CN101352550A - 复方药物组合物的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了下述重量配比的原料制备而成的药物组合物在制备治疗胆囊炎的药物中的用途：牛胆水150－300份、火硝100－150份、鸡内金100－200份、枳壳30－90份、香附30－100份、木香20－50份、延胡索20－55份、黄连10－40份、白术40－120份、吴茱萸10－45份、高良姜20－80份、山楂40－120份、建曲120－200份、青皮20－60份。通过临床试验及动物药效试验证明，本发明药物能够治疗各种类型的胆囊炎，有效率高，本发明药物的使用为临床提供了一种新的用药选择。

Description

复方药物组合物的新用途

技术领域

本发明涉及一种复方药物的新用途，具体地，是涉及制备治疗胆囊炎的药物中的用途，属药物领域。

背景技术

胆囊炎(cholecystitis)是细菌性感染或化学性刺激(胆汁成分改变)引起的胆囊炎性病变，为胆囊的常见病，在腹部外科中，其发病率仅次于阑尾炎。

胆囊炎分急性和慢性两种。

急性胆囊炎系细菌感染、高度浓缩的胆汁或反流入胆囊的胰液的化学刺激所致的急性炎症性疾病。急性胆囊炎的主要病因有三点：1.胆囊结石或蛔虫阻塞胆囊管；2.致病细菌侵入；主要致病菌为大肠杆菌(占60％～70％)、克雷伯菌、厌氧杆菌等革兰阴性菌，多由肠道经胆总管逆行进入胆囊，少数经门静脉系统至肝，再随胆汁流入胆囊。3.化学刺激等(如胰液经“共同通路”返流入胆道内引起胰酶性胆囊炎)。这些因素引起胆囊管梗阻，胆囊内压升高，胆囊粘膜层充血水肿渗出增多，此时为急性单纯性胆囊炎；进一步胆囊全层炎症，产生脓液，便发展为急性化脓性胆囊炎；如果不及时治疗胆囊壁可能会坏死穿孔，胆汁流入腹腔，导致胆汁性腹膜炎。

慢性胆囊炎是指胆囊的慢性炎症，它是胆囊的一种最常见的疾病。一般多由急性胆囊炎未彻底治愈引起。慢性胆囊炎者平时可以无任何表现，或只有轻微的类似胃病的一些表现，但常反复急性发作，发作时疼痛难忍，十分痛苦。慢性胆囊炎的主要病因和发病有：1.感染性胆囊炎：是最常见的一种，胆囊病变较轻者，仅有胆囊壁增厚，重者可以显著肥厚，萎缩，囊腔缩小以至功能丧失；2.梗阻性胆囊炎：当胆囊管阻塞(结石、蛔虫等)时，胆汁潴留，胆色素被吸收，引起胆汁成份改变，刺激胆囊发生炎症。3.代谢性胆囊炎：由于胆固醇的代谢发生紊乱，而致胆固醇沉积于胆囊的内壁上，引起慢性炎症。

目前，急、慢性胆囊炎具体治疗方法有：(一)非手术疗法亦可作为术前准备，包括：a.卧床休息、禁食、腹胀者胃管减压；b.补液，纠正水、电解质与酸碱平衡失调；c.解痉止痛；d.利胆，如舒胆通、消炎利胆片等；e.静脉联用有效抗生素，如庆大霉素、氨苄青霉素、氯霉素、先锋霉素等；对80％-85％的早期病例有效。(二)手术疗法：1.急性胆囊炎：一般主张经12～24小时积极的内科治疗，待症状缓解再择期手术。2.慢性胆囊炎：无论有无结石，因胆囊已丧失功能，且为感染病灶，均应择期手术切除。其中，针对胆囊炎的一般性治疗和预防，均以切除胆囊疗效最好。

申请号：200510021336.7，发明名称：一种治疗胆道结石的药物组合物及其制备方法和用途，公开了本发明提供了一种治疗胆道结石的药物组合物，它是由牛胆水、火硝、鸡内金、枳壳、香附、木香、延胡索、黄连、白术、吴茱萸、高良姜、山楂、建曲、青皮为原料制备而成的药剂。该药物具有消溶肝胆结石，具有理气调肝，和胃止痛之功能，有显著溶石作用，且制剂工艺可行，质量稳定，可控，为临床提供了一种新的用药选择。

胆结石是胆管树内(包括胆囊)形成的凝结物，是临床最常见的消化系统疾病之一。临床表现主要包括发作性腹痛、急性炎症。如果结石进入胆总管后可出现下列并发症：黄疸、胆管炎和胰腺炎等；但大部分患者可无任何症状。依据结石发生部位不同，分为胆囊结石、肝内胆管结石、胆总管结石；依据结石化学成分不同，结石通常包括胆固醇结石、胆色素结石或二者的混合物(混合型结石)及少见的黑结石、碳酸钙结石、多糖或蛋白为主的结石。胆结石发病机理包括几种要素，首先，胆汁中的胆固醇或钙必须过饱和；其次，溶质必须从溶液中成核并呈固体结晶状而沉淀；第三，结晶体必须聚集和融合以形成结石，结晶物在遍布于胆囊壁的粘液，凝胶里增长和集结，胆囊排空受损害有利于胆结石形成。目前，胆结石的治疗方法有：(一)胆结石的非手术疗法：1.溶石疗法(口服胆酸等药物溶石)；2.接触溶石(经PTC注入辛酸甘油单酯等药物溶石)；3.体外冲击波震波碎石(ESWL)；4.体内接触碎石(经胆道镜置入液电碎石机、激光等能源接触碎石)；5.经内镜微创手术取石碎石；6.中医药溶石碎石促排石(如口服胆石清片、胆石利通片)。(二)胆结石的手术疗法：1.传统开腹手术切除胆囊取石；2.开腹探查胆管取石；3.腹腔镜微小切口切除胆囊；4.腹腔镜联合胆道镜探查胆管取石。

胆囊炎在发病机理、疾病治疗上与胆结石存在着实质差异，它们属于完全不同的病症，它们之间没有必然关系。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种复方药物组合物的新用途。

本发明提供了下述重量配比的原料制备而成的药物组合物在制备治疗胆囊炎的药物中的用途：

牛胆水150-300份、火硝100-150份、鸡内金100-200份、枳壳30-90份、香附30-100份、木香20-50份、延胡索20-55份、黄连10-40份、白术40-120份、吴茱萸10-45份、高良姜20-80份、山楂40-120份、建曲120-200份、青皮20-60份。

进一步优选地，所述的原料重量配比为：牛胆水173份、火硝115份、鸡内金133份、枳壳52份、香附68份、木香34份、延胡索34份、黄连21份、白术68份、吴茱萸27份、高良姜41份、山楂68份、建曲141份、青皮34份。

其中，所述的药物是治疗急、慢性胆囊炎的药物。进一步优选地，所述的药物是治疗慢性胆囊炎的药物。

其中，所述的药物是治疗结石性胆囊炎、无结石性胆囊炎或慢性萎缩性胆囊炎的药物。

本发明药物组合物是由牛胆水浓缩的清膏，火硝、鸡内金粉末，青皮、木香、白术、枳壳、香附、吴茱萸、高良姜的挥发油及提取挥发油后的水提取物，建曲粉末或水提取物，黄连、延胡索、山楂的水提取物为活性成分加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

其中，所述的制剂是片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或口服液。所述的片剂每片含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于1.5mg，每片含火硝以硝酸钾KNO₃不少于100.0mg；胶囊剂每粒胶囊含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于2.25mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于150mg；颗粒剂每10g含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg；丸剂每10g含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg；口服液每10ml含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg。

所述的制剂的制备方法包括如下步骤：

a、称取下述重量配比的原料：牛胆水150-300份、火硝100-150份、鸡内金100-200份、枳壳30-90份、香附30-100份、木香20-50份、延胡索20-55份、黄连10-40份、白术40-120份、吴茱萸10-45份、高良姜20-80份、山楂40-120份、建曲120-200份、青皮20-60份；

b、取鸡内金、火硝粉碎成细粉，备用；

c、取建曲粉碎或加热水提取；

d、牛胆水加热至沸，滤过，滤液浓缩，得清膏；

e、青皮、木香、白术、枳壳、香附、吴茱萸、高良姜提取挥发油，挥发油用β-环糊精进行包结，包结物干燥，粉碎后备用；

f、将e步骤的药渣与黄连、延胡索、山楂加水煎煮，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入牛胆水清膏与b步骤制备的细粉、c步骤的建曲细粉或水提取物，混匀加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

通过临床试验及动物药效试验证明，本发明药物能够治疗各种类型的胆囊炎，药效明确，有效率高，为临床提供了一种新的用药选择。

具体实施方式

实施例1本发明药物的制备

1、处方：

牛胆水173g、火硝115g、鸡内金(炒)133g、枳壳(麸炒)52g、香附(制)68g、木香34g、延胡索(醋制)34g、黄连21g、白术(麸炒)68g、吴茱萸(炒)27g、高良姜41g、山楂(炒焦)68g、建曲141g、青皮34g；

辅料：淀粉4％，硬脂酸镁1％。

以上原辅料共制成本发明药物1000片。

2.工艺与操作

(1)取炒鸡内金、建曲和火硝混合，按《粉碎岗位技术安全操作法》进行粉碎，过120目筛，细粉备用。

(2)取青皮、木香、白术、枳壳、香附、吴茱萸、高良姜，置多功能提取罐中，加8倍量的水浸泡1h，按《多功能提取罐标准操作程序》规定的方法、参数进行煎煮，从沸腾开始计时，并调节好油水分离器的液位，收集挥发油。挥发油的收得率为0.3-0.5％。

(3)煎煮3h后放出药液，滤过(80目筛)，泵入粗滤液贮罐；

(4)再将黄连、延胡索和山楂置多功能提取罐中，向提取罐中加入8倍量的水，如前通蒸汽煎煮1h，放出药液滤过(80目筛)，泵入同一粗滤液贮罐。

(5)再向提取罐加入6倍量水，通蒸汽煮沸1h，放出药液，滤过(80目筛)，泵入同一粗滤液罐，备用。

(6)再向提取罐加入4倍量水，通蒸汽煮沸1h，放出药液，滤过(80目筛)，泵入同一粗滤液罐，备用。

(7)将粗滤液贮罐中的药液滤过(200目筛)，泵入精滤液贮罐。

(8)将精滤液贮罐中的药液和另器贮存的牛胆水(经检验合格)分别泵入各自的三效浓缩器中，按《三效浓缩器标准操作程序(SOP)》规定的温度压力和方法进行减压浓缩。当牛胆水浓缩至原体积的1/3～1/4，相对密度为1.02～1.03时，放入干燥洁净桶内，备用。

(9)当药液浓缩到相对密度为1.25-1.30(60℃测)时，放入洁净容器备用。药液的提取率应为14.5-18.5％。

(10)粘合剂的制备：按方取出淀粉，加适量热水(60-70℃)搅拌成糊，通蒸汽继续搅拌，直至熟透(呈半透明状)。

(11)混合喷雾药液：取淀粉浆，牛胆水清膏和制得之药液流膏置同一容器中，混合均匀，并分次注入喷液小车备用。

(12)将制备的细粉置沸腾式制粒机的流化床(底料锅)内，加热，使底料预热至65-70℃。

(13)按《制粒岗位技术安全操作法》和《FL-120型沸腾式制粒机标准操作程序》规定的方法、程序和设定的参数进行制粒。

(14)药液喷雾完毕，应升温至80-90℃干燥机内颗粒，待水份含量在2.5-3.5％时停止。颗粒的收得率为95-98％。

(15)挥发油包合：取挥发油量∶β-环糊精＝1∶6(重量比)称取β-环糊精的量，加入离子水(25ml/g)，置胶体磨中搅成糊状。将挥发油倒入胶体磨中，与β-环糊精糊状物混合均匀后搅拌，1小时后倾出抽滤，除去水份，得黄白色包结物。将黄白色包结物置烘房中50℃干燥，粉碎后过80目筛，得挥发油包结物细粉备用。

(16)整粒与混合。按片重0.5g的规格配好上、下冲，调节好充填量，并从40KN至50KN的压力试压药片。

实施例2本发明药物的制备

a、称取下述重量配比的原料：牛胆水300g、火硝150g、鸡内金200g、枳壳90g、香附100g、木香50g、延胡索55g、黄连40g、白术120g、吴茱萸45g、高良姜80g、山楂120g、建曲200g、青皮60g；(原料可以使用其炮制品，也可以不使用炮制品)

b、取鸡内金、火硝粉碎成细粉，备用；

c、取建曲粉碎或加热水提取，得热水提取物；

d、牛胆水加热至沸，滤过，滤液浓缩，得清膏；

e、青皮、木香、白术、枳壳、香附、吴茱萸、高良姜水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油用β-环糊精进行包结，包结物干燥，粉碎后备用；

f、将e步骤的药渣与黄连、延胡索、山楂加水煎煮，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入牛胆水清膏与b步骤制备的细粉、c步骤的建曲细粉或水提取物，加入淀粉，制粒，装胶囊，即得本发明胶囊剂。

实施例3本发明药物的制备

a、称取下述重量配比的原料：牛胆水150g、火硝100g、鸡内金100g、枳壳30g、香附30g、木香20g、延胡索20g、黄连10g、白术40g、吴茱萸10g、高良姜20g、山楂40g、建曲120g、青皮20g；

b、取鸡内金、火硝粉碎成细粉，备用；

c、取建曲粉碎或加热水提取，得热水提取物；

d、牛胆水加热至沸，滤过，滤液浓缩，得清膏；

e、青皮、木香、白术、枳壳、香附、吴茱萸、高良姜超临界流提取挥发油，挥发油用β-环糊精进行包结，包结物干燥，粉碎后备用；

f、将e步骤的药渣与黄连、延胡索、山楂加水煎煮，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入牛胆水清膏与b步骤制备的细粉、c步骤的建曲细粉或水提取物，混匀加入矫味剂、制备成口服液。

实施例4本发明药物的制备

a、称取下述重量配比的原料：牛胆水200g、火硝180g、鸡内金180g、枳壳60g、香附80g、木香40g、延胡索35g、黄连30g、白术100g、吴茱萸35g、高良姜60g、山楂80g、建曲180g、青皮50g；

按实施例1的方法制备成片剂。

实施例5本发明药物的质量控制

取实施例1的制备的片剂进行质量控制：

1、定性鉴别：(1)取本品2片，薄膜衣片除去包衣后，研细，加乙醇2ml搅拌，滤过，滤液作为供试品溶液。另取胆酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-冰醋酸(5∶5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于105℃烘约10分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(2)取本品10片，薄膜衣片除去包衣后，研细，加乙醇30ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用氯仿提取二次，每次15ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液，另取鸡内金对照药材2g，加乙醇20ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙醇-甲酸(3∶3∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰。供试的色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显3～4个相同颜色的斑点。

(3)取本品10片，薄膜衣片除去包衣后，研细，加70％甲醇30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用醋酸乙酯提取二次，每次15ml，合并醋酸乙酯提取液，加水50ml洗涤，弃去水液，取醋酸乙酯液，蒸干，残渣加丙酮1ml使溶解，作为供试品溶液。另取青皮对照药材1g，同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯(3∶7)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％香草醛硫酸溶液，105℃烘约10分钟。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显同颜色的斑点。

(4)取本品20片，薄膜衣片除去包衣后，研细，加氨试液适量，使润湿，加氯仿50ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加硫酸(0.05mol/L)20ml使溶解，滤过，滤液加氨试液调节pH值至10，用氯仿提取二次，每次15ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加甲醇1ml，作为供试品溶液。另取吴茱萸对照药材、黄连对照药材各0.5g，加氨试液适量，加氯仿20ml，同法制成对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl，对照药材溶液1μl、对照品溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(7∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的黄色荧光斑点。

(5)取本品30片，薄膜衣片除去包衣后，研细，加甲醇50ml超声处理30分钟，滤过，取滤液置水浴上蒸干，残渣加水10ml微热使之溶解，加氨试液调P^H至碱性，用乙醚提取3次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加甲醇1ml使之溶解，作为供试品溶液；另取延胡索药材1g，加甲醇30ml同法制成对照药材溶液；吸取延胡索乙素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的对照溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl，对照品溶液、对照药材溶液各2μl，分别点于同一用1％NaOH溶液制备的硅胶G薄层板上，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，碘蒸气熏至斑点显色清晰，在空气中挥尽板上吸附的碘后，置紫外灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与延胡索乙素和延胡索对照药材相应位置上，显相同颜色的斑点。

2、定量鉴别：胆酸取本品20片，薄膜衣片除去包衣后，研细，再精密称出约1g，加甲醇25ml，冷浸48小时，并时时振摇，滤过，滤渣用甲醇少量洗涤，至洗液无色，合并洗液与滤液，浓缩至干，残渣加甲醇溶解，移入5ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取胆酸对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液2μl与4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-冰醋酸(5∶5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约10分钟，至斑点显色清晰，取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法(附录VIB薄层扫描法)进行扫描，波长λ_S＝385nm，λ_R＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品收度积分值，按两点法计算，即得。

每片含牛胆水以胆酸(C₂₄H₄₀O₅)应不少于1.5mg。

硝酸钾取本品20片，薄膜衣片除去包衣后，研细，再精密称取适量(约0.67-0.70g)置坩埚内，先用小火炭化，再在700℃炽灼至完全灰化，放冷，残渣用60ml水分次洗入100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，用中速滤纸自然滤过，弃去初滤液，取续滤液25ml，加酚酞指示液1滴，甲醛试液2ml，用氢氧化钠试液调节至溶液显微红色，加热至40℃(继续保持微红色)，边搅拌边滴加四苯硼钠乙醇饱和溶液15ml，继续搅拌1分钟，静置10分钟，用恒重的中速或慢速定量滤纸自然滤过，沉淀用四苯硼钾乙醇饱和溶液(四苯硼钾1g，乙醇50ml加水至1000ml，振摇使溶解，用前滤过)洗涤3-4次，每次10ml，滤过，用无水乙醇2ml沿滤纸壁洗涤1次，滤过，于120℃烘至恒重，精密称定，计算，与0.2822相乘，扣除背景干扰值4.56％，即得供试品中含有硝酸钾的重量。

每片含火硝以硝酸钾(KNO₃)应不少于100.0mg。

按上述方法测定的胶囊剂每粒胶囊含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于2.25mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于150mg；颗粒剂每10g含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg；丸剂每10g含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg；口服液每10ml含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg。

以下通过临床试验及药效学试验证明本发明的有益效果。

试验例1本发明药物临床试验

经郫县中医药研究所自2000以来收集112例慢性胆囊炎患者服用本发明药物(实施例1制备的药物)。

诊断标准：

1、西医诊断标准：参照《中药新药治疗慢性胆道感染、胆石病的临床研究指导原则》慢性胆囊炎项制定。

A.持续性右上腹钝痛或不适感，伴有肩胛区疼痛；

B.有恶心、嗳气、泛酸、腹胀和胃部灼热等消化不良症状，进食油腻食

物后加重；

C.病程长，病程经过有急性发作和缓解交替的特点；

D.胆囊区有轻度压痛或叩击痛；

E.B超可见胆囊壁毛糙增厚，胆囊缩小或变形，或伴有胆囊结石；

F.胆囊造影可见胆囊缩小或变形，胆囊收缩功能不良，或胆囊显影淡薄，或可见胆囊结石。

凡具备E、F两项中之一，加A～D项中之二项者，即可诊断。

2、中医证候诊断标准：参照《中药新药治疗慢性胆道感染、胆石病的临床研究指导原则》制定。

肝胆气郁证：主症：右胁胀痛或心下痞满，脉弦。

次症：疼痛、闷胀因情志变化而增减，胸闷不舒，纳食减少，嗳气频作，大便干结或艰难。

疗效判定标准：参照《中药新药治疗慢性胆道感染、胆石病的临床研究指导原则》慢性胆囊炎项判定。

(一)疾病疗效判定标准

1、临床治愈：用药1个疗程后，症状、体征积分减少≥95％。影像学检查(B超)正常。

2、显效：用药1个疗程后，症状、体征积分减少≥70％。影像学检查(B超)明显改善。

3、有效：用药1个疗程后，症状、体征积分减少≥30％。影像学检查(B超)有改善。

4、无效：用药1个疗程后，症状、体征积分减少＜30％。影像学检查(B超)无改善。

(二)影像学疗效判定标准

1、痊愈：胆囊或胆囊壁的壁厚、毛糙、透声三项恢复正常。

2、显效：以上2项或2向以上改善。

3、有效：以上1项或1向以上改善。

4、无效：以上3项都无改善。

(三)中医证候疗效判定

根据积分法判定中医证候疗效(采用尼莫地平法)：

临床痊愈：n≥95％

显效：n≥70％

有效：n≥30％

无效：n＜30％

临床结果见下表：

慢性胆囊炎患者服用本发明药物临床结果观察表

本发明药物对慢性胆囊炎总有效率达94.64％；对非结石性慢性胆囊炎总有效率达96.43％；对结石性慢性胆囊炎总有效率达92.86％。证明本发明药物治疗胆囊炎有效率高，药效明确。

试验例2本发明药物对急性胆囊炎家兔模型治疗作用的实验

1、实验材料

1.1供试品：本发明药物(实施例1制备)，药物含量：2.22g生药/g浸膏粉，由实施例1制备。

1.2对照品：消炎利胆片，批号：051001，生产单位：广东一力药业有限公司。

1.3实验仪器与试剂

血细胞自动分析仪  面性型号：MEK-6318K 日本NIHONKHDEN公司

全自动生化分析仪  型号：TMS-1024i     日本TOKYO BOEKI公司

电子分析天平  型号：AB204-Z梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司

1.4实验动物

日本大耳白兔，一级，共46只，体重2.0±0.5kg，雌雄各半。

动物来源：四川省实验动物专委会养殖场

许可证号：SCXK-(川)2004-14

2、实验方法

2.1动物分组

将检疫合格的46只大耳白兔以计算机完全随机取样法抽取6只，做假手术处理，作为正常对照组；余下40只大耳白兔造模，造模成功后完全随机分为5组。

2.2造模方法

家兔称重后麻醉，剪毛消毒铺无菌洞巾，在剑突下作3～4cm腹部正中切口，暴露胆囊，在胆囊体进针，注入0.1ml浓度为10％的兔大便滤液，做荷包缝合结扎针口；再找到十二指肠开口出，并分离胆管，用1号丝线将直径1mm的不锈钢针捆绑结扎后，抽出钢针，造成胆管部分狭窄，关闭腹腔造模术毕。

2.3给药剂量、体积及途径设置：

剂量设置：(见表1)

剂量设置依据：

依供试品提供单位所提供的临床使用剂量为主要依据，按体表面积折算成动物日使用剂量，设计灌胃给药低剂量组剂量为每天0.4g/kg，中剂量为每天0.8g/kg，高剂量为每天1.6g/kg。阳性对照药按说明书临床用量换算成兔用量为1片/kg·天。

给药体积：5ml/kg

给药途径：灌胃给药

2.4给药时间：

造模成功后第二天开始灌胃给相应受试品，按上述给药剂量连续灌胃给药2周。

2.5实验观察指标：

动物体重、胆囊组织病理学检查、白细胞计数、总胆红素。

表1本发明药物动物实验剂量设置

3、实验结果：

3.1造模后空白对照组与造模动物间总胆红素与白细胞的比较

结果见表2，造模组与空白对照组比较，白细胞有显著性差异，P＜0.01；总胆红素有差异。

表2空白组与造模组总胆红素和白细胞的比较(x±sd)

注：采用SPSS统计软件，进行组间t检验。

“*”表示与空白对照组比较，p＜0.05；“**”表示与空白对照组比较，p＜0.01。

3.2给药后空白对照组与造模动物间总胆红素与白细胞的比较

给药后高、中、低剂量组、阳性组及空白对照组与模型对照组比较，总胆红素与白细胞均有极显著差异，具体结果见表3。

表3给药组、空白对照组与模型对照组总胆红素与白细胞比较表(x±sd)

注：采用SPSS11.0 One-way ANOVA-LSD分析。

“*”表示与空白对照组比较，p＜0.05；“**”表示与空白对照组比较，p＜0.01。

病理检测结果显示：在本实验条件下，急性胆囊炎模型成立，本发明药物对急性胆囊炎有一定的治疗作用。

本次动物实验研究，实验检测结果证明，运用家兔大便悬液直接注入胆囊中，以造成家兔急性胆囊炎模型的方法制造模型成立，但造模过程中动物死亡率较高，以本发明药物三个剂量及阳性对照品灌胃给药二周，结果表明，各给药组的检测指标与模型对照组比较均有极显著性差异。

试验例3本发明药物对结石性胆囊炎家兔模型治疗作用的实验评价

1、实验材料

1.1供试品：本发明药物(实施例1制备)，药物含量：2.22g生药/g浸膏粉，由实施例1制备。

1.2对照品：胆宁片，批号：050803，生产单位：山西亚宝药业集团股份有限公司。

1.3实验仪器与试剂

血细胞自动分析仪  型号：MEK-6318K    日本NIHONKHDEN公司

全自动生化分析仪  型号：TMS-1024i    日本TOKYO BOEKI公司

电子分析天平  型号：AB204-Z梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司

1.4实验动物

日本大耳白兔，一级，共48只，体重2.0±0.5kg，雌雄各半。

动物来源：四川省实验动物专委会养殖场。

许可证号：SCXK-(川)2004-14

2、实验方法

2.1造模方法：

家兔称重后麻醉，剪毛消毒铺无菌洞巾，在剑突下作3～4cm腹部正中切口，暴露胆囊，抽取部分胆汁，在胆囊体剪一小口，植入10mg左右的胆固醇结晶，做荷包缝合结扎开口，关闭腹腔造模术毕。

2.2动物分组：

将检疫合格的42只大耳白兔以计算机完全随机取样法抽取6只，做假手术处理，作为正常对照组；余下36只大耳白兔造模，造模成功后完全随机分为5组。

2.3给药剂量、体积及途径设置：

剂量设置：(见表4)

剂量设置依据：

依提供方所提供的临床拟用剂量为主要依据，设计灌胃给药低剂量组剂量为每天0.4g/kg，中剂量为每天0.8g/kg，高剂量为每天1.6g/kg。阳性对照药按说明书临床用量换算成兔用量为0.125g/kg·天。

表4本发明药物动物实验剂量设置

给药体积：5ml/kg

给药途径：灌胃给药

2.4给药时间：

造模成功后第二天开始灌胃给相应受试品，按上述给药剂量连续灌胃给药4周。

2.5实验观察指标：

动物体重、胆囊组织病理学检查、白细胞计数、总胆红素、胆结石重量。

3、实验结果

3.1造模后空白对照组与造模动物间总胆红素与白细胞的比较

结果见表5，造模组与空白对照组比较，白细胞无显著性差异；总胆红素无差异。

表5空白组与造模组总胆红素和白细胞的比较(x±sd)

注：采用SPSS统计软件，进行组间t检验。

“*”表示与空白对照组比较，p＜0.05；

“**”表示与空白对照组比较，p＜0.01。

3.2给药后空白对照组与造模动物间总胆红素与白细胞的比较

给药后各组造模大白兔一般状态均有所改善，活动增加。高、中剂量组、阳性组及空白对照组与模型对照组比较，白细胞、结石重量均有显著差异，低剂量与模型对照组比较，白细胞有差异；高、中、低剂量组、阳性组及空白对照组与模型对照组比较，总胆红素均有差异。具体结果见表6。

表6给药组、空白对照组与模型对照组总胆红素与白细胞比较表(x±sd)

注：采用SPSS11.0 One-way ANOVA-LSD分析。

“*”表示与空白对照组比较，p＜0.05；“**”表示与空白对照组比较，p＜0.01。

病理检测结果显示：在本实验条件下，慢性胆囊炎模型成立，本发明药物对慢性胆囊炎有一定的治疗作用。

本次动物实验研究，实验检测结果证明，在无菌操作的条件下，以同一人的胆固醇结石植入胆囊中，以造成家兔结石性胆囊炎模型，造模过程中动物死亡率较低，以本发明药物三个剂量及阳性对照品灌胃给药二周，结果表明，各给药组的白细胞与模型对照组比较均有较显著性差异，各给药组的胆石重量与模型对照组比较均有显著性差异，各给药组的总胆红素与模型对照组比较有差异。

试验例4本发明药物对慢性胆囊炎家兔模型治疗作用的实验评价

1、实验材料

1.1供试品：本发明药物(实施例1制备)，药物含量：2.22g生药/g浸膏粉，由实施例1制备。

1.2对照品：胆宁片，批号：050803，生产单位：山西亚宝药业集团股份有限公司。

1.3实验仪器与试剂

血细胞自动分析仪  型号：MEK-6318K    日本NIHONKHDEN公司

全自动生化分析仪  型号：TMS-1024i    日本TOKYO BOEKI公司

电子分析天平  型号：AB204-Z梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司

1.4实验动物

日本大耳白兔，一级，共46只，体重2.0±0.5kg，雌雄各半。

动物来源：四川省实验动物专委会养殖场

许可证号：SCXK-(川)2004-14

2、实验方法

2.1造模方法：

家兔称重后麻醉，剪毛消毒铺无菌洞巾，在剑突下作3～4cm腹部正中切口，暴露胆囊，在胆囊体进针，注入0.1ml浓度为10％的兔大便滤液，做荷包缝合结扎针口，关闭腹腔；在不做任何处理的条件下，饲养两星期，以延迟为慢性胆囊炎。

2.2动物分组：

将检疫合格的46只大耳白兔以计算机完全随机取样法抽取6只，做假手术处理，作为正常对照组；余下40只大耳白兔造模，造模成功后完全随机分为5组。

2.3给药剂量、体积及途径设置：

剂量设置：(见表7)

剂量设置依据：

依提供方所提供的临床拟用剂量为主要依据，设计灌胃给药低剂量组剂量为每天0.4g/kg，中剂量为每天0.8g/kg，高剂量为每天1.6g/kg。阳性对照药按说明书临床用量换算成兔用量为0.125g/kg·天。

表7本发明药物动物实验剂量设置

给药体积：5ml/Kg

给药途径：灌胃给药

2.4给药时间：

造模成功后第二天开始灌胃给相应受试品，按上述给药剂量连续灌胃给药4周。

2.5实验观察指标：

动物体重、胆囊组织病理学检查、白细胞计数、总胆红素。

3、实验结果

3.1造模后空白对照组与造模动物间总胆红素与白细胞的比较

结果见表8，造模组与空白对照组比较，白细胞有显著性差异，P＜0.01；总胆红素有差异。

表8空白组与造模组总胆红素和白细胞的比较(x±sd)

注：采用SPSS统计软件，进行组间t检验。

“*”表示与空白对照组比较，p＜0.05；

“**”表示与空白对照组比较，p＜0.01。

3.2给药后空白对照组与造模动物间总胆红素与白细胞的比较

给药后各组造模大白兔一般状态均有所改善，活动增加。高、中、低剂量组、阳性组及空白对照组与模型对照组比较，总胆红素与白细胞均有极显著差异，具体结果见表9。

表9给药组、空白对照组与模型对照组总胆红素与白细胞比较表(x±sd)

注：采用SPSS11.0 One-way ANOVA-LSD分析。

“*”表示与模型对照组比较，p＜0.05；“**”表示与模型对照组比较，p＜0.01。

病理检测结果显示：在本实验条件下，结石性胆囊炎模型成立，本发明药物对结石性胆囊炎有一定的治疗作用。(参见附件)

本次动物实验研究，运用家兔大便悬液直接注入胆囊中，造成家兔急性胆囊炎，在不作任何处理的情况下，继发为慢性胆囊炎。实验检测结果证明，动物模型造模成功。但造模过程中动物死亡率高，以本发明药物三个剂量及阳性对照品灌胃给药，结果表明，本发明药物高、中剂量组和阳性组检测指标与模型对照组比较均有极显著性差异；本发明药物低剂量组检测指标与模型对照组比较有改善的明显趋势。

上述药效学实验研究表明：本发明药物对家兔急慢性胆囊炎及结石性胆囊炎均有一定的治疗作用，可降低家兔血液中白细胞、总胆红素水平，减轻炎症反应，抑制移置胆固醇结石的增大，从病理检测分析，用药组均能不同程度的减轻胆囊的炎性反应，减少炎性增生。

Claims (9)

1、下述重量配比的原料制备而成的药物组合物在制备治疗胆囊炎的药物中的用途：

牛胆水150-300份、火硝100-150份、鸡内金100-200份、枳壳30-90份、香附30-100份、木香20-50份、延胡索20-55份、黄连10-40份、白术40-120份、吴茱萸10-45份、高良姜20-80份、山楂40-120份、建曲120-200份、青皮20-60份。

2、根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的原料重量配比为：牛胆水173份、火硝115份、鸡内金133份、枳壳52份、香附68份、木香34份、延胡索34份、黄连21份、白术68份、吴茱萸27份、高良姜41份、山楂68份、建曲141份、青皮34份。

3、根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗急、慢性胆囊炎的药物。

4、根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗慢性胆囊炎的药物。

5、根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗结石性胆囊炎、无结石性胆囊炎或慢性萎缩性胆囊炎的药物。

6、根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：它是由牛胆水浓缩的清膏，火硝、鸡内金粉末，青皮、木香、白术、枳壳、香附、吴茱萸、高良姜的挥发油及提取挥发油后的水提取物，建曲粉末或水提取物，黄连、延胡索、山楂的水提取物为活性成分加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

7、根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的制剂是片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或口服液。

8、根据权利要求6或7所述的用途，其特征在于：所述的片剂每片含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于1.5mg，每片含火硝以硝酸钾KNO₃不少于100.0mg；胶囊剂每粒胶囊含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于2.25mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于150mg；颗粒剂每10g含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg；丸剂每10g含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg；口服液每10ml含牛胆水以胆酸C₂₄H₄₀O₅不少于9mg，含火硝以硝酸钾KNO₃不少于600mg。

9、根据权利要求6或7所述的用途，其特征在于：所述的制剂的制备方法包括如下步骤：

a、称取下述重量配比的原料：牛胆水150-300份、火硝100-150份、鸡内金100-200份、枳壳30-90份、香附30-100份、木香20-50份、延胡索20-55份、黄连10-40份、白术40-120份、吴茱萸10-45份、高良姜20-80份、山楂40-120份、建曲120-200份、青皮20-60份；

b、取鸡内金、火硝粉碎成细粉，备用；

c、取建曲粉碎或加热水提取；

d、牛胆水加热至沸，滤过，滤液浓缩，得清膏；

e、青皮、木香、白术、枳壳、香附、吴茱萸、高良姜提取挥发油，挥发油用β-环糊精进行包结，包结物干燥，粉碎后备用；

f、将e步骤的药渣与黄连、延胡索、山楂加水煎煮，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入牛胆水清膏与b步骤制备的细粉、c步骤的建曲细粉或水提取物，混匀加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。