt 123840
gttcagcaat atatctgatg gcctctttct tttaaaatgg tctgtgtgtc ggccgggcac 123900
ggtggttcac acctgtaatc ccagaacttt gggaggctga ggtgggcaga tcacttgagg 123960
tcaggagttc taaaccagcc tggccaacat ggtgaaaccc catctctact aaaaacacaa 124020
aaattagcca gctgtagtgg cgtgcacctg taatcccagc tacttgggag ccagaggcag 124080
gagaattgct tgaacccagg aggcggaggt tgcagtgagc cgagatcacg ccactgcacc 124140
ccaacctggg caacagagca agactccatc tcaaaaaaaa aaaaaaaagt ctgtgtataa 124200
tcctgtaacg tttctgcgac tgctggcact tttttttttc cttcttttgt gagacggagt 124260
ctcgctctgt tgcccaggct ggagtgcagt ggtgcaatct cggctcactg caatctccac 124320
ctcccgggtt caagcaattc tcctgtctca gcctcccgag tagctgggat tacaggtgtg 124380
tgccaccacg cctggctaat ttttctattt ttagtagaga cagggtttca ccatgttggt 124440
cagcctggtc tcgaactcct gacctcgtga tccacccacc ttggtctctc aaagtgctgg 124500
gattaaaggt gtgagccacc gcgccctaat tctaacaaaa acaaatcagt catcgtttcc 124560
cttcttccag gagactgtgc ctgaggaaag cggggggcgt ggctgcagtt ctggacgggc 124620
tggccgagct gcgcgggatc cttgtgcagg gaagagctgc cctgggcacc tggcaccaca 124680
agaccatgtt ttctaagaac cattttgttc actgatacaa aaaaaaaaaa aggaattcat 124740
gatgctgtac agaattttat ttttaaactg tcttttaaat aatatattct tatacggaaa 124800
tgggtactgt acttcttctt tggtagagtt gtgtatgctg cttccggtaa gttctctcat 124860
ggagacgaag gacactgtgc ttttccccca gatgtatctt agagcaattg accagtgtga 124920
tgcggtgcgt acgtccctgt aaattcagca ttaaatgtca gcacggtgcc ctgagtgcaa 124980
ggacatgcac gggtcctgtg 125000
<210> 45
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 45
gcagagcgac cgtgagaag 19
<210> 46
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 46
aggacaaact tgatgaaccc aatc 24
<210> 47
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探针序列
<400> 47
cctgtggcac cgttcatgga ccgagactca cagg 34
<210> 48
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 48
gcagcatgag aagtccaaga 20
<210> 49
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 49
tgtatgtgcc accgtgaaac 20
<210> 50
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探针序列
<400> 50
tcggtttctc ccaagctctc tccagtgata aaccga 36

Claims (24)

1.用于作为用于前列腺癌的标记使用的磷酸二酯酶9A（PDE9A）。
2.用于诊断、检测、监控或预测癌症或前列腺癌的进展的组合物，其包含对于PDE9A表达产物或蛋白质的核酸亲和配体和/或肽亲和配体。
3.权利要求2的组合物，其中所述核酸亲和配体或肽亲和配体进行修饰以起造影剂的作用。
4.权利要求2的组合物，其中所述亲和配体是对于PDE9A表达产物特异的一组寡核苷酸、对于PDE9A表达产物特异的探针、对于PDE9A表达产物或对于PDE9A蛋白质特异的适体、对于PDE9A蛋白质特异的抗体和/或对于PDE9A蛋白质特异的抗体变体。
5.PDE9A作为用于诊断、检测、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的标记的用途。
6.用于检测、诊断、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的方法，其包含至少测定样品中的PDE9A水平的步骤。
7.用于诊断、监控或预测激素抗性前列腺癌或朝向激素抗性前列腺癌的进展的方法，其中所述方法区分激素敏感性和激素抗性前列腺癌，其包含步骤
（a）测定样品中的PDE9A水平；
（b）测定样品中参考基因的表达水平；
（c）使所述测量的PDE9A表达水平针对所述参考基因的表达标准化；和
（d）比较所述标准化的表达水平与选择为排除激素敏感性前列腺癌的预定截断值，其中低于所述截断值的标准化表达水平指示激素抗性前列腺癌，其中所述截断值是约2 – 15，优选约5。
8.数据采集的方法，其包含至少步骤.
（a）测试个体中PDE9A的表达；和
（b）比较如步骤（a）中测定的表达与对照水平。
9.用于检测、诊断、监控或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的免疫测定，其包含至少步骤.
（a）测试样品中PDE9A的表达，
（b）测试对照样品中PDE9A的表达，
（c）测定步骤（a）和（b）的PDE9A表达中的差异；和
（d）基于步骤（c）中获得的结果，决定前列腺癌的存在或阶段或前列腺癌的进展，
其中所述测试步骤基于与PDE9A特异性结合的抗体的使用。
10.用于区分激素敏感性和激素抗性前列腺癌的免疫测定，其包含步骤
（a）测定样品中的PDE9A水平；
（b）测定样品中参考基因的表达水平；
（c）使所述测量的PDE9A表达水平针对所述参考基因的表达标准化；和
（d）比较所述标准化的表达水平与选择为排除激素敏感性前列腺癌的预定截断值，其中低于所述截断值的标准化表达水平指示激素抗性前列腺癌，其中所述截断值是约2 – 15，优选约5。
11.关于用于前列腺癌治疗的合格性鉴定个体的方法，其包含：
（a）测试得自个体的样品中PDE9A的表达；
（b）测试所述样品中参考基因的表达和/或测试对照样品中PDE9A的表达；
（c）相对于步骤（b）的水平分类步骤（a）的表达水平；和
（d）将所述个体鉴定为接受前列腺癌治疗合格的，其中所述个体的样品分类为具有改变水平的PDE9A表达。
12.用于分层具有前列腺癌疾病的个体或个体群组的免疫测定，其包含：
（a）测试得自个体的样品中PDE9A的表达；
（b）测试所述样品中参考基因的表达和/或测试对照样品中PDE9A的表达；
（c）测定步骤（a）中PDE9A的表达和步骤（b）中PDE9A和/或参考基因的表达中的差异；和
（d）基于步骤（c）中获得的结果，对于前列腺癌治疗分层个体或个体群组，其中所述个体的样品具有改变水平的PDE9A表达。
13.权利要求6 – 8或11中任一项的方法，或权利要求9、10或12的免疫测定，其中所述表达的所述测试或测定通过测量PDE9A或参考基因的核酸或蛋白质水平或通过测定其生物学活性来完成或另外完成。
14.权利要求13的方法或免疫测定，其中所述方法或免疫测定包含比较所述测量的核酸或蛋白质水平或所述测量的生物学活性与对照水平的另外步骤。
15.权利要求7、11、13或14中任一项的方法，或权利要求12 – 14中任一项的免疫测定，其中所述参考基因是持家基因，优选GAPDH或PBGD，或不同的磷酸二酯酶，优选PDE4D5。
16.权利要求7、11、13、14或15中任一项的方法，或权利要求12、13、14或15中任一项的免疫测定，其中所述方法或免疫测定包含测定前列腺特异抗原（PSA）的水平的另外步骤。
17.权利要求15或16的方法或免疫测定，其中将分类或测试的具有增加水平的PDE9A表达和超过约>2.5 ng/ml一直到约10 ng/ml的增加水平的PSA的个体鉴定为患有恶性、激素敏感性前列腺癌；且其中将分类或测试的具有减少水平的PDE9A表达和超过约> 10 ng/ml的增加水平的PSA的个体鉴定为患有激素抗性前列腺癌。
18.权利要求6、7、11或13 - 17中任一项的方法，或权利要求9、10或12 - 17中任一项的免疫测定，其中所述样品是组织样品、尿样品、尿沉淀样品、血样、唾液样品、精液样品、包含循环肿瘤细胞的样品或包含前列腺分泌的外来体的样品。
19.刺激性药物组合物，其包含选自下述的至少一种成分.
（a）直接刺激或调节PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的变构激动剂；
（b）间接刺激或调节PDE9A活性的化合物；
（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物；
（d）编码且表达PDE9A的核酸；
（e）对于PDE9A miRNAs特异的miRNA抑制剂；
（f）脱甲基化试剂；和
（g）磷酸二酯酶置换因子。
20.用于治疗或预防前列腺癌的刺激性药物组合物，其包含选自下述的至少一种成分.
（a）直接刺激或调节PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的变构激动剂；
（b）间接刺激或调节PDE9A活性的化合物；
（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物；
（d）编码且表达PDE9A的核酸；
（e）对于PDE9A miRNAs特异的miRNA抑制剂；
（f）脱甲基化试剂；和
（g）磷酸二酯酶置换因子。
21.抑制性药物组合物，其包含选自下述的至少一种成分：
（a）直接抑制PDE9A活性的化合物，优选PDE9A酶促活性的拮抗剂；
（b）间接抑制PDE9A活性的化合物；
（c）PDE9A蛋白质或其生物学活性等价物的显性失活形式；
（d）编码且表达显性失活形式的PDE9A的核酸；
（e）对于PDE9A特异的miRNA；
（f）PDE9A反义分子；
（g）对于PDE9A特异的siRNA；
（h）对于PDE9A表达产物或对于PDE9A蛋白质特异的适体；
（i）能够与PDE9A蛋白质特异性结合的小分子或肽模拟物；和
（j）对于PDE9A蛋白质特异的抗体和/或对于PDE9A蛋白质特异的抗体变体。
22.权利要求19的刺激性药物组合物，或权利要求21的抑制性药物组合物，其中所述抑制性或所述刺激性药物组合物依赖于PDE9A的表达水平用于治疗前列腺癌，其中所述表达水平根据权利要求7的步骤（a）-（c）进行测定和/或监控。
23.权利要求22的药物组合物，其中对于增加的和/或渐增的水平的PDE9A，待施用所述抑制性药物组合物，且对于减少的和/或渐减的水平的PDE9A，待施用所述刺激性药物组合物。
24.权利要求1的磷酸二酯酶，权利要求2 – 4中任一项的组合物，权利要求6、13、14或18中任一项的方法，权利要求9、13或18中任一项的免疫测定，或权利要求20的刺激性药物组合物，其中所述前列腺癌是激素抗性前列腺癌。
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