CN102440970A - 氢溴酸普拉格雷片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氢溴酸普拉格雷的片剂及其制备方法，其特征在于制备片剂前，经或不经预处理原料，使原料中含有一定量的有机溶剂，然后加入其他辅料，压片制成。本发明制备的片剂大大提高了药物的稳定性，有较好的溶出度和生物利用度，并降低了药物的不良反应。

Description

氢溴酸普拉格雷片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氢溴酸普拉格雷的片剂，特别涉及氢溴酸普拉格雷片剂的制备方法。

背景技术

氢溴酸普拉格雷是由礼来与第一三共公司共同开发的口服抗血小板药，2009年或美国FDA批准上市，商品名为Efient。中国专利CN200680020528.9提供了一种包封在不受空气和水分影响的气体惰性泡罩包装中的氢溴酸普拉格雷的制剂；中国专利CN200780042978.2提供了一种普拉格雷制品，其包含在正压力下将氢溴酸普拉格雷的片剂、囊性片、胶囊或其他固体剂型包装于空气或湿气不透过的容器中；中国专利CN201010146002.3提供了一种氢溴酸普拉格雷及其酸加成盐环糊精包合物，具有稳定的包合结构，它具有易合成，易保存，在空气中稳定，并且增加了氢溴酸普拉格雷及其酸加成盐的水溶性；中国专利CN2010101511860.7提供了一种氢溴酸普拉格雷片剂的制备方法，先通过压片制备片芯，再在片芯上包覆含抗氧剂的胃溶型保护层，在含抗氧剂的胃溶型保护层外还可以再包覆胃溶型薄膜衣。本发明的制备方法是通过提高氢溴酸普拉格雷原料的稳定性，进而保证了片剂的稳定，而不是通过改善包装来达到氢溴酸普拉格雷稳定的目的，不需要特殊的包装设备，不需要加入特殊的抗氧剂或去湿剂，简单方便。

针对现有技术中氢溴酸普拉格雷制剂普遍存在产品稳定性差、生产工艺较复杂、氢溴酸普拉格雷容易水解和氧化、对包装要求苛刻、国内难以批量化生产的问题或者在包衣过程中采用大量水，产品质量得不到保障的问题。发明人通过长期的研究提供一种稳定的氢溴酸普拉格雷制剂，具有制备简单、质量可控、物理和化学性质稳定、使用安全有效的优点。

发明内容

为克服现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种氢溴酸普拉格雷制剂。

本发明提供的氢溴酸普拉格雷制剂，由氢溴酸普拉格雷、崩解剂、赋形剂等组成，具体重量配比如下：

含有机溶剂的氢溴酸普拉格雷(以普拉格雷计)    1份

崩解剂    0.3-4份

赋形剂    0.05～30份

发明人通过研究发现，氢溴酸普拉格雷制剂的不稳定性，根本原因是氢溴酸普拉格雷原料的不稳定。在原料的合成和制剂研究中，发明人意外的发现氢溴酸普拉格雷原料中含有的有机溶剂的多少，会影响原料的稳定性，特别是当氢溴酸普拉格雷原料中含有的有机溶剂总含量在0.2％以上时，原料的稳定性显著提高。这一发现解决了氢溴酸普拉格雷的易水解和氧化问题，保证了氢溴酸普拉格雷制剂的稳定性。

进一步研究发现，氢溴酸普拉格雷原料中含有的有机溶剂总含量控制在0.2％-15％范围内，可以显著提高原料的稳定性。优选氢溴酸普拉格雷原料中含有的有机溶剂总含量控制在0.5～10％范围内。最优选氢溴酸普拉格雷原料中含有的有机溶剂总含量控制在2～5％范围内。

本发明所述的有机溶剂为酯类、醚类、酮类、醇类、腈类等。

优选地本发明所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、乙腈、DMF中的一种或多种。

更优选地本发明的有机溶剂为丙酮、乙醚、乙醇中的一种或多种。

本发明提供的氢溴酸普拉格雷片剂，其特征在于所述的崩解剂是羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、淀粉中的一种或多种。

本发明提供的氢溴酸普拉格雷片剂，其特征在于赋形剂为填充剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。

本发明提供的氢溴酸普拉格雷片剂填充剂为乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉、糊精、硫酸钙、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙中的一种或多种。

本发明提供的氢溴酸普拉格雷片剂的粘合剂为聚维酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种。

本发明提供的氢溴酸普拉格雷片剂的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸中的一种或多种。

本发明提供的氢溴酸普拉格雷片剂，有机溶剂既可以在原料合成中存在于原料中，如在成盐后的干燥处理过程中，保证溶剂的含量在0.5～10％。也可以在制剂制备前预处理原料而存在于原料中。预处理过程如下：氢溴酸普拉格雷过筛，溶于有机溶剂中，旋转蒸发去除有机溶剂，干燥，控制溶剂的最终含量在0.5～10％。

片剂的制备过程：将含有溶剂的氢溴酸普拉格雷原料过筛，加入崩解剂和赋形剂，采用制剂学上常用的方法，压制成片，即得。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1  氢溴酸普拉格雷片剂的制备：

制备工艺：

氢溴酸普拉格雷过100目筛，加入交联聚维酮、羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得本品。

实施例2  氢溴酸普拉格雷片剂的制备：

制备工艺：

氢溴酸普拉格雷过100目筛，加入交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得本品。

实施例3  氢溴酸普拉格雷片剂的制备：

制备工艺：

氢溴酸普拉格雷过100目筛，溶于丙酮中，旋转蒸发去除丙酮，干燥，控制丙酮的最终含量在0.5，加入交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得本品。

实施例4  氢溴酸普拉格雷片剂的制备：

制备工艺：

氢溴酸普拉格雷过100目筛，加入羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入3％聚维酮乙醇溶液，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片，即得本品。

实施例5  氢溴酸普拉格雷片剂的制备：

制备工艺：

氢溴酸普拉格雷过100目筛，加入羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片，即得本品。

实施例6  氢溴酸普拉格雷片剂的制备：

制备工艺：

氢溴酸普拉格雷过100目筛，加入羟丙基纤维素、乳糖混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得本品。

以下通过实验例进一步说明本发明的效果：

实施例7  氢溴酸普拉格雷原料考察(考察条件：40℃，75％RH)

原料丙酮含量	含3％丙酮(本发明)	含0.1％丙酮(对照组)
			0天	杂质总量0.12％，类白色粉末	杂质总量0.15％，类白色粉末
10天	杂质总量0.13％，类白色粉末	杂质总量7.8％，黄色粉末

在加速实验过程中，本发明样品的外观性状和杂质基本上未发生变化，而对照组杂质明显增加，性状变化明显，说明本发明的原料能够提高药物的稳定性。

实施例8氢溴酸普拉格雷片剂稳定性考察(考察条件：40℃，75％RH，包装条件：铝塑包装)。

有关物质测定条件：取本品，加60％的乙腈溶解制成每1ml中含氢溴酸普拉格雷0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，加60％的乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的10％～20％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3.0倍。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶填充剂；以水∶乙腈∶异丙醇∶三氟乙酸(78∶12∶10∶0.01)为流动相，检测波长220nm，流速1.0ml/min。取氢溴酸普拉格雷原料适量，加流动相溶解制成每1ml中含氢溴酸普拉格雷0.5mg的溶液。取该溶液适量，在40℃水浴中加热20分钟，冷却，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

在片剂加速试验中，本发明的片剂外观形状和杂质基本未发生变化，验证了本发明的先进性和创新性。

Claims (12)

1.一种氢溴酸普拉格雷片剂，其特征在于氢溴酸普拉格雷原料中有机溶剂总量为0.2～15％，片剂各组分重量配比如下：

含溶剂的氢溴酸普拉格雷(以普拉格雷计)      1份

崩解剂                                    0.3-4份

赋形剂                                    0.5～30份。

2.根据权利要求1所述的氢溴酸普拉格雷片剂，其特征在于氢溴酸普拉格雷原料中有机溶剂总量为0.5～10％。

3.根据权利要求2所述的氢溴酸普拉格雷片剂，其特征在于氢溴酸普拉格雷原料中有机溶剂总量为2～5％。

4.根据权利要求1所述的氢溴酸普拉格雷片剂，其特征在于原料含有的有机溶剂为酯类、醚类、酮类、醇类、腈类。

5.根据权利要求4所述的氢溴酸普拉格雷片剂，其特征在于原料含有的有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、石油醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、乙腈、DMF中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的氢溴酸普拉格雷片剂，其特征在于原料含有的有机溶剂为丙酮、乙醚、乙醇中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的氢溴酸普拉格雷片剂，其特征在于所述的崩解剂是羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、淀粉中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的氢溴酸普拉格雷片剂，其特征在于所述的赋形剂为填充剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。

9.根据权利要求8所述的氢溴酸普拉格雷片剂，其特征在于所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉、糊精、硫酸钙、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙中的一种或多种。

10.根据权利要求8所述的氢溴酸普拉格雷片剂，其特征在于所述的粘合剂为聚维酮、羟丙级甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种。

11.根据权利要求8所述的氢溴酸普拉格雷片剂，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸中的一种或多种。

12.根据权利要求1-11所述的氢溴酸普拉格雷片剂，有机溶剂可在原料合成中结合于原料中或在制剂制备前预处理原料而结合在原料中。