CN102427797A - 含有芹菜苷原的组合物 - Google Patents
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Abstract
一种稳定地含有芹菜苷原的组合物。本发明提供一种组合物,其特征在于,含有3ppm以上的芹菜苷原和二丁基羟基甲苯,并且芹菜苷原相对于二丁基羟基甲苯的质量比为1以上、或者pH小于7。另外,本发明提供一种含有芹菜苷原组合物的制造方法,其特征在于,配合3ppm以上的芹菜苷原和二丁基羟基甲苯以得到芹菜苷原相对于二丁基羟基甲苯的质量比为1以上,或者调整组合物的pH值为小于7。
Description
技术领域
本发明涉及稳定地保持芹菜苷原的组合物。
背景技术
芹菜苷原是在是在洋甘菊(Matricaria recutita L.)、罗马甘菊(Anthemis nobilis L.)、大丽菊(Dahlia pinnata)、芫花(Daphne genkwa)、高粱(Sorghum nervosum Bess)等植物中含有的类黄酮,因为具有尿素酶活性阻碍作用(专利文献1)、抗氧化作用(专利文献2)、促进黑色素生成作用(专利文献3、专利文献4)、抗炎症作用(专利文献5)、以及抑制色素沉积作用(专利文献6)等,所以作为化妆品、医药品以及准医药品的成分是有用的。因此,现有技术中已经报告有各种含有芹菜苷原或者含芹菜苷原的植物提取物的组合物(专利文献2~6)。
现有专利文献
专利文献
专利文献1:特开2004-91338号公报
专利文献2:特开2005-289880号公报
专利文献3:特开平9-263534号公报
专利文献4:特开2004-2264号公报
专利文献5:特开2007-8847号公报
专利文献6:特开2006-327988号公报
发明内容
在第一方式中,本发明提供一种组合物,其特征在于,含有3ppm以上的芹菜苷原和二丁基羟基甲苯,而且芹菜苷原相对于二丁基羟基甲苯的质量比为1以上或者pH小于7。
在其他方式中,本发明提供一种含有芹菜苷原的组合物的制造方法,其特征在于,配合3ppm以上的芹菜苷原和二丁基羟基甲苯,并且调整芹菜苷原相对于二丁基羟基甲苯的质量比到1以上或者将组合物的pH调整为小于7。
在其他形态中,本发明提供一种芹菜苷原的稳定化方法,其特征在于,在含有芹菜苷原和二丁基羟基甲苯的组合物中,调整芹菜苷原相对于二丁基羟基甲苯的质量比到1以上或者调整组合物的pH值小于7。
具体实施方式
本发明者们在对含有高浓度芹菜苷原的组合物进行研究的过程中发现,在含有芹菜苷原的组合物中,在作为抗氧化剂一般使用的物质二丁基羟基甲苯(BHT)共存的情况下,芹菜苷原和BHT会形成加成体,结果会产生在组合物中芹菜苷原不能稳定维持的问题。
在此,本发明者们为了在BHT存在下能够在组合物中稳定地维持芹菜苷原而进行了探讨。其结果发现,通过调整组合物中的芹菜苷原相对于BHT的质量比到1以上,或者调整组合物的pH值到小于7,可以稳定维持在该组合物中的芹菜苷原。
通过本发明,可以提供稳定地含有芹菜苷原的组合物,能够提供最大限度发挥作为有效成分的芹菜苷原的效果的医药品、准医药品、或者化妆品。
在本发明中,芹菜苷原(apigenin)是指下述式所表示的化合物。
芹菜苷原可以通过本领域通常所知的方法而得到。作为代表,可以从含有芹菜苷原的植物中,例如,洋甘菊、罗马甘菊、大丽菊、芫花、高粱等植物或者其提取物中得到,优选从高浓度的植物提取物中得到。在此,洋甘菊是指菊科的Matricaria recutita L.,也称为德国洋甘菊(German chamomile),另外,罗马甘菊是指菊科的Anthemis nobilisL,大丽菊是指菊科的Dahlia pinnata。芫花是指瑞香科的Daphnegenkwa、高粱是指禾本科的Sorghum nervosum Bess。
在上述植物中,优选菊科,从获得含有高浓度芹菜苷原的提取物的观点考虑,更优选洋甘菊以及罗马甘菊,进一步优选罗马甘菊。
作为含有芹菜苷原的植物,可以使用上面所列举的植物的任意部分,例如全草、叶、茎、芽、花、蕾、木质部、树皮、地衣体、根、根茎、假球茎、球茎、块茎、种子、果实、菌核或者树脂等,或者使用它们的组合。在洋甘菊和罗马甘菊的情况下,优选使用花冠或花蕾。将这些部分直接、进行粉碎、进行切断或者进行干燥,又或者进一步经过提取等步骤之后,添加到本发明的组合物中。
作为含有芹菜苷原的植物提取物,可以列举通过常规方法得到的各种溶剂的提取液、或者其稀释液、或者其浓缩液、其干燥粉末或者其经活性碳处理后得到的产物。其中优选各种溶剂提取液。或者也可以使用市售的该植物的提取物。作为提取方法的具体例子,可以举出:将植物浸渍于相当于提取原料的5~40倍量(质量比)的提取溶剂中,在常温或者回流加热下提取1天到1个月的时间之后,通过过滤除去残渣的方法。
作为提取溶剂,可以使用极性溶剂、非极性溶剂的任意溶剂。作为该提取溶剂的具体例,可以举例如水;甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类;丙二醇、丁二醇等多元醇类;丙酮、甲乙酮等酮类;醋酸甲酯、醋酸乙酯等酯类;四氢呋喃、二乙醚等链状以及环状醚类;聚乙二醇等聚醚类;角鲨烷、己烷、环己烷、石油醚等碳氢化合物类;甲苯等芳香族碳氢化合物类;二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤化碳氢化合物类;以及二氧化碳等,这些可以以混合物的方式使用。其中,作为合适的例子,可以举出乙醇水溶液、丁二醇水溶液、丙二醇水溶液,更加优选乙醇水溶液、丁二醇水溶液,进一步优选乙醇水溶液。作为该乙醇水溶液,优选5~99.5容量%的乙醇水溶液,更加优选10~80容量%的乙醇水溶液。使用洋甘菊的时候,优选5~55容量%的乙醇水溶液,进一步优选10~50容量%的乙醇水溶液。使用罗马甘菊的时候,优选30~99.5容量%的乙醇溶液,更加优选40~80容量%的乙醇水溶液。该溶剂的使用量为10~40倍(质量比)程度。提取时间优选1天~1个月,提取温度优选5~80℃。
进一步优选,按照日本专利申请特愿2009-004378的记载,对按照上述方法得到的提取物进一步进行下面所述的吸附步骤、清洗步骤、溶出步骤这3个步骤而得到含有更高浓度的芹菜苷原的提取物。
在吸附步骤中,例如,使提取物与吸附载体接触或者接触混合从而得到吸附物。作为吸附载体的合适的具体例子,可以举出粉末纤维素、钠沸石(radiolite)等,优选粉末纤维素及钠沸石及其它们的组合。从芹菜苷原的回收率的观点出发,优选对于每200mL的提取液使用2.5g~10g的程度的吸附载体。另外,为了强化芹菜苷原向吸附载体的吸附上,优选在上述接触之后,将含有芹菜苷原的植物提取物浓缩。该浓缩物可以通过常用方法进行,作为具体的手段可举出减压浓缩等。
清洗步骤可以通过例如使前面步骤中的吸附物与2~10倍容量的水或者20容量%以下的乙醇水溶液接触来进行。优选与水接触。
作为清洗的具体手段,例如可举出过滤法以及倾析法,优选:使用滤纸或滤布进行常压过滤;使用压力过滤机、加压滤纸过滤机、叶状滤器、旋转式压机等的加压式过滤;使用回转鼓式连续过滤机、真空过滤机等减压式过滤等。从简便性的观点出发,优选常压过滤。在通过过滤清洗的情况下,芹菜苷原被保持在吸附载体中,其它物质则作为滤液而被分离。
溶出步骤是使清洗过的吸附物与2~10倍容量的40~99.5容量%的乙醇水溶液进行接触。作为溶出的具体手段可以举出与上述清洗相同的方法。在通过过滤进行溶出的情况下,芹菜苷原作为滤液从吸附载体中分离。
通过上述3个步骤可以得到在蒸发残留物中含有10~30质量%,优选含有15~25质量%的高浓度地含有芹菜苷原的提取物。
通过对得到的高浓度地含有芹菜苷原的提取物进一步进行色谱柱法、液液分配等方法,可以除去该提取物中的非活性杂质。
上述高浓度地含有芹菜苷原的提取物可以直接使用,也可以在稀释、浓缩或者冻结干燥之后调制成粉末或者膏状而使用。
二丁基羟基甲苯(BHT)是众所周知的作为抗氧化剂使用的物质,可以购买市售品(例如,和光纯药工业株式会社、Code No.047-29451)。
本发明的组合物可以通过配合芹菜苷原和BHT,并调整芹菜苷原相对于BHT的质量比为1以上来制造。质量比优选为1以上,进一步优选为10以上。更进一步优选在10~10000的范围内。或者,本发明的组合物可以通过配合芹菜苷原和BHT,并调整组合物的pH值到小于7来制造。通过这些步骤,能抑制该组合物中的BHT和芹菜苷原形成加成体,从而稳定地维持组合物中的芹菜苷原。在优选的方式中,本发明组合物中的芹菜苷原的残存率(在50℃的条件下保存1个月时间之后的芹菜苷原的量相对于在-5℃保存同样时间的情况下的芹菜苷原的量的比例)为91%以上,优选为94%以上,进一步优选为96%以上。
在将本发明组合物中的芹菜苷原相对于BHT的质量比调整到1以上的情况下,对该组合物的pH值没有特别限定,可以为7以上(例如pH7.0、pH7.0以上,或者比pH7.0更高),也可以小于7(低于pH7.0)。除此以外的情况下,可以将本发明的组合物的pH值调整为小于7。本发明组合物的pH值在上述范围内可以根据该组合物的用途等适当调整。
本发明组合物的pH值优选小于7,更加优选6.8以下,另外优选为6.5以下,进一步优选pH为4~6.5的范围内。组合物的pH值可以通过pH调节剂来调整。作为pH调节剂,只要是通常使用的物质就没有特别限定,例如可以举出盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等无机酸类;柠檬酸、醋酸、乳酸、琥珀酸、乙醇酸、抗坏血酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、尿素、ε-氨基己酸、吡咯烷酮羧酸等有机酸类;甘氨酸甜菜碱、赖氨酸甜菜碱等甜菜碱;金属氢氧化物等无机碱类;胍、2-氨基-2-甲基丙烷等有机胺类;氨、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺等烷醇胺;精氨酸、赖氨酸等碱性氨酸等、以及它们的组合。
在本发明中,当在组合物中稳定地维持芹菜苷原的时候,对于组合物中的芹菜苷原以及BHT的含有量(绝对量)没有特别的限定,可以根据组合物的剂型、用途等适当调整。例如,芹菜苷原的含有量相对于组合物的总质量可以为1质量ppm以上,优选为3质量ppm以上,进一步优选为5~50质量ppm,进一步优选为7~25质量ppm。BHT的含有量相对于组合物总质量例如可以为0.001~500质量ppm,优选为0.01~10质量ppm的范围内。在本发明的组合物的制造中使用含有芹菜苷原的提取物的情况下,为了使最终组合物中的芹菜苷原的含有量达到上述范围内,在本发明的组合物中配合适当量的提取物。
本发明的组合物中,除了上述的芹菜苷原、BHT和pH调节剂以外,可以根据组合物的剂型、用途等而适量添加其它的有效成分、或者任意的添加剂。作为添加剂,例如可以举出赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、浸透压调节剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、紫外线吸收剂、保湿剂、增粘剂、光泽剂、活性增强剂、抗炎症剂、杀菌剂、香料、矫味剂、矫臭剂等。作为其它有效成分,例如在化妆品组合物的情况下,作为除了芹菜苷原以外的有效成分,可以含有例如保湿剂、美白剂、紫外线保护剂、细胞赋活剂、清洗剂、角质溶解剂、化妆成分(例如,隔离霜、粉底霜、香粉、爽身粉、腮红、口红、眼部彩妆、眉妆、睫毛膏、其他)等的其他美容以及化妆成分。
本发明的组合物可以作为医药品、准医药品、化妆品等或者可以作为它们的原料而使用。组合物的形态可以根据其用途任意选择。例如,在医药品、准医药品的情况下,可以列举:片剂、丸剂、胶囊、液剂、糖浆、粉末、颗粒等用于经口给药的形态;注射、输液、经皮、经粘膜、经鼻、经肠、吸入、栓剂、快速注射(bolus administration)等中使用的液剂;乳剂、悬浊剂等用于非经口给药的形态;以及乳霜、护肤液、凝胶、贴片(sheet)、膏贴(Patch)、膏棒(stick)等用于局部给药的形态。作为将组合物用作化妆品的情况下的形态,可以列举乳霜、乳液、护肤液、悬浊液、凝胶、爽身粉、贴膜、贴片、膏贴、膏棒、粉饼(cake)等可以用于化妆品的任意形态。
根据本发明,因为能抑制组合物中所含的BHT和芹菜苷原的加成体的形成,所以能够在组合物中稳定地维持芹菜苷原。因此,通过本发明可以稳定地含有作为有效成分的芹菜苷原,其结果可以提供能够最大限度地发挥芹菜苷原的效果的组合物。本发明提供的组合物可以不降低芹菜苷原所具有的作用(例如,阻碍尿素酶活性的作用、抗氧化作用、促进黑色素生成的作用、抗炎症作用、抑制色素沉积的作用、以及美白作用)而使其稳定地维持,其结果该组合物发挥优异的效果。
实施例
基于以下参考例以及实施例进一步详细说明本发明,但是本发明并不限定于这些内容。以下说明中,“ppm”表示“质量ppm”。
实施例1:组合物中的芹菜苷原的稳定性评价
将20g罗马甘菊置于200mL的50%丁二醇中,在室温下提取7天之后,过滤,得到155mL罗马甘菊提取液。每1mL提取液的蒸发残留物为18.6mg,芹菜苷原的量为305ppm。将此提取物在以下实验中作为“含有芹菜苷原的提取物”予以使用。
根据下述表1的配方制作不同pH条件的溶液。向各个pH条件的溶液中分别添加0、1、10、100、以及500ppm的BHT,制作试验溶液(芹菜苷原的最终浓度为约9ppm)。将各试验溶液在-5℃以及50℃条件下保存一个月之后,用HPLC(GL Sciences公司制造,Inertsil ODS3(内径3.0mm、长150mm、粒径5μm);洗提液50%25mM磷酸二氢钾水溶液/50%甲醇;柱温度40度;检测器UV340nm)定量溶液中的芹菜苷原的量。求出在50℃保存时的芹菜苷原的量相对于在-5℃保存时的芹菜苷原的量的比,将其作为芹菜苷原的残存率。
[表1]
(mL)
结果如下表2所示。结果显示,在芹菜苷原与BHT的质量比约为不足1(BHT为10ppm以上)、且pH为7以上的条件下,芹菜苷原的残存率降低,表示发生了芹菜苷原和BHT的加成体的形成。另一方面,在芹菜苷原与BHT的质量比约为1以上的情况下,或者溶液的pH小于7的情况下,没有发生加成体的形成,在长时间保存之后仍能维持高的残存率。即,显示出:通过调整溶液中的芹菜苷原与BHT的质量比为1以上、或者调节pH值为小于7,能够良好地保持芹菜苷原。
[表2]
芹菜苷原的残存率(在50℃保存时的芹菜苷原的量/-5℃保存时的芹菜苷原的量)
pH6 | pH6.5 | pH7 | pH8 | |
BHT 0ppm | 103% | 100% | 96% | 98% |
BHT 1ppm | 102% | 94% | 96% | 99% |
BHT 10ppm | 98% | 98% | 98% | 91% |
BHT 100ppm | 96% | 96% | 82% | 73% |
BHT 500ppm | 96% | 99% | 35% | 11% |
在芹菜苷原的残存率降低的试验溶液中,形成有下述式表示的芹菜苷原和BHT的加成体。
[表3]
用HPLC进行精制的加成体的NMR解析结果
(Bruker AV600溶剂:DMSO-d6)
参考例:芹菜苷原的美白效果
(试验样品的调制)
使用实施例1中调制的罗马甘菊提取物,制作表4中所示的组成的试验样品,评价芹菜苷原的美白效果。
[表4]
(美白效果评价)
用色差计(株式会社村上色彩研究所制造,CMS-35FS)测定10名健康男女被测试者的上腕内侧部位皮肤的肤色,从所得的孟塞尔值算出初期L*值。用东芝株式会社制造的FS-20SE灯对测定了肤色的部位的皮肤,以最小红斑量的2倍量(2MED)的UV-B范围的紫外线进行单次照射。之后,在3周时间内以1周2次的频率在同一部位连续涂布样品(试验品1、2,比较品1)。用色差计再次测定肤色,由得到的孟塞尔值算出L*值。算出涂布试验品1、2以及比较品1的部位的皮肤的L*值相对于初期值的变化量(ΔL*)。针对各样品计算ΔL*值的平均值(n=10)。通过用涂布试验品1、2的部位的皮肤的ΔL*值平均值和涂布比较品1的部位的皮肤的ΔL*值平均值进行具有对应性的t检验而求出危险率(p值),作为美白评价的指标。结果如表5所示。
[表5]
由表2的结果显示,确认5质量%的罗马甘菊提取物配合品(含有芹菜苷原15ppm)与比较品(对照溶液)相比具有显著的ΔL*值抑制效果,显示具有优异的美白效果。即使是在1质量%的罗马甘菊提取物配合品(含有芹菜苷原3ppm)的情况下,与比较品(对照溶液)相比也能够确认具有ΔL*值抑制倾向,启示具有美白效果。
调制实施例:美白组合物
制作以下组成的pH6的化妆水
Claims (14)
1.一种组合物,其特征在于,
含有3ppm以上的芹菜苷原和二丁基羟基甲苯,并且芹菜苷原相对于二丁基羟基甲苯的质量比为1以上、或者组合物的pH值小于7。
2.如权利要求1所述的组合物,其中,
所述组合物是美白用组合物。
3.如权利要求1所述的组合物,其中,
所述组合物的pH为6.8以下。
4.如权利要求3所述的组合物,其中,
所述组合物的pH为6.5以下。
5.如权利要求1~4中的任意一项所述的组合物,其中,
在50℃的条件下保存1个月之后的芹菜苷原的残存率大于91%。
6.一种含有芹菜苷原的组合物的制造方法,其特征在于,
配合3ppm以上的芹菜苷原和二丁基羟基甲苯,并且调整芹菜苷原相对于二丁基羟基甲苯的质量比为1以上、或者调整组合物的pH值为小于7。
7.如权利要求6所述的方法,其中,
所述组合物是美白用组合物。
8.如权利要求6所述的方法,其中,
通过调整芹菜苷原相对于二丁基羟基甲苯的质量比为1以上、或者通过调整组合物的pH值小于7,稳定地维持该组合物中的芹菜苷原。
9.如权利要求6~8中的任意一项所述的方法,其中,
pH为6.8以下。
10.如权利要求9所述的方法,其中,
pH值为6.5以下。
11.一种芹菜苷原的稳定化方法,其特征在于,
在含有芹菜苷原和二丁基羟基甲苯的组合物中,调整芹菜苷原相对于二丁基羟基甲苯的质量比为1以上,或者调整组合物的pH值为小于7。
12.如权利要求11记载的方法,其中,
pH为6.8以下。
13.如权利要求12记载的方法,其中,
pH为6.5以下。
14.如权利要求11~13中的任意一项所述的方法,其中,
在50℃的条件下保存1个月之后的组合物中,芹菜苷原的残存率大于91%。
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