CN102388047A - 西他列汀的新盐 - Google Patents

西他列汀的新盐 Download PDF

Info

Publication number
CN102388047A
CN102388047A CN2010800156293A CN201080015629A CN102388047A CN 102388047 A CN102388047 A CN 102388047A CN 2010800156293 A CN2010800156293 A CN 2010800156293A CN 201080015629 A CN201080015629 A CN 201080015629A CN 102388047 A CN102388047 A CN 102388047A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sitagliptin
acid
salt
pharmaceutically acceptable
lactic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800156293A
Other languages
English (en)
Inventor
L·塞利奇
I·普兰坦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lek Pharmaceuticals dd
Original Assignee
Lek Pharmaceuticals dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Pharmaceuticals dd filed Critical Lek Pharmaceuticals dd
Publication of CN102388047A publication Critical patent/CN102388047A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明涉及西他列汀的新的药学上可接受的盐、其制备方法以及含有其的药物组合物。

Description

西他列汀的新盐
发明领域
本发明涉及西他列汀(sitagliptin)的新的药学上可接受的盐、其制备方法以及含有其的药物组合物。
发明背景
已经表明化合物(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]-三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺、也称为西他列汀(式I)用作二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的抑制剂。
Figure BDA0000097067250000011
WO 2003/004498一般性地涉及二肽基肽酶-IV的抑制剂，其用于治疗或预防与二肽基肽酶-IV酶相关的疾病(例如糖尿病、特别是2型糖尿病)，并且该文献具体公开了西他列汀。这一类化合物的盐的实例通常是指例如由药学上可接受的非毒性酸制得的盐。WO 2003/004498没有记载盐的特定晶形的制备和性质。
WO 2005/003135记载了二肽基肽酶-IV抑制剂西他列汀的磷酸二氢盐及其结晶水合物，特别是结晶一水合物。在WO 2005/003135中，西他列汀磷酸二氢盐和结晶水合物在药物组合物的制备中具有优势，例如易于加工、处理和给药。具体地讲，其表现出改善的物理和化学稳定性(对压力、高温和湿度的稳定性)和改善的物理化学性质(例如溶解性和溶解速率)。
WO2005/020920记载了西他列汀磷酸二氢盐的无水结晶I型、II型和III型及其溶剂化物。
WO2005/030127记载了西他列汀磷酸二氢盐的新的无水结晶IV型。
WO2006/033848记载了无定形的西他列汀磷酸二氢盐。
WO2005/072530记载了西他列汀的盐酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、10-樟脑磺酸盐和酒石酸盐及其水合物。
WO2007/035198记载了西他列汀十二烷基硫酸盐，特别是其无水结晶形式。
基于作用机理，盐通常改善母体化合物的物理和生物特性、而不改变主要药理活性。
因此，继续需要获得具有改善的物理和/或化学性质的西他列汀的新盐。本发明通过提供在水或水性介质中具有增加的溶解度的西他列汀的新盐来满足该需求，在水或水性介质中的溶解度是决定药物制剂性能的活性药物成分的基本性质。
发明概述
本发明提供以下包括主要方面和优选实施方式的项目，其分别单独和联合地特别是帮助解决上述问题并最终提供另外的优点：
(1)具有药学上可接受的酸的西他列汀盐以及所述盐的水合物和溶剂化物，所述的药学上可接受的酸选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、乙磺酸、草酸、乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、癸酸、苯甲酸、马尿酸、反式桂皮酸、丙二酸、柠檬酸、1-羟基-2-萘甲酸、巴豆酸和抗坏血酸。
(2)根据(1)项的西他列汀盐以及所述盐的水合物和溶剂化物，其中药学上可接受的酸选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、草酸、L-扁桃酸和D-扁桃酸。
(3)根据(1)项的西他列汀盐或者其水合物或溶剂化物，其是西他列汀D-葡糖醛酸盐，任选地是结晶形式或无定形形式。
(4)根据之前项的西他列汀D-葡糖醛酸盐，其是结晶形式并且具有包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：5.1±0.2°、12.7±0.2°、15.4±0.2°、17.1±0.2°、19.5±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、26.2±0.2°和26.9±0.2°。
(5)根据(1)项的西他列汀盐或者其水合物或溶剂化物，其是西他列汀戊二酸盐，任选地是结晶形式或无定形形式。
(6)根据(5)项的西他列汀戊二酸盐，其是结晶形式并且具有包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：6.4±0.2°、8.0±0.2°、12.9±0.2°、15.4±0.2°、17.6±0.2°、20.8±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°和26.6±0.2°。
(7)根据(1)项的西他列汀盐或者其水合物或溶剂化物，其是西他列汀硫酸氢盐，任选地是结晶形式或无定形形式。
(8)根据(7)项的西他列汀硫酸氢盐，其是结晶形式并且具有包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：4.7±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°、18.1±0.2°、19.3±0.2°、22.0±0.2°、23.3±0.2°、24.4±0.2°、26.3±0.2°和26.8±0.2°。
(9)根据(1)项的西他列汀盐或者其水合物或溶剂化物，其是西他列汀L-乳酸盐，任选地是结晶形式或无定形形式。
(10)根据(9)项的西他列汀L-乳酸盐，其是结晶形式并且具有包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：6.4±0.2°、7.9±0.2°、10.5±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°、23.8±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°和27.3±0.2°。
(11)根据(1)项的西他列汀盐或者其水合物或溶剂化物，其是西他列汀草酸盐，任选地是结晶形式或无定形形式。
(12)根据(11)项的西他列汀草酸盐，其是结晶形式并且具有包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：8.4±0.2°、11.2±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°、20.9±0.2°、23.9±0.2°、25.4±0.2°、27.0±0.2°和27.9±0.2°。
(13)根据(1)-(12)项中任意一项的西他列汀盐的制备方法，其包含以下步骤：
a)提供包含西他列汀(碱)和药学上可接受的酸的混合物，所述的药学上可接受的酸选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、草酸、乙磺酸、乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、癸酸、苯甲酸、马尿酸、反式桂皮酸、丙二酸、柠檬酸、1-羟基-2-萘甲酸、巴豆酸和抗坏血酸。
b)分离所得到的西他列汀盐。
(14)根据(13)项的方法，其中这样提供所述的混合物：在已经将西他列汀碱和所选的药学上可接受的酸溶解于液体介质之后，溶液维持在低于40℃、优选低于30℃的温度条件下，任选地进行搅拌，直至形成所述的西他列汀盐；因此不需将温度升至40℃或更高就从液体介质中分离出所得到的西他列汀盐。
(15)根据(13)或(14)项的方法，其中在溶解之后，所述的混合物保持在约20-25℃的温度条件下直至盐形成。
(16)药物组合物，其包含根据(1)-(12)项中任意一项的西他列汀盐。
(17)根据(16)项的药物组合物，其中所述的西他列汀盐是西他列汀D-葡糖醛酸盐。
(18)根据(16)项的药物组合物，其中所述的西他列汀盐是西他列汀戊二酸盐。
(19)根据(16)项的药物组合物，其中所述的西他列汀盐是西他列汀硫酸氢盐。
(20)根据(16)项的药物组合物，其中所述的西他列汀盐是西他列汀L-乳酸盐。
(21)根据(16)项的药物组合物，其中所述的西他列汀盐是西他列汀草酸盐。
(22)根据(16)-(21)项中任意一项的药物组合物，其用于治疗哺乳动物的2型糖尿病。
必须强调，各盐的存在和性质本身是不可预见的。因此，尽管大量的酸可尝试作为备选方案，但是技术人员不能预见哪一种酸可能提供具有使之适合用于药物组合物的物理和/或化学性质的西他列汀的盐，并且不能预见哪一种酸能够提供合适的剂量或给药形式。例如，活性化合物的中性形式或镁盐基本上可以用于片剂或胶囊，而对于胃肠外给药可能优选钠盐。西他列汀优选用作磷酸氢盐，但已知磷酸盐易于被钙和镁离子沉淀，因此含有钙或镁的赋形剂可能影响生物利用度。此外，同时食用富钙的食物可能导致不正常的生物行为。
因此，需要获得西他列汀的新盐，其可能具有有益的物理-化学性质和生物动力学性质，例如在中性、酸性或碱性的水性介质中的合适的溶解度、在工艺上重要的有机溶剂中的溶解度、水/脂分配系数、荷电率、储藏稳定性、热稳定性、水和氧惰性、吸湿性、晶形、粒度和表面、溶出特性、与赋形剂和联合的活性成分的相容性、或对于最终剂型设计的特殊性质。特殊的盐可能具有有益的工艺性能，例如容易提纯和去除杂质。在生理条件下的较好的溶解性一定是最重要的性质之一，特别是对于速释的口服最终剂型。
令人惊讶地，我们已经发现使用选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、草酸、乙磺酸、乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、癸酸、苯甲酸、马尿酸、反式桂皮酸、丙二酸、柠檬酸、1-羟基-2-萘甲酸、巴豆酸和抗坏血酸的药学上可接受的离子，形成具有特定的物理-化学性质的西他列汀的盐。不局限于任何理论，能够设想特别选择的离子与连接到西他列汀结构的酰胺基上的β氨基形成有利的结合，从而控制相应的西他列汀盐及其水合物和溶剂化物的分解，并促使在水或水性介质中快速溶解。
从高水溶性和高稳定性的特定物理-化学性质的角度出发，本发明的优选的盐是西他列汀D-葡糖醛酸盐、西他列汀戊二酸盐、西他列汀硫酸氢盐、西他列汀L-乳酸盐和西他列汀草酸盐、以及所述的盐的水合物和溶剂化物。晶体形态的各个盐也提供具有特定X射线衍射图谱的固体状态。
特别当药学上可接受的酸选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、草酸、L-扁桃酸和D-扁桃酸(以及所述的盐的水合物和溶剂化物)时，可能获得良好的水溶性和高热稳定性的良好的总体特性，例如与西他列汀磷酸二氢盐相比。而且，具有生理上常见离子的性质有利于该盐的药学上的接受性。
特别地，本文所公开的盐的稳定性和特别是热稳定性与控制产生分解产物的趋势相关，例如在加工、处理、贮藏等条件下。
根据本发明的特别优选的盐是稳定的并且表现出非常良好的水溶性(西他列汀D-葡糖醛酸盐、西他列汀戊二酸盐、西他列汀硫酸氢盐、西他列汀L-乳酸盐和西他列汀草酸盐)。此外，该盐易于处理和加工并且因此适合于各种药物剂型的制备。非常好的水溶性而同时保持热稳定保证了所得的药物组合物的有价值和有用的性能。
发明详述
在下文中，将通过优选的实施方案和实施例、同时参考附图来更加详细地描述本发明，然而需要声明的是，这些实施方案、实施例和附图仅仅用于举例说明的目的，其将不会以任何方式限制本发明。
图1是本发明的西他列汀D-葡糖醛酸盐晶体的特征性X射线衍射图谱。
图2是本发明的西他列汀戊二酸盐晶体的特征性X射线衍射图谱。
图3是本发明的西他列汀硫酸氢盐晶体的特征性X射线衍射图谱。
图4是本发明的西他列汀L-乳酸盐晶体的特征性X射线衍射图谱。
图5是本发明的西他列汀草酸盐晶体的特征性X射线衍射图谱。
本发明涉及西他列汀的新的酸式盐以及所述的酸式盐的水合物和溶剂化物，其中酸选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、草酸、乙磺酸、乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、癸酸、苯甲酸、马尿酸、反式桂皮酸、丙二酸、柠檬酸、1-羟基-2-萘甲酸、巴豆酸和抗坏血酸。
优选地，药学上可接受的酸选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、草酸、L-扁桃酸和D-扁桃酸，以及所述的盐的水合物和溶剂化物。根据本发明的特别优选的盐是西他列汀D-葡糖醛酸盐、西他列汀戊二酸盐、西他列汀硫酸氢盐、西他列汀L-乳酸盐和西他列汀草酸盐。
在一个方面，本发明涉及西他列汀D-葡糖醛酸盐或其水合物或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及西他列汀D-葡糖醛酸盐晶体。
在另一个方面，本发明涉及西他列汀D-葡糖醛酸盐晶体，其具有包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：5.1±0.2°，12.7±0.2°，15.4±0.2°，17.1±0.2°，19.5±0.2°，21.5±0.2°，22.5±0.2°，26.2±0.2°和26.9±0.2°。
在另一个方面，本发明涉及无定形的西他列汀D-葡糖醛酸盐。
在另一个方面，本发明涉及西他列汀戊二酸盐或其水合物或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及西他列汀戊二酸盐晶体。
在另一个方面，本发明涉及西他列汀戊二酸盐晶体，其具有包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：6.4±0.2°，8.0±0.2°，12.9±0.2°，15.4±0.2°，17.6±0.2°，20.8±0.2°，23.0±0.2°，24.7±0.2°，25.4±0.2°和26.6±0.2°。
在另一个方面，本发明涉及无定形的西他列汀戊二酸盐。
在另一个方面，本发明涉及西他列汀硫酸氢盐或其水合物或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及西他列汀硫酸氢盐晶体。
在另一个方面，本发明涉及西他列汀硫酸氢盐晶体，其具有包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：4.7±0.2°，14.2±0.2°，15.4±0.2°，18.1±0.2°，19.3±0.2°，22.0±0.2°，23.3±0.2°，24.4±0.2°，26.3±0.2°和26.8±0.2°。
在另一个方面，本发明涉及无定形的西他列汀硫酸氢盐。
在另一个方面，本发明涉及西他列汀L-乳酸盐或其水合物或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及西他列汀L-乳酸盐晶体。
在另一个方面，本发明涉及西他列汀L-乳酸盐晶体，其具有包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：6.4±0.2°，7.9±0.2°，10.5±0.2°，17.8±0.2°，20.3±0.2°，21.5±0.2°，23.8±0.2°，24.5±0.2°，25.7±0.2°和27.3±0.2°。
在另一个方面，本发明涉及无定形的西他列汀L-乳酸盐。
在另一个方面，本发明涉及西他列汀草酸盐或其水合物或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及西他列汀草酸盐晶体。
在另一个方面，本发明涉及西他列汀草酸盐晶体，其具有包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：8.4±0.2°，11.2±0.2°，17.0±0.2°，17.5±0.2°，18.4±0.2°，20.9±0.2°，23.9±0.2°，25.4±0.2°，27.0±0.2°和27.9±0.2°。
在另一个方面，本发明涉及无定形的西他列汀草酸盐。
在另一个方面，本发明涉及制备具有选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、草酸、乙磺酸、乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、癸酸、苯甲酸、马尿酸、反式桂皮酸、丙二酸、柠檬酸、1-羟基-2-萘甲酸、巴豆酸和抗坏血酸的药学上可接受的酸的西他列汀的盐的方法，通过提供分别在由单一溶剂或溶剂混合物组成的合适的溶剂系统中的西他列汀碱和选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、草酸、乙磺酸、乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、癸酸、苯甲酸、马尿酸、反式桂皮酸、丙二酸、柠檬酸、1-羟基-2-萘甲酸、巴豆酸和抗坏血酸的药学上可接受的酸的混合物，然后通过沉淀、固体盐过滤、蒸发、喷雾干燥或本领域中已知的其他常规技术分离所得到的西他列汀盐。
合适的溶剂选自醇类、酮类、腈类、酯类和水、或其混合物，优选选自丙酮、C1-C4醇(优选选自甲醇、乙醇和异丙醇(iPrOH))、乙腈和水、或其混合物。
能够将处于天然状态或溶液中的药学上可接受的酸加入到西他列汀碱的溶液中。
优选地以等摩尔比将药学上可接受的酸加入到西他列汀碱中，或者使用过量的酸。
包含西他列汀碱和药学上可接受的酸的混合物的溶剂系统的温度是从环境温度到溶剂系统的沸点。在将西他列汀碱和所选择的有机酸溶解于液体介质之后，优选将所得到的溶液保持在低于40℃、更优选低于30℃、合适地在约环境温度(例如约20-25℃)的温度下直到形成盐。注意该低温条件有助于得到并维持稳定的盐形式、而没有产生分解产物的风险。已经发现相当数量的分解或崩解产物伴随本发明的盐在较高温度下出现在溶液中。
通过沉淀能够从反应溶液分离或回收西他列汀盐。根据溶剂系统，能够自发形成沉淀。或者，通过降低反应混合物的温度(特别是提高了反应混合物的初始温度的情况下)能够诱导发生沉淀。通过减少溶液体积(优选在减压条件下)或者完全蒸发溶剂也能够诱导发生沉淀。而且，通过加入反溶剂(例如水、醚类和烃类)可以导致发生沉淀。或者，通过加入晶种可以启动沉淀。
在本发明的一个方面，通过将处于天然状态或溶液中的药学上可接受的酸加入到西他列汀在选自醇类、酮类、腈类、酯类和水或其混合物(优选选自丙酮、C1-C4醇类、乙腈和水)的溶剂中的溶液中制备西他列汀盐，任选地加热混合物从而得到溶液并冷却。在将搅拌的混合物从加热溶液冷却至低于40℃、优选至室温(例如约20-25℃)或低于室温(同时任选地加入晶种)之后，在低于40℃的合适温度下、优选在-10至25℃长时间静置溶液之后形成盐的沉淀，二者都任选地在通过部分蒸发溶剂而浓缩溶液之后进行。
在另一个选择中，通过在1种或2种起始组分的混悬液中再沉淀、或者通过加入优选选自水、醚类和烃类(最优选选自水和乙醚)的反溶剂而沉淀来形成盐。异丙醇(iPrOH)也可以用作反溶剂。
在本发明的另一个方面，通过将天然状态或溶解的药学上可接受的酸加入到在低级醇(甲醇、乙醇或异丙醇(iPrOH))中的西他列汀碱的溶液中，然后完全或部分蒸发溶剂来制备西他列汀盐。
在本发明的另一个方面，通过将处于固体状态或溶液中的D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、草酸、乙磺酸、乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、癸酸、苯甲酸、马尿酸、反式桂皮酸、丙二酸、柠檬酸、1-羟基-2-萘甲酸、巴豆酸或抗坏血酸加入到在选自醇类、酮类、腈类、酯类和水或其混合物(优选选自丙酮、C1-C4醇类、乙腈和水)的溶剂中的西他列汀的溶液中来制备西他列汀D-葡糖醛酸盐、西他列汀L-葡糖醛酸盐、西他列汀戊二酸盐、西他列汀硫酸氢盐、西他列汀L-乳酸盐、西他列汀D-乳酸盐、西他列汀草酸盐、西他列汀乙磺酸盐、西他列汀乙酸盐、西他列汀L-扁桃酸盐、西他列汀D-扁桃酸盐、西他列汀癸酸盐、西他列汀苯甲酸盐、西他列汀马尿酸盐、西他列汀反式肉桂酸盐、西他列汀丙二酸盐、西他列汀柠檬酸盐、西他列汀1-羟基-2-萘甲酸盐、西他列汀巴豆酸盐或西他列汀抗坏血酸盐，任选地加热混合物从而得到溶液并冷却。在将搅拌的混合物从加热溶液冷却至低于40℃、优选至室温(例如约20-25℃)或低于室温(同时任选地加入晶种)之后，在低于40℃的合适温度下、优选在-10至25℃长时间静置溶液之后形成盐的沉淀，二者都任选地在通过部分蒸发溶剂而浓缩溶液之后进行。在另一种选择中，通过在1种或2种起始组分的混悬液中再沉淀、或者通过加入优选选自水、醚类和烃的反溶剂而沉淀来形成盐。异丙醇(iPrOH)也可以用作反溶剂。
在一个优选的实施例中，将西他列汀碱溶解于甲醇中。在搅拌下和通常在约室温(例如约20-25℃)下，将优选与西他列汀碱等摩尔比或稍微过量的固体状态的D-葡糖醛酸加入到西他列汀碱的溶液中。当形成均匀溶液时，在搅拌下和通常在约室温下，缓慢加入异丙醇(iPrOH)。随后在约室温下将分散液搅拌6-24个小时，优选约12个小时。收集所得到的晶体，优选使用通过多孔陶瓷过滤器的抽滤法，并且任选地用异丙醇(iPrOH)洗涤。
根据该方法制备的西他列汀D-葡糖醛酸盐表现出包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：5.1±0.2°，12.7±0.2°，15.4±0.2°，17.1±0.2°，19.5±0.2°，21.5±0.2°，22.5±0.2°，26.2±0.2°和26.9±0.2°。
根据该方法制备的西他列汀D-葡糖醛酸盐表现出在约126-129℃的熔点。
在另一个优选的实施例中，将西他列汀碱溶解于乙腈中。在搅拌下和通常在约室温(例如约20-25℃)下，将优选与西他列汀碱等摩尔比或稍微过量的戊二酸溶液(优选在乙腈中)滴加到西他列汀碱的溶液中。然后将溶液混合物加热至回流温度直到形成澄清的溶液，随后在搅拌下使其缓慢冷却，优选冷却至约室温。任选地在冷却溶液时加入晶种。收集所得到的晶体，优选使用通过多孔陶瓷过滤器的抽滤法。
通过将西他列汀游离碱溶解于乙腈中制备所述的晶种。在搅拌下和通常在约室温下，将优选与西他列汀碱等摩尔比的戊二酸溶液(优选在乙腈中)滴加到西他列汀碱的溶液中，随后蒸发溶剂。
根据该方法制备的西他列汀戊二酸盐表现出包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：6.4±0.2°，8.0±0.2°，12.9±0.2°，15.4±0.2°，17.6±0.2°，20.8±0.2°，23.0±0.2°，24.7±0.2°，25.4±0.2°和26.6±0.2°。
根据该方法制备的西他列汀戊二酸盐表现出在约112-118℃的熔点。
在另一个优选的实施例中，将西他列汀碱溶解于乙腈中。在搅拌下和通常在约室温(例如约20-25℃)下，将优选与西他列汀碱等摩尔比或稍微过量的硫酸溶液(优选使用浓的95-97％硫酸)滴加到西他列汀碱的溶液中。随后通常在约室温下搅拌溶液混合物，优选搅拌约2个小时。随后蒸发溶剂并且任选地在搅拌下和通常在约室温下分散所形成的固体(优选约2个小时)，优选将其分散在甲基叔丁基醚(tBuOMe)中。收集所得到的晶体，优选使用通过多孔陶瓷过滤器的抽滤法。
根据该方法制备的西他列汀硫酸氢盐表现出包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：4.7±0.2°，14.2±0.2°，15.4±0.2°，18.1±0.2°，19.3±0.2°，22.0±0.2°，23.3±0.2°，24.4±0.2°，26.3±0.2°和26.8±0.2°。
根据该方法制备的西他列汀硫酸氢盐表现出在约184-190℃的熔点。
在另一个优选的实施例中，将西他列汀碱溶解于甲醇和异丙醇(iPrOH)(优选体积比为约1∶5)的混合物中。通常在约室温(例如约20-25℃)下和任选地在搅拌下，将优选与西他列汀碱等摩尔比或稍微过量的L-乳酸(优选使用浓缩的99％L-乳酸)滴加到西他列汀碱的溶液中。然后加入晶种。随后在约室温下将所得到分散液搅拌6-24个小时，优选约12个小时。收集所得到的晶体，优选使用通过多孔陶瓷过滤器的抽滤法。
通过将西他列汀游离碱溶解于甲醇和异丙醇(iPrOH)(优选体积比为约1∶5)的混合物中制备所述的晶种。通常在约室温下和任选地在搅拌下，将优选与西他列汀碱等摩尔比的L-乳酸(优选使用浓缩的99％L-乳酸)滴加到西他列汀碱的溶液中，随后蒸发溶剂。
根据该方法制备的西他列汀L-乳酸盐表现出包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：6.4±0.2°，7.9±0.2°，10.5±0.2°，17.8±0.2°，20.3±0.2°，21.5±0.2°，23.8±0.2°，24.5±0.2°，25.7±0.2°和27.3±0.2°。
根据该方法制备的西他列汀L-乳酸盐表现出在约150-151℃的熔点。
在另一个优选的实施例中，将西他列汀碱溶解于乙醇中。在搅拌下和通常在约室温(例如约20-25℃)下，将优选与西他列汀碱等摩尔比或稍微过量的固态草酸加入到西他列汀碱的溶液中。溶液保持搅拌直到形成沉淀。收集所得到的晶体，优选使用通过多孔陶瓷过滤器的抽滤法。
根据该方法制备的西他列汀草酸盐表现出包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：8.4±0.2°，11.2±0.2°，17.0±0.2°，17.5±0.2°，18.4±0.2°，20.9±0.2°，23.9±0.2°，25.4±0.2°，27.0±0.2°和27.9±0.2°。
根据该方法制备的西他列汀草酸盐表现出在约189-190℃的熔点。
在另一个优选的实施例中，将西他列汀碱溶解于甲醇和异丙醇(iPrOH)(优选体积比为约1∶6)的混合物中。在搅拌下和通常在约室温(例如约20-25℃)下，将优选与西他列汀碱等摩尔比或稍微过量的乙磺酸水溶液(优选0.2M乙磺酸溶液)滴加到西他列汀碱的溶液中。然后溶液混合物保持搅拌，优选通常在约室温下搅拌约2个小时。收集所得到的西他列汀乙磺酸盐的晶体，优选使用通过多孔陶瓷过滤器的抽滤法。
根据该方法制备的西他列汀乙磺酸盐表现出在约199-202℃的熔点。
在另一个优选的实施例中，将西他列汀碱溶解于甲醇中。在搅拌下和通常在约室温(例如约20-25℃)下，将优选与西他列汀碱等摩尔比或稍微过量的乙酸(优选使用浓缩的100％乙酸)滴加到西他列汀碱的溶液中。然后蒸发溶剂并且将所形成的固体优选分散于异丙醇(iPrOH)中，随后加热到约70℃直至全部残留物溶解。然后将溶液放入冰箱，优选在-5℃以下放置6-24个小时、优选约12个小时。收集所得到的西他列汀乙酸盐的晶体，优选使用通过多孔陶瓷过滤器的抽滤法。
根据该方法制备的西他列汀乙酸盐表现出在约113-117℃的熔点。
在另一个优选的实施例中，将西他列汀碱溶解于乙腈中。通常在约室温(例如约20-25℃)下和任选地在搅拌下，将优选与西他列汀碱等摩尔比或稍微过量的固态癸酸加入到西他列汀碱的溶液中。溶液保持搅拌约1个小时，随后蒸发溶剂。在减压和约30℃条件下，任选地进一步干燥固态的西他列汀癸酸盐6-24个小时、优选约12个小时。
根据该方法制备的西他列汀癸酸盐表现出在约93-97℃的熔点。
在另一个优选的实施例中，将西他列汀碱溶解于乙醇中。在搅拌下和通常在约室温(例如约20-25℃)下，将优选与西他列汀碱等摩尔比或稍微过量的固态L-扁桃酸加入到西他列汀碱的溶液中。随后蒸发溶剂，得到白色粉末的西他列汀L-扁桃酸盐。
根据该方法制备的西他列汀L-扁桃酸盐表现出在约166-170℃的熔点。
本发明的另一个方面是单位剂型的药物组合物，含有1种或多种药学上可接受的载体或其他赋形剂，其用来给予治疗有效量的具有本发明的药学上可接受的酸的西他列汀盐，即西他列汀D-葡糖醛酸盐、西他列汀L-葡糖醛酸盐、西他列汀戊二酸盐、西他列汀硫酸氢盐、西他列汀L-乳酸盐、西他列汀D-乳酸盐、西他列汀草酸盐、西他列汀乙磺酸盐、西他列汀乙酸盐、西他列汀L-扁桃酸盐、西他列汀D-扁桃酸盐、西他列汀癸酸盐、西他列汀苯甲酸盐、西他列汀马尿酸盐、西他列汀反式肉桂酸盐、西他列汀丙二酸盐、西他列汀柠檬酸盐、西他列汀1-羟基-2-萘甲酸盐、西他列汀巴豆酸盐或西他列汀抗坏血酸盐，优选西他列汀D-葡糖醛酸盐、西他列汀戊二酸盐、西他列汀硫酸氢盐、西他列汀L-乳酸盐或西他列汀草酸盐。
当以西他列汀碱计算，本发明的西他列汀盐的治疗有效量是5-200mg、优选10-150mg、更优选25-100mg的盐的量。
根据本发明的药学上可接受的盐能够体现为例如片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂和栓剂的形式或者其组合形式。根据本发明的药物组合物能够适用于本发明的西他列汀盐的速释或缓释。为了增加适口性或调节崩解或吸收，固体药物组合物例如能够进行包衣。
药学上可接受的赋形剂可以选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、芳香剂、调味剂、甜味剂和制药技术领域中已知的其他赋形剂。优选地，载体和赋形剂可以选自乳糖、微晶纤维素、纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠)、聚丙烯酸酯、碳酸钙、淀粉、胶体二氧化硅、无水磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和制药技术领域中已知的其他赋形剂。
任选地，本发明的药物组合物可以是包含除西他列汀盐之外的1种或多种另外的药物活性成分的组合产品，优选的1种或多种另外的药物活性成分选自胰岛素增敏剂、胰岛素、胰岛素模拟物、磺酰脲类、α-葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1模拟物、GLP-1受体激动剂、GIP、GIP模拟物、PACAP、PACAP模拟物、PACAP受体激动剂、降胆固醇剂、PPARδ激动剂、抗肥胖化合物、回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂、用于炎症的药、抗高血压药、葡萄糖激酶活化剂(GKAs)、1型11β-羟化类固醇脱氢酶的抑制剂、胆固醇脂转移蛋白(CETP)的抑制剂和果糖-1，6-二磷酸酶的抑制剂。
最优选的另外的药物活性成分是二甲双胍和/或其药学上可接受的盐。
根据本发明的药物组合物可以通过制药技术领域中已知的方法制备。考虑到本文所公开的西他列汀盐的温度敏感性，根据本发明的药物组合物的制备方法的优选的实施方案是：其中涉及处理西他列汀盐从而得到需要的最终药物组合物的全部步骤都在低于约40℃、优选低于30℃的温度下进行。其特别适用于在溶液中或在潮湿条件下进行的步骤。因此，各西他列汀盐能够维持稳定性并且产生较少的分解产物。稳定性和较少的分解产物的产生能够通过本文所公开的各自的熔点来确定。
本发明的另一方面是通过使用有效量的本发明的西他列汀盐治疗和/或预防哺乳动物中与DPP-IV抑制剂相关的临床病症、特别是治疗2型糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗和肥胖的方法，所述的本发明的西他列汀盐是西他列汀D-葡糖醛酸盐、西他列汀L-葡糖醛酸盐、西他列汀戊二酸盐、西他列汀硫酸氢盐、西他列汀L-乳酸盐、西他列汀D-乳酸盐、西他列汀草酸盐、西他列汀乙磺酸盐、西他列汀乙酸盐、西他列汀L-扁桃酸盐、西他列汀D-扁桃酸盐、西他列汀癸酸盐、西他列汀苯甲酸盐、西他列汀马尿酸盐、西他列汀反式肉桂酸盐、西他列汀丙二酸盐、西他列汀柠檬酸盐、西他列汀1-羟基-2-萘甲酸盐、西他列汀巴豆酸盐或西他列汀抗坏血酸盐，优选西他列汀D-葡糖醛酸盐、西他列汀戊二酸盐、西他列汀硫酸氢盐、西他列汀L-乳酸盐或西他列汀草酸盐。
在另一个方面，本发明涉及本发明的西他列汀盐用于制备治疗和/或预防哺乳动物中与DPP-IV抑制剂相关的临床病症、特别是治疗2型糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗和肥胖的药物的用途，所述的本发明的西他列汀盐是西他列汀D-葡糖醛酸盐、西他列汀L-葡糖醛酸盐、西他列汀戊二酸盐、西他列汀硫酸氢盐、西他列汀L-乳酸盐、西他列汀D-乳酸盐、西他列汀草酸盐、西他列汀乙磺酸盐、西他列汀乙酸盐、西他列汀L-扁桃酸盐、西他列汀D-扁桃酸盐、西他列汀癸酸盐、西他列汀苯甲酸盐、西他列汀马尿酸盐、西他列汀反式肉桂酸盐、西他列汀丙二酸盐、西他列汀柠檬酸盐、西他列汀1-羟基-2-萘甲酸盐、西他列汀巴豆酸盐或西他列汀抗坏血酸盐，优选西他列汀D-葡糖醛酸盐、西他列汀戊二酸盐、西他列汀硫酸氢盐、西他列汀L-乳酸盐或西他列汀草酸盐。
实验步骤
表1：西他列汀盐在25℃在水中的溶解度
Figure BDA0000097067250000151
使用来自Avantium Technologies的Crystal16TM测量在水中的溶解度。
根据WO 2005/003135中所记载的方法制备西他列汀磷酸盐。
根据WO 2003/004498的方法制备西他列汀游离碱。
实施例1(西他列汀D-葡糖醛酸盐)：
在100ml烧瓶中，在搅拌下将西他列汀游离碱(1.20g)和D-葡糖醛酸(604mg)溶解于甲醇(8ml)和水(3ml)中。当形成均匀溶液时，在搅拌下和在室温下缓慢加入iPrOH(异丙醇)(50ml)。形成白色沉淀并且在室温下分散液保持搅拌12个小时。使用通过多孔陶瓷过滤器的抽滤法收集所形成的晶体并且用10ml iPrOH洗涤从而得到白色粉末(1.64g，92％)。熔点126-129℃。
实施例2(西他列汀戊二酸盐)：
在50ml烧瓶中，将西他列汀游离碱(1.01g)溶解于乙腈(10ml)中。然后在搅拌下滴加在乙腈(7ml)中的戊二酸(344mg)的溶液。加完后，出现沉淀，伴随胶状残留物。然后将混合物加热至回流温度直到形成澄清的溶液，在搅拌下缓慢冷却至室温，同时加入晶种。使用通过多孔陶瓷过滤器的抽滤法收集所形成的晶体从而得到白色粉末(1.20g，90％)。熔点112-118℃。
通过将西他列汀游离碱(1.01g)溶解于乙腈(10ml)中、在搅拌下滴加在乙腈(7ml)中的戊二酸(344mg)、然后蒸发溶剂制备实施例2中所用的晶种。
实施例3(西他列汀硫酸氢盐)：
在50ml烧瓶中，将西他列汀游离碱(505mg)溶解于乙腈(10ml)中。向该溶液滴加在乙腈(5ml)中的H2SO4(66.4μl，浓度＝95-97％)溶液并且保持搅拌超过2个小时。在不成功的过滤之后，蒸发溶液至干燥并且在室温下搅拌2个小时将所形成的固体分散到甲基叔丁醚(tBuOMe)(50ml)中。通过多孔陶瓷过滤器过滤所形成的分散液并且收集白色晶体(592mg，95％)。熔点184-190℃。
实施例4(西他列汀L-乳酸盐)：
在50ml烧瓶中，将西他列汀游离碱(1.20g)溶解于甲醇(2ml)和iPrOH(10ml)中。然后滴加L-乳酸(243μl，浓度＝99％)。加入晶种并且开始沉淀。在室温下分散液持续搅拌12个小时。使用通过多孔陶瓷过滤器的抽滤法收集所形成的晶体从而得到白色粉末(571mg，35％)。熔点150-151℃。
通过将西他列汀游离碱(1.20g)溶解于甲醇(2ml)和iPrOH(10ml)中、在搅拌下滴加L-乳酸(243μl，浓度＝99％)、然后蒸发溶剂制备实施例4中所用的晶种。
实施例5(西他列汀草酸盐)：
向溶解于乙醇(15ml)中的西他列汀游离碱(1.05g)的溶液加入草酸(0.23g)，在室温下搅拌溶液直到形成沉淀。通过过滤收集晶体(1.05g，85％)。熔点189-190℃。
实施例6(西他列汀乙磺酸盐)：
在50ml烧瓶中，将西他列汀游离碱(303mg)溶解于甲醇(1.5ml)和iPrOH(10ml)中。然后滴加0.2M乙磺酸的溶液(3.72ml)并且在室温下保持搅拌2个小时。使用通过多孔陶瓷过滤器的抽滤法收集所形成的晶体从而得到白色粉末(272mg，71％)。熔点199-202℃。
实施例7(西他列汀乙酸盐)：
在50ml烧瓶中，将西他列汀游离碱(500mg)溶解于3ml甲醇并且在室温下在搅拌下滴加乙酸(81.7μl，浓度＝100％)。蒸发溶剂并且向烧瓶加入9ml iPrOH。将烧瓶加热到大约70℃直到全部残留物溶解，随后将其置于冰箱12个小时。使用通过多孔陶瓷过滤器的抽滤法收集所形成的晶体从而得到白色粉末(505mg，88％)。熔点113-117℃。
实施例8(西他列汀癸酸盐)：
在50ml烧瓶中，将西他列汀游离碱(307mg)溶解于乙腈(10ml)并且加入癸酸(130mg)。在室温下反应混合物保持搅拌1个小时之后，蒸发溶剂。固体残留物进一步干燥过夜(5mBar的减压，30℃)。收集白色粉末(437mg)。熔点93-97℃。
实施例9(西他列汀L-扁桃酸盐)：
将西他列汀游离碱(0.54g)和L-扁桃酸(0.20g)溶解于乙醇(20m)。蒸发溶液从而得到白色粉末(0.70g，95％)。熔点166-170℃。
根据类似于实施例1-9的方法制备其他的西他列汀盐，例如西他列汀L-苹果酸盐、西他列汀柠檬酸盐、西他列汀丙二酸盐、西他列汀D-扁桃酸盐、西他列汀苯甲酸盐和西他列汀1-羟基-2-萘甲酸盐。
分析方法
X射线粉末衍射法：
获得粉末X射线衍射(XRD)图谱的条件：通过本领域中已知的方法得到粉末X射线衍射图谱，使用具有X′Celerator检测器的Philips X′PertPRO衍射仪，使用CuKα辐射(管子在45kV和40mA进行操作)，采用Bragg-Brentano(反射)几何学。以0.033°2θ的步进，从2至40°2θ和每一步进为50秒的测量时间记录数据。使用可变辐散和防散射的狭缝来维持12mm的照射样品长度。

Claims (19)

1.具有药学上可接受的酸的西他列汀盐以及所述盐的水合物和溶剂化物，所述的药学上可接受的酸选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、草酸、L-扁桃酸和D-扁桃酸。
2.根据权利要求1的西他列汀盐，其中药学上可接受的酸选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、草酸、L-乳酸和D-乳酸。
3.根据权利要求1的西他列汀盐或其水合物或溶剂化物，其是西他列汀D-葡糖醛酸盐，任选地是晶体形式或无定形形式。
4.根据权利要求3的西他列汀D-葡糖醛酸盐，其是晶体形式并且具有包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：5.1±0.2°，12.7±0.2°，15.4±0.2°，17.1±0.2°，19.5±0.2°，21.5±0.2°，22.5±0.2°，26.2±0.2°和26.9±0.2°。
5.根据权利要求1的西他列汀盐或其水合物或溶剂化物，其是西他列汀戊二酸盐，任选地是晶体形式或无定形形式。
6.根据权利要求5的西他列汀戊二酸盐，其是晶体形式并且具有包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：6.4±0.2°，8.0±0.2°，12.9±0.2°，15.4±0.2°，17.6±0.2°，20.8±0.2°，23.0±0.2°，24.7±0.2°，25.4±0.2°和26.6±0.2°。
7.根据权利要求1的西他列汀盐或其水合物或溶剂化物，其是西他列汀L-乳酸盐，任选地是晶体形式或无定形形式。
8.根据权利要求7的晶体西他列汀L-乳酸盐，其是晶体形式并且具有包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：6.4±0.2°，7.9±0.2°，10.5±0.2°，17.8±0.2°，20.3±0.2°，21.5±0.2°，23.8±0.2°，24.5±0.2°，25.7±0.2°和27.3±0.2°。
9.根据权利要求1的西他列汀盐或其水合物或溶剂化物，其是西他列汀草酸盐，任选地是晶体形式或无定形形式。
10.根据权利要求10的西他列汀草酸盐，其是晶体形式并且具有包含以下特征反射角2θ的粉末X射线衍射图谱：8.4±0.2°，11.2±0.2°，17.0±0.2°，17.5±0.2°，18.4±0.2°，20.9±0.2°，23.9±0.2°，25.4±0.2°，27.0±0.2°和27.9±0.2°。
11.具有药学上可接受的酸的西他列汀盐以及所述盐的水合物和溶剂化物，所述的药学上可接受的酸选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、乙磺酸、草酸、乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、癸酸、苯甲酸、马尿酸、反式桂皮酸、丙二酸、柠檬酸、1-羟基-2-萘甲酸、巴豆酸和抗坏血酸。
12.制备根据权利要求1-11中任意一项的西他列汀盐的方法，其包含以下步骤：
a)提供包含西他列汀(碱)和所选择的药学上可接受的酸的混合物；和
b)分离所得到的西他列汀盐，
其中这样提供所述的混合物：在已经将西他列汀碱和所选择的药学上可接受的酸溶解于液体介质之后，溶液维持在低于40℃、优选低于30℃的温度条件下，任选地进行搅拌，直至形成所述的西他列汀盐；因此不需将温度升至40℃或更高就从液体介质中分离出所得到的西他列汀盐。
13.根据权利要求12的方法，其中步骤a)包含将西他列汀碱溶解于特别为所要制备的盐选择的溶剂，并且将所选择的药学上可接受的酸、优选以固态加入到所得的溶液中。
14.根据权利要求13的方法，其中
为了制备葡糖醛酸盐，使用甲醇，
为了制备戊二酸盐，使用乙腈，
为了制备硫酸盐，使用乙腈，
为了制备乳酸盐，使用甲醇和异丙醇的混合物，
为了制备草酸盐，使用乙醇，
为了制备乙酸盐，使用甲醇，
为了制备癸酸盐，使用乙腈，和
为了制备扁桃酸盐，使用乙醇，
用于在加入各自所选择的药学上可接受的酸之前分别溶解西他列汀碱。
15.根据权利要求12的方法，其中在溶解之后，在约20-25℃的温度保持所述的混合物直到盐形成。
16.包含根据权利要求1-11中任意一项的西他列汀盐的药物组合物。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中所述的西他列汀盐是西他列汀D-葡糖醛酸盐、西他列汀L-葡糖醛酸盐、西他列汀L-乳酸盐、西他列汀D-乳酸盐或西他列汀草酸盐。
18.根据权利要求17的药物组合物，其中所述的西他列汀盐是西他列汀D-葡糖醛酸盐或西他列汀L-葡糖醛酸盐。
19.根据权利要求16-18中任意一项的药物组合物，其用于治疗哺乳动物的2型糖尿病。
CN2010800156293A 2009-02-11 2010-02-10 西他列汀的新盐 Pending CN102388047A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09152526A EP2218721A1 (en) 2009-02-11 2009-02-11 Novel salts of sitagliptin
EP09152526.1 2009-02-11
PCT/EP2010/051661 WO2010092090A2 (en) 2009-02-11 2010-02-10 Novel salts of sitagliptin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102388047A true CN102388047A (zh) 2012-03-21

Family

ID=40601231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800156293A Pending CN102388047A (zh) 2009-02-11 2010-02-10 西他列汀的新盐

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20120077760A1 (zh)
EP (2) EP2218721A1 (zh)
JP (1) JP2012517456A (zh)
CN (1) CN102388047A (zh)
AU (1) AU2010212923A1 (zh)
CA (1) CA2751385A1 (zh)
WO (1) WO2010092090A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104016993A (zh) * 2013-02-22 2014-09-03 成都先导药物开发有限公司 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体
CN106456998A (zh) * 2014-04-17 2017-02-22 默沙东公司 西格列汀丹宁酸盐复合物

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100069637A1 (en) 2008-07-29 2010-03-18 Medichem S.A. CRYSTALLINE SALT FORMS OF A 5,6,7,8-TETRAHYDRO-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINE DERIVATIVE
WO2011123641A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of sitagliptin salts
WO2012025944A2 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 Usv Limited Sitagliptin, salts and polymorphs thereof
WO2012076973A2 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of dipeptidyl peptidase iv inhibitor
EP2789616A1 (en) 2011-03-03 2014-10-15 Cadila Healthcare Limited A novel gentisate salt of a DPP-IV inhibitor
EP2691083B1 (en) 2011-03-29 2017-08-02 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of sitagliptin
US20150025080A1 (en) 2011-06-29 2015-01-22 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dispersions of sitagliptin and processes for their preparation
AU2012277403A1 (en) 2011-06-30 2014-01-30 Ranbaxy Laboratories Limited Novel salts of sitagliptin
EA024688B1 (ru) 2011-07-27 2016-10-31 ФАРМА ДжРС, Д.О.О. Способ получения ситаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей
WO2013054364A2 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Laurus Labs Private Limited Novel salts of sitagliptin, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof
EP2788352A1 (en) 2011-12-08 2014-10-15 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of sitagliptin salts
ES2421956B1 (es) 2012-03-02 2014-09-29 Moehs Ibérica S.L. Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina
WO2016046679A1 (en) * 2014-09-28 2016-03-31 Mohan M Alapati Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
CZ27930U1 (cs) 2015-01-13 2015-03-10 Zentiva, K.S. Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu
CZ27898U1 (cs) 2015-01-13 2015-03-02 Zentiva, K.S. Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu
KR20170036288A (ko) 2015-09-24 2017-04-03 주식회사 종근당 시타글립틴의 신규염 및 이의 제조방법
MX2016016260A (es) 2016-12-08 2018-06-07 Alparis Sa De Cv Nuevas formas solidas de sitagliptina.
JP2021014404A (ja) * 2017-10-13 2021-02-12 アステラス製薬株式会社 トリアゾロピラジン誘導体の塩及び結晶

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003004498A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Merck & Co., Inc. Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2005072530A1 (en) * 2004-01-16 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
CN1845674A (zh) * 2003-09-02 2006-10-11 默克公司 一种二肽基肽酶iv抑制剂的磷酸盐新晶体
WO2007035198A2 (en) * 2005-07-25 2007-03-29 Merck & Co., Inc. Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9709945D0 (en) * 1997-05-17 1997-07-09 Glaxo Group Ltd A novel salt
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
WO2005030127A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
EP1781653A1 (en) * 2004-07-05 2007-05-09 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted pyrazoles as cyclin dependent kinases (cdk) or aurora kinase or glycogen synthase 3 (gsk-3) inhibitors
EP1796671A4 (en) 2004-09-15 2009-01-21 Merck & Co Inc AMORPHOUS FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR
ITMI20062102A1 (it) * 2006-11-02 2008-05-03 Abiogen Pharma Spa Nuovui sali di 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-ottaidrobenzo-d-isossazol-4-one
EP2679590A1 (en) * 2007-12-20 2014-01-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the Preparation of Sitagliptin and Pharmaceutically acceptable Salts thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003004498A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Merck & Co., Inc. Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN1845674A (zh) * 2003-09-02 2006-10-11 默克公司 一种二肽基肽酶iv抑制剂的磷酸盐新晶体
WO2005072530A1 (en) * 2004-01-16 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2007035198A2 (en) * 2005-07-25 2007-03-29 Merck & Co., Inc. Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104016993A (zh) * 2013-02-22 2014-09-03 成都先导药物开发有限公司 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体
CN104016993B (zh) * 2013-02-22 2016-09-07 成都先导药物开发有限公司 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体
CN106456998A (zh) * 2014-04-17 2017-02-22 默沙东公司 西格列汀丹宁酸盐复合物
CN106456998B (zh) * 2014-04-17 2020-07-28 默沙东公司 西格列汀丹宁酸盐复合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010092090A2 (en) 2010-08-19
JP2012517456A (ja) 2012-08-02
EP2396332A2 (en) 2011-12-21
AU2010212923A1 (en) 2011-08-25
CA2751385A1 (en) 2010-08-19
EP2218721A1 (en) 2010-08-18
US20120077760A1 (en) 2012-03-29
WO2010092090A3 (en) 2011-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102388047A (zh) 西他列汀的新盐
CN101379064B (zh) 二氢蝶啶酮衍生物的三氢氯酸盐形式及其制备方法
CA2516471C (en) Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same
RU2652121C2 (ru) Многокомпонентная кристаллическая система, содержащая нилотиниб и выбранные сокристаллообразователи
CN101143863B (zh) 5-甲基四氢叶酸的拆分及其成盐方法
US20060025418A1 (en) Methods of making and using N-desmethylzopiclone
CN102264726B (zh) 舒尼替尼盐
CA2970926C (en) Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
MX2011006713A (es) Formas salinas de compuesto organico.
JP2013079273A (ja) 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
TW200524610A (en) Phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
EP2635563B1 (en) Crystalline forms of hydrochloride salt of (4a-r,9a-s)-1-(1h-benzoimidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1h-indeno [2,1-b]pyridine-6-carbonitrile and their use as hsd 1 inhibitors
KR20130138768A (ko) 5-ｈｔ2ｃ 아고니스트의 신속-용해성 투여 형태
JP7168447B2 (ja) ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法
EP3279201B1 (en) Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor
CN101959846A (zh) 新的o-去甲基-文拉法辛盐
CN106279126B (zh) 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
WO2012020016A1 (en) Crystalline form of pyrimidio[6,1-a]isoquinolin-4-one compound
EP1622899B1 (en) Pioglitazone sulfate, pharmaceutical compositions and their use
CN103421011B (zh) 一种制备磷酸西他列汀无水晶型i的方法
CN111683934B (zh) (r)-3-(1-(2,3-二氯-4-(吡嗪-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的延胡索酸盐、制备方法及其用途
CN101854934A (zh) 含有烟酸氨氯地平和沙坦类药物的治疗组合物
CN113559074B (zh) 一种喹啉类化合物缓释片及其制备方法
WO2016127898A1 (zh) 一种化合物的a晶型及其制备方法
CN105399725A (zh) 曲格列汀化合物其盐、晶体、药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120321