CN105435237A - 一种盐酸普拉格雷药物组合物，片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸普拉格雷药物组合物，片剂及其制备方法。该药物组合物主要由以下重量份的组分组成：盐酸普拉格雷10～11份，预胶化淀粉20～35份，淀粉乳糖复合物150～170份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂1.0～3.0份。由该药物组合物制成的盐酸普拉格雷片剂，原辅料的相容性好，降低了盐酸普拉格雷原料药的降解风险；配方中原辅料的种类和用量设计合理，片剂的含量、含量均匀度、溶出度、降解产物等药品关键属性的品质得到保证。

Description

一种盐酸普拉格雷药物组合物，片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于普拉格雷药物制剂领域，具体涉及一种盐酸普拉格雷药物组合物，片剂及其制备方法。
背景技术
急性冠脉综合征(ACS)特指冠心病中急性发病的临床类型，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、不稳定型心绞痛和心脏猝死，其主要病理生理基础是冠状动脉内膜损伤或易损斑块破裂后继发血小板聚集、血栓形成从而导致冠脉完全或非完全堵塞。ACS是临床常见的心血管疾病，起病急、变化快，病死率高。血小板的激活在ACS的发生中起着重要作用。因此抗血小板治疗是核心，对ACS自然病程有良性影响，能有效降低病死率，减少复发。抗血小板药主要分为阿司匹林和噻吩吡啶类药物两大类。
阿司匹林作为抗血小板治疗的基石，能够抑制血小板激活后触发的血栓烷A2，而血栓烷A2是血小板聚集的一种重要介质；然而阿司匹林的胃肠道不良反应多，容易引起出血并发症，限制了其临床使用。噻氯匹定是第一个上市的噻吩吡啶类药物，其与血小板P2Y12ADP受体结合，进而产生抗血小板聚集作用，是一种作用比阿司匹林更强的抗血小板聚集药物；噻氯匹定在临床上容易出现白细胞减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血和血小板减少等不良反应，FDA仅批准噻氯匹定用于阿司匹林无效、过敏或不能耐受的患者，适用范围非常窄。氯吡格雷是第二个上市的噻吩吡啶类药物，是一种前药，在体内转化为活性代谢物后起效，其作用机制与与噻氯匹定相同；氯吡格雷在临床和商业上均获得了巨大的成功，但其局限性也在广泛应用中逐渐凸显出来，如：起效慢、仅具有适度抗血小板作用、20-30％患者产生抵抗、患者的个体差异大等。
普拉格雷作为第三代噻吩吡啶类药物，与金标准氯吡格雷相比，具有起效快、抗血小板作用强、克服氯吡格雷抵抗、临床强效抗血栓作用、对糖尿病患者抗血栓效果显著等优点。盐酸普拉格雷为普拉格雷的盐酸盐，其比普拉格雷碱更稳定，且具有更高的生物利用度；相关产品已在欧盟、美国、日本获批，可适应于不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死[UA/NSTEMI]或ST段抬高型心肌梗死[STEMI]、稳定型心绞痛、陈旧性心肌梗死等症状。
盐酸普拉格雷原料药为白色至类白色固体，溶解于pH＝2的溶液中，微溶于pH＝3～4的溶液中，几乎不溶于pH＝6.0～7.5的溶液。盐酸普拉格雷对湿、热敏感，特别是在有氧的条件下，盐酸普拉格雷会发生自由基转化而降解，影响药品质量。目前，已有许多针对提高盐酸普拉格雷制剂溶出度和稳定度的研究。
CN103565773A公开了一种盐酸普拉格雷的药物组合物，其包括2份到10份的盐酸普拉格雷和10份到89份的填充剂，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和甘露醇及其组合，或选自微晶纤维素和甘露醇及其组合。其采用干法制粒工艺，并通过合适辅料的搭配来提高药物组合物的溶出度和稳定性。
CN101804042A公开了一种普拉格雷片剂的制备方法，其先通过压片制备片芯，再在片芯上包覆含抗氧剂的胃溶型保护层，进一步在含抗氧剂的胃溶型保护层外包覆胃溶型薄膜衣而实现。该发明通过加抗氧化层来保证普拉格雷的稳定性，但其并没有稳定性的试验结果来印证其配方效果。
在普拉格雷制剂中，配方中的许多因素均会对制剂的含量、含量均匀度、溶出度、降解产物等药品关键属性产生影响，如原辅料的相容性差会导致降解速度加快；稀释剂比例与用量会直接影响混粉流动性，流动性不好导致混合不均匀，致使含量均匀度指标不合格；稀释剂的比例会影响片剂的硬度，不溶性辅料比例高会使辅料沉积杯底，二者均可导致溶出不合格。
为进一步强化盐酸普拉格雷制剂的稳定性和有效期，CN101193633A将盐酸普拉格雷制剂包封在不透气且不透水的气体惰化包装内(具体为氮气惰化铝箔泡罩包装)；CN101568399A将普拉格雷的制剂在正液化气体压力下包装在空气和/或湿气不能透过的瓶中。
现有技术中，盐酸普拉格雷制剂的配方工艺复杂，盐酸普拉格雷的含量、含量均匀度、溶出度、降解产物等药品关键属性难以得到兼顾；制剂的长期稳定性和有效期仍依赖于昂贵、操作繁琐的氮气惰化生产线，国内难以推广应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸普拉格雷药物组合物，从而解决现有技术中，盐酸普拉格雷制剂的含量、含量均匀度、溶出度、降解产物等药品关键属性难以兼顾的问题。
本发明的第二个目的是提供一种盐酸普拉格雷片剂。
本发明的第三个目的是提供上述盐酸普拉格雷片剂的制备方法。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
一种盐酸普拉格雷药物组合物，主要由以下重量份的组分组成：盐酸普拉格雷10～11份，预胶化淀粉20～35份，淀粉乳糖复合物150～170份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂1.0～3.0份。
所述淀粉乳糖复合物是由82～88wt％的一水乳糖和12～18wt％的玉米淀粉经喷雾干燥得到混合物。可选择罗盖特公司生产的STARLAC淀粉乳糖。该辅料具有较好的流动性、填充性、可压性和崩解性，低剂量片剂的含量均匀度符合要求，适用于直接压片技术。
所述预胶化淀粉为部分预胶化淀粉。部分预胶化淀粉是利用加热和机械法使玉米淀粉中的部分淀粉颗粒破裂成为一种胶状物，而另一部分维持原状态。可选择卡乐康公司生产的善达TM(STARCH1500)部分预胶化玉米淀粉。部分预胶化淀粉具有流动性及直接压片性，可以作为片剂的稀释剂和崩解剂，且有自润滑作用，但与其他辅料合用时还需要加入润滑剂。由于预胶化淀粉可以自身吸水，因此，遇到水分时预胶化淀粉首先吸水，从而保护了原料药。
低取代羟丙纤维素在固体制剂中常用作崩解剂和粘合剂，由于它的粉末有较大的表面积和孔隙率，故能快速吸水膨胀，使片剂快速崩解，从而加速药物的溶出度，同时它的粗糙结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌，可明显提高片剂硬度，同时不影响崩解。
山嵛酸甘油酯在药物制剂中，主要作为片剂和胶囊的润滑剂以及油脂性包衣辅料，也可用作缓释制剂骨架材料。
上述盐酸普拉格雷药物组合物中，还可包括适量的粘合剂乙醇，该部分乙醇在后续干燥过程中去除。该药物组合物可经混合、造粒等工序后制成各种片剂、胶囊等各种口服形式。
本发明提供的盐酸普拉格雷药物组合物中，原辅料的相容性好，降低了盐酸普拉格雷原料药的降解风险；稀释剂由预胶化淀粉和淀粉乳糖复合物组成，崩解剂为低取代羟丙纤维素，润滑剂为山嵛酸甘油脂；各辅料种类和用量的合理选择，使盐酸普拉格雷制剂的含量、含量均匀度、溶出度满足要求，同时降低了制剂对水分的敏感性，有利于提供制剂的稳定性。该药物组合物配方组成更为简单，含量均匀度及溶出性能好，制剂的稳定性得到进一步提高。
一种盐酸普拉格雷片剂，所述片剂的片芯由以下重量份的原料制成：盐酸普拉格雷10～11份，预胶化淀粉20～35份，淀粉乳糖复合物150～170份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂1.0～3.0份，乙醇3～4份。
上述盐酸普拉格雷片剂，可通过对片芯进行薄膜包衣，进一步增加其药物稳定性。薄膜包衣具有防潮、避光、隔绝空气的作用。优选的，包衣材料选择卡乐康公司生产的薄膜包衣预混剂(牌号：201A180012)，其成分为：滑石粉、二氧化钛、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠、聚乙烯醇、单硬脂酸甘油酯(增塑剂)，单硬脂酸甘油酯所占包衣组成比例为5％，FDA非活性物质数据库中单硬脂酸甘油酯的最大用量为7％，单硬脂酸甘油酯的使用在安全范围内。使用时，将包衣预混剂分散于水中，制成质量浓度为8％的包衣液，即可使用糖衣机对片芯包薄膜衣。
包衣的重量为片芯重量的3～5％。包衣增重过大时会延缓水分进入片芯，导致片芯崩解时间延长，溶出变慢；包衣增重过小时，其防潮性和隔绝空气的作用会下降，会加速活性成分的降解。
优选的，片芯由以下重量份的原料制成：盐酸普拉格雷10.98份，预胶化淀粉20份，淀粉乳糖复合物160份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂2.0份，乙醇3.3份；包衣的重量为片芯重量的5％。
为方便临床使用，以普拉格雷含量计，可将盐酸普拉格雷片剂分别制备成5mg和10mg两种规格。其中，5mg的片剂，各原料的用量为：盐酸普拉格雷5.49mg，预胶化淀粉10.0mg，淀粉乳糖复合物80.0mg，低取代羟丙纤维素10.0mg，山嵛酸甘油脂1.0mg，乙醇1.65mg；包衣5.3mg。
10mg的片剂，各原料的用量为：盐酸普拉格雷10.98mg，预胶化淀粉20.0mg，淀粉乳糖复合物160.0mg，低取代羟丙纤维素20.0mg，山嵛酸甘油脂2.0mg，乙醇3.3mg；包衣10.6mg。
5mg和10mg两规格的配方中，原辅料比例不变，片重呈翻倍关系。普拉格雷与盐酸普拉格雷的换算因子是0.9111。
本发明所提供的盐酸普拉格雷片剂，配方中原辅料的种类和用量设计合理，片剂的含量、含量均匀度、溶出度、降解产物等药品关键属性的品质得到保证；通过包衣材料及增重的选择，在不影响片剂溶出度的前提下，使活性物质的稳定性和有效期进一步增强。
上述盐酸普拉格雷片剂的制备方法，包括以下步骤：
1)混合1：将盐酸普拉格雷与预胶化淀粉混合后，加入粘合剂乙醇，制软材，制粒，得到初混颗粒；
2)混合2：向步骤1)所得初混颗粒中加入淀粉乳糖复合物、低取代羟丙纤维素，混合后得到半成品；
3)总混：向步骤2)所得半成品中加入山嵛酸甘油脂，混合后压片、包衣，即得。
盐酸普拉格雷为粉末状原料。原料药的粒度分布对原料药在辅料中的分散特性也有一定影响，进而最终影响到含量均匀度。原料药的粒度分布决定了药物的比表面积，进而影响到药物的溶出速度。综合各方面因素，控制盐酸普拉格雷原料药的粒径为D50≤5μm，D90≤10μm。
由于原料药的稳定性容易受到水分和温度的影响，在预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物和低取代羟丙纤维素使用前除水，包括：预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素于105℃烘箱中烘干3h，使其水分＜1.0％，淀粉乳糖复合物于105℃烘箱中烘干3h，使其水分＜2.0％。
步骤1)中，制粒后将所得颗粒烘干，整粒，得到初混颗粒。该步骤通过原料药与预胶化淀粉制粒，减小了其比表面积，减小暴露于空气接触湿和氧的机会，从而在不影响活性物质含量、含量均匀度的前提下，降低片剂不稳定性的风险。同时，该步骤采用湿法制粒，有利于提高药物稳定性，保证溶出度；该步骤中，混合5～10min即可保证良好的混合均一性。
步骤2)中，混合的时间为20～25min。该步骤为加入直压辅料、崩解剂后的混合过程。在电机转速为1200rpm，混合20～25min，即可得到含量均匀度好的半成品。
步骤3)中，混合的时间为5～10min。该步骤为加入润滑剂后的混合过程。在电机转速为1200rpm，混合5～10min，即可保证良好的混合均一性。压片时，控制5mg规格片芯硬度为30～50N，10mg规格片芯为50～70N即可满足溶出的要求。
本发明提供的盐酸普拉格雷片剂的制备方法，通过原料药与预胶化淀粉、乙醇湿法制粒，辅料直压制备工艺，避免了原料药接触水分，有利于提高制剂稳定性；通过不同混合阶段的合理设置，保证了各步骤的混合均一性，有利于保证制剂活性物质的含量和含量均匀度，提高药物的稳定性，保证溶出度要求，产品批次生产差异小，制剂品质的稳定性得到保证。该方法工艺简单，所得片剂各项指标符合要求，且稳定性进一步增强，适于大规模推广应用。
上述片剂包装于高密度聚乙烯瓶中；所述高密度聚乙烯瓶内设有干燥剂。
盐酸普拉格雷原料药易水解、易氧化，因此，需要选择防潮、隔氧效果良好的包装。目前多数产品采用双铝泡罩包装，并进行了氮气惰化。双铝泡罩的保持效果，依赖于氮气惰化，而氮气惰化技术需要较高的设备投资，操作繁琐，难以在国内制剂车间推广应用。本发明中，通过配方工艺的合理设计，包衣材料的合理选择，选择带干燥剂的高密度聚乙烯瓶进行包装，即可达到稳定性要求。所述干燥剂可以选择分子筛等制剂用常规干燥剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。以下实施例中，盐酸普拉格雷片剂主要辅料的生产商如表1所示，主要的生产设备情况如表2所示。
表1盐酸普拉格雷片剂主要辅料的生产商
物料名称 生产厂家
预胶化淀粉 美国卡乐康公司4 -->
淀粉乳糖复合物 法国罗盖特公司
低取代羟丙纤维素 日本曹达株式会社
山嵛酸甘油脂 法国佳法赛公司
薄膜包衣预混剂 美国卡乐康公司
表2盐酸普拉格雷片剂主要的生产设备情况
生产设备 型号 生产厂商
湿法混合制粒机 HLSG50A 中航工业北京航空制造研究所
摇摆颗粒机 YBK-160 张家港市开创机械制造有限公司
热风循坏电汽烘箱 CT-C-3 南京长泰灭菌干燥设备有限公司
三维运动混合机 SYH-20 常州市星干燥设备有限公司
旋转式压片机 ZPT-15 辽宁天亿机械有限公司
高效包衣机 BG-10 浙江江南制药机械有限公司
回转式自动理瓶机 CP200 上海威圣机械设备有限公司
实施例1
本实施例的盐酸普拉格雷药物组合物，主要由以下重量份的组分组成：盐酸普拉格雷10份，预胶化淀粉30份，淀粉乳糖复合物150份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂1.0份。
本实施例的盐酸普拉格雷片剂，所述片剂的片芯由以下重量份的原料制成：盐酸普拉格雷10份，预胶化淀粉30份，淀粉乳糖复合物150份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂1.0份，乙醇3份。包衣液由薄膜包衣预混剂(牌号：201A180012)分散于水中配制浓度为8wt％包衣液。包衣过程中，包衣液的含水在干燥过程中去除；以片芯的重量计，控制包衣增重3％。
本实施例的盐酸普拉格雷片剂的制备方法，包括以下步骤：
1)盐酸普拉格雷原料药过100目筛，控制粒径D50≤5μm，D90≤10μm，备用；预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素于105℃烘箱中烘干3h，使其水分＜1.0％，淀粉乳糖复合物于105℃烘箱中烘干3h，使其水分＜2.0％；
2)将盐酸普拉格雷原料药与预胶化淀粉置于湿法制粒机中混合10min，加入无水乙醇，继续混合2min，将所制的软材置于摇摆制粒机中，用30目尼龙筛网制粒；
3)将所制颗粒于烘箱中烘干，控制烘干温度为50℃，水分＜1.5％；烘干后，将颗粒置于摇摆制粒机中，用30目尼龙筛网整粒，得到初混颗粒；
4)向步骤3)所得初混颗粒中加入淀粉乳糖复合物、低取代羟丙纤维素，在三维运动混合机中混合，控制电机转速为1200rpm，混合20min，得到半成品；
5)向步骤4)所得半成品中加入山嵛酸甘油脂，在三维运动混合机中混合，控制电机转速为1200rpm，混合5min，得到总混颗粒；
6)将步骤5)所得总混颗粒用旋转压片机压片；对于5mg规格，采用Ф6.5mm浅凹圆冲，硬度为30N；对于10mg规格，采用Ф8mm浅凹圆冲，硬度为50N；得到片芯；将所得片芯用高效包衣机包薄膜衣，包衣增重3％，即得。
实施例2
本实施例的盐酸普拉格雷药物组合物，主要由以下重量份的组分组成：盐酸普拉格雷11份，预胶化淀粉35份，淀粉乳糖复合物170份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂3.0份。
本实施例的盐酸普拉格雷片剂，所述片剂的片芯由以下重量份的原料制成：盐酸普拉格雷11份，预胶化淀粉35份，淀粉乳糖复合物170份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂3.0份，乙醇4份。包衣液由薄膜包衣预混剂(牌号：201A180012)分散于水中配制浓度为8wt％包衣液。包衣过程中，包衣液的含水在干燥过程中去除；以片芯的重量计，控制包衣增重4％。
本实施例的盐酸普拉格雷片剂的制备方法，包括以下步骤：
1)盐酸普拉格雷原料药过100目筛，控制粒径D50≤5μm，D90≤10μm，备用；预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素于105℃烘箱中烘干3h，使其水分＜1.0％，淀粉乳糖复合物于105℃烘箱中烘干3h，使其水分＜2.0％；
2)将盐酸普拉格雷原料药与预胶化淀粉置于湿法制粒机中混合10min，加入无水乙醇，继续混合2min，将所制的软材置于摇摆制粒机中，用30目尼龙筛网制粒；
3)将所制颗粒于烘箱中烘干，控制烘干温度为50℃，水分＜1.5％；烘干后，将颗粒置于摇摆制粒机中，用30目尼龙筛网整粒，得到初混颗粒；
4)向步骤3)所得初混颗粒中加入淀粉乳糖复合物、低取代羟丙纤维素，在三维运动混合机中混合，控制电机转速为1200rpm，混合25min，得到半成品；
5)向步骤4)所得半成品中加入山嵛酸甘油脂，在三维运动混合机中混合，控制电机转速为1200rpm，混合10min，得到总混颗粒；
6)将步骤5)所得总混颗粒用旋转压片机压片；对于5mg规格，采用Ф6.5mm浅凹圆冲，硬度为50N；对于10mg规格，采用Ф8mm浅凹圆冲，硬度为70N；得到片芯；将所得片芯用高效包衣机包薄膜衣，包衣增重4％，即得。
实施例3
本实施例的盐酸普拉格雷药物组合物，主要由以下重量份的组分组成：盐酸普拉格雷10.98份，预胶化淀粉20份，淀粉乳糖复合物160份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂2.0份。
本实施例的盐酸普拉格雷片剂，所述片剂的片芯由以下重量份的原料制成：盐酸普拉格雷10.98份，预胶化淀粉20份，淀粉乳糖复合物160份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂2.0份，乙醇3.3份。包衣液由薄膜包衣预混剂(牌号：201A180012)分散于水中配制浓度为8wt％包衣液。包衣过程中，包衣液的含水在干燥过程中去除；以片芯的重量计，控制包衣增重5％。
本实施例的盐酸普拉格雷片剂的制备方法，包括以下步骤：
1)盐酸普拉格雷原料药过100目筛，控制粒径D50≤5μm，D90≤10μm，备用；预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素于105℃烘箱中烘干3h，使其水分＜1.0％，淀粉乳糖复合物于105℃烘箱中烘干3h，使其水分＜2.0％；
2)将盐酸普拉格雷原料药与预胶化淀粉置于湿法制粒机中混合10min，加入无水乙醇，继续混合2min，将所制的软材置于摇摆制粒机中，用30目尼龙筛网制粒；
3)将所制颗粒于烘箱中烘干，控制烘干温度为50℃，水分＜1.5％；烘干后，将颗粒置于摇摆制粒机中，用30目尼龙筛网整粒，得到初混颗粒；
4)向步骤3)所得初混颗粒中加入淀粉乳糖复合物、低取代羟丙纤维素，在三维运动混合机中混合，控制电机转速为1200rpm，混合20min，得到半成品；
5)向步骤4)所得半成品中加入山嵛酸甘油脂，在三维运动混合机中混合，控制电机转速为1200rpm，混合5min，得到总混颗粒；
6)将步骤5)所得总混颗粒用旋转压片机压片；对于5mg规格，采用Ф6.5mm浅凹圆冲，硬度为40N；对于10mg规格，采用Ф8mm浅凹圆冲，硬度为60N；得到片芯；将所得片芯用高效包衣机包薄膜衣，包衣增重5％，即得。
对比例1
对比例1为礼来公司生产的盐酸普拉格雷片，商品名为Effient(抑凝安)，片型为异型片。
对比例2～4
对比例2～4的盐酸普拉格雷片剂，配方组成如表3所示。
表3对比例2～4的盐酸普拉格雷片剂的配方
原辅料 对比例2 对比例3 对比例4
盐酸普拉格雷 10.98 10.98 10.98
直压甘露醇M100 140.0 140.0 40.0
微晶纤维素PH302 60.0 — —
淀粉乳糖复合物 — 60.0 160.0
低取代羟丙纤维素 20.0 20.0 20.0
山嵛酸甘油酯 2.0 2.0 2.0
对比例2～4的片剂的制备过程如下：1)将直压甘露醇M100、微晶纤维素PH302、低取代羟丙纤维素的水分烘至1％以下，将淀粉乳糖复合物的水分烘至2％以下；
2)将除山嵛酸甘油酯以外的辅料于三维运动混合机中混合2min，使器壁预饱和；加入盐酸普拉格雷原料药，混合25min；
3)加入山嵛酸甘油脂混合10min，得到总混粉末；用旋转压片机Φ8mm浅凹圆冲压片，包薄膜衣，控制包衣增重为5％，即得。
试验例1
本对比例检测盐酸普拉格雷与辅料的相容性，以有关物质的含量考察原辅料的相容性对降解产物的影响，试验时间为15天，结果如表4所示。
表4盐酸普拉格雷与辅料相容性试验结果
由表4的试验结果可知，盐酸普拉格雷与甘露醇、微晶纤维素的相容性差，会有加快原料药降解的风险，降低制剂的稳定性。
试验例2
本试验例对实施例1～3、对比例2～4片芯的含量均匀度进行检测，结果如表5所示。
表5实施例1～3、对比例2～4片芯的含量均匀度检测结果
由表5的试验结果可知，实施例1～3、对比例2～4片芯的含量均匀度均可满足要求，实施例1～3配方的稳定性更好。
试验例3
本试验例对对比例1～4、实施例1～3的盐酸普拉格雷片剂的溶出度进行检测，以pH3.0的缓冲液为标准介质，结果如表6所示。检测实施例1～3的盐酸普拉格雷片剂在pH3.0缓冲液、0.1mol/L盐酸、水、pH4.0缓冲液、pH6.8缓冲液等介质中的溶出度，结果如表7所示。
表6溶出度检测结果
由表6的试验结果可知，对比例2～4、实施例1～3的盐酸普拉格雷片剂的溶出度(20min)均优于对比例1，满足溶出度的要求。
表7实施例1～3的盐酸普拉格雷片剂在不同介质中溶出度
由表7的试验结果可知，实施例1～3所得盐酸普拉格雷片剂在20min的溶出度水平均优于对比例1，从而有利于活性物质的释放与吸收。
试验例4
本试验例检测不同影响因素下实施例1～3、对比例2～4所得盐酸普拉格雷片剂有关物质的变化，表8为对比例2～4的片剂的有关物质检测结果，影响因素的条件为光照(8000Lux/h)、40℃、60℃、75％RH、92.5％RH，以及40℃/75％RH下放置10天。
表8对比例2～4的盐酸普拉格雷片剂及对比例1的有关物质变化结果
[1]光照强度：8000lux/h。
由表8的试验结果可知，对比例2～4的盐酸普拉格雷片剂在60℃、92.5％以及40℃/75％条件下有关物质增加明显，这是由于原料药与甘露醇和微晶纤维素相容性较差导致活性物质降解加剧；同时采用粉末直压工艺，原料药表面积大，与辅料以及环境接触面积较大，导致有关物质增加明显。
表9为实施例1～3所得盐酸普拉格雷片剂在40℃/RH75％条件下，加速6个月，与对比例1有关物质的对比结果。
表9实施例1～3所得盐酸普拉格雷片剂与对比例1有关物质对比结果
由表9的试验结果可知，本发明所得盐酸普拉格雷片剂在加速试验6个月期间，有关物质的含量优于对比例1，片剂的稳定性得到进一步提高。
综合片剂含量均匀度、溶出度和降解产物的试验结果可知，本发明提供的盐酸普拉格雷片剂在上述关键药品属性方面的表现更为全面，各方面的性能得到兼顾。
试验例5
对比例1采用充氮双铝泡罩进行包装，本试验例采用未充氮双铝泡罩和带干燥剂的高密度聚乙烯瓶两种形式进行包转，检测其稳定性，结果如表10所示。
表10对比例1包装与实施例1盐酸普拉格雷片剂包装的稳定性结果对比
由表10的试验结果可知，采用双铝泡罩(为充氮气)进行包装，有关物质在加速条件下增加显著，在40℃/75％RH条件下3个月其他单杂和总杂质已超限，因此，单独采用双铝泡罩包装稳定性较差，带干燥剂的高密度聚乙烯瓶包装稳定性较好，稳定性优于对比例1。

Claims (10)

1.一种盐酸普拉格雷药物组合物，其特征在于，主要由以下重量份的组分组成：盐酸普拉格雷10～11份，预胶化淀粉20～35份，淀粉乳糖复合物150～170份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂1.0～3.0份。
2.一种盐酸普拉格雷片剂，其特征在于，所述片剂的片芯由以下重量份的原料制成：盐酸普拉格雷10～11份，预胶化淀粉20～35份，淀粉乳糖复合物150～170份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂1.0～3.0份，乙醇3～4份。
3.如权利要求2所述的盐酸普拉格雷片剂，其特征在于，所述片剂还包括包衣，包衣的重量为片芯重量的3～5％。
4.如权利要求3所述的盐酸普拉格雷片剂，其特征在于，片芯由以下重量份的原料制成：盐酸普拉格雷10.98份，预胶化淀粉20份，淀粉乳糖复合物160份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂2.0份，乙醇3.3份；包衣的重量为片芯重量的5％。
5.一种如权利要求2所述的盐酸普拉格雷片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)混合1：将盐酸普拉格雷与预胶化淀粉混合后，加入粘合剂乙醇，制软材，制粒，得到初混颗粒；
2)混合2：向步骤1)所得初混颗粒中加入淀粉乳糖复合物、低取代羟丙纤维素，混合后得到半成品；
3)总混：向步骤2)所得半成品中加入山嵛酸甘油脂，混合后压片、包衣，即得。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，盐酸普拉格雷为粉末状原料，粒径为D50≤5μm，D90≤10μm。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物和低取代羟丙纤维素使用前除水，包括：预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素于105℃烘箱中烘干3h，使其水分＜1.0％，淀粉乳糖复合物于105℃烘箱中烘干3h，使其水分＜2.0％。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，制粒后将所得颗粒烘干，整粒，得到初混颗粒。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，混合的时间为20～25min。
10.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，混合的时间为5～10min。
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