CN102389553A - 复方药物组合物的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了下述重量配比的原料制备而成的药物组合物在制备治疗胆汁反流性胃炎的药物中的用途：牛胆水150-300份、火硝100-150份、鸡内金100-200份、枳壳30-90份、香附30-100份、木香20-50份、延胡索20-55份、黄连10-40份、白术40-120份、吴茱萸10-45份、高良姜20-80份、山楂40-120份、建曲120-200份、青皮20-60份。通过临床试验及动物药效试验证明，本发明药物能够治疗胆汁反流性胃炎，有效率高，本发明药物的使用为临床提供了一种新的用药选择。

Description

复方药物组合物的新用途

技术领域

本发明涉及一种复方药物的新用途，具体地，是涉及制备治疗胆汁反流性胃炎的药物中的用途，属药物领域。

背景技术

胃炎(gastritis)即为胃粘膜的炎症。根据粘膜损伤的严重程度，可将胃炎分为糜烂性胃炎和非糜烂性胃炎，也可根据胃累及的部位进行分类(如贲门、胃体、胃窦)。根据炎性细胞的类型，在组织学上可将胃炎进一步分为急性胃炎和慢性胃炎。1982年，国内胃炎会议上将急性胃炎分为急性单纯性胃炎、急性糜烂性胃炎、急性腐蚀性胃炎和急性化脓性胃炎四种，尤以前两种为多见。慢性胃炎的命名很不统一。依据不同的诊断方法而有慢性浅表性胃炎、慢性糜烂性胃炎、慢性萎缩性胃炎、慢性胆汁返流性胃炎、慢性疣性胃炎、药物性胃炎、乙醇性胃炎等等。

胆汁反流性胃炎(bile reflux gastritis，BRG)是由于从胆囊排入十二指肠的胆汁和其它肠液混合，通过幽门，逆流至胃，刺激胃粘膜，从而产生的炎症性病变。胆汁反流性胃炎的病因主要为胃大部切除胃空肠吻合术后，以及幽门功能失常和慢性胆道疾病等，胆汁反流性胃炎在临床上比较常见。胆汁反流性胃炎，也称碱性返流性胃炎，系指由于胆汁返流入胃所引起的上腹痛，呕吐胆汁，腹胀，体重减轻等一系列表现的综合征，本综合征的发生首先要有幽门功能丧失或幽门关闭不全的基本条件，如在胃切除或胃肠吻合术后，胆汁可直接返流入胃。

单纯胆汁直接接触胃粘膜一般不引起损害但可通过其刺激胃酸分泌的作用胆盐与胃酸结合可增强酸性水解酶的活力破坏溶酶体，膜溶解脂蛋白而破坏胃粘膜的屏障作用，H+逆向弥散增加进入粘膜和粘膜下层可刺激肥大细胞而释放组胺，后者又刺激分泌胃酸和胃蛋白酶最终导致胃粘膜炎症糜烂出血胆汁与胰液混合后胆汁中的卵磷脂与胰液中的磷酸酯酶A起作用而转化为溶血卵磷脂，返流入胃也可造成胃粘膜屏障的损害。胃泌素可刺激胃粘膜细胞增殖以加强其屏障作用防止H+的逆向弥散但在BillrothII式胃切除术后胃泌素分泌减少约50～75％这可能是本综合征的重要发病原因之一。

胃切除术后胆汁返流入胃是常见现象但并不是每个人都发生症状其发病原因还可能与下列因素有关：①胃排空障碍，返流液在胃内滞留时间长pH升高，残胃中需氧菌及厌氧菌更易生长这些细菌可使胆盐游离而引起胃粘膜炎症从而出现症状，②胆酸成分改变Gadacz发现胆酸成分正常者不发生症状而去氧胆酸明显增高者常有症状，③胃液中存有细菌，有症状患者的胃液中都有革兰氏阴性杆菌或假单胞菌使用强力霉素可减轻症状；而无症状者的胃液中均无细菌存在，④胃液中钠浓度，钠浓度超过15mmol/L者易发生胃炎而钠浓度低于15mmol/L者无胃炎。

目前，胆汁反流性胃炎具体治疗方法有：1.西药治疗：胃动力药：此类药物能增加胃肠道蠕动，抑制胆汁反流入胃，常用的有：吗丁啉、莫沙必利。胃黏膜保护剂：硫糖铝，能与胃黏膜的黏蛋白络合形成保护膜，以保护胃黏膜免受胆汁损伤；胃膜素，能在胃内形成膜状物覆盖胃黏膜，以减轻反流的胆汁和胃酸对胃黏膜的刺激；思密达，为胃黏膜保护剂，有加强消化道黏膜屏障作用，有利于胃黏膜的再生；生胃酮，能促使胃黏膜分泌黏液，从而保护胃黏膜；吉福士，有保护胃黏膜、促进炎症愈合作用。吸附胆汁药：考来烯胺，能吸附胆汁，拮抗胆汁中胆酸对胃粘膜的损害作用。2.中药治疗：胆汁反流性胃炎的中医辨证，大多属于脾胃升降失调、水饮停滞胃脘，兼有肝气郁结。按此辨证结果对症下药，效果比较理想。(经过近些年的临床观察与治疗，发现胆汁反流性胃炎的实际病因是胰头及胃窦部位发炎引起的。)3.手术治疗。

申请号：200510021336.7，发明名称：一种治疗胆道结石的药物组合物及其制备方法和用途，公开了本发明提供了一种治疗胆道结石的药物组合物，它是由牛胆水、火硝、鸡内金、枳壳、香附、木香、延胡索、黄连、白术、吴茱萸、高良姜、山楂、建曲、青皮为原料制备而成的药剂。该药物具有消溶肝胆结石，具有理气调肝，和胃止痛之功能，有显著溶石作用，且制剂工艺可行，质量稳定，可控，为临床提供了一种新的用药选择。申请号：200810046110.6，发明名称：复方药物组合物的新用途，还公开了该组方用于治疗胆囊炎。

胆结石是胆管树内(包括胆囊)形成的凝结物，是临床最常见的消化系统疾病之一。临床表现主要包括发作性腹痛、急性炎症。如果结石进入胆总管后可出现下列并发症：黄疸、胆管炎和胰腺炎等；但大部分患者可无任何症状。依据结石发生部位不同，分为胆囊结石、肝内胆管结石、胆总管结石；依据结石化学成分不同，结石通常包括胆固醇结石、胆色素结石或二者的混合物(混合型结石)及少见的黑结石、碳酸钙结石、多糖或蛋白为主的结石。胆结石发病机理包括几种要素，首先，胆汁中的胆固醇或钙必须过饱和；其次，溶质必须从溶液中成核并呈固体结晶状而沉淀；第三，结晶体必须聚集和融合以形成结石，结晶物在遍布于胆囊壁的粘液，凝胶里增长和集结，胆囊排空受损害有利于胆结石形成。目前，胆结石的治疗方法有：(一)胆结石的非手术疗法：1.溶石疗法(口服胆酸等药物溶石)；2.接触溶石(经PTC注入辛酸甘油单酯等药物溶石)；3.体外冲击波震波碎石(ESWL)；4.体内接触碎石(经胆道镜置入液电碎石机、激光等能源接触碎石)；5.经内镜微创手术取石碎石；6.中医药溶石碎石促排石(如口服胆石清片、胆石利通片)。(二)胆结石的手术疗法：1.传统开腹手术切除胆囊取石；2.开腹探查胆管取石；3.腹腔镜微小切口切除胆囊；4.腹腔镜联合胆道镜探查胆管取石。

胆汁反流性胃炎在发病机理、疾病治疗上与胆结石存在着实质差异，它们属于完全不同的病症，它们之间没有必然关系。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种复方药物组合物的新用途。

本发明提供了下述重量配比的原料制备而成的药物组合物在制备治疗胃炎的药物中的用途：

牛胆水150-300份、火硝100-150份、鸡内金100-200份、枳壳30-90份、香附30-100份、木香20-50份、延胡索20-55份、黄连10-40份、白术40-120份、吴茱萸10-45份、高良姜20-80份、山楂40-120份、建曲120-200份、青皮20-60份。

进一步优选地，所述的原料重量配比为：牛胆水173份、火硝115份、鸡内金133份、枳壳52份、香附68份、木香34份、延胡索34份、黄连21份、白术68份、吴茱萸27份、高良姜41份、山楂68份、建曲141份、青皮34份。

其中，所述的药物是治疗慢性胃炎的药物。

进一步优选地，所述的药物是治疗胆汁反流性胃炎的药物。

所述的药物是由牛胆水浓缩的清膏，火硝、鸡内金粉末，青皮、木香、白术、枳壳、香附、吴茱萸、高良姜的挥发油及提取挥发油后的水提取物，建曲粉末或水提取物，黄连、延胡索、山楂的水提取物为活性成分加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

其中，所述的制剂是片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或口服液。

其中，所述的片剂每片含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于1.5mg，每片含火硝以硝酸钾KNO₃不少于100.0mg；胶囊剂每粒胶囊含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于2.25mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于150mg；颗粒剂每10g含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg；丸剂每10g含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg；口服液每10ml含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg。

其中，所述的制剂的制备方法包括如下步骤：

a、称取下述重量配比的原料：牛胆水150-300份、火硝100-150份、鸡内金100-200份、枳壳30-90份、香附30-100份、木香20-50份、延胡索20-55份、黄连10-40份、白术40-120份、吴茱萸10-45份、高良姜20-80份、山楂40-120份、建曲120-200份、青皮20-60份；

b、取鸡内金、火硝粉碎成细粉，备用；

c、取建曲粉碎或加热水提取；

d、牛胆水加热至沸，滤过，滤液浓缩，得清膏；

e、青皮、木香、白术、枳壳、香附、吴茱萸、高良姜提取挥发油，挥发油用β-环糊精进行包结，包结物干燥，粉碎后备用；

f、将e步骤的药渣与黄连、延胡索、山楂加水煎煮，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入牛胆水清膏与b步骤制备的细粉、c步骤的建曲细粉或水提取物，混匀加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

通过临床试验及动物药效试验证明，本发明药物能够治疗各种类型的胆汁反流性胃炎，药效明确，有效率高，为临床提供了一种新的用药选择。

具体实施方式

实施例1本发明药物的制备

1、处方：

牛胆水173g、火硝115g、鸡内金(炒)133g、枳壳(麸炒)52g、香附(制)68g、木香34g、延胡索(醋制)34g、黄连21g、白术(麸炒)68g、吴茱萸(炒)27g、高良姜41g、山楂(炒焦)68g、建曲141g、青皮34g；

辅料：淀粉20g，硬脂酸镁5g。

以上原辅料共制成本发明药物1000片。

2.工艺与操作

(1)取炒鸡内金、建曲和火硝混合，按《粉碎岗位技术安全操作法》进行粉碎，过120目筛，细粉备用。

(2)取青皮、木香、白术、枳壳、香附、吴茱萸、高良姜，置多功能提取罐中，加8倍量的水浸泡1h，按《多功能提取罐标准操作程序》规定的方法、参数进行煎煮，从沸腾开始计时，并调节好油水分离器的液位，收集挥发油。挥发油的收得率为0.3-0.5％。

(2)煎煮3h后放出药液，滤过(80目筛)，泵入粗滤液贮罐；

(3)再将黄连、延胡索和山楂置多功能提取罐中，向提取罐中加入8倍量的水，如前通蒸汽煎煮1h，放出药液滤过(80目筛)，泵入同一粗滤液贮罐。

(4)再向提取罐加入6倍量水，通蒸汽煮沸1h，放出药液，滤过(80目筛)，泵入同一粗滤液罐，备用。

(5)再向提取罐加入4倍量水，通蒸汽煮沸1h，放出药液，滤过(80目筛)，泵入同一粗滤液罐，备用。

(6)将粗滤液贮罐中的药液滤过(200目筛)，泵入精滤液贮罐。

(7)将精滤液贮罐中的药液和另器贮存的牛胆水(经检验合格)分别泵入各自的三效浓缩器中，按《三效浓缩器标准操作程序(SOP)》规定的温度压力和方法进行减压浓缩。当牛胆水浓缩至原体积的1/3～1/4，相对密度为1.02～1.03时，放入干燥洁净桶内，备用。

(8)当药液浓缩到相对密度为1.25-1.30(60℃测)时，放入洁净容器备用。药液的提取率应为14.5-18.5％。

(9)粘合剂的制备：按方取出淀粉，加适量热水(60-70℃)搅拌成糊，通蒸汽继续搅拌，直至熟透(呈半透明状)。

(10)混合喷雾药液：取淀粉浆，牛胆水清膏和制得之药液流膏置同一容器中，混合均匀，并分次注入喷液小车备用。

(11)将制备的细粉置沸腾式制粒机的流化床(底料锅)内，加热，使底料预热至65-70℃。

(12)按《制粒岗位技术安全操作法》和《FL-120型沸腾式制粒机标准操作程序》规定的方法、程序和设定的参数进行制粒。

(13)药液喷雾完毕，应升温至80-90℃干燥机内颗粒，待水份含量在2.5-3.5％时停止。颗粒的收得率为95-98％。

(14)挥发油包合：取挥发油量∶β-环糊精＝1∶6(重量比)称取β-环糊精的量，加入离子水(25ml/g)，置胶体磨中搅成糊状。将挥发油倒入胶体磨中，与β-环糊精糊状物混合均匀后搅拌，1小时后倾出抽滤，除去水分，得黄白色包结物。将黄白色包结物置烘房中50℃干燥，粉碎后过80目筛，得挥发油包结物细粉备用。

(15)整粒与混合。按片重0.5g的规格配好上、下冲，调节好充填量，并从40KN至50KN的压力试压药片。

实施例2本发明药物的制备

a、称取下述重量配比的原料：牛胆水300g、火硝150g、鸡内金200g、枳壳90g、香附100g、木香50g、延胡索55g、黄连40g、白术120g、吴茱萸45g、高良姜80g、山楂120g、建曲200g、青皮60g；(原料可以使用其炮制品，也可以不使用炮制品)

b、取鸡内金、火硝粉碎成细粉，备用；

c、取建曲粉碎或加热水提取，得热水提取物；

d、牛胆水加热至沸，滤过，滤液浓缩，得清膏；

e、青皮、木香、白术、枳壳、香附、吴茱萸、高良姜水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油用β-环糊精进行包结，包结物干燥，粉碎后备用；

f、将e步骤的药渣与黄连、延胡索、山楂加水煎煮，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入牛胆水清膏与b步骤制备的细粉、c步骤的建曲细粉或水提取物，加入淀粉，制粒，装胶囊，即得本发明胶囊剂。

实施例3本发明药物的制备

a、称取下述重量配比的原料：牛胆水150g、火硝100g、鸡内金100g、枳壳30g、香附30g、木香20g、延胡索20g、黄连10g、白术40g、吴茱萸10g、高良姜20g、山楂40g、建曲120g、青皮20g；

b、取鸡内金、火硝粉碎成细粉，备用；

c、取建曲粉碎或加热水提取，得热水提取物；

d、牛胆水加热至沸，滤过，滤液浓缩，得清膏；

e、青皮、木香、白术、枳壳、香附、吴茱萸、高良姜超临界流提取挥发油，挥发油用β-环糊精进行包结，包结物干燥，粉碎后备用；

f、将e步骤的药渣与黄连、延胡索、山楂加水煎煮，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入牛胆水清膏与b步骤制备的细粉、c步骤的建曲细粉或水提取物，混匀加入矫味剂、制备成口服液。

实施例4本发明药物的制备

a、称取下述重量配比的原料：牛胆水200g、火硝180g、鸡内金180g、枳壳60g、香附80g、木香40g、延胡索35g、黄连30g、白术100g、吴茱萸35g、高良姜60g、山楂80g、建曲180g、青皮50g；

按实施例1的方法制备成片剂。

实施例5本发明药物的质量控制

取实施例1的制备的片剂进行质量控制：

1、定性鉴别：(1)取本品2片，薄膜衣片除去包衣后，研细，加乙醇2ml搅拌，滤过，滤液作为供试品溶液。另取胆酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-冰醋酸(5∶5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于105℃烘约10分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(2)取本品10片，薄膜衣片除去包衣后，研细，加乙醇30ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用氯仿提取二次，每次15ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液，另取鸡内金对照药材2g，加乙醇20ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙醇-甲酸(3∶3∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰。供试的色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显3～4个相同颜色的斑点。

(3)取本品10片，薄膜衣片除去包衣后，研细，加70％甲醇30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用醋酸乙酯提取二次，每次15ml，合并醋酸乙酯提取液，加水50ml洗涤，弃去水液，取醋酸乙酯液，蒸干，残渣加丙酮1ml使溶解，作为供试品溶液。另取青皮对照药材1g，同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯(3∶7)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％香草醛硫酸溶液，105℃烘约10分钟。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显同颜色的斑点。

(4)取本品20片，薄膜衣片除去包衣后，研细，加氨试液适量，使润湿，加氯仿50ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加硫酸(0.05mol/L)20ml使溶解，滤过，滤液加氨试液调节pH值至10，用氯仿提取二次，每次15ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加甲醇1ml，作为供试品溶液。另取吴茱萸对照药材、黄连对照药材各0.5g，加氨试液适量，加氯仿20ml，同法制成对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl，对照药材溶液1μl、对照品溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(7∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的黄色荧光斑点。

(5)取本品30片，薄膜衣片除去包衣后，研细，加甲醇50ml超声处理30分钟，滤过，取滤液置水浴上蒸干，残渣加水10ml微热使之溶解，加氨试液调PH至碱性，用乙醚提取3次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加甲醇1ml使之溶解，作为供试品溶液；另取延胡索药材1g，加甲醇30ml同法制成对照药材溶液；吸取延胡索乙素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的对照溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl，对照品溶液、对照药材溶液各2μl，分别点于同一用1％NaOH溶液制备的硅胶G薄层板上，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，碘蒸气熏至斑点显色清晰，在空气中挥尽板上吸附的碘后，置紫外灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与延胡索乙素和延胡索对照药材相应位置上，显相同颜色的斑点。

2、定量鉴别：胆酸取本品20片，薄膜衣片除去包衣后，研细，再精密称出约1g，加甲醇25ml，冷浸48小时，并时时振摇，滤过，滤渣用甲醇少量洗涤，至洗液无色，合并洗液与滤液，浓缩至干，残渣加甲醇溶解，移入5ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取胆酸对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液2μl与4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-冰醋酸(5∶5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约10分钟，至斑点显色清晰，取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法(附录VIB薄层扫描法)进行扫描，波长λ_S＝385nm，λ_R＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品收度积分值，按两点法计算，即得。

每片含牛胆水以胆酸(C₂₄H₄₀O₅)应不少于1.5mg。

硝酸钾取本品20片，薄膜衣片除去包衣后，研细，再精密称取适量(约0.67-0.70g)置坩埚内，先用小火炭化，再在700℃炽灼至完全灰化，放冷，残渣用60ml水分次洗入100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，用中速滤纸自然滤过，弃去初滤液，取续滤液25ml，加酚酞指示液1滴，甲醛试液2ml，用氢氧化钠试液调节至溶液显微红色，加热至40℃(继续保持微红色)，边搅拌边滴加四苯硼钠乙醇饱和溶液15ml，继续搅拌1分钟，静置10分钟，用恒重的中速或慢速定量滤纸自然滤过，沉淀用四苯硼钾乙醇饱和溶液(四苯硼钾1g，乙醇50ml加水至1000ml，振摇使溶解，用前滤过)洗涤3-4次，每次10ml，滤过，用无水乙醇2ml沿滤纸壁洗涤1次，滤过，于120℃烘至恒重，精密称定，计算，与0.2822相乘，扣除背景干扰值4.56％，即得供试品中含有硝酸钾的重量。

每片含火硝以硝酸钾(KNO₃)应不少于100.0mg。

按上述方法测定的胶囊剂每粒胶囊含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于2.25mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于150mg；颗粒剂每10g含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg；丸剂每10g含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg；口服液每10ml含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg。

以下通过临床试验及药效学试验证明本发明的有益效果。

试验例1本发明药物临床试验

经郫县中医药研究所自2005以来收集120例胆汁反流性胃炎患者服用本发明药物(实施例1制备的药物)。

诊断标准：

1、西医诊断标准：参照1996年科学出版社出版的《3200个内科疾病诊断标准》中胆汁反流性胃炎的诊断标准：(1)、具有典型临床症状：上腹痛呈隐痛、胀痛、烧痛，伴嗳气恶心，呕吐苦水或胆汁，常于餐后发作，服碱性药物不能缓解。(2)、胃镜证实有胆汁反流存在，并有胃炎改变。(3)、粘膜活检证实有慢性炎症改变。

2、中医证候诊断标准：参照《中药新药治疗胃脘痛的临床研究指导原则》制定。

气滞证：主症：胃脘胀痛，攻窜两胁，得嗳气或矢气则舒，舌苔白，脉弦。

次症：(1)、遇恼怒复发或加重；

(2)、胸闷食少，嗳腐吐酸；

(3)、大便成形，排便不畅。

上述主症必须具备，并兼具次症2项以上，即可诊断。

疗效判定标准：参照《中药新药治疗胃脘痛的临床研究指导原则》的疗效判定标准判定。

(一)疾病疗效判定标准

1、痊愈：用药1个疗程后，症状、体征积分减少≥95％，胃镜检查胆汁反流消失，胃炎痊愈，随访1年以上无复发。

2、显效：用药1个疗程后，症状、体征积分减少≥70％，胃镜检查胆汁反流明显减少，胃炎明显好转，随访3个月病情稳定或维持进步者。

3、有效：用药1个疗程后，症状、体征积分减少≥30％，胃镜检查胆汁反流减少，胃炎部分改善。

4、无效：用药1个疗程后，症状、体征积分减少＜30％，胃镜检查胆汁反流未明显减少，胃炎无改善。

(二)影像学疗效判定标准

1、痊愈：胃镜检查胆汁反流消失，胃炎痊愈。

2、显效：胃镜检查胆汁反流明显减少，胃炎明显好转。

3、有效：胃镜检查胆汁反流减少，胃炎部分改善。

4、无效：胃镜检查胆汁反流未明显减少，胃炎无改善。

(三)中医证候疗效判定

根据积分法判定中医证候疗效(采用尼莫地平法)：

临床痊愈：n≥95％

显    效：n≥70％

有    效：n≥30％

无    效：n＜30％

临床结果见下表：

胆汁反流性胃炎患者服用本发明药物临床结果观察表

胆汁反流性胃炎患者服用本发明药物胆汁反流性情况观察表

本发明药物对胆汁反流性胃炎总有效率达92.50％；对胆汁反流性胃炎胆汁反流性程度显著减少(P＜0.01)。证明本发明药物治疗胆汁反流性胃炎有效率高，药效明确。

试验例2本发明药物对大鼠实验性胆汁反流性胃炎的治疗作用实验

1、实验材料

1.1供试品：本发明药物(实施例1制备)，药物含量：2.22g生药/g浸膏粉，由实施例1制备。

1.2对照品：维酶素片，批号：071001，生产单位：江苏黄河药业股份有限公司。

1.3试剂

盐酸肾上腺素注射液(1mg/mL)，武汉诺佳药业集团股份有限公司(批号：070601)，临用前用生理盐水稀释成0.1mg/mL。乌来糖(氨基甲酸乙酯)，中国医药(集团)上海化学试剂公司，用蒸馏水配成25％的乌来糖溶液。

1.4实验动物

SD大鼠，共50只，体重220～250g，雌雄各半。

动物来源：四川省实验动物专委会养殖场

许可证号：SCXK-(川)2004-14

2、方法与结果

2.1方法

2.1.1大鼠实验性反流性胃炎模型复制及分组给药

采用胃空肠吻合术法造成大鼠实验性反流性胃炎模型。大鼠以戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，剪去腹部毛，碘酒消毒皮肤。开腹，暴露胃和上部空肠，将前胃部和距幽门5～6cm的空肠固定在一起。中间留有一7～8mm做切口。首先将前胃部剪一6～7mm切口，仔细将胃腔冲洗干净，注意勿将内容物冲进腹腔。然后将小肠切开同样大小的一个小口，先将胃和小肠切口的内侧间断缝合(用0号丝线)，再将外侧缝合，封闭切口，完成吻合术。以消毒生理盐水冲洗腹腔2次，并用干净纱布吸干，分层缝合腹壁肌层和皮肤，关闭腹腔。术后禁食1日，自术后3天，开始分组给药。造模后存活大鼠随机分为4组：模型组给予蒸馏水10mL/kg；本发明药物高、低剂量组分别为：1.82g生药/kg、3.64g生药/kg；阳性对照组给予维酶素0.5g/kg。另设空白对照组，给予蒸馏水10mL/kg，共5组。各组均灌胃给药，给药体积均为10mL/kg。给药时间为3个月。

2.1.2检测指标

①肉眼观察。②大鼠胃液的收集及胃组织标本制备：最后一次给药后1h，动物乙醚麻醉，剪去腹部的毛，常规消毒皮肤，于剑突下沿腹白线开一个约2.5cm切口，小心提起胃，在幽门与十二指肠以及胃空肠吻合处用缝合线结扎，小心避开血管。缝合创口后送回笼中，术后5h后脱颈椎处死动物，立即剖腹，结扎贲门和幽门，摘出全胃，洗去表面血污，用滤纸吸干，沿胃大弯剖开胃腔，并收集此稀释胃液进行分析。取相同部位的胃组织条块固定在10％中性甲醛液中作常规的石蜡切片、HE染色等以观察病理组织学变化。根据病变由轻到重的程度，分别标记为“+”、“++”、“+++”、“++++”，无病变者“-”，又分别计为1分、2分、3分、4分和0分。③胃液游离酸测定：以1滴0.1％酚红为指示剂，将1mL胃冲洗液用0.01mol/LNaOH溶液滴定中和至pH 7.0左右(以黄色转为红色为终点)，记录耗用NaOH量，可计算出胃液的游离酸度值(mmol/L)。④胃液胃蛋白酶活力测定：取约10倍稀释的胃液1mL，按水解反应(胃液中胃蛋白酶将酪蛋白水解为酪氨酸)及显色反应(酚试剂中的钼酸黄及钨酸黄在碱性条件下被还原成蓝色的磷钼蓝及磷钨酸)两阶段进行试验，然后从测定与标准酪氨酸在显色反应所检测的光密度加以比较，计算胃液的胃蛋白酶活力单位。

2.2结果

2.2.1肉眼观察

造模动物胃明显增大，手术口与周围组织有较多粘连，胃液呈黄绿色，胃黏膜损伤以吻合口周围组织严重，胃黏膜充血、瘀血、水肿明显，胃壁张力降低。本发明药物2个给药组与模型组相比，手术口与周围组织粘连明显减轻，胃黏膜损伤较轻。

2.2.2本发明药物对实验性反流性胃炎大鼠体质量增长的影响

大鼠以胃空肠吻合术造成实验性反流性胃炎后，动物摄食量明显减少，体质量增长缓慢，毛色无光泽，活动力减小。给药后3个月，模型组动物体质量与正常组相比，有显著性差异。本发明药物2个给药组动物体质量下降较模型组轻，给药后3个月时，2个给药组动物体质量与模型组有显著性差异，P＜0.05。见表1。

表1本发明药物对实验性反流性胃炎大鼠体质量增长的影响

注：与模型组比较，^★P＜0.05。

2.2.3本发明药物对实验性反流性胃炎大鼠胃液、胃酸分泌的影响

幽门结扎术后5h，模型组动物胃液量多于正常组，两者相比，有显著性差异，P＜0.05。本发明药物各给药组动物胃液量均少于模型组，有显著性差异，P＜0.05。模型组动物胃液游离酸浓度低于正常组，但两者之间无显著性差异。本发明药物高剂量组胃液游离酸浓度高于模型组，P＜0.05。见表2。

表2本发明药物对实验性反流性胃炎大鼠胃液、胃酸分泌的影响

注：与模型组比较，^★P＜0.05。

2.2.4本发明药物对实验性反流性胃炎大鼠胃蛋白酶活性及其排出量的影响

各组动物在幽门结扎后5h，胃蛋白酶排出量无显著性差异。模型组动物胃蛋白酶活力低于正常组，但两者之间无显著性差异。本发明药物2个给药组动物胃蛋白酶活性高于模型组，有显著性差异，P＜0.05。见表3

表3本发明药物对实验性反流性胃炎大鼠胃液、胃酸分泌的影响

注：与模型组比较，^★P＜0.05。

2.2.5本发明药物对实验性反流性胃炎大鼠胃黏膜各部位炎症的影响

造模后3个月，各组动物均出现不同程度的炎症病变，本发明药物2个给药组胃窦部和窦体结合部炎症程度轻于模型组，有显著性差异，P＜0.05。本发明药物高剂量组动物前胃及腺胃交界部炎症程度与模型组相比，有显著性差异，P＜0.05。表明本发明药物对胃空肠术所造成的实验性反流性胃炎确切的治疗作用，见表4。

表4本发明药物对实验性反流性胃炎大鼠胃黏膜各部位炎症的影响

注：与模型组比较，^★P＜0.05。

本次动物实验研究通过胃空肠吻合术造成大鼠实验性反流性胃炎模型。造模动物胃明显增大，手术口与周围组织有较多粘连，胃液呈黄绿色，胃黏膜损伤以吻合口周围组织严重，胃黏膜充血、瘀血、水肿明显，胃壁张力降低。病理组织学检查表明炎细胞浸润，腺体增生。炎细胞浸润多发生在黏膜固有层，部分可至黏膜肌层和黏膜下层。炎细胞浸润为淋巴细胞、中性白细胞和少量嗜酸性细胞。腺体增生呈典型乳头状增生。造模动物体质量增长缓慢，胃液分泌增多，胃液游离酸浓度下降，胃蛋白酶活力下降。实验检测结果证明，本发明药物能延缓造模动物体质量下降，增强胃蛋白酶活力，减轻胃的炎症病变，对实验性反流性胃炎有确切的治疗作用。

Claims (8)

1.下述重量配比的原料制备而成的药物组合物在制备治疗胃炎的药物中的用途：

牛胆水150-300份、火硝100-150份、鸡内金100-200份、枳壳30-90份、香附30-100份、木香20-50份、延胡索20-55份、黄连10-40份、白术40-120份、吴茱萸10-45份、高良姜20-80份、山楂40-120份、建曲120-200份、青皮20-60份。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的原料重量配比为：牛胆水173份、火硝115份、鸡内金133份、枳壳52份、香附68份、木香34份、延胡索34份、黄连21份、白术68份、吴茱萸27份、高良姜41份、山楂68份、建曲141份、青皮34份。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗慢性胃炎的药物。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗胆汁反流性胃炎的药物。

5.根据权利要求1-5任意一项所述的用途，其特征在于：它是由牛胆水浓缩的清膏，火硝、鸡内金粉末，青皮、木香、白术、枳壳、香附、吴茱萸、高良姜的挥发油及提取挥发油后的水提取物，建曲粉末或水提取物，黄连、延胡索、山楂的水提取物为活性成分加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述的制剂是片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或口服液。

7.根据权利要求5或6所述的用途，其特征在于：所述的片剂每片含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于1.5mg，每片含火硝以硝酸钾KNO₃不少于100.0mg；胶囊剂每粒胶囊含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于2.25mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于150mg；颗粒剂每10g含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg；丸剂每10g含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg；口服液每10ml含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg。

8.根据权利要求5或6所述的用途，其特征在于：所述的制剂的制备方法包括如下步骤：

a、称取下述重量配比的原料：牛胆水150-300份、火硝100-150份、鸡内金100-200份、枳壳30-90份、香附30-100份、木香20-50份、延胡索20-55份、黄连10-40份、白术40-120份、吴茱萸10-45份、高良姜20-80份、山楂40-120份、建曲120-200份、青皮20-60份；

b、取鸡内金、火硝粉碎成细粉，备用；

c、取建曲粉碎或加热水提取；

d、牛胆水加热至沸，滤过，滤液浓缩，得清膏；

e、青皮、木香、白术、枳壳、香附、吴茱萸、高良姜提取挥发油，挥发油用β-环糊精进行包结，包结物干燥，粉碎后备用；

f、将e步骤的药渣与黄连、延胡索、山楂加水煎煮，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入牛胆水清膏与b步骤制备的细粉、c步骤的建曲细粉或水提取物，混匀加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。