CN100429217C - 白首乌皂苷化合物、总皂苷及其在治疗胃肠道疾病药物中的应用 - Google Patents
白首乌皂苷化合物、总皂苷及其在治疗胃肠道疾病药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属医药技术领域，具体为一种从中药白首乌中提取得到的用于治疗胃肠道疾病的7种碳-21甾体皂苷以及包含有这7种碳-21甾体皂苷的混合物。这7种化合物为白首乌苷A、白首乌苷B、白首乌苷C、白首乌新苷A、白首乌新苷B、耳叶牛皮消苷A、耳叶牛皮消苷B。皂苷化合物总重量含量≥50%的混合物被定名为白首乌总皂苷。实验研究证明，这些碳-21甾体皂苷和白首乌总皂苷，能够降低胃溃疡和出血发生率，使平均溃疡面积和出血面积减少；对胃液及胃酸的分泌具有抑制作用，对胃粘膜损伤具有保护作用，对炎性疼痛具有镇痛作用，是有效治疗胃炎、胃和十二指肠溃疡、预防溃疡复发、改善胃肠道动力的药物。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种从中药白首乌中提取分离得到的皂苷类化合物以及含有这皂苷类化合物的混合物(白首乌总皂苷)，及其在预防和治疗胃和十二指肠溃疡、胃炎、胃和肠运动障碍等疾病的药物中的应用。
背景技术
白首乌系萝藦科(Asclepiadaceae)鹅绒藤属植物耳叶牛皮消(Cynanchum auriculatumRoyle ex Wight.)、戟叶牛皮消(Cynanchum bungei Decne.)、隔山消(Cynanchum wilfordii(Maxim.)Hemsl.)的块根，中医理论中白首乌具有养肝益血、固肾益精、强筋健骨的功效，并兼有健脾益气的功能，用于治疗失眠健忘、须发早白、筋骨不健、胸闷心痛以及消化不良等症。
土家族和苗族民族医药理论中白首乌具有消食健胃、理气止痛、消肿散节的功效，用于治疗肠胃炎、消化不良等症。
发明内容
本发明的目的是，根据土家族、苗族民族医药理论和治疗经验，结合现代化学和药理手段，从白首乌中提取分离高效低毒、治疗胃肠道疾病的皂苷类化合物及白首乌总皂苷。
本发明从白首乌中提取分离具有治疗胃肠道疾病作用的皂苷类化合物，得到7种碳-21甾体皂苷，分别为：白首乌苷A、白首乌苷B、白首乌苷C、白首乌新苷A、白首乌新苷B、耳叶牛皮消苷A、耳叶牛皮消苷B，以及包含这1-7种碳-21甾体皂苷的混合物——白首乌总皂苷。该总皂苷中，一般地其皂苷化合物的重量含量≥50％
本发明提取的白首乌皂苷类化合物及总皂苷，可用于治疗胃炎、胃肠道溃疡、胃肠道动力障碍、疼痛等疾病，具有高效低毒和减少胃肠道疾病复发等特点。是从天然资源中提取分离得到的作为治疗胃肠道疾病的新药。
实验证明，上述这些碳-21甾体皂苷，以及包含有这些碳-21甾体皂苷的混合物白首乌总皂苷，对大鼠应激性急性胃溃疡、幽门结扎型急性胃溃疡、乙酸烧灼型慢性胃溃疡、热烙型慢性胃溃疡、皮下注射利血平药物诱发的胃溃疡、巯基乙胺诱导的大鼠十二指肠溃疡、大鼠浅表性胃炎等均具有抑制作用，能够降低溃疡和出血发生率，使平均溃疡面积和出血面积减少；对大鼠胃液及胃酸的分泌具有抑制作用；对大鼠口服阿司匹林制造的胃粘膜损伤具有保护作用；对体外培养的幽门螺旋杆菌具有杀灭作用；对大鼠腹腔注射强酸制造的炎性疼痛具有镇痛作用；在大鼠乙醇灌胃引起胃粘膜损伤中，能够降低胃粘膜脂质过氧化物含量，对氧自由基所致胃粘膜损伤具有保护作用；并能够促进大鼠胃排空率和大鼠肠蠕动。
本发明中的7种碳-21甾体皂苷是下列3个化学结构所示的3种甾体皂苷元caudatin、kidiolanin、metaplexigenin中的一种与不同数量、不同类型的糖形成的7种糖苷，其中R为糖链：
白首乌苷A中，苷元为kidiolanin(开德苷元)，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-α-L-磁麻吡哺糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-α-L-迪吉吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
白首乌苷B中，苷元为metaplexigenin(萝藦苷元)，R为α-L-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-α-L-迪吉吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
白首乌苷C中，苷元为caudatin(告达亭)，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-L-葡萄吡喃糖基-(1→4)-α-L-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖-(1→4)-α-L-迪吉吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
白首乌新苷A中，苷元为caudatin(告达亭)，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
白首乌新苷B中，苷元为caudatin(告达亭)，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-洋地黄毒吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
耳叶牛皮消苷A中，苷元为caudatin(告达亭)，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-α-L-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
耳叶牛皮消苷B中，苷元为caudatin(告达亭)，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-洋地黄毒吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
本发明提供的碳-21甾体皂苷以及包含有碳-21甾体皂苷的混合物白首乌总皂苷的制备方法如下：对白首乌用乙醇等作为提取溶剂进行提取，将提取液浓缩得到的浸膏，再经大孔树脂柱层析分离，收集乙醇洗脱液，浓缩，即得到白首乌总皂苷。对总皂苷经硅胶柱层析，用薄层层析检测层析流分，具有相同单一斑点的流分合并，浓缩，再经RP-18低压柱或HPLC(高效液相色谱)分离和纯化，分得白首乌苷A、白首乌苷B、白首乌苷C、白首乌新苷A、白首乌新苷B、耳叶牛皮消苷A、耳叶牛皮消苷B。
通过酸水解以及紫外光谱仪、红外光谱仪、高分辨快速原子轰击质谱仪、核磁共振氢谱仪、核磁共振碳谱仪、异核多量子相关谱仪、异核多键相关谱仪等光谱分析技术，得到上述7种碳-21甾体皂苷的化学结构，依次为：kidiolanin(开德苷元)-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-α-L-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-α-L-迪吉吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；metaplexigenin(萝藦苷元)-α-L-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-α-L-迪吉吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；caudatin(告达亭)-为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-L-葡萄吡喃糖基-(1→4)-α-L-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖-(1→4)-α-L-迪吉吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；caudatin(告达亭)-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；caudatin(告达亭)-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-洋地黄毒吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；caudatin(告达亭)-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-α-L-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；caudatin(告达亭)-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-洋地黄毒吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
本发明提供的白首乌皂苷类化合物及总皂苷可用于制备治疗胃肠道疾病的新药。根据抗胃肠道疾病的有效量和药学上可以接受的载体，组成药物组合物。制成各种制剂，包括片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、滴丸、合剂、溶液剂、糖浆剂、酊剂、注射剂。
对本发明中的白首乌总皂苷和7个化合物进行了抗胃溃疡活性的评价实验。
(一)白首乌碳-21甾体皂苷抗大鼠应激性急性胃溃疡作用。
1.方法
溃疡模型的复制及溃疡程度的指标：选用SD大鼠，雌雄各半，体重200-250g，动物随机分为24个实验组，1个法莫替丁组和1个空白对照组。实验前禁食24h，自由饮水。实验组于浸水应激前30min分别ig 7个碳-21甾体皂苷(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，白首乌总皂苷(50mg/kg，100mg/kg，200mg/kg)，体积10mL/kg(下同)，法莫替丁组ig法莫替丁(100mg/kg)，以上药物用前均以5g/L羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose，CMC)溶液配成所需浓度。空白对照组ig相应体积的生理盐水。水温(23±1)℃，浸水应激5h，处死动物，观察溃疡情况。按Cuth的方法计算溃疡指数。
数据处理：数据以均数±标准差(x±SD)表示。根据所得每组溃疡指数，按溃疡抑制率的计算公式：溃疡抑制率＝[(对照组指数-给药组指数)/对照组指数]x100％；算出溃疡抑制率。各组间差异的比较采用t检验。
2结果
ig 7个碳-21甾体皂苷和白首乌总皂苷(10-40mg/kg)能明显抑制大鼠应激性急性胃溃疡的形成(表1)。
表1 ig 7个碳-21甾体皂苷和白首乌总皂苷对大鼠应激性急性胃溃疡的影响
与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
(二)白首乌碳-21甾体皂苷抗大鼠幽门结扎型急性胃溃疡作用。
1.方法
Wister大鼠，体重250g±30g，雌雄各半。动物随机分为24个实验组，1个法莫替丁对照组和1个空白对照组。实验组分别ig 7个碳-21甾体皂苷(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，白首乌总皂苷(50mg/kg，100mg/kg，200mg/kg)，体积10mL/kg(下同)，法莫替丁组ig法莫替丁(100mg/kg)，以上药物用前均以5g/L羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose，CMC)溶液配成所需浓度。空白对照组ig相应体积的生理盐水。上述各组按容量每日灌胃1次，连续15d，各组均供给正常饮食。各组末次给药后禁食48h，用幽门结扎法，制作胃溃疡模型。具体操作为：大白鼠全麻状态下，无菌操作，沿腹中线打开腹腔，结扎幽门，缝合腹壁，术后将动物分笼饲养。19h后断头处死动物，然后用1％甲醛溶液固定胃标本。30min后剖检，计算溃疡指数。
数据处理：数据以均数±标准差(x±SD)表示。根据所得每组溃疡指数，按溃疡抑制率的计算公式：溃疡抑制率＝[(对照组指数-给药组指数)/对照组指数]x100％；算出溃疡抑制率。各组间差异的比较采用t检验。
2.结果
解剖后发现空白对照组中有3例发生胃溃疡穿孔，其他各组未见穿孔，ig 7个碳-21甾体皂苷和白首乌总皂苷(10-40mg/kg)能明显抑制大鼠幽门结扎型急性胃溃疡的形成(表2)。
表2 ig 7个碳-21甾体皂苷和白首乌总皂苷对大鼠幽门结扎型急性胃溃疡的影响
与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
(三)白首乌碳-21甾体皂苷抗大鼠乙酸烧灼型慢性胃溃疡作用。
1方法
造摸与分组：取SD大鼠，雌雄各半，体重200-250g。常规饲养，并用10％大黄水煎液按10g/kg溉胃，1次/d，连续10天。后用20％乙酸0.1mL，用微量注射器注入胃腺部浆膜下，以形成丘疹为度。术前用乙醚麻醉后开腹，暴露全胃。术后缝合腹壁，消毒创口.常规饲养。术后次日，动物随机分为24个实验组，1个西咪替丁对照组和1个空白对照组。
指标收集：将大鼠按上述分组后，分别用ig 7个碳-21甾体皂苷(5mg/kg，10g/kg，20mg/kg)和白首乌总皂苷(50mg/kg，100mg/kg，200mg/kg)、药物对照组ig西咪替丁(100mg/kg)，以上药物用前均以5g/L羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose，CMC)溶液配成所需浓度。空白对照组ig蒸馏水(10mL/kg)。1次/d，连续14天。第15天处死大鼠，取胃后，沿胃大弯剪开，冲洗胃内容物，置1％甲醛溶液中固定5分钟。将胃平展在木板上，用放大镜观察并测量胃粘膜上的溃疡数、溃疡面积、评定馈疡指数，计算溃疡抑制率。
2.结果
ig 7个碳-21甾体皂苷和白首乌总皂苷(10-40mg/kg)能明显抑制大鼠乙酸烧灼型慢性胃溃疡的形成(表3)。
表3 ig 7个碳-21甾体皂苷和白首乌总皂苷对大鼠乙酸烧灼型慢性胃溃疡的影响
与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
(四)白首乌碳-21甾体皂苷抗小鼠药物诱发胃溃疡作用。
1方法
昆明种小鼠，体重18～20g，雌雄各半，动物随机分为24个实验组，1个阳性对照组和1个空白对照组，每组10只。实验组ig 7个碳-21甾体皂苷(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，白首乌总皂苷(50mg/kg，100mg/kg，200mg/kg)，体积10mL/kg(下同)，阳性对照组ig西咪替丁(100mg/kg)，以上药物用前均以5g/L羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose，CMC)溶液配成所需浓度。空白对照组ig相应体积的生理盐水。灌胃给药，每天1次，连续7天。于末次给药后1小时后，腹腔注射利血平5mg/kg，18小时后处死小鼠，手术取出胃部，显微镜下检查每只小鼠胃壁产生的点状溃疡个数(实验结果见表4)。
2.结果
ig 7个碳-21甾体皂苷和白首乌总皂苷能明显抑制小鼠药物诱发胃溃疡的形成(表4)。
表4 ig 7个碳-21甾体皂苷和白首乌总皂苷对小鼠药物诱发胃溃疡的影响
与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
(五)白首乌碳-21甾体皂苷抑制大鼠胃液和胃酸分泌的作用。
1.方法
SD大鼠，雌雄各半，体重(240±10)g。大鼠随机分为24个实验组，1个法莫替丁组和1个空白对照组。实验组ig 7个碳-21甾体皂苷(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，白首乌总皂苷(50mg/kg，100mg/kg，200mg/kg)，以上药物用前均以5g/L羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose，CMC)溶液配成所需浓度。对照组大鼠灌服等容量的药或等体积CMC溶液，连续3d。将禁食24h的大鼠，行幽门结扎术，并十二指肠给药一次，术后禁食禁水，4h后处死动物，收集胃液于刻度离心管。同时沿胃大弯剪开胃，外翻，用PH5.8柠檬酸-磷酸盐缓冲液冲洗去胃粘膜表面的游离粘液，再将胃浸泡在10mL 0.2g/L阿尔新兰液中，置25℃温育2h，取出胃，以2500r/min离心阿尔新兰液10min，取上清液615nm处比色。取胃液0.1mL置试管，加入10g/L阿尔新兰溶液0.1mL，PH5.8柠檬酸-磷酸盐缓冲液3.3mL，蒸馏水0.6mL，充分混匀，室温24h，2500r/min离心反应液10min，取上清液615nm处比色，测定剩余阿尔新兰液量。其余胃液2000r/min离心10min，分别测定胃液量、总酸度、总酸排出量、胃蛋白酶排出量。胃酸测定采用酸碱中和滴定法。
2.结果
7个碳-21甾体皂苷和白首乌总皂苷能明显降低大鼠胃液分泌量；并对大鼠胃液总酸排出量和胃蛋白酶排出量均有明显的抑制。
表5白首乌碳-21甾体皂苷抑制大鼠胃液和胃酸分泌的影响
与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
(六)白首乌碳-21甾体皂苷对体外培养幽门螺旋杆菌(HP)的抑制作用。
1.方法
白首乌碳-21甾体皂苷浓度配制：碳-21甾体皂苷溶在4.65ml无菌羧甲基纤维素(5g/L)溶液中，然后倍比稀释，其浓度分别为1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.0313、0.0156、0.0078、0.0039g/mL。然后运用平皿打孔法，均匀涂布HP于兔血培养基上，用直径5.5mm的角膜环钻打孔，将上述不同浓度的被试药物直接加入孔中。微需氧环境，37℃培养72h。测定抑菌圈直径，求出抑制率和最低抑菌浓度。
2.结果
从实验结果看，白首乌碳-21甾体皂苷对HP在体外有一定的抑菌作用，最低抑菌浓度(MIC)为0.0156g/mL。
表6白首乌碳-21甾体皂苷体外对幽门螺旋杆菌(HP)的抑制作用(抑制率％)
与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
(七)白首乌碳-21甾体皂苷对小鼠炎性疼痛的镇痛作用。
1.方法
昆明种小鼠，体重18～20g，雌雄各半，动物随机分为24个实验组，1个盐酸派替啶组和1个空白对照组，每组10只。实验组ig 7个碳-21甾体皂苷(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，白首乌总皂苷(50mg/kg，100mg/kg，200mg/kg)，以上药物用前均以5g/L羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose，CMC)溶液配成所需浓度。空白对照组ig相应体积的生理盐水。各组动物连续ig给药5d，每日1次，给药体积均为0.2ml/10g体重。生理盐水组与之相同。小鼠末次给药后1h、盐酸派替啶(20mg/kg)ig后0.5h，每只小鼠ig 0.6％乙酸0.2mL，观察并记录注射乙酸20min内各鼠扭体次数，与阴性对照组比较，用t检验判断有无统计学差异。
2.结果
与生理盐水组比较，盐酸派替啶有良好的镇痛作用，说明实验可靠。碳-21甾体皂苷大、中、小剂量组均对小鼠腹腔注射乙酸引起的疼痛(扭体反应)有明显的抑制作用(P＜0.001)。
表7白首乌碳-21甾体皂苷抑制大鼠胃液和胃酸分泌的影响
与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
(八)白首乌碳-21甾体皂苷抗小鼠乙醇致胃粘膜损伤的作用。
1.方法Wister大鼠随机分为：乙醇模型组，白首乌碳-21甾体皂苷组，正常对照组，每组10只。白首乌碳-21甾体皂苷组通过灌胃给予白首乌碳-21甾体皂苷组100mg/kg，1次/天，共3天；乙醇模型组和正常对照组给予等量的水。实验前禁食24h，禁水2h。第3天灌药后2h，乙醇模型组和白首乌碳-21甾体皂苷组用乙醇1ml/只灌胃，2h后处死大鼠，取胃。取溃疡边缘组织粘膜，用TBA荧光比色法测定胃粘膜脂质过氧化物(LPO)含量。
2.结果各组测定值用均数±标准差(x±SD)表示，差异用t检验方法分析，P＜0.05为差异有显著性。
乙醇模型组的胃粘膜LPO含量明显高于正常对照组(P＜0.01)，而白首乌碳-21甾体皂苷组的胃粘膜LPO含量明显低于乙醇模型组(P＜0.01)。白首乌碳-21甾体皂苷能够对抗乙醇引起的胃粘膜LPO升高，对氧自由基导致的胃粘膜损伤具有保护作用。
表8白首乌碳-21甾体皂苷对大鼠胃粘膜LPO含量的影响
与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与乙醇模型组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01
(九)白首乌碳-21甾体皂苷抗巯基乙胺诱导的大鼠十二指肠溃疡的作用
1.方法
雄性SD大鼠，体重200g，口饲盐酸巯基乙胺280mg/kg，第一天给药3次。将大鼠于第三天处死。将胃和十二指肠在10％的甲醛溶液中固定，石蜡包埋切片用苏木精-伊红染色，做组织学评价。
2.结果
对十二指肠溃疡的严重度进行评分(0-3)：0＝无溃疡；1＝浅表糜烂溃疡；2＝浅度溃疡常伴有透壁坏死；3＝溃疡穿孔。各组测定值用均数±标准差(x±SD)表示，差异用t检验方法分析，P＜0.05为差异有显著性。
表9白首乌碳-21甾体皂苷对巯基乙胺诱导的大鼠十二指肠溃疡的影响
与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与法莫替丁组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01
(十)白首乌碳-21甾体皂苷促进大鼠胃排空率的作用
1.方法
清洁级Wistar大鼠，雌雄各半，体重200～300g。将大鼠随机分组，每组8只，分别进行造模。对照组正常哺养4周，其余各组则每逢双日正常进食，逢单日禁食，都自由饮水，水中加入盐酸(每升水中加10mol/L盐酸10ml)，连续4周。给药组大鼠在喂养的第3、4周每天按1ml/100g进行灌胃给药。正常对照组大鼠给予蒸馏水，阳性对照组给予0.1％吗丁啉混悬液，共14天。
2.结果
胃排空率测定。上述各组大鼠湿饲料(水与饲料的重量比按1.5∶1混合)适应性饲养3天，开始实验。禁食不禁水20h后给予5g湿饲料，30min后处死动物，迅速剖开腹腔，结扎胃贲门和幽门，取胃，用滤纸拭干后称重，然后沿胃大弯剪开胃体，洗去胃内容物并拭干再称重，以前、后两次称重的差值为胃内残留物重量，食入饲料重量与胃内残留物重量之差则为已排空的重量，计量已排空食物重量占所食饲料重量的百分比即为胃排空率。
各组测定值用均数±标准差(x±SD)表示，差异用t检验方法分析，P＜0.05为差异有显著性。
表10白首乌碳-21甾体皂苷对大鼠食后30min胃排空率影响
与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
(十一)白首乌碳-21甾体皂苷促进大鼠肠蠕动的作用
1.方法
雌性昆明种小鼠100只，根据体重将小鼠随机分为10组，每组10只。设阴性对照组、肠蠕动抑制模型对照组、白首乌皂苷组。动物自由进食、饮水。
2.观察指标及结果
于实验第零天和第九天时称量体重。墨汁推进率。于实验开始后第九天，各组小鼠停食24h后，阴性对照组给予蒸馏水灌胃，其他各组小鼠给予复方地芬诺酯灌胃(5mgPkgBW)，在给予复方地芬诺酯30min后，各组小鼠分别给予墨汁灌胃，灌胃量均为014mLP20g BW，在灌胃25min后立即脱颈椎处死动物，打开腹腔分离肠系膜，剪取上端自幽门、下端至回盲部的肠管，置于托盘上，轻轻将小肠拉成直线，测量肠管长度“小肠总长度”，从幽门至墨汁前沿为“墨汁推进长度”，计算墨汁推进率，计算公式如下：
墨汁推进率(％)＝墨汁推进长度(cm)/小肠总长度(cm)×100％
表11白首乌碳-21甾体皂苷对小鼠墨汁推进率的影响
*，**表示与模型对照组相比差异有显著性(*P＜0.05，**P＜0.01)；△，△△表示与空白对照组相比差异有显著性(△P＜0.05，△△P＜0.01)。
(十二)白首乌碳-21甾体皂苷抗大鼠浅表性胃炎的作用
1.方法
雄性Wister大鼠100只，体重300g左右。将小鼠随机分为10组。设阴性对照组、法莫替丁对照组、白首乌皂苷组。实验前禁食24h。各组按规定剂量给予药物，阴性对照组给予与给药组等体积的蒸馏水。在清醒状态下，分别用20mmol/L的阿司匹林溶液按100mg/kg经口灌服。4h后，将动物处死，剖检，可见胃内急性弥漫性炎症病变。
2.观察指标及结果
用解剖显微镜观察胃粘膜出血灶的多少、大小及其分布部位。测定各个出血灶的长径，求其总和，作为出血指数进行比较。数据以均数±标准差(x±SD)表示。根据所得每组出血指数，按胃出血抑制率的计算公式：出血抑制率＝[(对照组指数-给药组指数)/对照组指数]x100％；算出胃出血抑制率。各组间差异的比较采用t检验。
表12 ig 7个碳-21甾体皂苷和白首乌总皂苷对大鼠浅表性胃炎的影响
与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
具体实施方式
实施例1：
制备白首乌总皂苷
白首乌干燥块根10kg粉碎后，以90％乙醇回流3次，每次2小时，合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物，该提取物用氯仿水浴加热2小时，冷却后过滤，减压回收氯仿，得氯仿提取物，再将氯仿提取物倾入正己烷中，加热回流2次，每次0.5小时，得正己烷不溶部分，即白首乌总皂苷。
白首乌总皂苷，淡棕色粉末，Lieberman-Burchard和Keller-Killiani反应均呈阳性，示皆为含2-去氧糖的甾体化合物。
实施例2：
制备白首乌苷A
白首乌干燥块根10kg粉碎后，以90％乙醇回流3次，每次2小时，合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物，该提取物用氯仿水浴加热2小时，冷却后过滤，减压回收氯仿，得氯仿提取物，再将氯仿提取物倾入正己烷中，加热回流2次，每次0.5小时，得正己烷不溶部分。将正己烷不溶部分进行硅胶柱层析，以氯仿-乙醇进行梯度洗脱，用薄层层析检查层析流分，具有相同单一斑点的流分合并，浓缩，分得流分1、2、3、4、5、6，将其中流分2经HPLC(MeOH:H2O)分离、纯化，得到白首乌苷A。
白首乌苷A(cynauricuoside A)，白色无定形粉末，mp167-173℃，[α]D 28：-28.63°(c＝0.52，CHCl3)，分子式：C84H98O24。经光谱数据分析和理化性状测定与文献报道(陈纪军等，云南植物研究.1990，12(2)：197-210)的白首乌苷A完全一致。
实施例3：
制备白首乌苷B
白首乌干燥块根10kg粉碎后，以90％乙醇回流3次，每次2小时，合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物，该提取物用氯仿水浴加热2小时，冷却后过滤，减压回收氯仿，得氯仿提取物，再将氯仿提取物倾入正己烷中，加热回流2次，每次0.5小时，得正己烷不溶部分。将正己烷不溶部分进行硅胶柱层析，以氯仿-乙醇进行梯度洗脱，用薄层层析检查层析流分，具有相同单一斑点的流分合并，浓缩，分得流分1、2、3、4、5、6，将其中流分2经HPLC(MeOH:H2O)分离、纯化，得到白首乌苷B。
白首乌苷B(cynauricuoside B)，白色无定形粉末，mp137-142℃，[α]D 28：-64.96°(c＝0.51，CHCl3)，分子式：C52H82O19。经光谱数据分析和理化性状测定与文献报道(陈纪军等，云南植物研究.1990，12(2)：197-210)的白首乌苷B完全一致。
实施例4：
制备白首乌苷C
白首乌干燥块根10kg粉碎后，以90％乙醇回流3次，每次2小时，合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物，该提取物用氯仿水浴加热2小时，冷却后过滤，减压回收氯仿，得氯仿提取物，再将氯仿提取物倾入正己烷中，加热回流2次，每次0.5小时，得正己烷不溶部分。将正己烷不溶部分进行硅胶柱层析，以氯仿-乙醇进行梯度洗脱，用薄层层析检查层析流分，具有相同单一斑点的流分合并，浓缩，分得流分1、2、3、4、5、6，将其中流分3经HPLC(MeOH:H2O)分离、纯化，得到白首乌苷C。
白首乌苷C(cynauricuoside C)，白色无定形粉末，mp174-181℃，[α]D 28：-25.15°(c＝0.32，CHCl3)，分子式：C68H110O29。经光谱数据分析和理化性状测定与文献报道(陈纪军等，云南植物研究.1990，12(2)：197-210)的白首乌苷C完全一致。
实施例5：
制备白首乌新苷A
白首乌干燥块根10kg粉碎后，以90％乙醇回流3次，每次2小时，合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物，该提取物用氯仿水浴加热2小时，冷却后过滤，减压回收氯仿，得氯仿提取物，再将氯仿提取物倾入正己烷中，加热回流2次，每次0.5小时，得正己烷不溶部分。将正己烷不溶部分进行硅胶柱层析，以氯仿-乙醇进行梯度洗脱，用薄层层析检查层析流分，具有相同单一斑点的流分合并，浓缩，分得流分1、2、3、4、5、6，将其中流分4经HPLC(MeOH:H2O)分离、纯化，得到白首乌新苷A。
白首乌新苷A(cynanauriculoside A)，白色无定形粉末，mp：172-176℃，[α]D 28：0°(c＝0.80，EtOH)，分子式：C55H88O20。经光谱数据分析和理化性状测定与文献报道(张如松等，白首乌体外抑制肿瘤细胞的成分研究.药学学报，2000，35(6)：431-437)的白首乌新苷A完全一致。
实施例6：
制备白首乌新苷B
白首乌干燥块根10kg粉碎后，以90％乙醇回流3次，每次2小时，合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物，该提取物用氯仿水浴加热2小时，冷却后过滤，减压回收氯仿，得氯仿提取物，再将氯仿提取物倾入正己烷中，加热回流2次，每次0.5小时，得正己烷不溶部分。将正己烷不溶部分进行硅胶柱层析，以氯仿-乙醇进行梯度洗脱，用薄层层析检查层析流分，具有相同单一斑点的流分合并，浓缩，分得流分1、2、3、4、5、6，将其中流分5经HPLC(MeOH:H2O)分离、纯化，得到白首乌苷B。
白首乌新苷B(cynanauriculoside B)，白色无定形粉末，mp：174-177℃，[α]D 28：+11.2°(c＝0.50，EtOH)，分子式：C54H86O21。经光谱数据分析和理化性状测定与文献报道(张如松等，白首乌体外抑制肿瘤细胞的成分研究.药学学报，2000，35(6)：431-437)的白首乌新苷B完全一致。
实施例7：
制备耳叶牛皮消苷A
白首乌干燥块根10kg粉碎后，以90％乙醇回流3次，每次2小时，合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物，该提取物用氯仿水浴加热2小时，冷却后过滤，减压回收氯仿，得氯仿提取物，再将氯仿提取物倾入正己烷中，加热回流2次，每次0.5小时，得正己烷不溶部分。将正己烷不溶部分进行硅胶柱层析，以氯仿-乙醇进行梯度洗脱，用薄层层析检查层析流分，具有相同单一斑点的流分合并，浓缩，分得流分1、2、3、4、5、6，将其中流分6经HPLC(MeOH:H2O)分离、纯化，得到耳叶牛皮消苷A。
耳叶牛皮消苷A，白色无定形粉末，mp151-154℃，[α]D 28：-32.1°(c＝0.04，EtOH)，分子式：C60H100O24。经光谱数据分析和理化性状测定与专利记载(张如松，叶益萍.从白首乌中提取分离具有抗肿瘤作用的新颖碳-21甾体皂苷.专利号：00136364.6)的耳叶牛皮消苷A完全一致。
实施例8：
制备耳叶牛皮消苷B
白首乌干燥块根10kg粉碎后，以90％乙醇回流3次，每次2小时，合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物，该提取物用氯仿水浴加热2小时，冷却后过滤，减压回收氯仿，得氯仿提取物，再将氯仿提取物倾入正己烷中，加热回流2次，每次0.5小时，得正己烷不溶部分。将正己烷不溶部分进行硅胶柱层析，以氯仿-乙醇进行梯度洗脱，用薄层层析检查层析流分，具有相同单一斑点的流分合并，浓缩，分得流分1、2、3、4、5、6，将其中流分6经HPLC(MeOH:H2O)分离、纯化，得到耳叶牛皮消苷B。
耳叶牛皮消苷B，白色无定形粉末，mp141-146℃，[α]D 28：+4.4°(c＝0.16，EtOH)，分子式：C81H98O24。经光谱数据分析和理化性状测定与专利记载(张如松，叶益萍.从白首乌中提取分离具有抗肿瘤作用的新颖碳-21甾体皂苷.专利号：00136364.6)的耳叶牛皮消苷B完全一致。
实施例9：
取白首乌苷A100mg，用适量注射用水溶解，加甘露醇200mg，按照常规冻干工艺冻干，即得注射用冻干粉。用于治疗胃肠道疾病。
实施例10：
将白首乌总皂苷用适量注射用水分散，喷雾干燥或真空干燥，得白首乌总皂苷干粉，取聚乙二醇400，加入白首乌总皂苷干粉，边加边搅拌至匀，采用压制法，制成软胶囊。用于治疗胃肠道疾病。
实施例11：
取白首乌总皂苷100g，用适量注射用水分散，加入辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣即得白首乌总皂苷片。用于治疗胃肠道疾病。
Claims (2)
1.一种白首乌皂苷化合物或白首乌总皂苷在制备治疗胃肠道疾病药物中的应用，其中，所述白首乌皂苷化合物为7种碳-21甾体皂苷：白首乌苷A、白首乌苷B、白首乌苷C、白首乌新苷A、白首乌新苷B、耳叶牛皮消苷A或耳叶牛皮消苷B，7种碳-21甾体皂苷是下列3个化学结构所示的3种甾体皂苷元告达亭、开德苷元、萝藦苷元中之一种与不同数量、不同类型的糖形成的7种糖苷，其中R为糖链，
告达亭 开德苷元 萝藦苷元；
白首乌苷A中，苷元为开德苷元，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-α-L-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-α-L-迪吉吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；
白首乌苷B中，苷元为萝藦苷元，R为α-L-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-α-L-迪吉吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；
白首乌苷C中，苷元为告达亭，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-L-葡萄吡喃糖基-(1→4)-α-L-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖-(1→4)-α-L-迪吉吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；
白首乌新苷A中，苷元为告达亭，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；
白首乌新苷B中，苷元为告达亭，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-洋地黄毒吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；
耳叶牛皮消苷A中，苷元为告达亭，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-α-L-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；
耳叶牛皮消苷B中，苷元为告达亭，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-洋地黄毒吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷：
所述白首乌总皂苷为包含有白首乌皂苷化合物白首乌苷A、白首乌苷B、白首乌苷C、白首乌新苷A、白首乌新苷B、耳叶牛皮消苷A、耳叶牛皮消苷B这7种碳-21甾体皂苷中任意组合的混合物。
2.根据权利要求1所述的白首乌皂苷化合物或白首乌总皂苷的应用，其特征在于所述药物为根据抗胃肠道疾病有效量与药学上可接受的载体组成的药物组合物。
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