JP2012526543A - 前立腺がんのマーカーとしてのホスホジエステラーゼ9a - Google Patents
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Abstract
Description
(a)試料中のPDE9Aのレベルを決定するステップと、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
(c)測定されたPDE9Aの発現レベルを上記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
(d)標準化された上記発現レベルをホルモン感受性前立腺がんを排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、上記カットオフ値を下回る標準化発現レベルは、ホルモン抵抗性前立腺がんを示し、上記カットオフ値は約2から15の間、好ましくは約5である当該ステップとを有する当該方法に関係がある。
(a)個体内においてPDE9Aの発現を検査するステップと、
(b)ステップ(a)において決定された上記発現を対照レベルと比較するステップとを有するデータ収集の方法に関係がある。
(a)試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(b)対照試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(c)ステップ(a)とステップ(b)とのPDE9Aの発現の差を決定するステップと、
(d)ステップ(c)において得られた結果に基づいて前立腺がんの存在若しくは病期又は前立腺がんの進行を判断するステップとを有する免疫学的検定であって、上記検査するステップは、PDE9Aに特異的に結合する抗体の使用に基づく当該免疫学的検定に関係がある。
(a)試料中のPDE9Aのレベルを決定するステップと、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
(c)測定されたPDE9Aの発現レベルを上記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
(d)標準化された上記発現レベルをホルモン感受性前立腺がんを排除するための所定のカットオフ値と比較するステップであって、上記カットオフ値を下回る標準化発現レベルは、ホルモン抵抗性前立腺がんを示し、上記カットオフ値は約2から15の間、好ましくは約5である当該ステップとを有する当該免疫学的検定に関係がある。
(a)個体から得られた試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(b)上記試料中の参照遺伝子の発現を検査及び/又は対照試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(c)ステップ(b)のPDE9Aの対照サンプルのレベルと関係してステップ(a)の発現のレベルを分類するステップと、
(d)上記個体の試料がPDE9Aの発現の変化されたレベルを持つと分類された場合に、上記個体を前立腺がんの治療を受けるに値すると認定するステップとを有する当該方法に関係がある。
(a)個体から得られた試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(b)上記試料中の参照遺伝子の発現及び/又は対照試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(c)ステップ(a)のPDE9Aの発現とステップ(b)におけるPDE9A及び/又は参照遺伝子の発現との差を決定するステップと、
(d)上記個体の試料がPDE9Aの発現の変化したレベルを持つというステップ(c)において得られた結果に基づいて、前立腺がんの治療に関して個体又は個体のコホートを階層化するステップとを有する当該免疫学的検定に関係がある。
(a)PDE9Aの活性を直接的に刺激又は変調する化合物、好ましくはPDE9A酵素活性のアロステリック作動物質、
(b)PDE9Aの活性を間接的に刺激又は変調する化合物、
(c)PDE9Aタンパク質又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE9Aをコードし、発現させる核酸、
(e)PDE9AのmiRNAに対して特異的なmiRNA阻害剤、
(f)脱メチル化剤、及び
(g)ホスホジエステラーゼ置換因子
の群から選択された少なくとも1つの要素を有する刺激性医薬組成物に関係がある。
(a)PDE9Aの活性を直接的に刺激又は変調する化合物、好ましくはPDE9A酵素活性のアロステリック作動物質、
(b)PDE9Aの活性を間接的に刺激又は変調する化合物、
(c)PDE9Aタンパク質又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE9Aをコードし、発現させる核酸、
(e)PDE9AのmiRNAに対して特異的なmiRNA阻害剤、
(f)脱メチル化剤、及び
(g)ホスホジエステラーゼ置換因子
の群から選択された少なくとも1つの要素を有する前立腺がんの治療又は阻害用の刺激性医薬組成物に関係がある。
(a)PDE9Aの活性を直接的に阻害する化合物、好ましくはPDE9A酵素活性の拮抗物質、
(b)PDE9Aの活性を間接的に阻害する化合物、
(c)PDE9Aタンパク質の優性阻害体又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE9Aの優性阻害体をコードし、発現させる核酸、
(e)PDE9Aに対して特異的なmiRNA、
(f)PDE9Aのアンチセンス分子、
(g)PDE9Aに対して特異的なsiRNA、
(h)PDE9A発現産物に対して又はPDE9Aタンパク質に対して特異的なアプタマ、
(i)PDE9Aタンパク質に特異的に結合することができる小分子又はペプチド模倣体、及び
(j)PDE9Aタンパク質に対して特異的な抗体及び/又はPDE9Aタンパク質に対して特異的な抗体変異体
の群から選択された少なくとも1つの要素を有する阻害性医薬組成物に関係がある。
(a)試料中のPDE9Aのレベルを決定するステップ、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップ、及び
(c)測定されたPDE9Aの発現レベルを上記参照遺伝子の発現に標準化するステップ
に従って決定及び/又は監視される。
(a)PDE9Aの活性を直接的に刺激又は変調する化合物、好ましくはPDE9A酵素活性のアロステリック作動物質、
(b)PDE9Aの活性を間接的に刺激又は変調する化合物、
(c)PDE9Aタンパク質又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE9Aをコードし、発現させる核酸、
(e)PDE9AのmiRNAに対して特異的なmiRNA阻害剤、
(f)脱メチル化剤、及び
(g)ホスホジエステラーゼ置換因子
の投与を有する、がん、特に前立腺がんの治療又は予防の方法に関係がある。
ID NO:1乃至20に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%一致するDNA配列、SEQ ID NO:21乃至40に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%一致するアミノ酸配列をコードするDNA配列、又は上記配列の任意の断片に特異的に結合することもできる。
ID NO:21乃至40に記載のアミノ酸配列を有するタンパク質又はポリペプチドに特異的に結合することができる。上記ペプチド親和性リガンドは、また、SEQ ID NO:1乃至20に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%一致するDNA配列によりコードされるアミノ酸配列を有するタンパク質若しくはポリペプチド、SEQ ID NO:21乃至40に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%一致するアミノ酸配列を有するタンパク質若しくはポリペプチド、又は上記配列の任意の断片に特異的に結合することもできる。「ペプチド」という用語は、2個よりも多いアミノ酸を有する任意のタイプのアミノ酸配列、例えば、ポリペプチド構造、タンパク質構造又はそれらの機能性誘導体を指す。更に、ペプチドは、更なる化学的部位又は官能基と結合する。
NO:1乃至20に示されている配列の相補的DNA配列である。オリゴヌクレオチド配列は、また、SEQ ID
NO:1乃至20に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%一致するDNA配列又はSEQ ID NO:21乃至40に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%一致するアミノ酸配列をコードするDNA配列に相補的である。
ID NO:1乃至20に示されている配列の相補的DNA配列である。上記プローブ配列は、また、SEQ ID
NO:1乃至20に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%一致するDNA配列又はSEQ ID NO:21乃至40に記載の配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%一致するアミノ酸配列をコードするDNA配列に相補的である。
(a)前立腺がんを患っている疑いがある少なくとも1つの個体から得られる少なくとも1つの試料中のPDE9A発現産物又はPDE9Aタンパク質の発現を検査するステップと、
(b)がんを患っていない少なくとも1つの個体から得られる少なくとも1つの対照試料中のPDE9A発現産物又はPDE9Aタンパク質の発現を検査するステップと、
(c)ステップ(a)とステップ(b)との上記発現の差を決定するステップと、
(d)ステップ(c)において得られた結果に基づいて、前立腺がんの存在若しくは病期又は前立腺がんの進行を判断するステップと
を有する当該方法に関係がある。
(a)試料中のPDE9Aのレベルを決定するステップと、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
(c)測定されたPDE9Aの発現レベルを上記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
(d)標準化された上記発現レベルを、ホルモン感受性前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、上記カットオフ値を下回る標準化発現レベルは、ホルモン抵抗性前立腺がんを示し、上記カットオフ値は約2から約15の間、好ましくは約5である当該ステップと
を有する当該方法に関係がある。
(a)PDE9Aのレベルを決定するステップと、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
(c)測定されたPDE9Aの発現レベルを上記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
(d)標準化された上記発現レベルを良性の前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、上記カットオフ値を上回る標準化発現レベルは、悪性のホルモン感受性前立腺がんを示し、上記カットオフ値は約1.5から3の間、好ましくは約2である当該ステップとを有する方法に関係がある。当該方法は、本明細書において上述したように実施される。この方法に関して、参照遺伝子としてPDE4D5の利用が好ましい。更に、適切なオリゴヌクレチオド及びプローブを持つ、例えばオリゴヌクレチオドとSEQ ID NO:45、46及び47(PDE9A)の配列を持つプローブ及びSEQ ID NO:48、49及び50(PDE4D5)の配列を持つプローブとの多重検出リアクションの実施が特に好ましい。多重検出の実施に対して、プライマー及び/又はプローブオリゴヌクレチオドの濃縮が修飾される。更にまた、バッファ、イオン等のような他の構成物の濃度及び存在が、修飾され、例えば製造者の指示と比較して増大又は減少される。
(a)個体中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(b)ステップ(a)において決定された上記発現を対照レベルと比較するステップと
を有するデータ収集の方法に関係がある。
(a)個体から得られた試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(b)対照試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(c)ステップ(a)とステップ(b)とのPDE9Aの発現の差を決定するステップと、
(d)ステップ(c)において得られた結果に基づいて前立腺がんの存在若しくは病期又はがんの進行を判断するステップと
を有する当該免疫学的検定に関係がある。
(a)試料中のPDE9Aのレベルを決定するステップと、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
(c)測定されたPDE9Aの発現レベルを上記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
(d)標準化された上記発現レベルをホルモン感受性前立腺がんを排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、上記カットオフ値を下回る標準化発現レベルは、ホルモン抵抗性前立腺がんを示し、上記カットオフ値は約2から15の間である当該ステップとを有する当該免疫学的検定に関係がある。好ましくはカットオフ値は約5である。
(a)PDE9Aのレベルを決定するステップと、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
(c)測定されたPDE9Aの発現レベルを上記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
(d)標準化された上記発現レベルを良性の前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、上記カットオフ値を上回る標準化発現レベルは、悪性のホルモン感受性前立腺がんを示し、上記カットオフ値は約1.5から3の間、好ましくは約2である当該ステップとを有する免疫学的検定に関係がある。上記PDE9Aのレベルは、好ましくは、本明細書において上述したタンパク質又は活性レベルに基づいて決定される。PDE9Aに対して特異的な抗体、例えば、本明細書に述べられているPDE9A抗体の1つ又はそれ以上を活用してのPDE9Aタンパク質の量の決定が好ましい。代替として、この免疫学的検定は、任意の他の適切な薬剤を用いて行われるか、又は他の要素の決定と組み合わせられる。例えば、検定は、核酸の存在若しくは量の検出又は本明細書に説明される酵素試験方法と組み合わせられる。
(a)個体から得られた試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(b)上記試料中の参照遺伝子の発現を検査する及び/又は対照試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(c)ステップ(b)におけるレベルと比較してステップ(a)の発現のレベルを分類するステップと、
(d)上記個体の試料がPDE9Aの発現の変わったレベルを持つと分類された場合に、上記個体を前立腺がんの治療を受けるに値すると認定するステップと
を有する当該方法に関係がある。
(a)個体から得られた試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(b)上記試料中の参照遺伝子の発現を検査すること及び/又は対照試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(c)ステップ(a)のPDE9Aの発現とステップ(b)におけるPDE9A及び/又は参照遺伝子の発現との差を決定するステップと、
(d)上記個体の試料がPDE9A発現の変化したレベルを持つ場合、ステップ(c)において得られた結果に基づいて、前立腺がんの治療に関して個体又は個体のコホートを階層化するステップと
を有する当該免疫学的検定に関係がある。
Nucleotide Phosphodiesterase in Health and Disease, CRC Press 2006から得られる。
阻害剤の表(例)
(a)試料中のPDE9Aのレベルを決定するステップ、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップ、及び
(c)測定されたPDE9Aの発現レベルを上記参照遺伝子の発現に標準化するステップ
に従って決定及び/又は監視される。上記PDE9Aのレベルは、本明細書において上述した核酸、タンパク質又は活性レベルに基づいて決定される。更に、試料中の本明細書において上記に定義された参照遺伝子のレベルが決定される。この実施の形態に関して好ましい参照遺伝子は、本明細書において上述したようにPDE4D5である。
図1に示されている細胞株及びヒト組織異種移植片(更に詳細には、Marquesらによる2006、Eur.Urol.、49(2):245−57を参照)から、RNAが分離され、標準手順によりcDNAに転写された。細胞株であるDuCaPを通じてサンプルLNCaP及び異種移植片であるPC374を通じてサンプルPC−EWの生成されたcDNAが、PDE9Aの発現レベルで検査された。
DNAのコンタミネーションがないことを確実にするために、デオキシリボヌクレアーゼを用いてRNA試料を処理した。cDNAの合成の前に、デオキシリボヌクレアーゼI(インビトロジェン社)を用いて37℃で30分間RNA試料を処理した。その後、製造業者のガイドラインの通りにqPCR解析のための一本鎖DNAを合成するためにスーパースクリプトVilo(インビトロジェン社)を用いて1μgのRNA試料を処理した。その後、リボヌクレアーゼH1を用いて37℃で30分間DNA試料を処理した。
ROX添加7.5μlPlatinum qPCR SyperMix-UDG(インビトロジェン社)
2.2μlヌクレアーゼフリー水
0.1μl 100pmol/μlプローブ
0.1μl 100pmol/μl順方向プライマ
0.1μl 100pmol/μl逆方向プライマ
ステージ 繰り返し 温度(℃) 時間
1 1 50 2秒
2 1 95 2分
3 40 95 15秒
60 1分
PDE9Aに関するRT−PCRのために以下のオリゴヌクレオチドプライマ及びプローブを用いた。すなわち、101の長さの生成物を生じる順方向プライマ5´−CGAGGAGCTGAAGCGGATA−3´(SEQ ID NO:41)、逆方向プライマ5´−CCCCAGACGTCAAGCTGTC−3´(SEQ ID NO:42)が長さ71の生成物を生じた。
種々のRT−PCRの実験を標準化及び比較するためにddCt法を行った。マニュアルで閾値を観察することにより、Ct値を得た。各プローブのセットは、同等の効率において指数関数的に増幅していた。特に以下のステップを行った。
1)実験試料(ES)のdCtを与えるために、参照物と関心のある遺伝子(関心のある遺伝子から差し引かれたGAPDH)とのサイクル数(Ct)の差を計算した。
2)(LNCaP)(C)に対して比較される基準として1つの試料を選択し、そのdCtを計算した。
3)dCt(ES)−dCt(C)=ddCtによりサイクル数の変化を導き出した。
4)各サイクル後のDNAの倍加を考慮するために、2−ddCtにより最終的な比較(comparable)発現値を導き出した。従って、LNCaPと比較したmRNAの量が示された。
各プローブのセットについて、Ct(サイクル数)値を得た。これは、指数増殖期の間に増幅曲線を横切るベースラインを見つけることにより引き出した。ベースラインは、各実験において得られた曲線に従って動的に生成した。その後、GOIのCt(交差又はサイクル)値を基準のGAPDHのCt値から差し引いた。
ヒトPDE9Aの相対的な遺伝子発現が、ホルモン感受性/応答性の患者対ホルモン不応性/性腺摘除抵抗性患者から取り出された前立腺がん組織で評価された。
ヒトPDE9Aに対して使用されたプライマー及びプローブ配列:
センスプライマー配列:GCAGAGCGACCGTGAGAAG(SEQ ID NO:45)
アンチセンスプライマー配列:AGGACAAACTTGATGAACCCAATC(SEQ ID NO:46)
プローブ配列:CCTGTGGCACCGTTCATGGACCGAGACTCACAGG(FAM−ラベル)(SEQ ID NO:47)
ヒトPDE9Aアイソフォームの遺伝子発現レベルは、上述したヒト前立腺組織に関して決定された。相対的発現レベルは、2つの定義された前立腺組織(「ホルモン応答性」、「ホルモン不応性」)によって決定された。ヒトPDE9A発現状態の最初の調査に対して、我々は、原発性前立腺がんの試料だけを含めた、すなわち、リンパ節切除から得られた全ての試料は片づけられた。
種々の患者のパネルからヒトPDE9A及び参照遺伝子としてのヒトPDE4D5の相対的な遺伝子の発現を評価した。
PDE遺伝子発現実験のqPCR測定に用いた試料の詳細は、以下の表2及び3に与えられている。
表2:Origene社のヒト前立腺がん組織パネルI(HPRT501、Origene社)
表3:Origene社のヒト前立腺がん組織パネルI(HPRT502、Origene社)
ヒトPDE4D5に関して用いたプライマ配列
センスプライマ配列:GCAGCATGAGAAGTCCAAGA(SEQ ID NO:48)
アンチセンスプライマ配列:TGTATGTGCCACCGTGAAAC(SEQ ID NO:49)
プローブ配列:TCGGTTTCTCCCAAGCTCTCTCCAGTGATAAACCGA(FAM標識)(SEQ ID NO:50)
ヒトPDE9Aに関して用いたプライマ配列
センスプライマ配列:GCAGAGCGACCGTGAGAAG(SEQ ID NO:45)
アンチセンスプライマ配列:AGGACAAACTTGATGAACCCAATC(SEQ ID NO:46)
プローブ配列:CCTGTGGCACCGTTCATGGACCGAGACTCACAGG(FAM標識)(SEQ ID NO:47)
ヒトPDE9Aアイソフォームの遺伝子発現レベルは、上述したヒト前立腺組織に関して決定した。相対的発現レベルは、4つの定義された前立腺組織(「正常」、「病変」、「過形成」、「腫瘍」)によって決定された。グループ「病変」、「過形成」及び「腫瘍」についての発現レベルは、「正常」グループのCT値の中央値に対する「病変」、「過形成」、「腫瘍」グループの個々の患者の組織それぞれについてCT値の比を求めることによって標準化された値として上記のように計算した。「正常」グループの個々の患者の組織それぞれについても、このグループの発現値の中央値が1であるように同じことを行った。
続いて、種々のペアワイズ比較のためにAUC(曲線下面積)を決定するため、受信者動作特性(ROC)曲線解析を行った。図12に、診断能力を評価するためのPDE9A遺伝子発現の受信者動作特性曲線が示されている。このROC解析は、PDE9Aの発現の測定に基づいて、通常の前立腺組織と悪性の前立腺組織との区別が可能である証拠を与えた。
上述したヒト前立腺組織についてヒトPDE9A及びヒトPDE4D5アイソフォームの遺伝子発現レベルを決定した。4つの定義された前立腺組織(「正常」、「病変」、「過形成」、「腫瘍」)によって相対的な発現レベルを決定した。PDE9Aの相対的発現レベルは、ヒトPDE4D5の個々のCt値からヒトPDE9Aの個々のCt値を差し引くことによって計算した。典型的には、これは、約0(+1から−1まで)の「正常」の発現値の分布をもたらす。また、非腫瘍(「正常」、「病変」、「過形成」)試料と腫瘍(「腫瘍」)試料との最適なカットオフ値は、−1から+1までのような値である。
続いて、種々のペアワイズ比較のためにAUC(曲線下面積)を決定するため、受信者動作特性(ROC)曲線解析を行った。図15に、診断能力を評価するためのPDE9A遺伝子発現の受信者動作特性曲線が示されている。このROC解析は、ヒトPDE9Aの測定に基づいて、通常の前立腺組織と悪性の前立腺組織との区別が可能である証拠を与えた。
(a)個体内においてPDE9Aの発現を検査するステップと、
(b)ステップ(a)において決定された前記発現を対照レベルと比較するステップとを有する、データ収集の方法。
(a)個体から得られた試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(b)対照試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(c)ステップ(a)とステップ(b)とのPDE9Aの発現の差を決定するステップと、
(d)ステップ(c)において得られた結果に基づいてがんの存在若しくは病期又はがんの進行を判断するステップと
を有する免疫学的検定であって、
前記検査するステップは、PDE9Aに特異的に結合する抗体の使用に基づく、当該免疫学的検定。
(b)PDE9Aの活性を間接的に刺激又は変調する化合物、
(c)PDE9Aタンパク質又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE9Aをコードし、発現させる核酸、
(e)PDE9AのmiRNAに対して特異的なmiRNA阻害剤、
(f)脱メチル化剤、及び
(g)ホスホジエステラーゼ置換因子、好ましくはペプチド、ペプチド模倣体、小分子、抗体又はアプタマの群から選択された少なくとも1つの要素を有する医薬組成物。
(b)PDE9Aの活性を間接的に刺激又は変調する化合物、
(c)PDE9Aタンパク質又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE9Aをコードし、発現させる核酸、
(e)PDE9AのmiRNAに対して特異的なmiRNA阻害剤、
(f)脱メチル化剤、及び
(g)ホスホジエステラーゼ置換因子、好ましくはペプチド、ペプチド模倣体、小分子、抗体又はアプタマの群から選択された少なくとも1つの要素を有するがんの治療又は予防のための医薬組成物。
(a)PDE9Aの活性を直接的に刺激又は変調する化合物、好ましくはPDE9A酵素活性のアロステリック作動物質、
(b)PDE9Aの活性を間接的に刺激又は変調する化合物、
(c)PDE9Aタンパク質又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE9Aをコードし、発現させる核酸、
(e)PDE9AのmiRNAに対して特異的なmiRNA阻害剤、
(f)脱メチル化剤、及び/又は
(g)ホスホジエステラーゼ置換因子、好ましくはペプチド、ペプチド模倣体、小分子、抗体又はアプタマの使用。
Claims (24)
- 前立腺がんのマーカーとして用いるホスホジエステラーゼ9A(PDE9A)。
- がん又は前立腺がんの進行を診断、検出、監視又は予知するための組成物であって、PDE9A発現産物又はタンパク質に対する核酸親和性リガンド及び/又はペプチド親和性リガンドを有する、当該組成物。
- 前記核酸親和性リガンド又はペプチド親和性リガンドが、造影剤として機能するために修飾された、請求項2記載の組成物。
- 前記親和性リガンドが、PDE9A発現産物に対して特異的なオリゴヌクレオチドのセット、PDE9A発現産物に対して特異的なプローブ、PDE9A発現産物又はPDE9Aタンパク質に対して特異的なアプタマ、PDE9Aタンパク質に対して特異的な抗体及び/又はPDE9Aタンパク質に対して特異的な抗体変異体である、請求項2記載の組成物。
- 前立腺がん又は前立腺がんの進行を診断、検出、監視又は予知するマーカーとしてのPDE9Aの使用。
- 前立腺がん又は前立腺がんの進行を検出、診断、監視又は予知する方法であって、少なくとも試料中のPDE9Aのレベルを決定するステップを有する、当該方法。
- ホルモン抵抗性前立腺がん又はホルモン抵抗性前立腺がんへの進行を診断、監視又は予知する方法であって、ホルモン感受性前立腺がんとホルモン抵抗性前立腺がんとを区別し、
(a)試料中のPDE9Aのレベルを決定するステップと、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
(c)測定されたPDE9Aの発現レベルを前記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
(d)標準化された前記発現レベルをホルモン感受性前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、前記カットオフ値を下回る標準化発現レベルは、ホルモン抵抗性前立腺がんを示し、前記カットオフ値は約2から15の間、好ましくは約5である当該ステップと
を有する、当該方法。 - 少なくとも
(a)個体内においてPDE9Aの発現を検査するステップと、
(b)ステップ(a)において決定された前記発現を対照レベルと比較するステップと
を有する、データ収集の方法。 - 前立腺がん又は前立腺がんの進行を検出、診断、監視又は予知する免疫学的検定であり、少なくとも
(a)試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(b)対照試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(c)ステップ(a)とステップ(b)とのPDE9Aの発現の差を決定するステップと、
(d)ステップ(c)において得られた結果に基づいてがんの存在若しくは病期又はがんの進行を判断するステップと
を有する免疫学的検定であって、
前記検査するステップは、PDE9Aに特異的に結合する抗体の使用に基づく、当該免疫学的検定。 - ホルモン感受性前立腺がんとホルモン抵抗性前立腺がんとを区別する免疫学的検定であって、
(a)試料中のPDE9Aのレベルを決定するステップと、
(b)試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
(c)測定されたPDE9Aの発現レベルを前記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
(d)標準化された前記発現レベルをホルモン感受性前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、前記カットオフ値を下回る標準化発現レベルは、ホルモン抵抗性前立腺がんを示し、前記カットオフ値は約2から15の間、好ましくは約5である当該ステップと
を有する、当該免疫学的検定。 - 前立腺がんの治療の適格性に関して個体を認定する方法であって、
(a)個体から得られた試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(b)前記試料中の参照遺伝子の発現及び/又は対照試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(c)ステップ(b)におけるレベルに対してステップ(a)の発現のレベルを分類するステップと、
(d)前記個体の試料がPDE9Aの発現の変化したレベルを持つと分類された場合に、前記個体を前立腺がんの治療を受けるに値すると認定するステップと
を有する、当該方法。 - 前立腺がんの病気を持つ個体又は個体のコホートを階層化する免疫学的検定であって、
(a)個体から得られた試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(b)前記試料中の参照遺伝子の発現及び/又は対照試料中のPDE9Aの発現を検査するステップと、
(c)ステップ(a)のPDE9Aの発現とステップ(b)におけるPDE9A及び/又は参照遺伝子の発現との差を決定するステップと、
(d)前記個体の試料がPDE9Aの発現の変化したレベルを持つ場合、ステップ(c)において得られた結果に基づいて、前立腺がんの治療に関して個体又は個体のコホートを階層化するステップと
を有する、当該免疫学的検定。 - 上記発現の上記検査又は決定が、核酸若しくはタンパク質レベルの測定により又はPDE9A若しくは上記参照遺伝子の生物学的活性の決定により達成される又は追加として達成される、請求項6、7、8若しくは11の何れか一項に記載の方法、又は請求項9に記載の当該免疫学的検定。
- 上記方法又は免疫学的検定は、測定された上記核酸若しくはタンパク質レベル又は測定された上記生物学的活性を対照レベルと比較する追加のステップを有する、請求項13に記載の方法又は免疫学的検定。
- 上記参照遺伝子は、ハウスキーピング遺伝子、好ましくはGAPDH若しくはPBGD、又は異なるホスホジエステラーゼ、好ましくはPDE4D5である、請求項7、11、13若しくは14の何れか一項に記載の方法、又は請求項12乃至14の何れか一項に記載の当該免疫学的検定。
- 上記方法又は免疫学的検定は、前立腺特異抗原(PSA)のレベルを決定する追加のステップを有する、請求項7、11、13、14若しくは15の何れか一項に記載の方法、又は請求項12乃至15の何れか一項に記載の当該免疫学的検定。
- 約2.5ng/mlを超えて約10ng/mlまでのPSAの増大したレベル及びPDE9A発現の増大したレベルで分類又は検査される個体は、悪性のホルモン感受性前立腺がんを患っているとして示され、約10ng/mlを超えたPSAの増大したレベル及びPDE9A発現の減少したレベルで分類又は検査される個体は、ホルモン抵抗性前立腺がんを患っているとして示される、請求項15又は16に記載の方法又は当該免疫学的検定。
- 前記試料は、組織試料、尿試料、尿沈渣試料、血液試料、唾液試料、精液試料、循環腫瘍細胞を有する試料又は前立腺から分泌されるエキソソームを含む試料である、請求項6、7、11、13乃至17の何れか一項に記載の方法、又は請求項9、10、12乃至17の何れか一項に記載の当該免疫学的検定。
- (a)PDE9Aの活性を直接的に刺激又は変調する化合物、好ましくはPDE9A酵素活性のアロステリック作動物質、
(b)PDE9Aの活性を間接的に刺激又は変調する化合物、
(c)PDE9Aタンパク質又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE9Aをコードし、発現させる核酸、
(e)PDE9AのmiRNAに対して特異的なmiRNA阻害剤、
(f)脱メチル化剤、及び
(g)ホスホジエステラーゼ置換因子
の群から選択された少なくとも1つの要素を有する刺激性医薬組成物。 - (a)PDE9Aの活性を直接的に刺激又は変調する化合物、好ましくはPDE9A酵素活性のアロステリック作動物質、
(b)PDE9Aの活性を間接的に刺激又は変調する化合物、
(c)PDE9Aタンパク質又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE9Aをコードし、発現させる核酸、
(e)PDE9AのmiRNAに対して特異的なmiRNA阻害剤、
(f)脱メチル化剤、及び
(g)ホスホジエステラーゼ置換因子の群から選択された少なくとも1つの要素を有するがんの治療又は予防のための刺激性医薬組成物。 - (a)PDE9Aの活性を直接的に阻害する化合物、好ましくはPDE9A酵素活性の拮抗物質、
(b)PDE9Aの活性を間接的に阻害する化合物、
(c)PDE9Aタンパク質の優性阻害体又はその生物学的に活性な同等物、
(d)PDE9Aの優性阻害体をコードし、発現させる核酸、
(e)PDE9Aに対して特異的なmiRNA、
(f)PDE9Aのアンチセンス分子、
(g)PDE9Aに対して特異的なsiRNA、
(h)PDE9A発現産物に対して又はPDE9Aタンパク質に対して特異的なアプタマ、
(i)PDE9Aタンパク質に特異的に結合することができる小分子又はペプチド模倣体、及び
(j)PDE9Aタンパク質に対して特異的な抗体及び/又はPDE9Aタンパク質に対して特異的な抗体変異体
の群から選択された少なくとも1つの要素を有する阻害性医薬組成物。 - 上記阻害性又は上記刺激性医薬組成物が、PDE9Aの発現レベルに依存して前立腺がんの治療のために用いられ、上記発現のレベルは、請求項7に記載のステップ(a)、(b)及び(c)に従って決定及び/又は監視される、請求項19に記載の刺激性医薬組成物又は請求項21に記載の阻害性医薬組成物。
- 増加した及び/又は増加しているPDE9Aのレベルに対して、上記阻害性医薬組成物が投与され、減少した及び/又は減少しているPDE9Aのレベルに対して、上記刺激性医薬組成物が投与される、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記前立腺がんはホルモン抵抗性前立腺がんである、請求項1に記載のホスホジエステラーゼ、請求項2乃至4の何れか一項に記載の組成物、請求項6、13、14若しくは18の何れか一項に記載の方法、請求項9、13若しくは18の免疫学的検定、又は請求項20に記載の刺激性医薬組成物。
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