CN102453025A - 拉帕替尼中间体晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼的关键中间体化合物I的晶型，简称拉帕替尼亚胺晶型，及其对甲苯磺酸盐晶型，简称化合物II的晶型，及其制备方法。本发明的拉帕替尼亚胺结晶经粉末X-射线衍射检测，确定为一种晶体形状；拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐结晶经粉末X-射线衍射检测，确定为一种晶体形状；本发明提供的两种晶型，其优点在于，能够将拉帕替尼亚胺从反应液中分离并提纯，对于提高拉帕替尼的质量有十分积极的意义，并且制备工艺简单，十分适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一种酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼的关键中间体的晶型及制备方法，具体的说，本发明涉及拉帕替尼亚胺晶型、拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐的晶型，及其制备方法。
背景技术
拉帕替尼为葛兰素史克公司研发的全球第一个上市的针对人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物。
化合物I为拉帕替尼的关键中间体，简称拉帕替尼亚胺，结构式如下：
化合物II为拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐，结构式如下：
上述的化合物均存在于拉帕替尼的制备过程中，但是一直没有得到充分的重视，而作为中间体的研究也一直没有有效的进行，而且在拉帕替尼亚胺后续反应中存在部分反应物分解的问题；同时制备拉帕替尼过程中杂质相对较多，去除步骤繁琐，这样实际上已经阻碍了拉帕替尼的进一步研究。
发明内容
本发明针对现有对拉帕替尼中间体研究存在的不足，对拉帕替尼亚胺晶型及其拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型进行了大量系统的实验研究，得到了稳定的、易于规模化生产的拉帕替尼亚胺晶型及其拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型，通过制备这种晶型，能够有效将拉帕替尼亚胺从反应液中分离并提纯，对制备拉帕替尼，提高拉帕替尼的质量有十分积极的意义，并且制备工艺简单，十分适宜工业化生产。
本发明提供的拉帕替尼的关键中间体：拉帕替尼亚胺晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在6.4±0.2，7.4±0.2，14.6±0.2，19.5±0.2，24.0±0.2有特征峰。
进一步，本发明提供的拉帕替尼亚胺晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在6.4±0.2，7.4±0.2，12.8±0.2，14.6±0.2，16.4±0.2，17.6±0.2，19.5±0.2，24.0±0.2，24.9±0.2，26.7±0.2有特征峰。
又进一步，本发明提供的拉帕替尼亚胺晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在4.9±0.2，6.4±0.2，7.4±0.2，9.7±0.2，10.2±0.2，12.8±0.2，13.3±0.2，14.6±0.2，16.4±0.2，17.6±0.2，19.2±0.2，19.5±0.2，20.3±0.2，20.5±0.2，21.3±0.2，21.8±0.2，22.5±0.2，22.8±0.2，24.0±0.2，24.9±0.2，26.7±0.2，27.3±0.2有特征峰。
上述拉帕替尼亚胺晶型的制备方法如下：
将拉帕替尼亚胺粗品，加热溶解于有机溶剂中，抽滤，滤液降温至2～6℃析晶，得拉帕替尼亚胺晶型，
其中有机溶剂选自醚类或酯类或乙腈或C1～C10的醇类或C3～C10的酮类中的一种或多种，其中醚类有机溶剂优选乙醚、四氢呋喃，酯类有机溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯，C1～C10的醇类有机溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，C3～C10的酮类有机溶剂优选丙酮。
本发明同时提供了拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在4.9±0.2，8.8±0.2，17.0±0.2，18.3±0.2，21.2±0.2有特征峰。
进一步，本发明提供的拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在4.9±0.2，8.8±0.2，10.9±0.2，14.7±0.2，17.0±0.2，18.3±0.2，21.2±0.2，22.5±0.2，24.5±0.2，25.7±0.2有特征峰。
又进一步，本发明提供的拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在4.9±0.2，8.8±0.2，10.9±0.2，12.6±0.2，14.7±0.2，15.2±0.2，16.0±0.2，17.0±0.2，17.6±0.2，18.3±0.2，21.2±0.2，22.5±0.2，24.5±0.2，25.7±0.2，26.4±0.2，28.5±0.2，29.4±0.2有特征峰。
上述拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型的制备方法如下：
将拉帕替尼亚胺粗品，溶解于有机溶剂中，抽滤，滤液加入对甲苯磺酸，室温析晶，得拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型，
其中有机溶剂选自醚类或酯类或乙腈或C1～C10的醇类或C3～C10的酮类中的一种或几种，其中醚类有机溶剂优选乙醚、四氢呋喃，酯类有机溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯，C1～C10的醇类有机溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，C3～C10的酮类有机溶剂优选丙酮。
上述公开的制备方法，获得了稳定的、易于规模化生产的拉帕替尼亚胺晶型及其拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型，通过制备这种晶型，能够有效将拉帕替尼亚胺从反应液中分离并提纯，这样就克服了现有技术中的相关难题，去除了绝大多数反应产生的杂质，使后续反应更加稳定、可控。
本发明所述的拉帕替尼亚胺晶型、拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型，克服了拉帕替尼亚胺不稳定的缺点，对制备拉帕替尼，提高拉帕替尼的质量有十分积极的意义。本发明所述的拉帕替尼亚胺晶型、拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型的制备方法，能够有效将拉帕替尼亚胺从反应液中分离并提纯，同样对制备拉帕替尼，提高拉帕替尼的质量有十分积极的意义，并且制备工艺简单，十分适宜工业化生产。
附图说明
图1是本发明拉帕替尼亚胺的粉末X-射线衍射图(XRD图)；
图2是本发明拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐的粉末X-射线衍射图(XRD图)。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
拉帕替尼亚胺粗品可按中国专利201010208544.9中的方法或现有的其他方法制备。
实施例1
拉帕替尼亚胺晶型的制备
将100g拉帕替尼亚胺粗品(固体)加入到1L的四氢呋喃中，加热回流溶解，抽滤，滤液降温至2～6℃析晶5h，抽滤，滤饼用100ml四氢呋喃洗涤，得到黄色固体，室温晾干8～10小时，得到拉帕替尼亚胺晶型83g，收率为83％。
拉帕替尼亚胺晶型的粉末X-射线衍射测定：
对实施例1得到的拉帕替尼亚胺进行粉末X-射线衍射测定，测定结果如表1和图1所示。
表1
拉帕替尼亚胺晶型稳定性试验研究：
将实施例1得到的拉帕替尼亚胺晶型约2g放入样品瓶中，在2～6℃和20～25℃的环境下保存。将最初样品的纯度作为100％。每隔数天使用高效液相色谱法测定拉帕替尼亚胺的纯度，测定结果如表2所示。
表2
| 温度(℃) | 最初纯度 | 10天 | 30天 | 60天 |
| 2～6 | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ |
| 20～25 | 100％ | 100％ | 100％ | 99.9％ |
如表2所示，分别测定了2～6℃和20～25℃下，经过10天后、30天后、60天后的纯度，结果是没有发现纯度降低，拉帕替尼亚胺显示出在结晶状态下非常稳定。
实施例2
拉帕替尼亚胺晶型的制备
将100g拉帕替尼亚胺粗品(固体)加入到1L的四氢呋喃中，加热回流溶解，抽滤，滤液中加入1L乙醇，降温至2～6℃析晶5h，抽滤，滤饼用100ml乙醇洗涤，得到黄色固体，室温晾干8～10小时，得到拉帕替尼亚胺晶型89g，收率为89％。根据XRD数据，得到的晶型为本发明所述的拉帕替尼亚胺晶型。
实施例3
拉帕替尼亚胺晶型的制备
将50g拉帕替尼亚胺粗品(油状物)加入到0.6L的乙酸乙酯中，加热回流溶解，抽滤，滤液中加入1L乙醇，降温至2～6℃析晶5h，抽滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，得到黄色固体，室温晾干7～8小时，得到拉帕替尼亚胺晶型40g，收率为80％。根据XRD数据，得到的晶型为本发明所述的拉帕替尼亚胺晶型。
实施例4
拉帕替尼亚胺晶型的制备
将20g拉帕替尼亚胺粗品(固体)加入到0.2L的丙酮中，加热回流溶解，抽滤，滤液降温至2～6℃析晶5h，抽滤，滤饼用20ml丙酮洗涤，得到黄色固体，室温晾干3～4小时，得到拉帕替尼亚胺晶型17g，收率为85％。根据XRD数据，得到的晶型为本发明所述的拉帕替尼亚胺晶型。
实施例5
拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型的制备
将100g拉帕替尼亚胺粗品(固体)加入到1L的四氢呋喃中，加热回流溶解，抽滤，向滤液中加入50g对甲苯磺酸，室温析晶2h，抽滤，滤饼用100ml四氢呋喃洗涤，得到黄色固体，室温晾干8～10小时，得到拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型112g，收率为86.3％。
拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型的粉末X-射线衍射测定：
对实施例5得到的拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐进行粉末X-射线衍射测定，测定结果如表3和图2所示。
表3
拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型稳定性试验研究：
将实施例5得到的拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型约2g放入样品瓶中，在2～6℃；20～25℃条件下密封避光保存。将最初样品的纯度作为100％。每隔数天使用高效液相色谱法测定拉帕替尼亚胺的纯度，测定结果如表4所示。
表4
| 温度(℃) | 最初纯度 | 10天 | 30天 | 60天 |
| 2～6 | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ |
| 20～25 | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ |
如表4所示，分别测定了2～6℃和20～25℃下，经过10天后、30天后、60天后的纯度，结果是没有发现纯度降低，拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐显示出在结晶状态下非常稳定。
实施例6
拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型的制备
将100g拉帕替尼亚胺粗品(固体)加入到1.1L的乙酸乙酯中，加热回流溶解，抽滤，向滤液中加入50g对甲苯磺酸，室温析晶2h，抽滤，滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤，得到黄色固体，室温晾干7～9小时，得到拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型105g，收率为81％。根据XRD数据，得到的晶型为本发明所述的拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型。
实施例7
拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型的制备
将30g拉帕替尼亚胺粗品(油状物)加入到0.35L的丙酮中，加热回流溶解，抽滤，向滤液中加入15g对甲苯磺酸，室温析晶2h，抽滤，滤饼用30ml丙酮洗涤，得到黄色固体，室温晾干5～7小时，得到拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型30g，收率为80％。根据XRD数据，得到的晶型为本发明所述的拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型。
实施例8
拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型的制备
将80g拉帕替尼亚胺粗品(固体)加入到0.95L的四氢呋喃中，加热回流溶解，抽滤，向滤液中加入40g对甲苯磺酸，加入0.8L乙醇，室温析晶2h，抽滤，滤饼用80ml乙醇洗涤，得到黄色固体，室温晾干8～10小时，得到拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型91g，收率为88％。根据XRD数据，得到的晶型为本发明所述的拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型。
Claims (8)
1.一种拉帕替尼亚胺的晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在6.4±0.2，7.4±0.2，14.6±0.2，19.5±0.2，24.0±0.2有特征峰。
2.根据权利要求1所述的拉帕替尼亚胺的晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在6.4±0.2，7.4±0.2，12.8±0.2，14.6±0.2，16.4±0.2，17.6±0.2，19.5±0.2，24.0±0.2，24.9±0.2，26.7±0.2有特征峰。
3.根据权利要求2所述的拉帕替尼亚胺的晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在4.9±0.2，6.4±0.2，7.4±0.2，9.7±0.2，10.2±0.2，12.8±0.2，13.3±0.2，14.6±0.2，16.4±0.2，17.6±0.2，19.2±0.2，19.5±0.2，20.3±0.2，20.5±0.2，21.3±0.2，21.8±0.2，22.5±0.2，22.8±0.2，24.0±0.2，24.9±0.2，26.7±0.2，27.3±0.2有特征峰。
4.一种拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在4.9±0.2，8.8±0.2，17.0±0.2，18.3±0.2，21.2±0.2有特征峰。
5.根据权利要求4所述的拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在4.9±0.2，8.8±0.2，10.9±0.2，14.7±0.2，17.0±0.2，18.3±0.2，21.2±0.2，22.5±0.2，24.5±0.2，25.7±0.2有特征峰。
6.根据权利要求5所述的拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在4.9±0.2，8.8±0.2，10.9±0.2，12.6±0.2，14.7±0.2，15.2±0.2，16.0±0.2，17.0±0.2，17.6±0.2，18.3±0.2，21.2±0.2，22.5±0.2，24.5±0.2，25.7±0.2，26.4±0.2，28.5±0.2，29.4±0.2有特征峰。
7.制备如权利要求1～3任一项所述的拉帕替尼亚胺晶型的制备方法，步骤如下：
将拉帕替尼亚胺粗品，加热溶解于有机溶剂中，抽滤，滤液降温析晶，得拉帕替尼亚胺晶型；
其中有机溶剂选自醚类或酯类或乙腈或C1～C10的醇类或C3～C10的酮类中的一种或多种。
8.制备如权利要求4～6任一项所述的拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型的制备方法，步骤如下：
将拉帕替尼亚胺粗品，溶解于有机溶剂中，抽滤，滤液加入对甲苯磺酸，室温析晶，得拉帕替尼亚胺对甲苯磺酸盐晶型；
其中有机溶剂选自醚类或酯类或乙腈或C1～C10的醇类或C3～C10的酮类中的一种或多种。
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