CN102388039B - 用作ccr4受体拮抗剂的吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了吲唑化合物(I)、其制备方法、这些方法中可用的中间体、含有该化合物的药物组合物及其在与CCR4受体拮抗剂有关的治疗中的应用。

Description

用作CCR4受体拮抗剂的吡唑衍生物
发明领域
本发明涉及吲唑化合物、其制备方法、这些方法中可用的中间体、含有该化合物的药物组合物及其在治疗中的应用。
发明背景
趋化因子被认为在大量疾病或症状的免疫和炎性反应中起重要作用。CC-趋化因子受体4(下文称为CCR4)最初从嗜碱细胞系中克隆(Power等人，J.Biol.Chem.；270：19495：1995)。小分子CCR4受体拮抗剂在本领域中已知，它们的例子在Andrews等人(Mol.Pharmacol 73：855，2008)中记载。
发明内容
在本发明的第一方面，提供了式(I)化合物或其盐，更特别地是式(I)化合物或其药学上可接受的盐
在本发明的第二方面，提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂和赋形剂的药物组合物。
在本发明的第三方面，提供了用于治疗，特别是用于治疗CCR4受体拮抗剂适用的疾病或病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第四方面，提供了治疗需要的受试者中CCR4受体拮抗剂适用的疾病或病症的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第五方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗CCR4受体拮抗剂适用的疾病或病症的药物中的应用。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物或其盐
其中
R1选自(1)、(2)、(3)、(4)和(5)
(1)式(a)的基团
其中A选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)和(viii)
(i)氢；
(ii)任选地被一个或多个-NRaRb、-ORc、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、杂环基、苯基或杂芳基取代的C1-6烷基；
(iii)任选地被-C(O)ORc或-NRaRb基团取代的C3-7环烷基；
(iv)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的杂环基；
(v)任选地被一个或多个卤素或C1-6烷基取代的杂芳基；
(vi)-NRaRb；
(vii)被-(CH2)pC(O)OH基团取代的苯基，其中p为0、1、2或3；或
(viii)-(CH2)7C(O)OH
(2)式(b)的基团
其中B是C1-6烷基；
(3)-C(O)NRaRb或-CH2C(O)NRaRb；
(4)-S(O)2NRaRb；
(5)任选地被NRaRb取代的C1-6烷氧基；
Ra、Rb和Rc独立地是氢或C1-6烷基；
R2是卤素、C1-6烷基、CF3、羟基或C1-6烷氧基；
R3是卤素、CF3、羟基、C1-6烷氧基、CRdReOH或CHF2；其中Rd和Re独立地是氢或甲基；
R4是氢、卤素、C1-6烷基或CF3；
R5和R6独立地是氢、卤素或C1-6烷基；且
n为0或1。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其盐
(I)
其中
R1选自(1)、(2)、(3)、(4)和(5)
(1)式(a)的基团
其中A选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)
(i)氢；
(ii)任选地被一个或多个-NRaRb、-ORc、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、杂环基、苯基或杂芳基取代的C1-6烷基；
(iii)任选地被-NRaRb基团取代的C3-7环烷基；
(iv)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的杂环基；
(v)任选地被一个或多个卤素或C1-6烷基取代的杂芳基；
(vi)-NRaRb；
(2)式(b)的基团
其中B是C1-6烷基；
(3)-C(O)NRaRb；
(4)-S(O)2NRaRb；
(5)任选地被NRaRb取代的C1-6烷氧基；
Ra、Rb和Rc独立地是氢或C1-6烷基；
R2是卤素、C1-6烷基、CF3、羟基或C1-6烷氧基；
R3是卤素、CF3、羟基、C1-6烷氧基、CH2OH或CHF2；
R4是氢、卤素、C1-6烷基或CF3；
R5和R6独立地是氢、卤素或C1-6烷基；且
n为0或1。
在一个实施方案中，R1基团在间位(3位)被取代。
在一个实施方案中，R1是式(a)的基团，其中A是C1-6烷基，如甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在进一步的实施方案中，R1是式(a)的基团，其中A是被一个或多个-NRaRb(如NH2、NHMe或NMe2)、-ORc(如OH或OMe)、-C(O)NRaRb(如C(O)NH2)、-C(O)ORc(如C(O)OH或C(O)OMe)、吡咯烷基、苯基或咪唑基取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R1是式(a)的基团，其中A是选自吡咯烷基、哌啶基和吗啉基的杂环基。
在另一个实施方案中，R1是式(a)的基团，其中A是选自呋喃基、咪唑基、吡唑基和噁唑基的杂芳基。
在一个实施方案中，当n是1时，R2选自卤素(如氟或氯)、C1·6烷基(如甲基)或C1·6烷氧基(如甲氧基)。
在一个实施方案中，R3是卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)。在进一步的实施方案中，R3是甲氧基。
在一个实施方案中，R4是氢或氟。
在一个实施方案中，R5和R6独立地是氢、卤素(如氯)或C1-6烷基(如甲基)。在进一步的实施方案中，R5是氯且R6是氢。
在一个实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地是氢或甲基。
在一个特定实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物或其盐
其中R1和R3如上所述定义。
尽管每个变量的实施方案已经在上文分别对每个变量总的列出，但是本发明包括其中式(I)的几个或每个实施方案选自以上列出的每个实施方案的那些化合物。因此，本发明旨在包括本文上述每个变量的实施方案的所有组合，包括其盐。
根据本发明的具体化合物包括本文所述的实施例1-166或其盐。
根据本发明的具体化合物有：
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基丙酰胺，
(2S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基丙酰胺，
或其盐。
在本申请说明书中，除非另外说明：
●术语“卤素”用来描述选自氟、氯或溴的基团；
●术语“C1-6烷基”用来描述包含分别含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的基团或基团的一部分。这些基团的合适的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基；
●术语“C1-6烷氧基”用来描述包含含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的基团或基团的一部分。合适的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基；
●术语“杂环基”或“杂环基环”用来描述含有一个或两个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和的4-7元单环。合适的例子包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
●术语“杂芳基”用来描述含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香环或苯并稠合芳香环。这样的芳香环的合适的例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和吡啶基。这样的苯并稠合芳香环的合适的例子包括喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基；
●术语“C3-7环烷基”用来描述含有至少三个、最多七个碳原子的非芳香碳环。C3-7环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
应当理解，本发明涵盖作为游离碱及作为其盐例如作为其药学可接受的盐的式(I)化合物。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学可接受的盐。
由于在医学中的潜在用途，式(I)化合物的盐理想地是药学可接受的。合适的药学可接受的盐可包括酸或碱加成盐。关于合适的盐的论述参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，66：1-19，(1977)。一般而言，药学可接受的盐可以适当地使用希望的酸或碱容易地制备。得到的盐可以从溶液中沉淀，并通过过滤收集，或者通过蒸发溶剂回收。
药学可接受的碱加成盐可以通过式(I)化合物与合适的无机碱或有机碱(例如三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胆碱、精氨酸、赖氨酸或组氨酸)反应而形成，任选地在合适的溶剂中反应，产生碱加成盐，该碱加成盐通常例如通过结晶和过滤进行分离。药学可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐以及与有机碱形成的盐，包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺的盐。
药学可接受的酸加成盐可以通过式(I)化合物与合适的无机酸或有机酸(如氢溴酸，盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，琥珀酸、马来酸，醋酸，丙酸，富马酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，苯甲酸，水杨酸，谷氨酸，天冬氨酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，萘磺酸如2-萘磺酸，或己酸)反应而形成，任选地在合适的溶剂如有机溶剂中反应，产 生通常例如通过结晶和过滤进行分离的盐。式(I)化合物的药学可接受的酸加成盐可以包括或者例如是氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、醋酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(如2-萘磺酸盐)或己酸盐。
其它药学不可接受的盐，例如甲酸盐、草酸盐或三氟乙酸盐，可以用于例如分离式(I)化合物，并且包括在本发明的范围内。
本发明的范围内包括式(I)化合物的盐的所有可能的化学计量和非化学计量形式。
应当理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，它们在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀或结晶。这些复合物被称为“溶剂合物”。例如，与水的复合物被称为“水合物”。具有高沸点和/或能够形成氢键的溶剂如水、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲醇和乙醇可以用来形成溶剂合物。鉴定溶剂合物的方法包括但不限于NMR和显微分析。式(I)化合物的溶剂合物在本发明的范围内。
本发明的范围内包括式(I)化合物的溶剂合物的所有可能的化学计量和非化学计量形式。
式(I)化合物可以是结晶或无定形的形式。此外，式(I)化合物的一些结晶形式可以作为多晶型物存在，它们包括在本发明的范围内。式(I)化合物的多晶型形式可以使用大量常规分析技术表征和区分，包括但不限于X-射线粉末衍射(XRPD)图案、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和固态核磁共振(SSNMR)。
本文所述的某些化合物可以含有一个或多个手性原子，使得可以形成光学异构体例如对映异构体或非对映异构体。因此，本发明包括式(I)化合物的所有异构体，无论是作为分离的如基本不含其它异构体的(即纯的)单种异构体，或者作为混合物(即外消旋物和外消旋混合物)。分离的如基本不含其它异构体的(即纯的)单个异构体可以被分离，使得存在少于10％，特别是少于大约1％，例如少于大约0.1％的其 它异构体。
异构体的分离可以通过本领域技术人员已知的常规技术例如通过分级结晶、色谱法或HPLC实现。
某些式(I)化合物可以以几种互变异构体形式之一存在。应当理解，本发明包括式(I)化合物的所有互变异构体，无论是作为单种互变异构体还是作为其混合物。
从以上所述应当理解，本发明的范围内包括式(I)化合物及其盐的溶剂合物、水合物、复合物、异构体和多晶型形式。
本发明的化合物可以通过包括标准化学方法在内的多种方法制备。以前定义的任何变量将继续具有以前定义的含义，除非另外说明。说明性的普通合成方法在下文描述，本发明的具体化合物在实施例中制备。
本发明还提供制备式(I)化合物或其盐的方法，该方法包括选自(a)、(b)、(c)或(d)的过程，其中：
(a)包括式(II)化合物或其盐与式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物或其被保护的衍生物反应，
其中R2-R6和n如以上所定义，
其中A如以上所定义；
●和任选地之后将产生的产物脱保护；
(b)包括将式(IV)化合物或其被保护的衍生物与式(Va)或(Vb)化合物反应
其中R3-R6如以上所定义，
其中R1、R2和n如以上所定义，且Hal为卤素；
●和任选地之后将产生的产物脱保护；
(c)包括将式(VI)化合物与式(VII)化合物反应，
其中R1-R4和n如以上所定义，
其中R5和R6如以上所定义，且Hal为卤素；
(d)包括将式(I)化合物或其盐转化为另一种式(I)化合物或其盐。
过程(a)
式(II)化合物和式(IIIa)的羧酸在本领域技术人员熟悉的酰胺形成条件下反应。这样的反应可以在合适的活化基团(例如HATU或TBTU)的存在下在含有碱(例如DIPEA或三乙胺)的合适的有机溶剂(例如DMF或乙腈)中进行。
式(II)化合物和式(IIIa)的羧酸也可以在活化剂如1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯-1-胺的存在下在含有合适的碱(例如DIPEA或三乙胺)的合适的有机溶剂(例如THF或二氯甲烷)中反应。这种方法在Schmidt等人(Synthesis，1988，475)中有记载。
式(IIIb)化合物的合适的例子是酰基氯或酸酐(即，其中离去基团LG1为Cl或OC(O)R)。式(II)化合物与式(IIIb)化合物之间的反应一般在室温或更低的温度下在惰性有机溶剂(如四氢呋喃、DMF、氯仿或二氯甲烷)中进行，任选地在合适的碱例如有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)、碱金属碳酸盐(如碳酸钾)或碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠)的存在下进行。
式(IIIc)化合物的合适的例子是其中离去基因LG2为氯的化合物。式(II)和式(IIIc)化合物一般在合适的溶剂(如四氢呋喃或二氯甲烷)中在合适的碱(如三乙胺或吡啶)的存在下反应。
式(II)和式(IIId)化合物一般在合适的胺(例如三乙胺)的存在下在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)中反应。
应当理解，在式(II)化合物和式(III)化合物的反应中，保护式(III)化合物的一个或多个官能团可能是有利的。保护基团和除去它们的方法的例子可见T.W.Greene′Protective Groups in Organic Synthesis′(3rd edition，J.Wiley and Sons，1999)。合适的胺保护基团包括酰基(例如乙酰基)、氨基甲酸酯(例如2′，2′，2′-三氯乙氧羰基、苄氧羰基或叔丁氧羰基)和芳基烷基(例如苄基)，它们可以根据情况通过水解除去(例如使用酸如二氧六环中的盐酸或二氯甲烷中的三氟乙酸)或还原除去(例如苄基或苄氧羰基的氢解，或使用乙酸中的锌还原去除2′，2′，2′-三氯乙氧羰 基)。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF3)，它可以通过碱催化的水解除去。
式(II)化合物可以通过本文所述的方法制备。作为说明，代表性的式(II)化合物(即其中n为0，R4和R6为氢，R5为氯，且R3为甲氧基)可以通过路线1所述的方法制备。
试剂和条件：a)NH2NH2.H2O，1-丁醇，回流，92％；b)KOH，DMSO，3-氰基苄基氯，60％；c)5-氯-2-噻吩磺酰氯，吡啶，85％；d)1M LiAlH4的乙醚溶液，THF，2M HCl，MeOH，77％
式(III)(a)-(d)化合物可以从商业来源获得。
过程(b)
对于式(Va)化合物，合适的Hal基团是氯、溴、碘，特别是氯。式(IV)化合物一般是其被保护的衍生物的形式(例如使用甲硅烷基醚如3-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基(SEM)作为保护基)。式(IV)化合物和式(Va)化合物的保护的衍生物之间的烷基化反应可以在室温或升高的温度下在微波照射下在惰性有机溶剂(如DMF)中进行，任选地在合适 的碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下进行。可以通过标准方法从这样形成的产物上除去甲硅烷基醚保护基，如通过与四正丁基氟化铵(TBAF)在合适的溶剂如THF中反应。
式(IV)化合物和式(Vb)化合物之间的反应可以使用本领域技术人员熟悉的Mitsunobu反应的条件进行。式(IV)化合物一般是其被保护的衍生物的形式(例如使用磺酰胺保护基)。该反应一般使用三苯基膦与偶氮二羧酸化合物(如TBAD、DIAD或DEAD)在合适的有机溶剂(如THF或DMF)中进行。可以通过用甲醇中的氢氧化钠处理从这样形成的产物上除去磺酰胺保护基。
式(IV)化合物或其被保护的衍生物可以通过本文所述的方法制备。(Va)或(Vb)化合物或者可以购买，或者可以通过本文所述的方法制备。
过程(c)
式(VI)和(VII)化合物之间的反应一般在合适的有机溶剂(如吡啶)中进行。
式(VI)化合物可以通过本文所述的方法制备。作为说明，代表性的式(VI)化合物(即其中n为0，R4为氢，R3为甲氧基，且R1为C(O)NH2)可以通过路线2所述的方法制备。
路线2
合适的式(VII)化合物例如5-氯-2-噻吩磺酰氯、5-甲基-2-噻吩磺酰氯和5-溴-2-噻吩磺酰氯可以购到。
过程(d)
应当理解某些式(I)化合物可以反应形成进一步的式(I)化合物。例如，通过在合适的有机溶剂(如DCM)中与去甲基化剂(如三溴化硼)反应，其中R3为C1-6烷氧基(如甲氧基)的化合物可以转化为其中R3为羟基的相应化合物。
应当理解在上述的过程(a)至(d)的任一个中，将各种基团和部分引入分子的合成步骤的准确顺序可以变化。确保在该过程的一个阶段引入的基团或部分不受随后的转化和反应影响以及相应地选择合成步骤的顺序属于本领域技术人员的技能。
在本发明的另一方面，提供了式(II)化合物或其盐。
某些式(IV)和(VI)化合物也被认为是新的，因此构成本发明的另一方面。
式(I)化合物及其盐被认为是CC趋化因子受体活性特别是CCR4受体活性的抑制剂，因此在治疗CCR4受体拮抗剂适用的疾病或病症中具有潜在应用。
本发明因此提供用于治疗的式(I)化合物或其药学可接受的盐。式(I)化合物或其药用盐可用于治疗CCR4受体拮抗剂适用的疾病或病症。
本发明因此提供用于治疗CCR4受体拮抗剂适用的疾病或病症的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
也提供式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备治疗CCR4受体拮抗剂适用的疾病或病症的药物中的应用。
也提供治疗需要的受试者中CCR4受体拮抗剂适用的疾病或病症的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
合适地，有此需要的受试者是哺乳动物，特别是人。
本文所用的术语“有效量”指药物或药剂能够引起(例如)研究者或医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物或医学应答的量。并且，术语“治疗有效量”指与未接受该量的相应受试者相比，能够促进疾病、病症或副作用的治疗、治愈、预防或缓解、或疾病或病症进展率降低 的任何量。该术语在其范围内还包括可有效增强正常生理功能的量。
CCR4拮抗剂被认为可用于治疗诸如免疫调节、炎性和/或变应性疾病的多种疾病或病症。实例包括：哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)(包括慢性支气管炎和肺气肿)，特发性肺纤维化，特应性或接触性皮炎，荨麻疹，过敏性鼻炎(季节性或常年性)，血管运动性鼻炎，鼻息肉，过敏性结膜炎，春季结膜炎，职业性结膜炎，感染性结膜炎，嗜酸性细胞综合征，嗜酸性细胞肉芽肿，牛皮癣，类风湿关节炎，溃疡性结肠炎，克罗恩病，血栓形成，心肌和脑的再灌注损伤，慢性肾小球肾炎，脓毒症，成人呼吸窘迫综合征，多发性硬化症，记忆障碍(包括阿尔茨海默病)，疼痛和癌症。
CCR4拮抗剂也被认为可用于治疗诸如过敏性支气管肺曲霉病、过敏性真菌性鼻窦炎、严重哮喘伴真菌致敏和涉及真菌致病作用(包括侵入或定植)的疾病(如侵入性曲霉病、曲霉肿或念珠菌病)的疾病或病症。
术语“CCR4受体拮抗剂适用的疾病或病症”旨在包括任何或所有上述疾病状态。
在一个实施方案中，CCR4受体拮抗剂适用的疾病或病症选自哮喘、COPD、鼻炎、特发性肺纤维化、牛皮癣和接触性皮炎。在一个具体实施方案中，CCR4受体拮抗剂适用的疾病或病症是哮喘。
尽管可以将式(I)化合物及其药学可接受的盐以未加工化学药品形式给药用于治疗，但是也可将活性成分以药物组合物形式提供。
因此，本发明在另一方面提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式(I)化合物及其药学可接受的盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂在与制剂中其他成分配伍并且对其接受者无害方面必须是可接受的。根据本发明另一方面，还提供了一种制备药物组合物的方法，包括将式(I)化合物或其药学可接受的盐与一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。所述药物组合物可用于治疗本文所述的任何病症。进一步提供用于治疗CCR4受体拮抗剂适用的疾病 或病症的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学可接受的盐。
进一步提供包含0.05-1000mg式(I)化合物或其药用盐和一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
由于式(I)化合物预期用于药物组合物中，容易理解它们各自优选地以基本纯的形式提供，例如，至少60％纯，更合适地至少75％纯，优选至少85％纯，特别是至少98％纯(基于重量的重量％)。
药物组合物可以以单元剂量形式提供，每个单元剂量内含有预定量的活性成分。优选的单元剂量组合物含有如上所述的每日剂量或亚剂量的活性成分，或者是所述剂量的适当分量。因而这种单元剂量可能每天给药一次以上。优选的单元剂量组合物含有如上所述的每日剂量或亚剂量(每日给药一次以上)的活性成分，或者是所述剂量的适当分量。
药物组合物可以设计为用于经任何适当的途径给药，例如经口(包括含服或舌下)、直肠、吸入、鼻内、局部(包括含服、舌下或真皮内)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内或真皮内)途径。可采用制药领域公知的任意方法制备这种组合物，例如将活性成分与载体或赋形剂混合。
在一个实施方案中，药物组合物适于口服给药。
适于口服给药的药物组合物可以表现为离散的单元，如胶囊或片剂；粉末或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食性泡沫或泡剂(whip)；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服，活性药物成分可以与口服的非毒性的药物可接受的惰性载体(如乙醇、甘油、水等等)结合。适于引入片剂或胶囊的粉末可以通过碾磨化合物到适当的细度(如通过微粉化)并与类似地制备的药物载体(如可口服的碳水化合物，举例来说，淀粉或甘露醇)混合而制备。调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可以存在。
胶囊可以通过制备如上所述的粉末混合物并填充形成的胶囊壳而制造。助流剂和润滑剂(如硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或 固体聚乙二醇)可以在填充操作之前加入粉末混合物中。也可以加入崩解剂或增溶剂(如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以改善胶囊被咽下时的药物利用度。
另外，当想要或必要时，合适的粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、崩解剂和着色剂也可以加入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成的树胶(如阿拉伯树胶、黄芪胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等等。片剂通过，例如，制备粉末混合物，制粒或压制，加入润滑剂和崩解剂并压制成片而配制。粉末混合物通过混合适当地粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质及任选的粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延迟剂(如石蜡)、吸收加速剂(如季盐)和/或吸收剂(如皂土、高岭土或磷酸二钙)。粉末混合物可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或者纤维素物质或聚合物的溶液润湿并强制通过筛网而成粒。作为成粒的替代方式，粉末混合物可以通过压片机，结果未完全成形的小块破碎成粒。颗粒通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油被润滑以防止粘结到压片模上。润滑的混合物随后被压成片。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性载体结合并被直接压成片而不经过成粒或成块步骤。可以设置由虫胶的密封层、糖或聚合材料的涂层和蜡的上光层构成的透明或不透明的保护性涂层。染料可以加入到这些涂层中以区分不同的单位剂型。
口服液，如溶液、糖浆和酏剂，可以被制备成剂量单位形式，从而既定的量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解在适当调味的水性溶液中制备，而酏剂通过利用非毒性醇载体制备。悬浮液可以通过将化合物分散于非毒性载体中配制。增溶剂和乳化剂(如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、调味添加剂(如薄 荷油)或者天然甜味剂或糖精或其它的人造甜味剂等等也可以加入。
合适的情况下，口服的剂量单位组合物可以是微囊包封的。该制剂也可以通过例如在聚合物、蜡等等中涂覆或包埋颗粒材料而制成延长或持续释放的形式。
本发明的化合物也可采用脂质体运送系统的形式如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡来给药。脂质体可由多种磷脂制成，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
适合经皮给药的药物组合物可以呈现为离散的贴剂，其目的是保持与接受者的表皮紧密接触延长的一段时间。
适合局部给药的药物组合物可以配制为软膏、霜剂、悬浮液、乳液、粉末、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
为了治疗眼或其它外部组织，例如口和皮肤，该组合物优选地作为局部软膏或霜剂应用。当配制在软膏中时，活性成分可以使用石蜡基质或与水混溶的软膏基质。或者，活性成分可以使用水包油霜剂基质或油包水基质配制在霜剂中。
适合向眼局部给药的药物组合物包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体特别是水性溶剂中。
适合在口中局部给药的药物组合物包括糖锭剂、软锭剂和漱口剂。
适合直肠给药的药物组合物可以表现为栓剂或灌肠剂。
用于经鼻或吸入给药的剂型可方便地制成气雾剂、溶液、悬浮剂、凝胶剂或干粉。 
对于适合和/或适用于吸入给药的组合物，优选本发明的化合物为颗粒尺寸减小的形式，更优选尺寸减小的形式是通过微粉化获得或者可通过微粉化获得的。尺寸减小的(如微粉化)化合物或盐的优选颗粒尺寸定义为D50值为约0.5微米-约10微米(例如采用激光衍射测量)。
如用于吸入给药的气溶胶制剂可包括活性物质在药物可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或微混悬液。气溶胶制剂可按单剂量或多剂量以无菌形式装入密封容器中，其形式可为借助雾化装置或吸入器 使用的药筒型或可重装型。可选地，密封容器可为单发药装置，如单剂量鼻吸入器，或安装有计量阀的喷雾器(定量吸入器)，当容器内含物用尽后即弃用。
若剂型包括喷雾器，优选地含有适合的带压力推进剂，如压缩空气、二氧化碳或有机推进剂如氢氟碳化合物(HFC)。适合的HFC推进剂包括1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和1，1，1，2-四氟乙烷。气溶胶剂型也可采用泵-喷雾器的形式。加压气溶胶可含有活性化合物的溶液或混悬液。此时可能需要加入其他赋形剂如共溶剂和/或表面活性剂以改善混悬制剂的分散性质和均匀性。溶液剂型也可能需要添加共溶剂如乙醇。还可能加入其他赋形调节剂以改进例如制剂的稳定性和/或口味和/或颗粒质量特性(量和/或分布)。
对于适合和/或适用于吸入给药的药物组合物，优选药物组合物为干粉可吸入性组合物。这种组合物可包括粉末基质如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉，式(I)化合物或其盐(优选为颗粒尺寸减小的形式，如微粉化形式)，和任选的性能调节剂如L-亮氨酸或其他氨基酸，和/或硬脂酸的金属盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙。优选地，可吸入性干粉组合物包含乳糖和式(I)化合物或其盐的混合干粉。乳糖优选为水合乳糖，如一水合乳糖，和/或优选为吸入级和/或细微级乳糖。优选地，乳糖的颗粒尺寸限定为90％或更多(重量或体积百分比)的乳糖颗粒的直径小于1000微米(如10-1000微米，如30-1000微米)，和/或50％或更多的乳糖颗粒的直径小于500微米(如10-500微米)。更优选地，乳糖的颗粒尺寸限定为90％或更多的乳糖颗粒的直径小于300微米(如10-300微米，如50-300微米)，和/或50％或更多的乳糖颗粒的直径小于100微米。任选地，乳糖的颗粒尺寸限定为90％或更多的乳糖颗粒的直径小于100-200微米，和/或50％或更多的乳糖颗粒的直径小于40-70微米。最为重要的是，优选约3％-约30％(如约10％)(重量或体积百分比)的颗粒的直径小于50微米或小于20微米。例如，而非限定性的，适合的吸入级乳糖是E9334乳糖(10％细粉)(Borculo Domo Ingredients，Hanzeplein 25，8017 JD Zwolle，Netherlands)。
任选地，尤其对于干粉吸入组合物，用于吸入给药的药物组合物可装入多个密封剂量容器中(如含有干粉组合物)，该容器纵向固定于适合的吸入装置内部的条或带上。该容器可根据需要而破裂或可剥开，其中所含的如干粉组合物的剂量则可通过装置如GlaxoSmithKline销售的DISKUSTM装置进行吸入给药。DISKUSTM吸入装置例如在GB 2242134A中有述，在该装置中，至少有一个装粉末形式药物组合物的容器(一个或数个容器优选为纵向固定于条或带上的多个密封剂量容器)置于两个彼此可剥开地固定的组件之间；该装置包括：限定上述容器开启位置的装置；在开启位置剥离组件打开容器的装置；连接开启容器的输出口，使用者可通过该口从开启容器中吸入粉末形式的药物组合物。
本发明化合物可配制为采用液体投药器进行输送的液体制剂，例如具有投药喷嘴或投药喷孔的液体投药器，在使用者对液体投药器的泵机构施加力时通过该喷嘴或喷孔分配计量剂量的液体制剂。这种液体投药器通常设有多个计量剂量的液体制剂的存储器，剂量在连续泵致动时可以分配。投药喷嘴或投药喷孔可以构造为插入使用者鼻孔中以将液体制剂喷射投药于鼻腔。上述类型的液体投药器在WO-A-2005/044354中有描述和说明，其全部内容以引用方式并入本文。投药器具有容纳液体交换装置的外壳，其压缩泵固定在装有液体制剂的容器上。该外壳至少带有一个手指操作的侧杆，可相对于外壳向内移动，以凸轮控制容器在外壳内向上移动引起泵压缩，进而通过外壳的鼻喷嘴将计量剂量的制剂从泵杆中泵出。一种特别优选的液体投药器是在WO-A-2005/044354的图30-40中说明的通用类型。
适合阴道给药的药物组合物可为阴道栓剂、卫生棉条、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式。
适合肠胃外给药的药物组合物包括无菌注射水溶液和非水溶液，其中可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使组合物与预计接受者的血液等渗的溶质；和无菌水和非水悬浮液，其中可包含悬浮剂和增稠剂。组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和 小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻坏)条件下保存，在使用前只需要添加无菌液体载体，例如注射用水。即配的注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
本发明化合物的治疗有效量依赖于一系列因素，包括例如受试者的年龄和体重、需要治疗的确切的病症和其严重程度、制剂的特性和给药途径，最终决定于经治医师或兽医的判断。在药物组合物中，用于口服或肠胃外给药的每个剂量单位优选地含有作为游离碱计算的0.01-3000mg，更优选0.5-1000mg的本发明化合物。用于经鼻或吸入给药的每个剂量单位优选地含有作为游离碱计算的0.001-50mg，更优选0.01-5mg的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
本发明的药学可接受的化合物可以每日剂量(对于成年患者)的式(I)化合物或其药学可接受的盐给药，例如每天0.01mg至3000mg或每天0.5mg至1000mg的口服或肠胃外剂量，或每天0.001mg至50mg的经鼻或吸入剂量，或每天0.01mg至5mg的经鼻或吸入剂量，作为游离碱计算。这一剂量可以每日一次给药，或者更常采用每日数次(如二、三、四、五或六次)亚剂量给药，以使每日总剂量相同。式(I)化合物的盐的有效量可以作为化合物本身的有效量的比例而确定。
本发明的化合物可以单独使用或与其他治疗药剂联用。根据本发明的联合治疗因此包括施用至少一种式(I)化合物或其药物可接受的盐，以及应用至少一种其他药物活性剂。优选地，本发明的联合治疗包括施用至少一种式(I)化合物或其药物可接受的盐，以及至少一种其他药物活性剂。本发明的化合物和其他药物活性剂可在一种药物组合物中一起给药或分开给药，若是分开给药，可以同时或以任何顺序序贯给药。选择本发明的化合物和其他药物活性剂的剂量以及相对给药时机以获得预期的联合疗效。因此在进一步的方面，提供了包含本发明的化合物和至少一种其它药物活性剂的组合。
因此在一方面，本发明的化合物和药物组合物可以与一种或多种其它治疗剂联用或包含一种或多种其它治疗剂，该其它治疗剂例如选自抗炎剂(包括类固醇)、抗胆碱能剂(特别是M1/M2/M3受体拮抗剂)、 β2-肾上腺素能受体激动剂、抗变态反应剂、抗感染剂(如抗生素或抗病毒药)或抗组胺药。本发明因此在另一方面提供联合药物产品，包含式(I)化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种其它治疗活性剂，该其它治疗活性剂例如选自抗炎剂如皮质类固醇或NSAID、抗胆碱能剂、β2-肾上腺素能受体激动剂、抗变态反应剂、抗感染剂(如抗生素或抗病毒药)或抗组胺药。
应当理解，当本发明的化合物与正常通过吸入、静脉内、口服或鼻内途径给药的其它治疗剂联合给药时，得到的药物组合物可以通过相同的途径给药。或者，组合物的各种成分可以通过不同途径给药。
本发明的一个实施方案包括包含一种或两种其它治疗剂的组合。
合适的抗炎药包括皮质类固醇类。抗炎皮质醇类固醇药剂为本领域所熟知。代表性实例包括氟替卡松丙酸酯、倍氯米松17-丙酸酯、倍氯米松17，21-二丙酸酯、地塞米松或其酯、莫米松或其酯(如莫米松糠酸酯)、环索奈德、布地奈德、氟尼缩松、甲泼尼龙、泼尼松龙和地塞米松。其他抗炎皮质类固醇的实例在WO 02/12266 A1(Glaxo Group Ltd)中有述，特别是实施例1的化合物(6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯)和实施例41的化合物(6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯)，或其药物可接受的盐。
β2肾上腺素受体激动剂的实例包括沙美特罗(如作为外消旋物，或单一对映体如右旋-对映体)、沙丁胺醇、福莫特罗、沙甲胺醇、非诺特罗或特布他林及其盐，例如沙美特罗昔萘酸、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱，或福莫特罗延胡索酸盐。在一个实施方案中，β2肾上腺素受体激动剂是长效β2肾上腺素受体激动剂，例如疗效超过24小时的药物，如沙美特罗或福莫特罗。β2肾上腺素受体激动剂的进一步的实例是化合物4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基乙基)苯酚三苯基乙酸盐(Vilanterol Trifenatate)。
可与式(I)化合物或其药学可接受的盐联用的抗胆碱能化合物的实例在WO 03/011274 A2和WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 A1和US 2002/052312 A1中有述。例如，抗胆碱能药物包括毒蕈碱受体拮抗剂，特别是作为M1或M3受体的拮抗剂、M1/M3或M2/M3受体的双拮抗剂或M1/M2/M3受体的全拮抗剂的化合物，例如异丙托溴铵、氧托溴铵或噻托溴铵。
可与本发明的化合物联用的抗组胺药可以是例如美沙吡啉或H1拮抗剂。H1拮抗剂的实例包括但不限于氨来呫诺(amelexanox)、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱羧乙氧基氯雷他定、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、美克洛嗪、去甲阿司咪唑、奥洛他定、哌香豆司特、吡拉明、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利马嗪和曲普利啶、特别是西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪和非索非那定。在进一步的实施方案中，本发明提供包含本发明的化合物以及H3拮抗剂(和/或反激动剂)的联合药物。H3拮抗剂的例子包括，例如，WO2004/035556和WO2006/045416公开的那些化合物。
其它合适的联合药物包括，例如包含本发明的化合物以及其它抗炎剂的联合药物，该其它抗炎剂如抗炎皮质类固醇或非甾体抗炎药(NSAID)如白三烯拮抗剂(例如孟鲁司特)、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂、Syk抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、beta-2整联蛋白拮抗剂、腺苷a2a激动剂、趋化因子拮抗剂如CCR3拮抗剂、介质释放抑制剂如色甘酸钠、5-脂氧合酶抑制剂、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、CTTh2抑制剂、p13K delta抑制剂、ITK抑制剂、LP(溶血磷脂)抑制剂和FLAP(五种脂氧合酶活化蛋白)抑制剂。
其它合适的联合药物包括本发明的化合物以及抗感染剂(例如抗生素或抗病毒药)、抗高血压药、抗血栓药、他汀类药物或胆碱酯酶抑 制剂。
上面所指的组合可以方便地以药物组合物的形式应用，因此包含上述组合及药物上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表了本发明的另外一个方面。
一方面，本发明还提供所谓的“三联”疗法，包括本发明化合物与β2肾上腺素受体激动剂和抗炎皮质类固醇。这种联用优选用于治疗和/或预防哮喘、COPD或变应性鼻炎。β2肾上腺素受体激动剂和/或抗炎皮质类固醇如上所述和/或如WO 03/030939 A1所述。这种“三”联用药的代表性实例包括本发明的化合物、沙美特罗或其药物可接受的盐(如昔萘酸沙美特罗)和氟替卡松丙酸酯。“三”联用药的另外一个代表性例子包括本发明的化合物4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基乙基)苯酚三苯基乙酸酯(Vilanterol Trifenatate)和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)。
类风湿性关节炎(RA)是另一种有望采用联合疗法治疗的炎性疾病。因此在另一方面，本发明提供了本发明的化合物与另一种可用于治疗类风湿性关节炎的治疗药剂的组合，上述组合可用于治疗类风湿性关节炎。
本发明的化合物和药物组合物可联合或包括一种或多种其他治疗药剂，例如选自NSAIDS、皮质类固醇、COX-2抑制剂、细胞因子抑制剂、抗TNF剂、制癌蛋白M抑制剂、抗疟药、免疫抑制剂和细胞抑制剂。
抗TNF药剂包括英夫利昔单抗(infliximab)(Remicade)、依那西普(etanercept)(Enbrel)和阿达木单抗(adalimumab)(Humira)。其他“生物学的”治疗措施包括阿那白滞素(anakinra)(Kineret)、利妥西单抗(Rituximab)、Lymphostat-B、BAFF/APRIL抑制剂和CTLA-4-Ig或其模拟物。其他细胞因子抑制剂包括来氟米特(leflunomide)(Arava)。其他二线药物包括金制剂(金诺芬(瑞得片剂)或金硫苹果酸(硫代 苹果酸金钠注射剂))、用于疟疾的药物：羟氯喹(Plaquenil))、抑制免疫系统的药物(硫唑嘌呤(Imuran、Thioprine)、甲氨蝶呤(Methoblastin、Ledertrexate、Emthexate)、环孢菌素(Sandimmun、Neoral))、环磷酰胺(Cycloblastin、Cytoxan、Endoxan)、D-青霉胺(D-Penamine)、柳氮磺吡啶(Salazopyrin)、非甾体抗炎药(包括阿司匹林和布洛芬)。
本领域技术人员将会清楚，在合适时，其它治疗成分可以以盐的形式使用，例如作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐，或者前药，或者作为酯例如低级烷基酯，或者作为溶剂合物，例如水合物，以优化治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性，如溶解度。也将会清楚，在合适时，治疗成分可以以光学纯的形式使用。
上述联合药物可以方便地以药物组合物的形式呈现使用，因此包含上述联合以及药学可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表本发明的另一方面。
这类联合药物中的各个化合物可以在独立的或联合的药物组合物中序贯或同时给药。优选地，各个化合物在联合的药物组合物中同时给药。本领域技术人员可轻松获知已知治疗药剂的适当剂量。
一般实验细节
分析LCMS
分析LCMS在下列系统A至F之一上进行。
对所有系统的紫外检测是从波长220nm到350nm的平均信号，使用交替扫描正和负模式电喷射电离在质谱仪上记录质谱。
本文所述的LCMS系统A-F的实验细节如下：
系统A
柱：50mm×2.1mm ID，1.7μm Acquity超高效液相色谱(UPLC)BEH C18
流速：1mL/min
温度：40℃
溶剂：A：0.1％v/v甲酸水溶液
B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液
系统B
柱：30mm×4.6mm ID，3.5μm Sunfire C18柱
流速：3mL/min
温度：30℃
溶剂：A：0.1％v/v甲酸水溶液
B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液
系统C
柱：50mm×4.6mm ID，3.5μm XBridge C18柱
流速：3mL/min
温度：30℃
溶剂：A：10mM碳酸氢铵水溶液，用氨溶液调节至pH10
B：乙腈
系统D
柱：50mm×2.1mm ID，1.7μm Acquity UPLC C18
流速：1mL/min
温度：40℃
溶剂：A：0.1％v/v三氟乙酸水溶液
B：0.1％v/v三氟乙酸的乙腈溶液
系统E
柱：30mm×4.6mm ID，3.5μm Sunfire C18柱
流速：3mL/min
温度：30℃
溶剂：A：0.1％v/v三氟乙酸水溶液
B：0.1％v/v三氟乙酸的乙腈溶液
系统F
柱：50mm×2.1mm ID，1.7μm Acquity UPLC BEH C18柱
流速：1mL/min
温度：40℃
溶剂：A：10mM碳酸氢铵水溶液，用氨溶液调节至pH10
B：乙腈
质量指导的自动制备HPLC
粗产物通过下列方法A-D之一通过MDAP HPLC纯化。运行时间为15分钟，除非另外说明。对所有方法的紫外检测是从波长220nm到350nm的平均信号，使用交替扫描正和负模式电喷射电离在质谱仪上记录质谱。
方法A：
方法A在Sunfire C18柱(一般是150mm×30mm i.d.5μm填充直径)上在环境温度下进行。使用的溶剂是：
A＝0.1％v/v甲酸水溶液
B＝0.1％v/v甲酸的乙腈溶液。
使用的梯度是：
 时间(min)   流速(mL/min)   ％A   ％B
 0   40   95   5
 
  1   40   95   5
  10   40   70   30
  10.5   40   1   99
  15   40   1   99
方法B：
方法B在Sunfire C18柱(一般为150mm×30mm i.d.5μm填充直径)上在环境温度下进行。使用的溶剂是：
A＝0.1％v/v三氟乙酸水溶液
B＝0.1％v/v三氟乙酸的乙腈溶液。
使用的梯度是：
  时间(min)   流速(mL/min)   ％A   ％B
  0   40   50   50
  1   40   50   50
  10   40   1   99
  10.5   40   1   99
  15   40   1   99
方法C：
方法C在XBridge C18柱(一般为150mmx19mm i.d.5μm填充直径)上在环境温度下进行。使用的溶剂是：
A：10mM碳酸氢铵水溶液，用氨溶液调节至pH10
B：乙腈
使用的梯度是：
 时间(min)   流速(mL/min)   ％A   ％B
  0   40   99   1
  1   40   99   1
  10   40   70   30
  11   40   1   99
  15   40   1   99
方法D：
方法D在ATLANTIS dC18柱(一般为100mm×19mm i.d.5μm填充直径)上进行。使用的溶剂是：
A＝0.1％v/v甲酸水溶液
B＝0.05％v/v甲酸在95％乙腈+5％水中的溶液。
使用的梯度是：
  时间(min)   流速(mL/min)   ％A   ％B
  0.0   20   95   5
  1.0   20   95   5
  8.5   20   35   65
  8.6   20   5   95
  9.5   20   5   95
  9.6   20   95   5
  11.0   20   95   5
方法E：
方法E在Sunfire C18柱(一般为100mm×19mm i.d.5μm填充直径)上进行。使用的溶剂是：
A＝0.1％v/v甲酸水溶液
B＝0.1％v/v甲酸的乙腈溶液。
使用的梯度是：
  时间(min)   流速(mL/min)   ％A   ％B
  0.0   20   70   30
  1.0   20   70   30
  10   20   15   85
  10.5   20   5   95
  12.5   20   5   95
  13   20   70   30
  14   20   70   30
  缩写
以下列表提供了本文使用的某些缩写的定义。应当理解，该列表不是穷尽的，但是以下没有定义的缩写的含义对于本领域技术人员来说是清楚的。
Ac(乙酰基)
Bu(丁基)
CV(柱体积)
DCM(二氯甲烷)
DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)
DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)
DIBAL-H(二异丁基氢化铝)
DMF(N，N-二甲基甲酰胺)
DMSO(二甲亚砜)
Et(乙基)
EtOAc(乙酸乙酯)
h(小时/小时)
HATU[O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
HCl(盐酸)
L(升)
M(摩尔)
MDAP(质量指导的自动制备HPLC)
Me(甲基)
MeOH(甲醇)
NOE(核欧沃豪斯效应)
Ph(苯基)
iPr(异丙基)
Si(硅)
SEM({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基)}甲基)
SPE(固相萃取)
TBAD(偶氮二甲酸叔丁酯)
TBD(1，3，4，6，7，8-六氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶)
TBTU[O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯]
TEA(三乙胺)
TFA(三氟乙酸)
THF(四氢呋喃)
TLC(薄层色谱法)
TMS(三甲基甲硅烷基)
提到的所有醚是指二乙醚，盐水是指饱和NaCl水溶液。
中间体1
4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺
2-氟-6-(甲氧基)苄腈(可从Apollo获得)(10g，66mmol)和肼水合物(9.63ml，198mmol)在正丁醇(100mL)中的混合物在氮下回流加热18小时。使反应混合物冷却，加水(300mL)，除去有机相。过滤收集水相中的固体，在40℃下真空干燥，得到白色固体(0.6g)。丁醇相在真空中蒸发，将残余物和含水母液混合，并使用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。混合的乙酸乙酯萃取物在硫酸镁上干燥，并在真空中蒸发。将残余物溶解在DCM中，并加至100g二氧化硅柱上。用环己烷(500ml)、环己烷-乙酸乙酯(1∶1v/v，500mL)和乙酸乙酯(500mL)洗脱。合并需要的级分并在真空中蒸发，得到为灰白色固体的标题化合物(9.92g，92％)。LCMS(系统A)RT＝0.5min，ES+ve m/z 164(M+H)+。
中间体2
3-{[3-氨基-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苄腈
在室温和氮气氛下向研磨的氢氧化钾(6.75g，120mmol)在DMSO(300mL)中的溶液中添加4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺(制备参见中间体1)(7.85g，48.1mmol)，这产生深红色的溶液。5分钟后，一次加入3-(氯甲基)苄腈(8.84g，58.3mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后倾入水(500mL)中，形成乳液。使用氯仿(3×500ml)萃取。混合的有机溶液用水(400mL)洗涤，并通过疏水滤芯(frit)。真空下除去溶剂，将残余物加至340g二氧化硅柱上，并用在环己烷中的0-100％乙酸乙酯的梯度洗脱8个柱体积。产生橙色固体，该固体用乙酸乙酯(10mL)和环己烷(90mL)处理。通过过滤收集固体，用环己烷(50mL)洗涤。固体在真空下干燥，得到为淡橙色固体的标题化合物(7.89g，59％)。LCMS(系统A)RT＝0.93min，ES+ve m/z 279(M+H)+。
中间体3
5-氯-N-[1-[(3-氰基苯基)甲基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
在室温和氮气氛下向3-{[3-氨基-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苄腈(制备参见中间体2)(7.89g，28.3mmol)中加入5-氯-2-噻吩磺酰氯(Aldrich)(6.15g，28.3mmol)在吡啶(9.17mL，113mmol)中的溶液。该反应是放热的，并且变为深红色。40分钟后，在乙酸乙酯(500mL)和2N 盐酸(500ml)之间分离反应混合物。水相用乙酸乙酯(400ml)洗涤。混合的有机溶液在硫酸镁上干燥，并且真空蒸发。将深红色残余物溶解在DCM中并加至340g二氧化硅柱。该柱用二氯甲烷中的0-10％乙酸乙酯梯度洗脱8个柱体积。适当级分的蒸发得到为灰白色固体的标题化合物(11.1g，85％)。LCMS(系统A)RT＝1.15min，ES+ve m/z 459/461(M+H)+。
中间体4
N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐
保持温度低于10℃，向冷却的0℃的5-氯-N-[1-[(3-氰基苯基)甲基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体3)(11.1g，24.2mmol)在THF(150mL)中的溶液中逐滴加入1.0M氢化铝锂在乙醚(60.5mL，60.5mmol)中的溶液，发生泡腾，将悬浮液在室温下搅拌1小时。通过加水(7mL)然后加2.0M氢氧化钠溶液(42.5mL)猝灭反应。搅拌30分钟后，通过过滤除去固体，然后用THF洗涤。合并的滤液和洗涤物用140g SCX二氧化硅处理。过滤并用甲醇(1L)洗涤，然后用在甲醇(2L)中的10％2N盐酸洗涤。合并并浓缩需要的级分。产生的固体通过过滤收集，用水洗涤。固体在真空下干燥，得到为白色固体的标题化合物(N7916-76-1)(9.3g，77％)。LCMS(系统A)RT＝0.85min，ES+ve m/z 463/465(M+H)+。
中间体5
3-氨基-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下向4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺(5.56g，34mmol)、DMAP(2.08g，17mmol)和三乙胺(4.75mL，34mmol)在DCM(30mL)中的溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(7.44g，34mmol)在DCM(20mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入50mL盐水。分配有机层，水相进一步用50mL DCM萃取。合并有机溶液，用盐水(100mL)洗涤，在疏水滤芯上干燥，并减压浓缩。粗固体与50mL Et2O研磨，滤液在减压下浓缩，并再次与20mL Et2O研磨。合并固体得到标题化合物(8.97g，67％)，该化合物不需进一步纯化即可使用。LCMS(系统B)RT＝2.9min，ES+ve m/z 264(M+H)+。
中间体6
3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下向3-氨基-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备参见中间体5)(6.03g，22.9mmol)和5-氯-2-噻吩磺酰氯(3.07mL，22.9mmol)在DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加吡啶(3.7mL，46mmol)在DCM中的溶液。搅拌反应混合物，在2小时内使之从0℃升温至室温， 然后在室温下搅拌一个周末。加入吡啶(50mL)，得到的混合物在50℃下再搅拌24小时。然后用50mL饱和NaHCO3溶液猝灭反应混合物。分配有机层，水层进一步用50mL DCM萃取。合并有机溶液，用水(50mL)然后用盐水(50mL)洗涤，并用疏水滤芯干燥。粗产物在Flashmaster上的两个100g Si柱上通过色谱法纯化，在60分钟内用DCM中的0-25％EtOAc梯度洗脱，得到为浅橙色固体的希望的产物：(2.21g，22％)。LCMS(系统A)RT＝1.35min，ES+ve m/z 444(M+H)+。
中间体7
3-[[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下向3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-甲酸1-二甲基乙酯(制备参见中间体6)(2.21g，4.98mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.23mL，6.97mmol)。然后在0℃下逐滴加入二异丙胺(1.419mL，9.96mmol)，反应混合物在室温下搅拌。用水(50mL)猝灭反应，分离有机层，水层进一步用30mL DCM萃取。合并有机溶液，用疏水滤芯干燥，并减压浓缩，得到不需进一步纯化即使用的黄色油(3.12g)。LCMS(系统A)RT＝1.64min，ES+ve m/z 574/576(M+H)+。
中间体8
5-氯-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-N-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-2-噻吩磺酰胺
在室温下向3-[[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体7)(3.12g，5.43mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钠(0.864g，8.15mmol)的水(20mL)溶液。获得白色悬浮液，注意到介质升温。将得到的悬浮液在80℃搅拌过夜，然后将反应混合物冷却至室温，加入更多碳酸钠(300mg)。得到的混合物然后在85℃搅拌。搅拌3小时后，向反应混合物中加入50mL水和50mL DCM。分配有机层，水层进一步用30mL DCM萃取。合并有机溶液，用疏水滤芯干燥，并减压浓缩。粗油产物在Flashmaster上的两个100g Si柱上通过色谱法纯化，在25分钟内用环己烷中的0-25％EtOAc梯度洗脱。合并纯级分得到为橙色胶状物的标题产物(1.62g，63％)。LCMS(系统A)RT＝1.41min，ES+ve m/z 474/476(M+H)+。合并不纯的级分，再次在Flashmaster上的70g二氧化硅柱上通过色谱法纯化，在40分钟内用环己烷中的0-25％EtOAc梯度洗脱。合并含有纯产物的级分，得到更多希望的产物(277mg，11％)。
中间体9
3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
向3-氨基-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-甲酸1-二甲基乙酯(制备参见中间体5)(3.24g，12.31mmol)和5-氯-2-噻吩磺酰氯(8.01g，36.9mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加吡啶(9.95ml，123mmol)。反应混合物在氮下45℃搅拌3天。使用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)猝灭反应混合物，并用DCM(100mL)稀释。分离各相，水相用DCM(100mL)萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤，并通过疏水滤芯过滤。真空除去溶剂，将残余物溶解在DCM(30mL)中。将其加至330g二氧化硅柱，用DCM中的0-25％乙酸乙酯梯度洗脱10个柱体积。真空蒸发需要的级分，得到为白色固体的标题化合物(4.17g，54％)，LCMS(系统B)RT＝4.12min，ES+ve m/z 624/626/628，和为浅黄色固体的3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(1.45g，26％)，LCMS(系统B)RT＝3.72min，ES+ve m/z 444/446(M+H)+。
中间体10
5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
向冰/水浴冷却的3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体9)(4.17g，6.68mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(10.29ml，134mmol)，该溶液在室温下搅拌4小时。用DCM(100mL)和水(50mL)洗涤反应混合物。有机相通过疏水滤芯，真空除去溶剂，得到为白色固体的产物(3.78g)。在45℃下真空干燥2天，得到为白色固体的标题化合物(3.55g，100％)。LCMS(系统A)RT＝1.33min，ES+ve m/z 524/526/528(M+H)+。
中间体11
2-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
在室温下将4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺(制备参见中间体1)(500mg，3mmol)和邻苯二甲酸酐(680mg，4.6mmol)(可从Aldrich获得)溶解在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中。反应混合物在110℃下搅拌过夜，然后冷却并减压浓缩。将残余物与50mL乙醚研磨并超声处理。固体通过过滤收集，并在真空干燥箱中干燥，获得褐色固体(711mg，81％)。LCMS(系统B)RT＝2.82min，ES+ve m/z 294(M+H)+。
中间体12
3-{[3-氨基-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
在环境温度下向2-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(制备参见中间体11)(1g，3.4mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添 加碳酸钾(0.707g，5.11mmol)和3-(氯甲基)苯甲酰胺(Maybridge)(0.752g，4.43mmol)，得到的混合物在80℃下搅拌过夜。在排污(blowdown)单元中在氮流下蒸发溶剂。将残余物溶解在20mL DCM中，并添加20mL水。通过过滤收集形成的沉淀物，并直接用于下一步。LCMS(系统A)RT＝0.92min，ES+ve m/z 459(M+H)+。
将固体溶解在乙醇(3mL)中，并在环境温度下逐滴加入肼水合物(0.497mL，10.2mmol)中。在环境温度下搅拌得到的悬浮液1小时，然后加入丙酮(3mL)，将得到的悬浮液搅拌过夜。反应混合物用DCM(30mL)和水(30mL)稀释。形成沉淀物，通过过滤收集，然而LCMS显示反应不完全。将固体重悬浮在乙醇(3mL)中并用肼水合物(0.497mL，10.2mmol)处理，在环境温度下搅拌过夜。用丙酮(3mL)处理反应混合物，将得到的悬浮液搅拌过夜。通过过滤收集固体，用DCM(10mL)洗涤，以得到为白色固体的标题化合物(785mg，78％)。LCMS RT＝0.81min，ES+ve m/z 297(M+H)+。
中间体13
2-[7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将2，3-二氟-6-甲氧基苄腈(600mg，3.5mmol)(可从JRD Fluorochemicals获得)溶解在无水N-甲基吡咯烷酮(3mL)中。然后用肼水合物(4当量，0.65mL)(可从Aldrich获得)处理，得到的混合物在Biotage微波瓶中以高吸收水平150℃加热15分钟。加入丙酮(3mL)，搅拌溶液15分钟，静置过夜。然后将溶液加到50g SCX-2柱上。柱用甲醇洗脱，然后用乙醇中的2M氨溶液洗脱。合并碱性级分，减压蒸发。获得的粗油用邻苯二甲酸酐(789mg，5.3mmol)(可从Aldrich荀)和干 1，4-二氧杂环己烷(10ml)处理。反应混合物在110℃下搅拌48小时。减压除去二氧杂环己烷，将残余物分配在二氯甲烷(50mL)和水(50ml)之间。分离有机相，水相进一步用50ml二氯甲烷萃取。合并的有机溶液通过疏水滤芯干燥并减压浓缩。将残余物在Flashmaster上的二氧化硅(100g柱)上通过色谱法纯化，在80分钟内用环己烷中的0-100％乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物(510mg，47％)。LCMS(系统A)RT＝0.98min，ES+ve m/z 312(M+H)+。
中间体14
3-{[3-氨基-7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
2-[7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(制备参见中间体13)(62.0mg，0.2mmol)在无水DMF(2.5mL)中的溶液用碳酸钾(55.1mg，0.4mmol)处理，随后用3-(氯甲基)苯甲酰胺(40.5mg，0.24mmol)处理，并在80℃搅拌17小时。将冷却的反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水-水(1∶1)洗涤，通过疏水滤芯，并真空蒸发，产生浅褐色固体，该固体不需进一步纯化即用于下一阶段。LCMS(系统B)RT＝2.45min，ES+ve m/z445(M+H)+。
将固体悬浮在无水乙醇(3mL)中，并在室温下用一水合肼(0.048mL，1mmol)处理。得到的悬浮液在室温下搅拌1小时。反应混合物用丙酮(3mL)处理，并在室温下搅拌30分钟。混合物在真空中蒸发，产生橙色固体，将该固体分配在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间。分离有机层，通过疏水滤芯，并真空蒸发，产生橙色固体。将残余物溶解在MeOH-DMSO(1mL)中，并在25分钟内在Sunfire C18柱上通过 MDAP纯化，用溶剂A/B(A：0.1％v/v甲酸水溶液，B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液)洗脱。将合适的级分在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配。有机层通过疏水滤芯并真空蒸发，以产生白色固体(22mg，35％)LCMS(系统B)RT＝1.96min，ES+ve m/z 315(M+H)+。
中间体15
N-(1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-羟基-1H-吲唑-3-基)-5-氯-2-噻吩磺酰胺甲酸盐
在室温和氮气氛下逐滴用DCM中的三溴化硼溶液(1M，0.533mL，0.533mmol)处理N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐(制备参见中间体4)(266mg，0.533mmol)在无水DCM(7.5mL)中的悬浮液，反应混合物在室温下搅拌1小时(反应物不为溶解状态—已经形成粘性的橙色胶状物)。加入另一部分三溴化硼(1M，0.533mL)，反应混合物在室温下搅拌1小时(反应物仍然不为溶解状态)。逐滴加入无水甲醇，直到反应物为溶解状态。然后再在室温下搅拌反应混合物30分钟。小心逐滴加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)以猝灭反应，在加入时形成白色沉淀物(悬浮在水层中)和深绿色粘性胶状物(粘附在烧瓶侧壁上)。将水层和有机层加至疏水滤芯，收集并保留有机层。将烧瓶中剩余的绿色胶状物溶解在1∶1甲醇-二氯甲烷，通过疏水滤芯，与保留的有机层合并，并真空蒸发，得到深绿色粘性固体(265mg)。将其溶解在DMSO(3×1mL)中，通过MDAP Sunfire C18柱纯化，用溶剂A/B(A：0.1％v/v甲酸水溶液，B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液)(25min运行)洗脱。合并合适的级分，并真空蒸发， 产生为无色油状物的标题化合物(86mg，33％)。LCMS(系统B)RT＝1.63min，ES+ve m/z 449/451(M+H)+。
中间体16
3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氧}苯甲酸甲酯
将3-羟基苯甲酸甲酯(Aldrich)(1.52g，10mmol)和K2CO3(1.38g，10mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌1小时。加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(Merck)(1.03ml，10mmol)，在室温下搅拌混合物1小时，然后在室温下贮存6天。然后将混合物用2M HCl酸化，并用EtOAc萃取。水层用EtOAc萃取两次，合并的有机溶液用2M HCl(×3)、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发，得到为白色固体的标题化合物(2.22g，94％)。LCMS(系统A)RT＝0.80min，91％，ES+ve m/z 238(M+H)+。
中间体17
(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲醇
将3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]氧基}苯甲酸甲酯(制备参见中间体16)(2.22g，9.36mmol)溶解在THF(15mL)中，在冰中冷却。然后在氮下逐滴用LiAIH4的乙醚溶液(1M，10mL)处理该溶液，将混合物在冰浴中搅拌1.5小时。LCMS表明完成。将混合物在冰中冷却，加入饱和硫酸钠水溶液，直到形成白色沉淀。搅拌混合物2小时，然后在室温下水包油静置。过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤固体，减压浓缩滤液和洗涤物。将得到的无色油溶解在甲醇中，并加至预洗的SCX-2柱。用甲醇洗柱，然后用10％氨水的甲醇溶液洗脱。将含氨级分混合，并在减压下蒸发，得到标题化合物(1.236g，68％)。LCMS(系统A)RT＝0.36min，ES+ve m/z 196(M+H)+。
中间体18
5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[1-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
将5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体10)(150mg，0.28mmol)、(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲醇(73mg，0.37mmol)、三苯基膦(113mg，0.43mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(132mg，0.57mmol)在THF(15mL)中的混合物加热至65℃过夜。将混合物减压蒸发，残余物溶解于MeOH，然后加至SCX-2离子交换柱(20g)，并连续用溶剂甲醇、2M氨的甲醇溶液洗脱。混合合适的级分，在真空中蒸发，得到粗产物。将其溶解于DCM，并在Flashmaster上的二氧化硅(20g柱)上通过色谱法使用0-15％甲醇(含有1％Et3N)-二氯甲烷洗脱20分钟来纯化。将合适的级分在真空中蒸发，得到为白色泡沫的标题产物(140mg，70％)。LCMS(系统F)RT＝1.27min，ES+ve m/z 701/703(M+H)+。
中间体19
4-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氧基}苯甲酸甲酯
DMF(10mL)中的4-羟基苯甲酸甲酯(Fluka)(1.52g，10mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(Merck)(1.03ml，10 mmol)处理，在室温下搅拌混合物过夜。通过在乙酸乙酯和2M盐酸之间分配处理反应混合物，用HCl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至干。将残余物溶解在DMF(5mL)中，用碳酸钾(1.38g，10mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(Merck)(1.03ml，10mmol)处理。在室温下搅拌混合物一个周末，然后处理。在乙酸乙酯和2M HCl之间分配，有机溶液用HCl(×2)、盐水(×3)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发以得到为白色固体的标题化合物(1.62g，68％)。LCMS(系统A)RT＝0.73min，ES+ve m/z 238(M+H)+。
中间体20
(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲醇
将THF(40mL)中的4-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氧基}苯甲酸甲酯(制备参见中间体19)(1.61g，6.79mmol)在冰中冷却，然后用LiAlH4在二乙醚(6.8ml)中的1M溶液处理，在氮下搅拌混合物4小时。用硫酸钠饱和水溶液小心处理反应混合物，直到氢的释放终止。然后在氮下搅拌混合物1小时，并过滤。固体用二乙醚洗涤，混合的滤液和洗涤物在减压下蒸发，得到标题化合物(1.32g，100％)。LCMS(系统B)RT＝1.70min，ES+ve m/z 196(M+H)+。
中间体21
5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[1-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
将5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体10)(0.262g，0.5mmol)和(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲醇(98mg，0.5mmol)、三苯基膦(197mg，0.75mmol)和偶氮甲酸二叔丁酯(230mg，1mmol)在THF(30mL)中的混合物加热至65℃小时。LCMS表明反应完全。浓缩混合物，将残余物溶解于甲醇，并加至SCX-2离子交换柱(50g)，用甲醇洗脱，然后用10％氨水的甲醇溶液洗脱。混合含氨级分，在真空下蒸发，得到为黄色胶状物的粗产物(400mg)。将混合物在二氯甲烷中加至二氧化硅柱(20g)上，使用0-15％甲醇(含有1％Et3N)-二氯甲烷梯度洗脱40分钟，在Flashmaster上通过色谱法纯化。混合合适的级分，在真空中蒸发，得到为无色胶状物的不纯的产物(167mg)。将样品溶解于1∶1 MeOH-DMSO(2mL)中，使用含有碳酸铵改性剂的乙腈水在Xbridge柱上通过MDAP纯化。混合合适的级分，在真空下蒸发溶剂，得到标题化合物(91mg，26％)。LCMS(系统C)(5min run)RT＝3.76min，ES+ve m/z 701/703(M+H)+。
中间体22
4-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氧基}-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯
DMF(10mL)中的4-羟基-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(香草酸甲酯，Aldrich)(3.85g，21.1mmol)和碳酸钾(2.92g，21.1mmol)在室温下用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(Merck)(2.18mL，21.1mmol)处理，将混合物搅拌一个周末。将混合物在乙酸乙酯和2M HCl之间分配。有机相用2M HCl、饱和碳酸氢钠溶液(变为略带颜色)、酸(失去颜色)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压蒸发，得到掺杂有起始材料的产物(5.0g)。因此将混合物再溶解于DMF(5mL)，用碳酸钾(1.38g，10mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(1mL，10mmol)处理一天。然后如上所述将混合 物在乙酸乙酯和2M HCl之间分配并处理。蒸发滤液，得到固体(2.614g)，将固体在氯仿中加至二氧化硅柱(70g)，并在Flashmaster上使用0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度洗脱30分钟通过色谱法纯化。混合并真空蒸发合适的级分，得到为白色固体的标题化合物(1.4g，25％)。LCMS(系统A)RT＝0.69min，ES+ve m/z 268(M+H)+。
中间体23
[4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲醇
将4-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氧基}-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(制备参见中间体22)(1.4g，5.2mmol)溶解于THF(50ml)，并在氮气下在冰浴中冷却。然后小心地用氢化铝锂的1M乙醚溶液(5.5mL)处理混合物，并在5℃下搅拌混合物，以升温至室温过夜。通过小心添加饱和NaHCO3水溶液(1mL)然后添加MgSO4(2g)并搅拌30分钟猝灭反应混合物。过滤除去固体，用乙酸乙酯洗涤，蒸发滤液得到为黄色油的标题化合物(1.18g，100％)：LCMS(系统A)RT＝0.34min，ES+ve m/z 226(M+H)+。
中间体24
3-(羟基甲基)苯磺酰胺
在0℃下向3-(氨基磺酰基)苯甲酸(Fluorochem)(150mg，0.746mmol)在THF(1mL)的溶液中逐滴添加硼烷-THF复合物(3.73ml，3.73mmol)。将得到的溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下过夜。在0℃下用10mL水小心猝灭反应混合物。用30mL EtOAc和20ml水稀释反应混合物。水层进一步用30mL EtOAc萃取。混合的有机溶液用盐水(30mL)洗涤，在疏水滤芯上干燥，并减压浓缩。将残余物在二氯甲烷中加至二氧化硅柱(20g)，在Flashmaster上使用0-100％乙酸乙酯-二氯 甲烷洗脱40分钟通过色谱法纯化。混合并真空蒸发合适的级分，得到为胶状物的标题化合物(86.4mg，62％)。LCMS(系统A)RT＝0.41min，ES+ve m/z 188(M+H)+。
中间体25
1-{[3，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺
在氮气下将粉末化的KOH(0.494g，8.80mmol)溶解于DMSO(20mL)并加入4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺(制备参见中间体1)(0.653g，4mmol)。搅拌混合物15分钟，得到深红色溶液。一次性加入4-(氯甲基)-1，2-双(甲氧基)苯(0.896g，4.80mmol)，搅拌混合物2小时。将混合物加到水(150mL)中，并用二氯甲烷萃取(3×50mL)。蒸发干燥的(Na2SO4)萃取物，并将残余物与二乙醚(3×3mL)研磨，得到为橙色固体的标题化合物(1.05g，84％)。LCMS(系统B)RT＝1.42min，ES+ve m/z 314(M+H)+。
中间体26
5-氯-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
将3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体6)(155mg，0.35mmol)的溶液溶解于DCM(0.2mL)并加入TFA(0.4mL)。将溶液在室温下静置30分钟，然后在Radley排污单元中在氮气流下排干，得到标题化合物(200mg)。 LCMS(系统D)RT＝1.02min，ES+ve m/z 344(M+H)+。
中间体27
2-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯
冷却搅拌的N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(40.5g，87mmol)在二氯甲烷(1000mL)和三乙胺(36.4mL，262mmol)中的悬浮液，然后逐滴加入2-氯-1，1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯(12.52mL，87mmol)。在室温下在氮气下搅拌反应混合物1小时20分钟。然后用2M HCl(300ml)、NaHCO3溶液(300ml)、盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并过滤。真空蒸发滤液，得到白色固体。将残余物溶解于DCM，加至1500g二氧化硅柱上，并用环己烷中的40-100％乙酸乙酯洗脱8个柱体积。混合并真空蒸发需要的级分，分两批(37.87g，73％)和(3.39g)得到为白色泡沫的标题化合物。HPLC显示后一批不纯，因此再次通过使用环己烷中的40-75％乙酸乙酯洗脱8个柱体积用120g二氧化硅柱纯化。混合并真空蒸发需要的级分，得到为白色泡沫的标题化合物(2.16g，4％)。
LCMS(系统A)RT＝1.10min，ES+ve m/z 591/593(M+H)+。
中间体28
[(4-{[3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体10)(400mg，0.763mmol)、三苯基膦(400mg，1.52mmol)和1，1-二甲基乙基{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}氨基甲酸酯(Maybridge)(362mg，1.52mmol)在THF(3mL)中的溶液在室温下添加DIAD(0.300ml，1.52mmol)。在65℃下搅拌得到的混合物3小时。将反应混合物在DCM(3mL)和水(3mL)之间分配。分离有机相，水层进一步用DCM(3mL)萃取。混合的有机溶液在疏水滤芯上干燥，并在排污单元中在氮气流下蒸发。将残余物在二氯甲烷中加至二氧化硅(50g)柱，并在Flashmaster II上使用0-100％二氯甲烷-环己烷梯度洗脱40分钟通过色谱法纯化。混合和真空蒸发合适的级分，得到为胶状物的标题化合物(498mg，88％)。LCMS(系统A)RT＝1.48min，ES+ve m/z 760/762(M+NH4)+。
中间体29
[(4-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
向[(4-{[3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体28)(497mg，0.67mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中添加氢氧化钠(2M，3.34mL)，在60℃下搅拌混合物3小时。在排污单元中在氮气流下蒸发掉溶剂。将残余物在DCM(5mL)和水(5mL)之间分配，加入稀HCl溶液直到水层的pH约为1。分离有机相，水层进一步用DCM(5mL)萃取。混合的有机溶液用盐水(2mL)洗涤，在疏水滤芯上干燥，并在排污单元中在氮气流下浓缩。将残余物溶解于1∶1MeOH-DMSO(1mL)，并通过Mass Directed AutoPrep(supelcosil ABZ+Plus柱)用溶剂A/B(A：水+0.1％甲酸，B：MeCN∶水95∶5+0.05％甲酸)洗脱来纯化。在Radleys排污装置中在氮气流下除去溶剂，得到为白色固体的标题化合物(112mg，30％)。LCMS(系统A)RT＝1.26min，ES+ve m/z 563/565(M+H)+。
中间体30
N-[1-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺甲酸盐
向[(4-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体29)(92mg，0.16mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中逐滴加入氯化氢(0.041mL，0.163mmol)。在室温下搅拌得到的混合物4小时，然后逐滴加入另一部分氯化氢(0.041mL，0.163mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。然后在氮排污单元中蒸发溶剂。将残余物溶解于1∶1MeOH-DMSO(1mL)，并通过Mass Directed AutoPrep(supelcosil ABZ+Plus柱)用溶剂 A/B(A：水+0.1％甲酸，B：MeCN∶水95∶5+0.05％甲酸)洗脱来纯化。在Radleys排污装置中在氮气流下干燥溶剂，得到标题化合物(69mg，83％)。LCMS(系统E)RT＝2.10min，ES+ve m/z 463/465(M+H)+。
中间体31
3-{[3-[[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
5-氯-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-N-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体8)(1g，2.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液在环境温度下用碳酸钾(0.583g，4.22mmol)和甲基3-(溴甲基)苯甲酸酯(Alfa Aesar)(0.580g，2.53mmol)处理。得到的混合物在50℃下搅拌2小时，LCMS显示产物为主峰。该混合物用DCM(20mL)和水(20mL)稀释。分离有机相，水层进一步用DCM(20mL)萃取。混合的有机溶液用盐水(30mL)洗涤，在疏水滤芯上干燥，并减压浓缩。将残余物在二氯甲烷中加至二氧化硅100g柱，并在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用B在A中的0-100％梯度(A为纯DCM，B为DCM中的5％EtOAC溶液)洗脱40分钟，然后在第二柱二氧化硅70g上进一步纯化40分钟，其中使用B在A中的0-100％梯度洗脱，A为纯DCM，B为DCM中的5％EtOAC溶液。混合并真空蒸发合适的级分，得到为胶状物的标题化合物(571mg，44％)。LCMS(系统A)RT＝1.60min，ES+ve m/z 639/641(M+NH4)+。
中间体32
4-{[3-氨基-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
在室温和氮气下向4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺(制备参见中间体1)(0.816g，5mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中加入氢氧化钾(0.561g，10.0mmol)。搅拌得到的深红色溶液25分钟后，一次性加入4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.848g，5.00mmol)。再搅拌反应混合物30分钟，然后倾入水(250mL)中，形成乳液。用氯仿(3×250mL)萃取反应混合物。混合的有机溶液用水(250mL)洗涤，并通过疏水滤芯。在真空下除去溶剂，将残余物在二氯甲烷中加至二氧化硅(100g)柱，并在Flashmaster上通过色谱法纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯-环己烷+0-20％甲醇-乙酸乙酯洗脱60分钟。混合并真空蒸发合适的级分，得到标题化合物(1.18g，80％)。LCMS：(系统A)RT＝0.69min，ES+ve m/z 297(M+H)+。
中间体33
1-{[3，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺
在氮气下将粉末化的KOH(0.494g，8.80mmol)溶解于DMSO(20mL)，并加入4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺(制备参见中间体1)(0.653g，4mmol)。搅拌混合物15分钟，得到深红色溶液。一次性加入4-(氯甲基)-1，2-双(甲氧基)苯(0.896g，4.80mmol)，搅拌混合物2小时。将混 合物加入水(150mL)中，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。蒸发干燥的(Na2SO4)萃取物，将残余物与二乙醚(3×3mL)研磨，得到为橙色固体的标题化合物(1.05g，84％)。LCMS(系统B)RT＝2.22min，ES+ve m/z 314
中间体34
N-[(3-{[3-氨基-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺
按照对于中间体33所述的方法以阵列形式制备标题化合物。
LCMS(系统A)RT＝0.76min，ES+ve m/z 325(M+H)+。
中间体35
(3R)-3-({[(3-{[3-氨基-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}羰基)-4-吗啉甲酸1，1-二甲基乙酯
按照对于中间体33所述的方法以阵列形式制备标题化合物。LCMS(系统A)RT＝0.98min，ES+ve m/z 496(M+H)+。
中间体36
4-氟-1H-吲唑-3-胺
向2，6-二氟苄腈(3g，21.6mmol)在无水乙醇(50mL)中的溶液中加入肼水合物(4.18mL，86mmol)。在氮气下90℃加热反应物4小时。让反应混合物冷却至室温，用丙酮(20mL)处理，并静置18小时。真空蒸发该混合物，产生橙色/褐色固体，该固体在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配。有机层通过疏水滤芯，并真空蒸发，产生褐色固体(4.58g)，将该固体吸附至Florisil(60-100目)，加至100g二氧化硅SPE柱，并在Flashmaster II上纯化，其中使用二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度洗脱60分钟。合并级分48-57，在真空下蒸发溶剂，产生为褐色固体的标题化合物(3.08g，94％)。LCMS(系统B)RT＝1.38min，ES+ve m/z 152(M+H)+。
中间体37
3-[(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-1-基)甲基]苄腈
在室温和氮气下向研磨的氢氧化钾(0.483g，8.60mmol)在无水二甲亚砜(15mL)中的悬浮液中添加4-氟-1H-吲唑-3-胺(制备参见中间体36)(0.52g，3.44mmol)在无水二甲亚砜(10mL)中的溶液。10分钟后用一份3-氰基溴甲苯(0.843g，4.30mmol)处理得到的深红色溶液。搅拌反应混合物30分钟，然后倾入水(100mL)中，形成黄色乳液。用氯仿(2×100mL)萃取。合并的有机溶液用水-盐水(1∶1)(100mL)洗涤，通过疏水滤芯，并在真空下蒸发，得到红色油(2.263g)。将残余物加至100g 二氧化硅SPE柱，并在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用环己烷中的0-100％乙酸乙酯梯度洗脱80分钟。合并级分159-173，在真空下蒸发溶剂，产生为黄色固体的标题化合物(0.77g，84％)。LCMS(系统B)RT＝2.32min，ES+ve m/z 267(M+H)+。
中间体38
5-氯-N-{1-[(3-氰基苯基)甲基]-4-氟-1H-吲唑-3-基}-2-噻吩磺酰胺
在1分钟内向在冰/水浴中冷却的3-[(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-1-基)甲基]苄腈(制备参见中间体37)(695mg，2.61mmol)在无水吡啶(3mL)中的溶液中逐滴加入5-氯-2-噻吩磺酰氯(567mg，2.61mmol)，在冰/水浴中搅拌反应混合物1小时。将反应混合物在乙酸乙酯(150mL)和2N盐酸(100mL)之间分配。分离有机层，通过疏水滤芯，并在真空下蒸发，得到深红色油(1.264g)。将该油溶解于最小体积的二氯甲烷，加至100g二氧化硅SPE柱，并在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用环己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度洗脱60分钟。合并级分66-69并在真空下干燥，产生白色泡沫(540mg)，进一步在Flashmaster II上的100g二氧化硅SPE柱上通过色谱法纯化，其中使用二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度洗脱60分钟。级分23-26在真空中蒸发，得到为白色泡沫的标题化合物(493mg，42％)。LCMS(系统B)RT＝3.01min，ES+ve m/z 447/449(M+H)+。
中间体39
N-(1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-氟-1H-吲唑-3-基)-5-氯-2-噻吩磺酰胺
在氮气氛下在5分钟内向冰/水浴冷却的5-氯-N-{1-[(3-氰基苯基)甲基]-4-氟-1H-吲唑-3-基}-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体38)(493mg，1.10mmol)在无水四氢呋喃(7mL)中的溶液中逐滴加入氢化铝锂(二乙醚中的1M溶液)(2.76mL，2.76mmol)。将反应物在冰/水浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。在1分钟内逐滴加入更多量的氢化铝锂(二乙醚中的1M溶液，1mL)。在室温下搅拌反应物1小时。在冰/水浴中冷却反应混合物，并用水(10mL)猝灭(小心逐滴加入)。然后将反应物在饱和碳酸氢钠水溶液和20％甲醇的二氯甲烷溶液中分配—大量白色固体悬浮于水层中。有机层通过疏水滤芯，在真空下蒸发，产生白色固体(＜20mg)。产物不溶于有机层—大多数材料可溶于水或悬浮于水中。将甲醇加至保留的水层，直到形成不透明的乳样溶液—加至两个甲醇预调节的50g SCX-2离子交换柱。该柱用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱。混合来自每个柱的甲醇级分中的2M氨，在真空下蒸发，产生浅黄色固体(480mg)，将其吸附到Florisil(60-100目)，加至100g二氧化硅SPE柱，并在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用二氯甲烷中的0-25％甲醇梯度洗脱60分钟。混合合适的级分并减压蒸发，得到为白色固体的标题化合物(284mg，57％)。LCMS(系统B)RT＝1.67min，ES+ve m/z 451/453(M+H)+。
中间体40
4-氯-1H-吲唑-3-胺
向2-氯-6-氟苄腈(ABCR)(3g，19mmol)在无水乙醇(50mL)中的溶液中加入肼水合物(3.74ml，77mmol)。将反应物在氮气下90C加热 3.5小时。将反应混合物冷却至室温，用丙酮(20mL)处理，并静置19小时。在真空下蒸发混合物，产生橙色/褐色固体，将该固体在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配。有机层通过疏水滤芯，在真空下蒸发，产生褐色固体，将其吸附至Florisil(60-100目)，加至100g二氧化硅SPE柱，在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度洗脱60分钟。混合级分24-29，在真空下蒸发溶剂，产生为黄色固体的标题化合物(2.14g，66％)LCMS(系统B)RT＝1.58min，ES+ve m/z 168(M+H)+。
中间体41
3-[(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-1-基)甲基]苄腈
在室温和氮气下向研磨的氢氧化钾(421mg，7.50mmol)在无水二甲亚砜(5mL)中的悬浮液中加入4-氯-1H-吲唑-3-胺(制备参见中间体40)(503mg，3.0mmol)在无水二甲亚砜(15mL)中的溶液。30分钟后一次性加入3-氰基溴甲苯(Aldrich)(735mg，3.75mmol)。搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倾入水(200mL)，形成黄色/褐色乳液。用氯仿(2×200mL)萃取。混合的有机溶液用水∶盐水(1∶1)(200mL)洗涤，通过疏水滤芯，在真空下蒸发，产生褐色油。将油加至100g二氧化硅SPE柱，在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用环己烷中的0-100％乙酸乙酯梯度洗脱80分钟。混合级分32-34，在真空下蒸发溶剂，产生为灰白色固体的标题化合物(216mg，25％)。LCMS(系统B)RT＝2.51min，ES+ve m/z 283(M+H)+。
中间体42
5-氯-N-{4-氯-1-[(3-氰基苯基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-2-噻吩磺酰胺
在氮气下向3-[(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-1-基)甲基]苄腈(制备参见中间体41)(201mg，0.711mmol)在无水吡啶(2mL)中的溶液中逐滴加入5-氯-2-噻吩磺酰氯(154mg，0.711mmol)，在室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(150mL)和2N盐酸(100mL)之间分配。分离有机层，通过疏水滤芯，在真空下蒸发，产生深红色油。将其溶解于最小体积的二氯甲烷中，加至100g二氧化硅SPE柱，并在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用环己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度洗脱60分钟。混合级分149-154，在真空下蒸发，产生白色固体(90mg)。混合级分155和156，在真空下蒸发，产生黄色固体(78mg)，将该固体溶解于MeOH∶DMSO(1∶1)(1mL)中，进一步通过Mass Directed AutoPreparative HPLC(Sunfire C18柱150mmx30mm i.d.5μm填充直径，环境温度)纯化，其中用溶剂A/B(A：0.1％v/v甲酸水溶液，B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液)洗脱25分钟。将合适的级分在真空下蒸发，产生白色固体(5mg)，将其与先前的白色固体混合，得到标题化合物(95mg，29％)LCMS(系统B)RT＝3.01min，ES+ve m/z 463/465(M+H)+。
中间体43
7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺
在0℃下(冰/水浴)向2-[7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(制备参见中间体13)(1.36g，4.37mmol)在乙醇(15mL) 中的悬浮液中逐滴加入肼水合物(0.638mL，13.11mmol)。除去冰/水浴，使反应混合物升温至室温。继续搅拌40分钟。在该过程中，反应混合物变得非常粘稠。向反应物中加入丙酮(10mL)，使得到的反应混合物在室温下静置过夜。通过过滤除去固体，用丙酮洗涤(×2)。真空浓缩混合的滤液。将固体在环己烷-乙酸乙酯(2∶1；～25mL)中研磨，然后通过过滤收集，得到为浅褐色粉末的标题化合物(479mg，60％)。LCMS(系统A)RT＝0.69min，ES+ve m/z 182(M+H)+。浓缩滤液，得到的油在二氯甲烷(和少量的甲醇)中加至二氧化硅柱70g，并在Flashmaster上通过色谱法纯化，其中使用0-50％乙酸乙酯-环己烷洗脱30分钟。混合合适的级分，真空蒸发，得到另一批需要的产物(316mg，40％)，为褐色油。LCMS(系统A)RT＝0.62min，ES+ve m/z 182(M+H)+。
中间体44
3-{[3-氨基-7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苄腈
在室温下氮气下向研磨的氢氧化钾(566mg，10.09mmol)在二甲亚砜(5mL)中的细悬浮液中加入7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺(制备参见中间体43)(727mg，4.01mmol)在二甲亚砜(2mL)中的溶液。5分钟后用3-(氯甲基)苄腈(730mg，4.82mmol)处理得到的深褐色溶液。搅拌反应混合物30分钟，然后将混合物倾入水中，形成乳液。用DCM萃取，合并的萃取物用水洗涤，并通过疏水滤芯。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后与初始DCM萃取物合并，并在真空中浓缩，得到褐色油。将残余物在二氯甲烷中加至二氧化硅100g柱，并在Flashmaster上通过色谱法纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯-环己烷洗脱40分钟。混合合适的级分，真空蒸发，得到为黄色粉末的需要的产物(665mg，56％)。LCMS(系统A)RT＝1.02min，ES+ve m/z 297(M+H)+。
中间体45
5-氯-N-[1-[(3-氰基苯基)甲基]-7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
向3-{[3-氨基-7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苄腈(制备参见中间体44)(665mg，2.24mmol)在干DCM(10mL)中的溶液中加入5-氯-2-噻吩磺酰氯(0.300mL，2.24mmol)，然后加入吡啶(2mL)。将得到的深黄色溶液在室温下搅拌过夜。加入更多5-氯-2-噻吩磺酰氯(0.100mL)，将反应物再搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯与2N盐酸之间分配。水相用乙酸乙酯萃取(×2)。混合的有机溶液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到深红色油。该残余物在二氯甲烷中加至二氧化硅100g柱，并在Flashmaster上通过色谱法纯化，其中用0-100％乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱40分钟。混合合适的级分并真空蒸发，得到为浅黄色粉末的标题化合物(323mg，30％)。LCMS(系统A)RT＝1.2min，ES+ve m/z 476/478(M+H)+。
中间体46
N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺
将5-氯-N-[1-[(3-氰基苯基)甲基]-7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体45)(600mg，1.26mmol)溶解于THF(13mL)，并在冰浴中搅拌。然后逐滴用氢化铝锂(1M，在二乙醚 中)(0.881mL，0.881mmol)处理该溶液，并在氮气下搅拌过夜。向反应物中逐滴加入另外6份氢化铝锂(1M，在二乙醚中，一次0.126mL)，再搅拌一天。将反应物用2M NaOH溶液(4mL)猝灭，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，之后在无水硫酸镁上干燥，并真空蒸发。将残余物溶解于甲醇并加至甲醇调节的磺酸柱(SCX-2)50g上。该柱用甲醇洗涤，并用甲醇中的2M氨洗脱。蒸发含氨级分，得到褐色胶状物(100mg)。水层用乙酸乙酯(100mL)反萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，并在无水硫酸镁上干燥，之后真空蒸发，得到褐色胶状物(60mg)。水层用氯仿-异丙醇3∶1(100mL)反萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，之后真空蒸发至40mg。通过过滤收集水层中的固体。将固体溶解于甲醇并过滤以除去任何不溶性的物质。将滤液真空蒸发至300mg的批量。将合并的批量溶解于甲醇并加至甲醇预调节的50g磺酸(SCX-2)柱上。该柱用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱。将含氨级分真空蒸发，得到为褐色胶状物的标题化合物(220mg)LCMS(系统A)RT＝0.81min，ES+ve m/z 481/483(M+H)+。
中间体47
2，4-二氟-6-甲氧基苯甲醛
将3，5-二氟苯甲醚(50g，0.35mol)加至配备有温度计、滴液漏斗和氩鼓泡器的三颈烧瓶中。加入二氯甲烷(200mL)，在冰-水中冷却该溶液。逐滴加入氯化钛(IV)(61.5mL，0.56mol)(15min)，然后逐滴加入α，α-二氯甲基甲醚(31.5mL，0.35mol)，使得温度保持＜10℃(约20分钟)。在冰-水中再搅拌反应物140分钟，倾入冰-水(1L)中，然后用DCM萃取三次。有机溶液用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物分单独的7批使用Versaflash(80×300mm SiCO2柱，从DCM到5％EtOAc的梯度)纯化，得到为橙色固体的标题化合物(34.5g，57％)。
中间体48
2，4-二氟-6-甲氧基苄腈
将2，4-二氟-6-甲氧基苯甲醛(制备参见中间体47)(34.5g，0.20mol)和羟基胺-o-磺酸(24.95g，0.22mol)加至圆底烧瓶。加水(500mL)，将悬浮液在110℃加热3小时。TLC显示反应完全后，在冰-水中冷却，并用乙酸乙酯萃取三次。干燥(MgSO4)有机溶液，并蒸发，通过干柱快速色谱法(DCM洗脱液)纯化残余物，得到为浅粉色固体的标题化合物(32.05g，95％)。
中间体49
6-氟-4-甲氧基-1H-吲唑-3-胺
将2，4-二氟-6-甲氧基苄腈(制备参见中间体48)(29.2g，0.17mol)悬浮在正丁醇(250mL)中并加入肼水合物(16.6mL，0.34mol)。将悬浮液在110℃加热19小时，然后在115℃加热4小时。使反应物冷却，形成固体过夜。通过过滤收集固体，并用正丁醇洗涤。固体主要是芳基肼副产物(非环化的或区域异构体)。浓缩滤液，与甲苯共沸，得到15.6g粗产物(根据LCMS为84％)。粗产物吸收在约400mL水、约5mL AcOH和约350mL乙酸乙酯中，弃去任何不溶性物质。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。将残余物吸收在热乙酸乙酯(75mL，55℃)中，加入庚烷(20mL)。通过过滤收集固体，用庚烷洗涤。重复两次，得到为紫色固体的标题化合物(6.7g，21％)。
中间体49-替代制备
向2，4-二氟-6-(甲氧基)苄腈(制备参见中间体50)(5.15g，30.4mmol)在无水乙醇(50mL)中的1∶1混合物的溶液中逐滴加入肼水合物(5.91mL，122mmol)。将反应物在80℃和氮气下搅拌过夜。将反应物冷却至室温，用丙酮(20mL)处理，并静置18小时。将混合物在真空下蒸发，残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)与二氯甲烷(50mL)之间分配。水相进一步用DCM(50mL)萃取。合并有机层并通过疏水滤芯，在真空下蒸发，产生褐色固体，该固体吸附至Florisil，在二氧化硅100g柱上纯化，其中用B在A中的0-100％溶液洗脱60分钟，A为纯CHCl3，B为CHCl3中的10％MeOH。合并最纯的级分，真空蒸发，残余物加至1∶1混合物DMSO-MeOH中，并进一步在330g柱上通过反相(C18)色谱法纯化，使用梯度乙腈(含有0.1％NH3)-水(含有0.1％NH3)洗脱，从5％到35％共3个柱体积，然后从35％到55％共8个柱体积，以及从55％到85％共4个柱体积。混合合适的级分，真空蒸发，得到为浅褐色固体的标题化合物(1.1g，20％)。LCMS(系统A)RT＝0.58min和0.59min，ES+ve m/z 182(M+H)+。
中间体50
2，4-二氟-6-(甲氧基)苄腈和2，6-二氟-4-(甲氧基)苄腈
在0℃下逐滴用30％甲醇钠的甲醇溶液(12.13mL，63.7mmol)处理2，4，6-三氟苄腈(10g，63.7mmol)在甲醇(30mL)中的溶液。得到的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发，获得的粗固体在水(100mL)与EtOAc(100mL)之间分配。分离有机层，水层进一步用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机溶液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，通过疏水滤芯干燥，并减压浓缩。将样品在环己烷和二氯甲烷(1∶1)中加至750g二氧化硅柱，并在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中用0-100％甲基叔丁基醚-环己烷洗脱40分钟。混合合适的级分， 真空蒸发，得到预期产物(2，4-二氟-6-(甲氧基)苄腈)及其区域异构体(2，6-二氟-4-(甲氧基)苄腈)的混合物(1∶1)LCMS(系统A)RT＝0.92min，0.95min，ES+ve m/z 170(M+H)+。
中间体51
3-{[3-氨基-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苄腈
将氢氧化钾(85％纯度，0.84g，12.7mmol)粉末化并加至DMSO(25mL)中，搅拌混合物5分钟。加入6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺和4-氟-6-(甲氧基)区域异构体)的1∶1混合物(1.085g，6mmol)在DMSO(5mL)中的溶液，搅拌混合物5分钟。反应混合物的颜色变为深红色。加入固体3-(氯甲基)苄腈(1.0g，7.1mmol)，搅拌混合物1小时。混合物用水稀释，用2M HCl(3mL)处理，并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用水洗涤(4次)，用盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)，并蒸发。将残余物溶解于DCM和MeOH中，并预吸附到florisil(5g)上。将预吸附的化合物置于两个100g二氧化硅柱上，在Flashmaster上通过色谱法纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯-环己烷洗脱60分钟。减压蒸发合适的级分(RT＝48min)，得到为橙色固体的不纯的标题化合物。这需要进一步纯化，并且预吸附到florisil上，在Flashmaster二氧化硅100g上通过色谱法纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯-环己烷洗脱100分钟。合并合适的级分(RT＝46-70min)，真空蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(362mg，20％)：LCMS(系统A)RT＝0.96min，ES+ve m/z 297(M+H)+，NMRδ(CDCl3)7.57-7.53(1H，m)，7.43-7.38(3H，m)，6.37(1H，dd，J 10，2Hz)，6.15(1H，dd，J 12，2Hz)，5.23(2H，s)，4.45(2H，br)，3.94(3H，s)。
中间体52和53
5-氯-N-[1-[(3-氰基苯基)甲基]-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(中间体52)和5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[1-[(3-氰基苯基)甲基]-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(中间体53)
在室温下将3-{[3-氨基-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苄腈(制备参见中间体51)(362mg，1.22mmol)在氯仿(6mL)和吡啶(2mL)中的悬浮液加到5-氯-2-噻吩磺酰氯(398mg，1.83mmol)中，搅拌混合物5小时。将反应混合物在氯仿和2M HCl溶液之间分配。有机相用HCl洗涤三次，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。将残余的胶状物(1g)溶解于氯仿，并加至一个二氧化硅100g柱，在Flashmaster上通过色谱法纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯-环己烷洗脱60分钟。混合合适的级分，真空蒸发，得到为灰白色固体的中间体52(260mg，45％)。LCMS(系统A)RT＝1.17min，ES+ve m/z 477/479(M+H)+。合并较低极性的级分，蒸发，得到5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[1-[(3-氰基苯基)甲基]-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(中间体53)(53mg，7％)LCMS(系统A)RT＝1.42min，ES+ve m/z 657/659(M+H)+。
中间体54
N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺甲酸盐
5-氯-N-[1-[(3-氰基苯基)甲基]-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体52)(260mg，0.54mmol)在THF(10mL)中的溶液在冰浴中冷却，并在氮气下用氢化铝锂的乙醚溶液(1M，0.38mL)处理。3小时后加入2M NaOH溶液(1mL)猝灭反应混合物，并在氮气下搅拌混合物0.5小时。然后将混合物在乙酸乙酯与水之间分配，减压蒸发有机溶液。将残余物溶解于MeOH，并加至离子交换SCX-2柱，用MeOH洗涤，随后用MeOH中的10％氨水洗脱。减压蒸发含氨溶液，得到为黄色固体的不纯的产物(100.2mg)。该固体用2M HCl处理，并加入氯仿。减压浓缩形成的乳液，将残余物溶解于MeOH-DMSO(1∶1)(2mL)中，并在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，其中使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱(方法A)，收集RT＝6min的级分。真空蒸发溶剂得到为甲酸盐的标题化合物(53mg，18％)。LCMS(系统A)RT＝0.82min，ES+ve m/z 481/483(M+H)+。
中间体55
3，6-二氟-2-甲氧基-苄腈
甲醇(600mL)分批用钠(Alfa，16.1g，0.702gatoms，1.05当量)处理。将甲醇钠溶液冷却至室温，并在室温下逐滴加至2，3，6-三氟苄腈(Matrix，105g，0.699mol)在甲醇(600ml)中的溶液中。添加完成后，在室温下搅拌混合物1小时，然后减压除去甲醇。将残余物在二乙醚 (500ml)和水(500mL)之间分配。除去有机层，在MgSO4上干燥，过滤，并蒸发，得到粗产物。使用6″vigreux柱20mmHg，油浴160℃，头温度120℃通过蒸馏纯化，得到为白色固体的标题化合物(108g，91％)。
中间体56
5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺
3，6-二氟-2-甲氧基苄腈(制备参见中间体55)(30g，184mmol)在乙醇(300mL)中的混合物与一水合肼(Alfa，89mL，1.84mol，10当量)反应。将得到的混合物回流加热过夜，然后冷却至室温。将二氧化硅加至混合物中，然后蒸发至干。预吸附的粗反应混合物然后通过色谱法纯化，使用汽油至EtOAc(10％步，每步500mL)洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(8.4g，25％)。
中间体57
3-{[3-氨基-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苄腈
用DMSO(100mL)处理磨细的氢氧化钾(6.59g，118mmol，2.5当量)。向其中加入5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺(其制备参见中间体56)(8.5g，47mmol)，在室温下搅拌该混合物50分钟。向红色混合物中一次性加入3-氯甲基苄腈(8.9g，59mmol，1.25当量)。观察到约5℃的少量放热。在室温下搅拌混合物25分钟，之后倾入水(600mL)中，用氯仿(400mL)萃取。水相再次用氯仿(2×400mL)萃取。合并有机萃取物，用水洗涤(3×500mL)，在MgSO4上干燥，过滤，并蒸发，得到粗产物。将其干加至二氧化硅上并进行层析，使用20％汽油至70％EtOAc-汽油 洗脱。分离的材料不纯，因此在吸力柱上再次进行层析。将不纯的物质加到DCM中，并用DCM至30％EtOAc-DCM洗脱，得到为灰白色固体的标题化合物(8.25g，48％)。LCMS(系统A)RT＝0.96min，ES+ve m/z 297(M+H)+。
中间体58
3-{[3-氨基-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苄腈
向3-{[3-氨基-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苄腈(制备参见中间体57)(470mg，1.59mmol)在无水DCM(3mL)和吡啶(1mL，12mmol)的溶液中加入5-氯-2-噻吩磺酰氯(517mg，2.38mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物在乙酸乙酯(15mL)和2M盐酸(15mL)之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机溶液用水和盐水洗涤，通过疏水滤芯，然后真空浓缩，得到深红色油。将其在二氯甲烷中加至二氧化硅100g柱，并在Flashmaster上通过色谱法纯化，其中用0-100％乙酸乙酯-环己烷洗脱40分钟。混合合适的级分并真空蒸发，得到为浅褐色粉末的标题化合物(206mg，27％)。LCMS(系统A)RT＝1.17min ES+ve m/z 477/479(M+H)+。
中间体59
[(3-{[3-氨基-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将3-{[3-氨基-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苄腈(制备参见中间体58)(5g，16.9mmol)、氯化镍(II)(4.37g，33.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.52g，25.3mmol)溶解于THF(75mL)和甲醇(113mL)的混合物中。将反应物冷却至-10℃，向反应物中分批加入硼氢化钠(4.47g，118mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。LCMS显示没有剩余起始材料，因此将反应混合物在真空中浓缩，得到黑色残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯(500mL)，并用水(500mL)洗3次。有机层用盐水(500mL)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，之后真空蒸发，得到残余物(5.5g)。将一部分500mg残余物溶解于二氯甲烷，加至20g二氧化硅柱，并在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度洗脱30分钟。混合合适的级分，蒸发溶剂。将剩余的残余物溶解于二氯甲烷，并加至两个100g二氧化硅柱，在Flashmaster II上纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度洗脱60分钟。混合合适的级分，并蒸发溶剂。将来自所有三个柱的产物合并，得到为黄色固体的标题化合物(4.4g，65％)。LCMS(系统A)RT＝1.08min，ES+ve m/z 401(M+H)+。
中间体60
[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将[(3-{[3-氨基-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备参见中间体59)(3.4g，8.49mmol)溶解于二氯甲烷(14mL)和吡啶(21mL)的混合物中，在氮气下搅拌反应物2小时。LCMS显示剩余起始材料，因此向反应混合物中加入额外一部分5-氯-2-噻吩磺酰氯(0.461g，2.12mmol)，并搅拌45分钟。将反应混 合物真空蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯(250mL)，用水洗涤(3×250mL)。有机层用盐水(200mL)洗涤一次，在无水硫酸镁上干燥，之后真空蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷，加至100g二氧化硅柱，并在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度洗脱80分钟。混合合适的级分并蒸发溶剂，得到为橙色固体的标题化合物(2.7g，55％)。LCMS(系统A)RT＝1.27min，ES+ve m/z 581/583(M+H)+。
中间体61
N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺
将[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体60)(2.7g，4.65mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)。向反应物中加入三氟乙酸(5.00mL)，并搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到紫色残余物。将残余物溶解于甲醇并加至甲醇预调节的SCX-2离子交换柱(70g)。该柱用甲醇充分洗涤，随后用HCl的甲醇溶液洗涤，然后用甲醇，最后用氨的甲醇溶液洗涤。合并各级分，真空蒸发，得到灰白色固体，将其溶解于DMSO，过滤，并加至甲醇预调节的SCX-2离子交换柱(70g)。该柱用甲醇充分洗涤，随后用2M氨的甲醇溶液洗涤。从含氨级分中蒸发掉溶剂得到为白色固体的标题化合物(1g，45％)：LCMS(系统A)RT＝0.84min，ES+ve m/z 481/483(M+H)+。
中间体62
3-氨基-1H-吲唑-4-甲腈
将3-氟-1，2-苯二甲腈(APIN)(5g，34.2mmol)溶解于乙醇(80mL)，向溶液中加入一水合肼(4.98mL，103mmol)。反应物在70℃加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩，残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。有机层用水(100mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并有机层，在无水硫酸镁上干燥，并真空蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(4.7g，87％)。LCMS(系统A)RT＝0.53min，ES+ve m/z 159(M+H)+。
中间体63
3-氨基-4-氰基-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
将二氯甲烷(150mL)中的二碳酸二叔丁酯(7.13g，32.7mmol)加至3-氨基-1H-吲唑-4-甲腈(制备参见中间体62)(4.7g，29.7mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.726g，5.94mmol)和三乙胺(8.28mL，59.4mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中，在氮气下搅拌0.5小时。LCMS显示没有剩余起始材料，因此将反应混合物在真空中浓缩，得到残余物，该残余物在DCM(250mL)和水(250mL)之间分配。有机层用水(250mL)再洗涤两次，用盐水(200mL)洗涤一次，之后在无水硫酸镁上干燥，并真空蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(4.3g，56％)。LCMS(系统A)：RT＝0.94min，ES+ve m/z 259(M+H)+。
中间体64
3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-氰基-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
将3-氨基-4-氰基-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体63)(4.3g，16.65mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)和吡啶(40mL)的混合物中。向溶液中加入5-氯-2-噻吩磺酰氯(7.23g，33.3mmol)，在45℃和氮气下搅拌60小时。LCMS显示剩余大约30％的起始原料，因此向反应物中加入更多量的5-氯-2-噻吩磺酰氯(3.5g，16.12mmol)，搅拌该混合物2小时。LCMS显示产物没有改变，因此在真空下浓缩反应物。将残余物溶解于DCM(200mL)，并用水(200mL)洗涤3次。有机层在无水硫酸镁上干燥，并真空蒸发。将残余物(10g)溶解于DCM并加至750g二氧化硅柱，在Companion系统上通过色谱法纯化，其中使用0-25％乙酸乙酯-DCM梯度洗脱。真空蒸发合适的级分，得到为橙色固体的标题化合物(5.8g，56％)。LCMS(系统A)RT＝1.45min，ES+ve m/z 636/638(M+NH4)+。
中间体65
5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-(4-氰基-1H-吲唑-3-基)-2-噻吩磺酰胺
将3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-氰基-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体64)(5.6g，9.04mmol)溶解于二氯甲烷 (44mL)和三氟乙酸(11mL)的混合物中，并搅拌40分钟。LCMS显示剩余起始材料，因此再搅拌反应物30分钟。LCMS显示没有剩余起始材料，因此真空蒸发该混合物，得到乳状固体(5.7g)。使该固体的一部分(1g)吸附到florisil上，并加至50g二氧化硅柱，在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯环己烷梯度洗脱80分钟。混合合适的级分，蒸发，得到标题化合物(400mg，9％)。将其余的残余物溶解于THF，加至360g预调节的C18柱，在含有碳酸铵改性剂的50-99％乙腈-水梯度上纯化。混合合适的级分，并在真空下蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(1.6g，34％)。LCMS(系统A)RT＝1.20min，ES+ve m/z 536/538(M+NH4)+。
中间体66
{[3-(羟基甲基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将3-(羟基甲基)苄腈(1g，7.51mmol)、氯化镍(II)(0.973g，7.51mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.28g，15.02mmol)溶解于甲醇(48mL)和THF(32mL)的溶液中，在冰浴中冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(1.989g，52.6mmol)，搅拌混合物3小时。LCMS显示反应完全，因此真空蒸发反应混合物，得到黑色残余物。将残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。水层进一步用乙酸乙酯(100mL)洗涤两次。合并的有机溶液用盐水(100mL)洗涤，并在无水硫酸镁上干燥，之后真空蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷，加至100g二氧化硅柱，并在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度洗脱80分钟。混合合适的级分，并蒸发溶剂，得到为无色油的标题化合物(1.248g，70％)。LCMS(系统A)RT＝0.82min。
中间体67
({3-[(3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-氰基-1H-吲唑-1-基)甲 基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-(4-氰基-1H-吲唑-3-基)-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体65)(1.1g，2.118mmol)、三苯基膦(1.111g，4.24mmol)和{[3-(羟基甲基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体66)(1.005g，4.24mmol)悬浮于四氢呋喃(10mL)中，并用DIAD(0.824mL，4.24mmol)处理。反应混合物变为均质，在60℃下搅拌1小时。LCMS显示没有剩余起始材料，因此在真空中浓缩该溶液，将残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。有机层再用水(100mL)洗涤两次，并用盐水(100mL)洗涤一次，之后在无水硫酸镁上干燥，并在真空中蒸发，得到黄色油(4g)。将残余物溶解于DCM，加至两个100g二氧化硅柱，并在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度洗脱80分钟。混合合适的级分，蒸发溶剂，得到为黄色油的标题化合物(1.5g，96％)。LCMS(系统A)RT＝1.48min，ES+ve m/z 755/757(M+NH4)+。
中间体68
({3-[(3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-甲酰-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将({3-[(3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-氰基-1H-吲唑-1-基) 甲基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体67)(1.5g，2.031mmol)溶解于甲苯(5mL)并冷却至-10℃。在1小时内加入DIBAL-H(4.06mL，6.09mmol)，监测温度，并将其保持在0℃下。搅拌反应物75分钟，然后逐滴加入更多DIBAL-H(1.354mL，2.031mmol)，搅拌反应混合物过夜。LCMS显示剩余一些起始材料，然后将反应物冷却至-10℃，并逐滴加入DIBAL-H(0.677mL，1.015mmol)，搅拌反应物90分钟。LCMS显示只剩余5％起始材料，然后用甲醇猝灭反应，用5M HCl酸化至pH3，并用2M NaOH中和。用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。有机层用水(100mL)洗涤三次，用盐水(100mL)洗涤一次，然后在无水硫酸镁上干燥，并真空蒸发，得到黄色泡沫(1.4g)。将其一部分(200mg)溶解于DCM，并加至50g二氧化硅柱，在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度洗脱60分钟。样品在二氧化硅上降解，其余产物不经任何进一步纯化用于下一步。
中间体69
[(3-{[3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(二氟甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将({3-[(3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-甲酰基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体68)(400mg，0.539mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)。向溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(Aldrich)(0.107mL，0.809mmol)，搅拌5小时。向反应混合物中加入另一部分DAST(0.071mL，0.539mmol)并搅拌过夜。用水(2mL)处理反应混合物，并搅拌15分钟。用DCM(50mL)稀释反应 混合物，用水(50mL)洗涤三次，并用盐水(50mL)洗涤一次，之后在无水硫酸镁上干燥，并真空蒸发。将残余物(200mg)溶解于二氯甲烷，加至50g二氧化硅柱，并在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度洗脱80分钟。混合合适的级分，蒸发溶剂，得到为黄色固体的标题化合物(60mg，15％)。LCMS(系统A)RT＝1.48min，ES+ve m/z 780/782/784(M+NH4)+。
中间体70
N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-2-噻吩磺酰胺
将[(3-{[3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(二氟甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体69)(60mg，0.079mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)，向溶液中加入三氟乙酸(0.125mL)，在氮气下搅拌1小时。在氮气流下浓缩溶液，将灰白色残余物溶解于甲醇，并加至甲醇调节的磺酸(SCX-2)柱(10g)。该柱用甲醇充分洗涤，随后用甲醇中的2M氨洗涤。从含氨级分中蒸发溶剂得到为白色固体的标题化合物(26mg，54％)。LCMS(系统A)RT＝1.11min，ES+ve m/z 663/665(M+H)+。
中间体71
[(3-{[3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将({3-[(3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-甲酰-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体68)(400mg，0.539mmol)溶解于甲醇(3mL)，并向溶液中分批加入硼氢化钠(30.6mg，0.809mmol)，在室温和氮气下搅拌反应混合物3小时。在真空下浓缩反应混合物，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。有机层用水(50mL)洗涤2次，用盐水(50mL)洗涤一次，之后在无水硫酸镁上干燥，并真空蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷，加至50g二氧化硅柱，并在Flashmaster II上通过色谱法纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度洗脱80分钟。混合合适的级分并蒸发溶剂，得到为灰白色胶状物的标题化合物(67mg，17％)。LCMS(系统A)RT＝1.35min，ES+ve m/z 743/745(M+H)+。
中间体72
N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-2-噻吩磺酰胺
将[(3-{[3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体71)(93mg，0.125mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)，向溶液中加入三氟 乙酸(0.125mL)，并在氮气下搅拌1小时。在氮气流下浓缩反应混合物，将残余物溶解于甲醇，并加至甲醇预调节的磺酸(SCX-2)柱(10g)。该柱用甲醇充分洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗涤。从含氨级分中蒸发溶剂得到为白色固体的标题化合物(53mg，66％)。LCMS(系统A)RT＝0.89min，ES+ve m/z 643/645(M+H)+。
中间体73
({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-氰基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将2M氢氧化钠(54.8mL，40.6mmol)加入到溶解于甲醇(100mL)和THF(20mL)的({3-[(3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-氰基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体68)(5.4g，7.3mmol)中，在45℃下搅拌反应物1小时。真空蒸发溶剂，产物用EtOAc(300mL×2)萃取。合并的有机层用1M HCl(150mL)、盐水(100mL)洗涤，通过疏水滤芯干燥，并浓缩，得到为白色固体的标题化合物粗品。LCMS(系统A)RT＝1.17min，ES+ve m/z 558/560(M+H)+。
中间体74
N-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-氰基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)乙酰胺
将TFA(1mL)加至DCM(4mL)中的({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-氰基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体73)(630mg，1.13mmol)，在室温下搅拌反应物30分钟。LCMS显示boc基团被除去，并且反应混合物被浓缩。将残余物溶解于DCM(7mL)，加入三乙胺(1.573mL，11.29mmol)和乙酸酐(0.128mL，1.355mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。反应物用水(10mL)处理，产物用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机层通过疏水滤芯干燥，并浓缩，得到为黄色油的粗产物(0.57g)。将残余物在Flashmaster(二氧化硅20g柱)上通过色谱法纯化，其中用DCM中的25-100％EtOAc梯度洗脱，然后用DCM中的0-30％MeOH洗脱，合并合适的级分，浓缩，得到为白色固体的标题化合物(44mg，7％)。合并来自该柱的其它级分，得到黄色油(0.25g)，将其溶解于MeOH(5mL)，加入碳酸钾(300mg)，在室温下搅拌混合物30分钟。LCMS显示两个乙酰基之一被切割，得到更多希望的产物。浓缩该混合物，用2N HCl酸化。产物用EtOAc(3×15mL)萃取，合并的有机层用饱和盐水(5mL)洗涤，用疏水滤芯干燥，并真空蒸发，得到为褐色油的粗产物。将残余物溶解于DMSO(1mL)，并在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，其中使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱(方法A)。真空蒸发溶剂得到标题化合物(70mg，12％)。LCMS(系统A)RT＝0.92min，ES+ve m/z 500/502(M+H)+。
中间体75
N-({3-[(4-乙酰-3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)乙酰胺
在室温下将溴化甲镁(二乙醚中的3M溶液)(0.176mL，0.528mmol)缓慢加入到搅拌的N-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-氰基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)乙酰胺(制备参见中间体74)(44mg，0.088mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中。搅拌反应物2小时。LCMS显示仍然剩余起始材料，因此加入更多溴化甲镁(二乙醚中的3M溶液)(0.176mL，0.528mmol)，在室温下搅拌过夜。LCMS显示没有剩余更多起始材料。将反应混合物冷却至0℃，加入0.5M HCl(4mL)，产物用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，通过疏水滤芯干燥，并真空浓缩，得到为黄色油的标题化合物。LCMS(系统A)RT＝1.03min，ES+ve m/z 517/519(M+H)+。
中间体76
({3-[(4-乙酰-3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下将溴化甲镁(二乙醚中的3M溶液)(1.792mL，5.38mmol)逐滴加入到搅拌的({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-氰基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体 73)(1g，1.792mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中。让反应物缓慢升温至室温，并搅拌1小时。加入更多溴化甲镁(二乙醚中的3M溶液)(0.896mL，2.69mmol)，再搅拌1小时。LCMS显示仍然剩余起始材料。再次冷却反应混合物，加入更多溴化甲镁(二乙醚中的3M溶液)(1.792mL，5.38mmol)，再搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入0.5N HCl(20mL)。用EtOAc(100mL×3)萃取产物，合并的有机层用盐水洗涤，通过疏水滤芯干燥，并真空浓缩。将残余物(1.07g)在二氯甲烷中加至二氧化硅100g柱，并通过色谱法纯化，其中使用0-25％乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱40分钟。混合合适的级分，真空蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(550mg，53％)。LCMS(系统A)RT＝1.27min，ES+ve m/z 575/577(M+H)+。
中间体77
N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺
在25℃和N2下将硼氢化钠(20.52mg，0.543mmol)加入搅拌的({3-[(4-乙酰-3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体75)(260mg，0.452mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空蒸发大约2/3的甲醇，用1M HCl(5mL)缓慢处理残余物。产物用EtOAc(2×40mL)萃取，合并的有机层通过疏水滤芯干燥，并浓缩，得到黄色油。在25℃下向残余物中加入二氧杂环己烷中的4N HCl(2mL，8.00mmol)，搅拌反应混合物30分钟。将粗样品直接加至预洗(MeOH)的SPE磺酸(SCX-2)柱(20g)上。SCX柱用2倍柱体积的MeOH洗 涤，通过用3倍柱体积的2N氨的MeOH溶液洗涤收集产物。合并合适的级分，真空蒸发，得到标题化合物(235mg，91)％。LCMS(系统A)RT＝0.77min，ES+ve m/z 477/479(M+H)+。
中间体78
N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺
在室温下将溴化甲镁(二乙醚中的3M溶液)(0.730mL，2.191mmol)逐滴缓慢加入到搅拌的({3-[(4-乙酰-3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见中间体76)(210mg，0.365mmol)在THF(3mL)中的溶液中。搅拌反应物2小时，然后加入更多溴化甲镁(二乙醚中的3M溶液)(0.730mL，2.191mmol)，并搅拌过夜。LCMS指示对应于希望的醇的分子离子592[M+1]，并且起始材料与产物共洗脱。加入1N HCl(5mL)，产物用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层通过疏水滤芯干燥，并真空浓缩。将残余物溶解于二氧杂环己烷中的4N HCl(2mL，8.00mmol)，在室温下搅拌反应物1小时。将反应混合物加至SCX-2离子交换20g柱，用甲醇和甲醇中的2M氨洗脱。合并合适的含氨级分，真空蒸发，得到为褐色油的标题化合物(168mg，76％)。LCMS(系统A)RT＝0.79min，ES+ve m/z 491/493(M+H)+。
中间体79
4-{[3-[[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
5-氯-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-N-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-2-噻吩磺酰胺(中间体8)(150mg，0.32mmol)的溶液用4-(氯甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(86mg，0.38mmol)和氢氧化钾(21.3mg，0.38mmol)处理，将混合物加热至50℃过夜。将反应混合物在DCM(3mL)和水(3mL)之间分配。分离有机相，水层进一步用2mL DCM萃取。将合并的有机溶液干燥(疏水滤芯)，在排污单元中在氮气流下浓缩。使用Flash Master系统(Solo机器)将残余物在50g二氧化硅柱上通过色谱法纯化，其中使用0-100％B中的A洗脱60分钟，A为20％EtOAC的DCM溶液，B为纯DCM。蒸发合适的级分得到标题化合物(125mg，60％)。LCMS(系统A)RT＝1.52min，ES+ve m/z 680/682(M+NH4)+。
中间体80
1-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺
将4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺(制备参见中间体1)(490mg，3mmol)和氢氧化钾(185mg，3.30mmol)溶解于DMSO(30mL)。搅拌反应物30分钟，然后向反应混合物中加入4-(溴甲基)-2-氟-1-(甲氧基)苯(657mg，3.00mmol)，并在室温和氮气下搅拌1小时。用乙酸乙酯(250mL)稀释 反应混合物，并用水(2×250mL)和盐水(250mL)洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，之后真空蒸发，得到褐色油。将残余物在二氯甲烷中加至二氧化硅100g柱，在Flashmaster上通过色谱法纯化，其中使用0-100％乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱40分钟。混合合适的级分，真空蒸发，残余物在二氧化硅70g上再次通过色谱法纯化，其中使用0-50％乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱40分钟。混合合适的级分，真空蒸发，得到为灰白色固体的标题化合物(432mg，48％)。LCMS(系统A)RT＝0.96min，ES+ve m/z 302(M+H)+。
实施例1
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺
向N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐(制备参见中间体4)(700mg，1.40mmol)中加入三乙胺(0.583mL，4.20mmol)和DCM(3mL)，得到悬浮液。在室温下逐滴加入乙酸酐(0.146mL，1.54mmol)，在环境温度下搅拌得到的混合物2小时。LCMS显示反应完全。用DCM(20mL)和NaHCO3饱和水溶液(20mL)稀释反应混合物。分离有机溶液，水层进一步用DCM(20mL)萃取。合并有机溶液，用盐水(20mL)洗涤，通过疏水滤芯干燥，并减压浓缩。将残余物加于1∶1MeOH-DMSO中，并在反相(C18)二氧化硅(330g)上纯化，其中使用5％-80％MeCN(+0.1％NEt3)水溶液(pH＝10，使用碳酸氢铵)的梯度洗脱14个柱长。混合合适的级分，真空蒸发，得到为 白色固体的标题化合物(570mg，81％)。LCMS(系统A)RT＝1.01min，ES+ve m/z 505/507(M+H)+。
实施例2-4以类似的方式由N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐和适当的羧酸酐制备：
实施例2
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]丙酰胺
LCMS(系统A)RT＝1.07min，ES+ve m/z 519/521(M+H)+。
实施例3
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-甲基丙酰胺
LCMS(系统A)RT＝1.13min，ES+ve m/z 533/535(M+H)+。
实施例4
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺
LCMS(系统A)RT＝1.19min，ES+ve m/z 547/549(M+H)+。
实施例5
5-氯-N-[1-({3-[(甲酰氨基)甲基]苯基}甲基)-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
向甲酸(5μL，0.13mmol)在无水DMF(0.3mL)的溶液中加入TBTU(34.7mg，0.108mmol)，然后是三乙胺(50.2μl，0.360mmol)。在室温下搅拌该混合物大约10分钟，之后加入N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐(制备参见中间体4)(45mg，0.09mmol)。将得到的浅黄色混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应物极少，因此加入更多的酸(约0.25mL)，然后加入TBTU(约30mg)。在20小时内重复该添加过程3次，直到根据LCMS分析，产物多于SM。将反应混合物在乙酸乙酯(2mL)和饱和碳酸氢钠溶液(2mL)之间分配。水层用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机溶液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到在静置时结晶的苍色油。将其溶解于1∶1MeOH∶DMSO(1mL)，并在supelcosil ABZ+Plus柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，其中用MeCN-水(95∶5+0.05％甲酸)-水(+0.1％甲酸)梯度洗脱。真空蒸发溶剂得到为浅黄色粉末的标题化合物(15.9mg，36％)：LCMS(系统A)RT＝1.02min，ES+ve m/z 491/493(M+H)+。
实施例6
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺三氟乙酸盐
3-吗啉甲酸(121mg，0.523mmol)在乙腈(10mL)中的溶液用HATU(199mg，0.523mmol)处理，然后用DIPEA(0.248mL，1.426mmol)处理。将得到的混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后用N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐(制备参见中间体4)(220mg，0.475mmol)处理。将得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。用DCM(20mL)和水(30mL)稀释反应混合物。分离有机相，水层进一步用DCM(20mL)萃取。合并的有机溶液用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，通过疏水滤芯干燥，并减压浓缩。将残余物溶解于DCM(10mL)，向其中加入氯化氢(0.6mL，2.4mmol)，在室温下搅拌得到的溶液3小时。LCMS指示产物和起始材料(1∶1)的混合物。向混合物中加入更多氯化氢(0.6ml，2.4mmol)，在环境温度下搅拌3小时后，LCMS显示反应完全。将反应混合物减压浓缩，处理残余物，并与DCM(20mL)共蒸发两次。将样品溶解于1∶1MeOH∶DMSO(1mL)(×4)，在标准C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，其中使用含有TFA改性剂的乙腈-水洗脱。真空蒸发溶剂得到为TFA盐的标题产物(244.5mg，75％)。LCMS(系统E)RT＝2.18min，ES+ve m/z 576/578(M+H)+。
实施例7-16类似地由N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐和合适的羧酸制备，然后 HCl脱保护。
实施例7
(3R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺盐酸盐
LCMS(系统D)RT＝0.92min，ES+ve m/z 576/578(M+H)+。
实施例8
(3S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺盐酸盐
LCMS(系统D)RT＝0.92min，ES+ve m/z 576/578(M+H)+。
实施例9
(2R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统E)RT＝2.13min，ES+ve m/z 574/576(M+H)+。
实施例10
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2-甲基-D-丙氨酰胺盐酸盐
LCMS(系统F)RT＝0.80min，ES+ve m/z 548/550(M+H)+。
实施例11
3-氨基-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺盐酸盐
LCMS(系统C)RT＝0.81min，ES+ve m/z 562/564(M+H)+。
实施例12
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺盐酸盐
LCMS(系统C)RT＝0.78min，ES+ve m/z 534/536(M+H)+。
实施例13
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-甲基-D-脯氨酰胺
LCMS(系统C)RT＝2.21min，ES+ve m/z 574/576(M+H)+。
实施例14
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-甲基-2-哌啶甲酰胺
LCMS(系统F)RT＝0.87min，ES+ve m/z 588/590(M+H)+。
实施例15
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1-(甲基氨基)环丙烷甲酰胺盐酸盐
LCMS(系统D)RT＝0.94min，ES+ve m/z 560/562(M+H)+。
实施例16
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-哌嗪甲酰胺盐酸盐
LCMS(系统C)RT＝0.76min，ES+ve m/z 575/577(M+H)+。
实施例17-28
使用HATU以阵列形式酰化N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺和HCl除去Boc保护基的通用方法：
将HATU(190mg，0.500mmol)溶解于DMF(2mL)，将分配的等份(0.2ml，0.05mmole)加至每个酸单体(预先称重的0.049mmol)。向每个酸加入DIPEA(20μL，3eq)，加盖，并振摇以帮助分散。将N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(255mg，0.551mmol)溶解于DMF(2mL)，分配等份(0.2mL，0.044mmol)，加到每个酸孔中。振摇反应混合物，在室温下放置72小时(为了方便放置一个周末)。向每孔中加入二氧杂环己烷中的4N HCl(100(L)，振摇，并在室温下放置24小时。LCMS显示反应不完全，因此通过氮气流除去DMF(Radley′s blowdown排污单元)至几乎干燥，并添加更多的二氧杂环己烷溶液中的4N HCl(500(L)，在室温下放置18小时。向残余物中加入DMSO(0.5mL)，在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化该溶液，其中使用含有TFA改性剂的乙腈水洗脱。在Radleys blowdown排污装置中在氮气流下除去溶剂，得到需要的产物。
实施例17
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2-甲基-L-丙氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.83min，ES+ve m/z 548/550(M+H)+。
实施例18
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-丙氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.82min，ES+ve m/z 534/536(M+H)+。
实施例19
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-D-丙氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.82min，ES+ve m/z 534/536(M+H)+。
实施例20
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1- 基]甲基}苯基)甲基]甘氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.81min，ES+ve m/z 520/522(M+H)+。
实施例21
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]丙二酰胺
LCMS(系统A)RT＝0.93min，ES+ve m/z 548/550(M+H)+。
实施例22
N4-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N1-甲基-L-天冬酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.79min，ES+ve m/z 591/593(M+H)+。
实施例23
N4-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]天冬酰胺甲酯三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.82min，ES+ve m/z 592/594(M+H)+。
实施例24
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-(2-吡咯烷基)乙酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.82min，ES+ve m/z 574/576(M+H)+。
实施例25
3-氨基-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]丁酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.81min，ES+ve m/z 548/550(M+H)+。
实施例26
3-氨基-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.81min，ES+ve m/z 548/550(M+H)+。
实施例27
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-甲基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.84min，ES+ve m/z 574/576(M+H)+。
实施例28
(4S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-氟-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.82min，ES+ve m/z 578/580(M+H)+。
实施例29
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N3-甲基-β-丙氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.81min，ES+ve m/z 548/550(M+H)+。
实施例30-43如上所述以阵列形式由N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐、HATU和合适的羧酸制备，但是不需要脱保护，因此它们在纯化前不用HCl处理：
实施例30
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-(甲氧基)乙酰胺
LCMS(系统A)RT＝1.05min，ES+ve m/z 535/537(M+H)+。
实施例31
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2，N2-二甲基丙氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.83min，ES+ve m/z 562/564(M+H)+。
实施例32
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基乙酰胺
LCMS(系统E)RT＝2.50min，ES+ve m/z 521/523(M+H)+。
实施例33
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
LCMS(系统E)RT＝2.53min，ES+ve m/z 557/559(M+H)+。
实施例34
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2，N2，2-三甲基丙氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统E)RT＝1.83min，ES+ve m/z 576/578(M+H)+。
实施例35
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]四氢-3-呋喃甲酰胺
LCMS(系统E)RT＝2.69min，ES+ve m/z 561/563(M+H)+。
实施例36
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2-甲基-N2-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统E)RT＝1.87min，ES+ve m/z 592/594(M+H)+。
实施例37
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基丙酰胺
LCMS(系统E)RT＝2.57min，ES+ve m/z 535/537(M+H)+。
实施例38
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1，3-噁唑-5-甲酰胺
LCMS(系统E)RT＝2.59min，ES+ve m/z 558/560(M+H)+。
实施例39
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1-甲基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统D)RT＝0.94min，ES+ve m/z 574/576(M+H)+。
实施例40
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1-甲基-D-脯氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统D)RT＝0.95min，ES+ve m/z 574/576(M+H)+。
实施例41
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-呋喃甲酰胺
LCMS(系统A)RT＝1.13min，ES+ve m/z 556/558(M+H)+。
实施例42
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1-甲基-2-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统D)RT＝0.96min，ES+ve m/z 588/590(M+H)+。
实施例43
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
LCMS(系统B)RT＝2.71min，ES+ve m/z 576/578(M+H)+。
实施例44-52
使用HATU以阵列形式酰化N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺和TFA除去Boc保护基的通用方法：
将HATU(456mg，1.2mmol)溶解于DMF(1.2mL)，将分配的等份(0.1ml，0.1mmol)加至每个酸单体(预先称重的0.1mmol)。向每个酸加入DIPEA(40μL，2.2eq)，加盖，并振摇2分钟以帮助分散。将N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺氯(599mg，1.2mmol)溶解于DMF(2.4mL)，分配等份(0.2mL，0.1mmol)，加到每个酸孔中。振摇反应混合物，在室温下放置48小时。通过氮气流除去DMF(Radley排污单元)至一半体积。向每孔中加入TFA(100(L)，振摇，并在室温下放置1小时。LCMS显示反应不完全，通过氮气流除去DMF(Radley′s blowdown排污单元)至几乎干燥。向残余物中添加DMSO(0.5mL)，在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化该溶液，其中使用含有TFA改性剂的乙腈水洗脱。使溶液通过PL-HCO3 SPE(0.2mg，6mL，preconditioned预调节的MeOH)脱盐。使用Genevac真空蒸发溶剂，得到需要的产物。
实施例44
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-组氨酰胺
LCMS(系统B)RT＝1.42min，ES+ve m/z 600/602(M+H)+。
实施例45
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-D-亮氨酰胺
LCMS(系统B)RT＝1.97min，ES+ve m/z 576/578(M+H)+。
实施例46
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-D-别异亮氨酰胺
LCMS(系统B)RT＝1.95min，ES+ve m/z 576/578(M+H)+。
实施例47
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-苯丙酰胺
LCMS(系统B)RT＝2.01min，ES+ve m/z 610/612(M+H)+。
实施例48
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-D-缬氨酰胺
LCMS(系统B)RT＝1.90min，ES+ve m/z 562/564(M+H)+。
实施例49
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-赖氨酰胺
LCMS(系统B)RT＝1.46min，ES+ve m/z 591/593(M+H)+。
实施例50
(2R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-氮杂环丁烷甲酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统E)RT＝1.80min，ES+ve m/z 546/548(M+H)+。
实施例51
(2S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统E)RT＝1.85min，ES+ve m/z 574/576(M+H)+。
实施例52
(4R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-氟-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统E)RT＝1.82min，ES+ve m/z 578/580(M+H)+。
实施例53
N-[1-{[3，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺
在室温下向5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体10)(150mg，0.286mmol)、三苯基膦(150mg，0.572mmol)和[3，4-双(甲氧基)苯基]甲醇(Aldrich)(96mg，0.57mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丁酯(0.113mL，0.572mmol)。在60℃下搅拌得到的混合物3小时。加入DCM(3mL)和水(3mL)，分离有机相。水层进一步用3mL DCM萃取。将合并的有机溶液在疏水滤芯上干燥，并在排污单元中在氮气流下浓缩。残余物使用Flashmaster II上的二氧化硅50g柱通过色谱法纯化，其中使用DCM中的0-100％EtOAc洗脱60分钟。混合合适的级分，真空蒸发，将残余物溶解于甲醇(5mL)中，并用氢氧化钠溶液(2M，1.43mL，2.86mmol)处理。在60℃下搅拌得到的混合物2小时。减压蒸发掉溶剂，将残余物在2mL DCM、3mL水之间分配。加入稀HCl溶液，直到水层的pH约为1。分离有机相，水层进一步用2mL DCM萃取。将合并的有机溶液在疏水滤芯上干燥，并在排污单元中在氮气流下浓缩。将残余物溶解于1∶1MeOH-DMSO(1mL)中，通过MDAP(supelcosil ABZ+Plus柱纯化，其中用溶剂A/B洗脱(A：水+0.1％甲酸，B：MeCN∶水95∶5+0.05％甲酸)。在Radleys排污装置中在氮气流下从合适的级分中除去溶剂，得到标题化合物(52.6mg，37％)。LCMS(系统A)RT＝1.17min，ES+ve m/z 494/496(M+H)+。
实施例54
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-O-甲基丝氨酰胺三氟乙酸盐
按照上述通用方法，通过使用HATU以阵列形式酰化N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺，和TFA除去Boc保护基，制备标题化合物：
LCMS(系统E)RT＝1.83min，ES+ve m/z 564/566(M+H)+。
实施例55
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4，4-二氟-D-脯氨酰胺三氟乙酸盐
将1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4，4-二氟-L-脯氨酸(Alfa Aesar)(215mg，0.857mmol)在DIPEA(0.150mL，0.857mmol)和无水四氢呋喃(1mL)中的溶液在室温下搅拌2分钟，之后逐滴加入1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯-1-胺(113μL，0.857mmol)。将得到的混浊混合物在室温下搅拌45分钟，之后加入N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐(制备参见中间体4)(214mg，0.428mmol)，随后加入DIPEA(0.224mL，1.28mmol)和更多THF(5mL)。反 应混合物不为溶解状态，使之在室温下放置3天。然后真空浓缩并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。水相用乙酸乙酯萃取(×2)，混合的有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到浅黄色油。将其分为三等份，并通过Mass Directed AutoPrep在Sunfire C18柱上纯化，其中使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱。合并并真空浓缩所需级分，得到为白色粉末的产物(35mg，12％)。LCMS显示HPLC废物中存在更多产物，因此将废物在真空中浓缩，并将得到的残余物在二氯甲烷中加到二氧化硅50g柱上，在Flashmaster上通过色谱法纯化，其中使用0-50％乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱40分钟。混合合适的级分并真空蒸发，得到更多产物(2R)-2-({[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}羰基)-4，4-二氟-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(176mg，为浅黄色油)。该物质不经进一步纯化进入下一步。LCMS(系统A)RT＝1.22min，ES+ve m/z 696/698(M+H)+。
将第二批产物(176mg)溶解于无水DCM(2mL)，用二氯甲烷和三氟乙酸溶液的4∶1混合物(3mL)处理。在室温下搅拌得到的反应混合物1小时。LCMS显示仍然存在少量的起始材料，因此向反应混合物中加入更多的DCM-TFA(4∶1，1mL)，在室温下放置过夜。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于最少量的MeOH，然后加至预调节的(MeOH)SCX-2柱(50g)。该柱用MeOH(4倍体积)洗涤，然后用10％NH3水在MeOH中的溶液洗涤。真空浓缩需要的级分，得到标题化合物的游离碱。将该物质溶解于最少量的甲醇，并用三氟乙酸(约0.007mL)处理。然后真空浓缩，得到为浅褐色油的标题化合物(78mg，36％)。LCMS(系统A)RT＝0.89min，ES+ve m/z 596/598(M+H)+。
实施例56
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2，2-二甲基丙氨酰胺甲酸盐
在室温下向N-Boc-N，2-二甲基丙氨酸(174mg，0.801mmol)在无水THF(8mL)中的溶液中逐滴加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺(0.106mL，0.801mmol)，将得到的混合物搅拌30分钟。加入N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐(制备参见中间体4)(200mg，0.4mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.209mL，1.20mmol)，在室温下搅拌反应混合物90分钟(非均相反应)。再加入8mL无水四氢呋喃和70μL N，N-二异丙基乙胺，以试图改善溶解度。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后在真空下蒸发，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，通过疏水滤芯，并在真空下蒸发，得到乳油。将残余物(286mg)溶解于MeOH∶DMSO(1∶1)(3×1mL)，在环境温度下在Sunfire C18柱(150mm×30mm i.d.5μm填充直径)上通过MDAP纯化，其中使用溶剂A/B洗脱25分钟(A：0.1％v/v甲酸水溶液，B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液)。混合合适的级分，在真空下蒸发，得到为澄清油的标题化合物(211mg，87％)。LCMS(系统B)RT＝1.75min，ES+ve m/z 562/564(M+H)+。
实施例57
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺
在室温下向2-羟基-2-甲基丙酸(Aldrich)(20.84mg，0.200mmol)在THF(2mL)中的溶液中逐滴加入1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯-1-胺(0.026mL，0.200mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。向其中相继加入N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐(制备参见中间体4)(50mg，0.100mmol)和DIPEA(0.052mL，0.300mmol)。在室温下搅拌1小时后，LCMS显示产物为主峰。在Radleys排污装置中在氮气流下浓缩反应混合物，将残余物溶解于1∶1MeOH∶DMSO(1mL)，并在Sunfire C18柱上通过MDAP纯化，其中使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱。在Radleys排污装置中在氮气流下除去溶剂，得到标题化合物(48.5mg，88％)。LCMS(系统A)RT＝1.05min，ES+ve m/z 549/551(M+H)+。
实施例57替代制备
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺
向2-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯(制备参见 中间体27)(37g，62.6mmol)在甲醇(2000ml)中的溶液中加入碳酸钾(26.0g，188mmol)，在室温下搅拌反应混合物。搅拌10分钟后，反应混合物开始结晶。搅拌3小时。过滤固体，真空蒸发滤液。用2M HCl酸化残余物，用乙酸乙酯(500ml)萃取。
过滤的固体用水(1000ml)处理，得到的悬浮液用2M HCl酸化。然后用乙酸乙酯萃取(2×500ml)。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并真空蒸发。将残余物溶解于DCM并加至1500g二氧化硅柱。用环己烷中的50-100％乙酸乙酯洗脱8个柱体积。合并需要的级分，真空蒸发，得到为白色固体的标题化合物(30.42g，89％)。LCMS(系统A)RT＝1.00min，ES+ve m/z 549/551(M+H)+；1H NMRδ(DMSO-d6，600MHz)：10.40(s，1H)，8.13(t，J＝6.0Hz，1H)，7.37(d，J＝4.0Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝4.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(br.s.，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.50(d，J＝7.5Hz，1H)，5.48(s，2H)，5.34(s，1H)，4.22(d，J＝6.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，1.24(s，6H)。
实施例58
5-氯-N-{4-(甲氧基)-1-[(3-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-2-噻吩磺酰胺
向N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐((制备参见中间体4)51mg，0.10mmol)在无水DCM(3mL)中的悬浮液中加入甲磺酰氯(8μL，0.1mmol)，然后加入吡啶(1mL)。在室温下搅拌浅黄色溶液过夜。LCMS显示只有19％的需要的产物。加入三乙胺(14μL，0.10mmol)，然后加入更多甲磺酰氯(8μL， 0.1mmol)，继续搅拌30分钟。然后真空浓缩反应混合物，将残余物溶解于1∶1MeOH∶DMSO(1mL)，并通过MDAP纯化(supelcosil ABZ+Plus柱)，用溶剂A/B洗脱(A：水+0.1％甲酸，B：MeCN∶水95∶5+0.05％甲酸)。真空蒸发溶剂得到为白色固体的标题产物(10.7mg，19％)。LCMS(系统A)RT＝1.13min，ES+ve m/z 541/543(M+H)+。
实施例59
N-[1-[(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)甲基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺
向N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐((制备参见中间体4)47mg，0.094mmol)在乙酸乙酯(0.4mL)和三乙胺(0.013mL，0.094mmol)中的悬浮液中加入乙酸(1.5mL)。分批加入氰酸钾(11mg，0.14mmol)的水(0.2mL)溶液。将得到的澄清溶液在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应不完全，和相对于起始材料更高百分比的产物。将反应混合物在真空中浓缩，将得到的油分为2等份。每份溶解于1∶1MeOH∶DMSO(1mL)，并在Xbridge柱上通过MDAP纯化，使用含有碳酸铵改性剂的乙腈水洗脱。合并适合的级分，并真空浓缩，得到两个相应的批次，它们不是纯净的，因此将其合并，并通过MDAP再次纯化，得到标题化合物(2.4mg，5％)。LCMS(系统A)RT＝0.95min，ES+ve m/z 506/508(M+H)+。
实施例60
5-氯-N-[1-({3-[({[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯基}甲基)-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
向N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐(制备参见中间体4)(55mg，0.11mmol)在无水DCM(0.5mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.015mL，0.11mmol)，然后加入异氰酸叔丁酯(0.013mL，0.11mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。LCMS显示主要为需要的产物，含有6％的起始材料。用DCM和甲醇稀释反应混合物，然后真空浓缩。将得到的残余物溶解于1∶1 MeOH∶DMSO(1mL)，并通过MDAP纯化(supelcosil ABZ+Plus柱)，用溶剂A/B洗脱(A：水+0.1％甲酸，B：MeCN∶水95∶5+0.05％甲酸)。真空蒸发溶剂得到标题化合物(52mg，84％)。LCMS(系统A)RT＝1.15min，ES+ve m/z 562/564(M+H)+。
实施例61
5-氯-N-[1-({3-[({[(1-甲基乙基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯基}甲基)-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
向N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐(制备参见中间体4)(52mg，0.10mmol)在无水DCM(0.5mL)中的悬浮液中加入三乙胺(15μL，0.11mmol)，然后加入 异氰酸异丙酯(11μL，0.11mmol)。在室温下搅拌反应混合物45分钟。LCMS显示主要为产物。将反应混合物用DCM和甲醇稀释，然后真空浓缩。将得到的残余物溶解于1∶1MeOH∶DMSO(1mL)并通过MDAP(supelcosil ABZ+Plus柱)纯化，用溶剂A/B洗脱(A：水+0.1％甲酸，B：MeCN∶水95∶5+0.05％甲酸)。真空蒸发溶剂得到为白色粉末的标题化合物(43mg，75％)。LCMS(系统A)RT＝1.11min，ES+ve m/z 548/550(M+H)+。
实施例62
N-[1-{[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺
将5-氯-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-N-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体8)(1.734g，3.66mmol)溶解于DMF(2.4mL)，并将一等份(0.1mL，0.15mmol)加入到4-(溴甲基)苯磺酰胺(APAC Pharm)(0.15mmol)，最后加入碳酸钾(0.15mmol)。盖上试管并振摇。在室温下放置18小时，加入更多碳酸钾(过量)，再次振摇该试管。通过alltech管过滤以除去无机固体，用MeOH(1mL)洗管，在Radley排污单元中在氮气流下吹干。再溶解于DCM(0.5mL)，加至10g二氧化硅柱，在Flashmaster上通过色谱法纯化，其中使用0-100％DCM-(含有20％EtOAc的DCM)梯度洗脱20分钟。混合合适的级分，并使用Genevac真空蒸发。将残余物溶解于TBAF(1M，0.5mL)，在微波炉中加热(50瓦，10min，大约110℃)。将样品在Atlantis柱上通过MDAP纯化，使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱。使用Genevac真空蒸发溶剂，得到标题化合物(7.9mg，10％)。LCMS(系统A)RT＝0.92min， ES+ve m/z 513/515(M+H)+
实施例63
2-(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)-N-甲基乙酰胺
将5-氯-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体26)(900mg，1.9mmol)、[3-(溴甲基)苯基]乙酸苯基甲酯(J.Med.Chem.1992，35，2551-2562，化合物13)(1.23g，3.84mmol)和碳酸钾(525mg，3.80mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物搅拌，并回流加热2小时。将反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。水层用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到深黄色油。将样品加至二氯甲烷中，使用Flashmaster上的二氧化硅100g柱通过色谱法纯化，其中使用0-50％乙酸乙酯-环己烷梯度洗脱40分钟。混合合适的级分，真空蒸发，得到为黄色油的(3-{[3-[[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)乙酸苯基甲酯(1.038g，77％)。LCMS RT＝1.63min，ES+ve m/z 729/731(M+NH4)+。向其一部分(103mg，0.145mmol)中加入甲胺THF溶液(2M，2.1mL，4.20mmol)(过量加入，以帮助将酯转移至微波容器)和1，3，4，6，7，8-六氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶(TBD)(6mg，0.04mmol)。密封该微波容器，在Biotage Initiator中80℃加热60分钟。LCMS显示反应完全。在真空中浓缩反应混合物，得到浅黄色油。将其分为2等份，将每份溶解于1∶1 MeOH∶DMSO(1mL)，并通过MDAP(supelcosil ABZ+Plus柱)纯化，其中用溶剂A/B洗脱(A：水+0.1％甲酸，B：MeCN∶水95∶5 +0.05％甲酸)。真空蒸发溶剂，得到为无色油的2-(3-{[3-[[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)-N-甲基乙酰胺(39mg，42％)。LCMS RT＝1.43min，ES+ve m/z 635/637(M+H)+。将该产物和TBAF在THF(1M，0.62mL，0.62mmol)中的混合物密封在0.2-2mL微波容器中。向混合物中加入四氢呋喃(0.8mL)，在Biotage Initiator微波炉中采用正常至100℃加热10分钟。重复2次。然后将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。使用疏水滤芯分离各相。水层用DCM萃取(×2)，并真空浓缩合并的有机溶液，得到白色油(46mg)。将其溶解于1∶1 MeOH∶DMSO(1mL)，并通过MDAP(supelcosil ABZ+Plus柱)纯化，其中使用溶剂A/B洗脱(A：水+0.1％甲酸，B：MeCN∶水95∶5+0.05％甲酸)。真空蒸发溶剂得到为白色粉末的标题化合物(9mg，29％)。LCMS(系统A)RT＝1.06min，ES+ve m/z 505/507(M+H)+。
实施例64
3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
在环境温度下向5-氯-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-N-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体8)(150mg，0.316mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入碳酸钾(87mg，0.63mmol)和3-(氯甲基)苯甲酰胺(Maybridge)(64.4mg 0.380mmol)。将得到的混合物在50℃下搅拌过夜，然后用DCM(2mL)和水(2mL)稀释。分配有机混合物，水层进一步用2mL DCM萃取。将有机溶液混合在一起，在疏水滤芯上干燥，并在排污单元中在氮气流下蒸发。根据LCMS判断粗产物的纯度足以参加下一步而无需任何进一步的纯化。 LCMS(系统A)RT＝1.37min，ES+ve m/z 607/609(M+H)+。在2-5mL Biotage微波瓶中加入吲唑粗产物和TBAF在THF中的溶液(1M，3.16mL，3.16mmol)。密封反应容器，在Biotage Initiator中110℃加热10分钟(极高的吸收水平)。然后用2mL DCM和2mL水稀释粗混合物。分离有机层，水层进一步用2mL DCM萃取。将合并的有机溶液在疏水滤芯上干燥，在排污单元中在氮气流下蒸发。将残余物溶解于1∶1 MeOH∶DMSO(1mL)，并通过MDAP(supelcosil ABZ+Plus柱)纯化，其中使用溶剂A/B洗脱(A：水+0.1％甲酸，B：MeCN∶水95∶5+0.05％甲酸)。在Radleys排污装置中在氮气流下除去溶剂，得到标题化合物(76mg，50％)。LCMS(系统A)RT＝0.97min，ES+ve m/z 477/479(M+H)+。
实施例65
3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺
在环境温度下向5-氯-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-N-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体8)(1g，2.1mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入K2CO3(0.583g，4.22mmol)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(Alfa Aesar)(0.580g，2.53mmol)。在50℃下搅拌得到的混合物2小时，此时LCMS显示产物为主峰。用20mL DCM和20mL水稀释反应混合物。分离有机相，水层进一步用20mL DCM萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤，在疏水滤芯上干燥，并减压浓缩。将残余物在二氯甲烷中加至二氧化硅100g柱，在Flashmaster上通过色谱法纯化，其中使用DCM中的0-100％梯度EtOAc洗脱40分钟，得到 3-{[3-[[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(571mg，43％)。LCMS(系统A)RT＝1.60min，ES+ve m/z 622/624。将一部分产物(70mg，0.11mmol)置于0.2-0.5mL Biotage微波瓶中，然后是N，N-二甲基-1，2-乙二胺(Aldrich)(246μL，2.25mmol)、1，3，4，6，7，8-六氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶(TBD)(7.83mg，0.056mmol)。将反应容器密封，使用初始极高吸收水平在Biotage Initiator中加热至80℃75分钟。冷却反应物后，LCMS显示产物为主峰。用DCM(2mL)和水(3mL)稀释反应混合物。分离有机相，水层进一步用2mL DCM萃取。合并的有机溶液通过疏水滤芯干燥，并在氮气排污单元中浓缩。LCMS(系统A)RT＝1.46min，ES+ve m/z 678/680(M+H)+。将粗产物置于0.5-2mL Biotage微波瓶中，加入TBAF在THF中的溶液(1.125mL，1.125mmol)。将反应容器密封，并在Biotage Initiator中以110℃加热15分钟(极高的吸收水平)。在35℃下在排污单元中在氮气流下除去溶剂过夜。将残余物溶解于1∶1 MeOH∶DMSO(1mL)中，在标准C18柱上通过MDAP纯化，其中使用含有TFA改性剂的乙腈水洗脱。在Radleys排污装置中在氮气流下除去溶剂，残余物在SCX-2离子交换柱上进一步纯化(用MeOH预调节，化合物加于甲醇中，用甲醇洗脱(2倍柱体积)，随后用2M NH3的甲醇溶液洗脱。减压浓缩含氨级分，产生标题化合物(55.3mg，90％)。LCMS(系统E)RT＝2.15min，ES+ve m/z 548/550(M+H)+。
实施例66
3-[(4-(甲氧基)-3-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺
将3-{[3-氨基-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(制备参见中间体12)22mg，0.07mmol)溶解于吡啶(1.6mL)，并加至5-甲基-2-噻吩磺酰氯(20mg，0.1mmol)。将反应混合物在室温下振摇5分钟，然后在室温下静置过夜。将DMSO(0.2mL)加入到反应混合物中，并在Atlantis柱上通过MDAP纯化，其中使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱。使用Genevac真空蒸发溶剂，得到标题化合物(14.2mg，44％)。LCMS(系统A)RT＝0.92min，ES+ve m/z 457(M+H)+。
实施例67
3-{[3-{[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
将3-{[3-氨基-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(制备参见中间体12)(22mg，0.07mmol)溶解于吡啶(1.6mL)，并加至5-溴-2-噻吩磺酰氯(27mg，0.1mmol)。在室温下振摇反应混合物5分钟，然后在室温下放置过夜。向反应混合物中加入DMSO(0.2mL)，并在Atlantis柱上通过MDAP纯化，其中使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱。使用Genevac真空蒸发溶剂，得到标题化合物(4.6mg，12％)。LCMS(系统A)RT＝1.04min，ES+ve m/z 521/523(M+H)+。
实施例68
3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
向3-{[3-氨基-7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(制备参见中间体14)(22mg，0.07mmol)在无水吡啶(1mL)和无水二氯甲烷(3mL)(为了使起始材料成为溶解状态需要用热风枪轻轻加热该混合物几分钟)中的溶液中加入5-氯-2-噻吩磺酰氯(16.71mg，0.077mmol)在无水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应物45分钟，然后在45℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入5-氯-2-噻吩磺酰氯(16.7mg)在无水二氯甲烷(0.2mL)中的溶液，并在45℃搅拌25小时。冷却反应混合物，然后在水与二氯甲烷之间分配。有机层通过疏水滤芯，在真空下蒸发，产生浅黄色固体。将固体溶解于MeOH-DMSO(1mL)，并在Sunfire C18柱上通过MDAP纯化，使用溶剂A/B洗脱(A：0.1％v/v甲酸水溶液，B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液)。将合适的级分在真空下蒸发，得到为白色固体的标题化合物(15.7mg，45％)。LCMS(5min run)RT＝2.62min，ES+ve m/z 495/497(M+H)+。
实施例69
3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-7-氟-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺
在室温和氮气氛下用三溴化硼的DCM溶液(1M，0.032mL)处理3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(制备参见实施例68)(15.7mg，0.032mmol)在无水DCM(2mL)中的悬浮液。在室温下搅拌反应混合物45分钟，然后逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液，以猝灭反应。然后将混合物在另外的饱和碳酸氢钠水溶液和10％甲醇的乙酸乙酯溶液之间分配(出现白色沉淀，其不溶于有机层和水层)。分离有机层，通过疏水滤芯，并在真空下蒸发，得到黄色固体(13mg)。将其溶解于MeOH∶DMSO(1∶1)(0.5mL)，并在Sunfire C18柱上通过MDAP纯化，使用溶剂A/B洗脱(A：0.1％v/v甲酸水溶液，B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液)。将合适的级分在真空下蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(8.5mg，56％)。LCMS(系统B)RT＝2.41min，ES+ve m/z 481/483(M+H)+。
实施例70
3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺
在室温和氮气氛下用三溴化硼的DCM溶液(1M，0.105mL，0.105mmol)处理3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(制备参见实施例64)(50.0mg，0.105mmol)在无水DCM(1.5mL)中的悬浮液，在室温下搅拌混合物45分钟。加入另外一部分0.2ml三溴化硼溶液，在室温下搅拌反应混合物90分钟。逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液以猝灭反应。然后将反应物在另外的饱和碳酸氢钠水溶液和10％甲醇的乙酸乙酯溶液之间分配(出现灰白色沉淀，其不溶于有机层和水层)。分离有机层，通过疏水滤芯，在真空下蒸发，得到灰白色固体(58mg)，将其溶解于MeOH-DMSO(1∶1)(1mL)，并在Sunfire C18柱上通过MDAP纯化，使用溶剂A/B洗脱(A：0.1％v/v甲酸水溶液，B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液，25分钟运行时间)。将适合的级分在真空下蒸发，得到白色固体(17mg，35％)。LCMS(系统B)RT＝2.18min，ES+ve m/z 463/465(M+H)+。
实施例71
N1-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-N2-甲基-D-丙氨酰胺甲酸盐
在室温下向O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲-六氟磷酸盐(39.7mg，0.064mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入N-Boc-N-甲基-D-丙氨酸(11.91mg，0.059mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.0306mL，0.176mmol)，最后加入N-(1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-羟基-1H-吲唑-3-基)-5-氯-2-噻吩磺酰胺甲酸盐(制备参见中间体15)(29mg，0.059mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液。在室温下搅拌 反应混合物1小时，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水-水(1∶1)洗涤，通过疏水滤芯，在真空下蒸发，得到无色油。对于希望的BOC保护的产物，LCMS(系统B)RT＝3.01min，ES+ve m/z 634/636(M+H)+。将该产物悬浮于氯化氢在1，4-二氧杂环己烷(4M，0.5mL)中的溶液中，加入甲醇直到反应物为溶解状态。在室温下搅拌该混合物18小时，然后在真空下蒸发，得到无色油。将残余的油溶解于MeOH-DMSO(0.5mL)，并使用Sunfire C18柱上的OA MDAP通过MDAP纯化，用溶剂A/B洗脱(A：0.1％v/v甲酸水溶液，B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液)(25分钟运行时间)。混合合适的级分并在真空下蒸发，得到为无色油的标题化合物(15mg，44％)。LCMS(系统B)RT＝1.63min，ES+ve m/z 534/536(M+H)+
实施例72
N-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)乙酰胺
在室温下向O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-六氟磷酸盐(39.7mg，0.064mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入乙酸(3.36μL，0.059mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.031mL，0.18mmol)，最后加入N-(1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-羟基-1H-吲唑-3-基)-5-氯-2-噻吩磺酰胺甲酸盐(制备参见中间体15)(29mg，0.059mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液，在室温下搅拌反应混合物30分钟。将混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水∶水(1∶1)洗涤，通过疏水滤芯，在真空下蒸发，产生无色油(23mg)。 将其溶解于MeOH∶DMSO(1mL)，并通过MDAP Sunfire C18柱纯化，用溶剂A/B洗脱(A：0.1％v/v甲酸水溶液，B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液)(25分钟运行时间)。将合适的级分在真空下蒸发，产生为无色油的标题化合物(20mg，69％)。LCMS(系统B)RT＝2.41min，ES+ve m/z 491/493(M+H)+。
实施例73
N-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-吗啉甲酰胺甲酸盐
在室温下向O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲-六氟磷酸盐(43.8mg，0.071mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入吗啉-3，4-二甲酸4-叔丁酯(Fluorochem)(14.95mg，0.065mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.034ml，0.19mmol)，最后加入N-(1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-羟基-1H-吲唑-3-基)-5-氯-2-噻吩磺酰胺甲酸盐(制备参见中间体15)(32mg，0.065mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液，在室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水-水(1∶1)洗涤，通过疏水滤芯，在真空下蒸发，得到无色油。对于3-{[({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-吗啉甲酸1，1-二甲基乙酯，LCMS(系统B)RT＝2.91min，ES+ve m/z 662/664(M+H)+。将其悬浮于无水二氯甲烷(2mL)中，用氯化氢在1，4-二氧杂环己烷中的溶液(4M，0.162mL，0.646mmol)处理。反应混合物仍为悬 浮液，因此逐滴加入甲醇，直到反应物为溶解状态。在室温下搅拌混合物1小时，向反应混合物中加入另一部分氯化氢溶液(4M，0.162mL)，并搅拌90分钟。向反应混合物中加入另一部分氯化氢溶液(4M，0.162mL)，并搅拌90分钟。将反应混合物在真空下蒸发，产生无色油。将残余的油溶解于MeOH∶DMSO(1mL)，并通过MDAP Sunfire C18柱纯化，用溶剂A/B洗脱(A：0.1％v/v甲酸水溶液，B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液)(25分钟运行时间)。混合合适的级分，在真空下蒸发，得到为无色油的标题化合物(17mg，43％)。LCMS(系统B)RT＝1.62min，ES+ve m/z 562/564(M+H)+。
实施例74
5-氯-N-[1-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
将5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[1-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体18)(140mg，0.2mmol)悬浮于甲醇(25mL)中，并用2M NaOH水溶液(2mL)处理。将该混合物加热至60℃4小时，然后减压浓缩。将残余物在2M HCl(2mL)和乙酸乙酯之间分配。将水层反萃取，有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶解于1∶1 MeOH∶DMSO(1.5mL)，并在Xbridge柱上通过MDAP纯化，其中使用含有碳酸铵改性剂的乙腈水洗脱。将合适的级分真空蒸发，得到标题产物(40mg，39％)。LCMS(系统C)RT＝2.29min，ES+ve m/z 521/523(M+H)+。
实施例75
5-氯-N-[1-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
用2M NaOH水溶液(1mL)处理5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[1-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体18)(91mg，0.13mmol)在MeOH(5mL)中的溶液，将混合物加热至70℃2小时，然后使之在室温下放置一个周末。此时蒸发溶剂，用水和2M HCl溶液(1mL)稀释白色固体残余物，并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至干(72mg)。将残余物溶解于1∶1 MeOH∶DMSO(1mL)，并在Xbridge柱上通过MDAP纯化，其中使用含有碳酸铵改性剂的乙腈-水洗脱。真空蒸发溶剂得到为无色胶状物的标题化合物(43mg，64％)。LCMS(系统C)RT＝2.20min，ES+ve m/z 521/523(M+H)+。
实施例76
5-氯-N-[1-{[4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
在THF(60mL)中的4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲醇(制备参见中间体20)(1.2g，5.3mmol)、三苯基膦(2.1g，8 mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(1.53g，6.7mmol)和5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体10)(2.79g，5.3mmol)在氮气下加热至80℃20小时。减压浓缩该混合物，然后加至两个50g SCX-2离子交换柱上，用MeOH洗脱，然后用10％氨水的MeOH溶液洗脱。然后浓缩含氨溶液得到胶状物。将残余物溶解于MeOH(100mL)和THF(25mL)，然后用2M NaOH水溶液(10mL)处理，并加热至80℃2小时。LCMS指示反应完全，并且形成两种产物，RT＝0.95min，42％和0.98min，25％ES+ve m/z 551/553(M+H)+。用2M HCl(10mL)处理该混合物并减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯和NaHCO3溶液(加入HCl后溶液的pH为5-6，因此在萃取前加入NaHCO3至pH 8)之间分配。用THF(20mL)稀释有机溶液为溶液中分离的胶状物。用盐水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，并减压蒸发，得到胶状物(1.92g)。将其溶解于氯仿，并使用Flashmaster上的两个100g二氧化硅柱通过色谱法纯化，一个柱使用0-15％甲醇(含有1％Et3N)-二氯甲烷洗脱40分钟，第二个柱使用0-30％甲醇(含有1％Et3N)-二氯甲烷洗脱40分钟。第一个柱的较早级分RT＝0.97min，95％，ES+ve m/z 551/553(M+H)+与第二个柱的较早级分混合，并真空蒸发，得到预期的产物，但是仍然不纯(788mg)，为黄色胶状物LCMS RT＝2.15min，85％，ES+ve m/z 551/553。化合物进一步在Flashmaster上在二氧化硅(100g柱)上通过色谱法纯化，使用0-15％甲醇(含有1％Et3N)-二氯甲烷洗脱60分钟。混合合适的级分(RT＝35-48min)，真空蒸发，得到为白色泡沫的粗产物(674mg)。LCMS RT＝2.15min，89％，ES+ve m/z 551/553)。将其溶解于1∶1 MeOH-DMSO(7x1mL)，并在Xbridge柱上通过MDAP纯化，使用含有碳酸铵改性剂的乙腈-水洗脱。真空蒸发溶剂得到标题化合物(374mg，13％)，为白色固体：
LCMS(系统C)RT＝2.14min，99％，ES+ve m/z 551/553(M+H)+；NMRδ(CDCl3)7.42(1H，d，J 4Hz)，7.20(1H，dd，J 8Hz)，6.83(1H，d，J 8Hz)，6.81(1H，d，J 2Hz)，6.79(1H，d，J 8Hz)，6.74(1H，d，J 4Hz)，6.70(1H，dd，J 8，2Hz)，6.35(1H，d，J 8Hz)，5.37(2H，s)，4.08(2H，t，J  6Hz)，3.90(3H，s)，3.78(3H，s)，2.76(2H，t，J 6Hz)，2.33(6H，s)。在5.39ppm(在DMSO-d6的光谱运行)照射苄基质子相对于7-H吲唑质子观察到NOE效应，与预期的产物相符。
实施例77
N-[1-{[3-(氨基磺酰基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺
在室温下向5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体10)(120mg，0.229mmol)、三苯基膦(120mg，0.458mmol)和3-(羟基甲基)苯磺酰胺(85.8mg，0.458mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.090mL，0.458mmol)。在65℃下搅拌得到的混合物7小时。将混合物在DCM(3mL)和水(3mL)之间分配。分离有机相，水层进一步用3mL DCM萃取。合并的有机溶液在疏水滤芯上干燥，在排污单元中在氮气流下蒸发。将残余物在二氯甲烷中加至二氧化硅柱(50g)，在Flashmaster上通过色谱法纯化，其中使用0-100％EtOAc的DCM溶液洗脱40分钟。混合合适的级分并真空蒸发，将残余物溶解于甲醇(3mL)，并用氢氧化钠(2M，1.146mL，2.291mmol)处理。在60℃下搅拌得到的混合物2小时。减压蒸发溶剂。将残余物溶解于DCM(2mL)，加入3mL水，然后加入稀HCl溶液直到水层的pH约为1。分离有机相，水层进一步用2mL DCM萃取。将合并的有机溶液在疏水滤芯上干燥，并在排污单元中在氮气流下浓缩。将残余物溶解于1∶1 MeOH∶DMSO(1mL)，通过MDAP(supelcosil ABZ+Plus柱)纯化，用溶剂A/B洗脱(A：水+0.1％甲酸，B：MeCN∶水95∶5+0.05％甲酸)。在Radleys排污装 置中在氮气流下除去溶剂，得到标题化合物(51.6mg，22％)。LCMS(系统A)RT＝1.02min，ES+ve m/z 513/515(M+H)+。
实施例78-85按照如实施例44所述的方法以阵列形式制备。
实施例78
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-β-丙氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.89min，ES+ve m/z 534/536(M+H)+。
实施例79
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-谷氨酰胺甲酸盐
LCMS(系统B)RT＝1.76min，ES+ve m/z 591/593(M+H)+。
实施例80
N4-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-天冬酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统D)RT＝1.76min，ES+ve m/z 578/580(M+H)+。
实施例81
N4-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-天冬氨酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸盐
LCMS(系统D)RT＝0.99min，ES+ve m/z 578/580(M+H)+。
实施例82
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-D-脯氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统D)RT＝0.91min，ES+ve m/z 560/562(M+H)+。
实施例83
1-氨基-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]环丁烷甲酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统B)RT＝1.83min，ES+ve m/z 560/562(M+H)+。
实施例84
1-氨基-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]环丙烷甲酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统B)RT＝1.81min，ES+ve m/z 546/548(M+H)+。
实施例85
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.89min，ES+ve m/z 534/536(M+H)+。
实施例86-96按照实施例30所述的方法以阵列形式制备。
实施例86
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统D)RT＝0.90min，ES+ve m/z 548/550(M+H)+。
实施例87
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-(甲氧基)丙酰胺
LCMS(系统D)RT＝1.03min，ES+ve m/z 549/551(M+H)+。
实施例88
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
LCMS(系统B)RT＝2.71min，ES+ve m/z 556/558(M+H)+。
实施例89
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]四氢-2-呋喃甲酰胺
LCMS(系统B)RT＝2.81min，ES+ve m/z 561/563(M+H)+。
实施例90
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺
LCMS(系统B)RT＝2.80min，ES+ve m/z 558/560(M+H)+。
实施例91
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
LCMS(系统B)RT＝2.66min，ES+ve m/z 557/559(M+H)+。
实施例92
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
LCMS(系统B)RT＝2.92min，ES+ve m/z 556/558(M+H)+。
实施例93
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲酰胺
LCMS(系统B)RT＝2.51min，ES+ve m/z 557/559(M+H)+。
实施例94
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1H-咪唑-4-甲酰胺
LCMS(系统B)RT＝2.12min，ES+ve m/z 557/559(M+H)+。
实施例95
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-呋喃甲酰胺
LCMS(系统D)RT＝1.11min，ES+ve m/z 557/559(M+H)+。
实施例96
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-甲基-3-吗啉甲酰胺
LCMS(系统C)RT＝0.84min，ES+ve m/z 590/592(M+H)+。
实施例97
N-[(4-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺
用HATU(37.0mg，0.097mmol)处理N-[1-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺甲酸盐(制备参见中间体30)(15mg，0.03mmol)和乙酸(0.001mL，0.03mmol)在乙腈(2mL)和DIPEA(0.046mL，0.26mmol)中的溶液，在环境温度下搅拌得到的混合物2小时15分钟。用DCM(2mL)和水(3mL)稀释反应混合物。分离有机层，水层进一步用DCM(2mL)萃取。合并的有机溶液通过疏水滤芯干燥，并减压浓缩。将残余物溶解于1∶1 MeOH-DMSO(1mL)，并在(supelcosil ABZ+Plus柱)上通过Mass Directed AutoPrep纯化，使用溶剂A/B洗脱(A：水+0.1％甲酸，B：MeCN∶水95∶5+0.05％甲酸)。在Radleys排污装置中在氮气流下除去溶剂，得到为胶状物的标题化合物(13mg，87％)。LCMS(系统A)RT＝1.11min，ES+ve m/z 505/507(M+H)+。
实施例98和99如上所述以阵列形式由N-[1-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺甲酸盐(15mg，0.03mmol)、HATU(37mg，0.09mmol)、DIPEA(0.046mL，0.26mmol)在乙腈(2mL)中制备，然后使用二氧杂环己烷中的氯化氢(4M，0.074ml)切割BOC保护基：
实施例98
N-[(4-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.91min，ES+ve m/z 576/578(M+H)+。
实施例99
N1-[(4-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2-甲基-D-丙氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT＝0.92min，ES+ve m/z 548/550(M+H)+。
实施例100
3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺
向Biotage微波瓶中的3-{[3-[[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(制备参见中间体31)(70mg，0.112mmol)添加1，3，4，6，7，8-六氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶(Aldrich)(7.83mg，0.056mmol)和甲胺溶液在THF(2M，1.125mL)中的溶液。密封反应容器，使用极高吸收水平在Biotage Initiator微波炉中加热至80℃75分钟。用DCM(2mL)和水(3mL)稀释反应混合物。分离有机相，水层进一步用DCM(2mL)萃取。合并的有机溶液通过疏水滤芯干燥，并在排污单元中在氮气流下浓缩。用TBAF的THF溶液(1M，1.125mL，1.125mmol)处理残余物。密封反应容器，在Biotage Initiator中110℃加热15分钟(极高吸收水平)。在排污单元中在氮气流下除去溶剂(T＝35℃过夜)，溶解于1∶1 MeOH-DMSO(2mL)，并在标准C 18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，其中使用含有TFA改性剂的乙腈水洗脱(方法B)。在Radleys排污装置中在氮气流下除去溶剂，得到标题化合物(41.7mg，75％)。LCMS(系统A)RT＝1.03min，ES+ve m/z 491/493(M+H)+。
实施例101
3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
与实施例100类似地制备标题化合物。
LCMS(系统A)RT＝1.06min，ES+ve m/z 505/507(M+H)+。
实施例102
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-丝氨酰胺
标题化合物按照实施例17所述的程序以阵列形式制备。LCMS(系统A)RT＝0.78min，ES+ve m/z 550/552(M+H)+。
实施例103-105按照实施例62所述的程序制备。
实施例103
4-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
LCMS(系统A)RT＝0.95min，ES+ve m/z 477/479(M+H)+。
实施例104
5-氯-N-(4-(甲氧基)-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吲唑-3-基)-2-噻吩磺酰胺
LCMS(系统B)RT＝3.11min，ES+ve m/z 464/466(M+H)+。
实施例105
5-氯-N-(4-(甲氧基)-1-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吲唑-3-基)-2-噻吩磺酰胺
LCMS(系统B)RT＝3.23min，ES+ve m/z 464/466(M+H)+。
实施例106和107按照实施例53所述的程序制备。
实施例106
5-氯-N-[1-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
LCMS(系统B)RT＝2.74min，ES+ve m/z 527/529(M+H)+。
实施例107
5-氯-N-[1-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
LCMS(系统B)RT＝2.94min，ES+ve m/z 541/543(M+H)+。
实施例108和109以类似于实施例66的程序通过中间体12和合适的磺酰氯的磺酰化制备。
实施例108
3-({4-(甲氧基)-3-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酰胺
LCMS(系统A)RT＝0.93min，ES+ve m/z 443(M+H)+。
实施例109
3-{[3-{[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
LCMS(系统A)RT＝0.99min，ES+ve m/z 511/513(M+H)+。
实施例110
5-氯-N-[1-{[3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
标题化合物按照实施例76使用中间体10和以类似于中间体23的方法制备的[3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-4-(甲氧基)苯基]甲醇制备。
LCMS(系统A)RT＝0.86min，ES+ve m/z 551/553(M+H)+。
实施例111
(3R)-N-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-吗啉甲酰胺甲酸盐
标题化合物按照实施例73所述的程序制备。
LCMS(系统B)RT＝1.61min，ES+ve m/z 562/564(M+H)+。
实施例112
N1-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-N2-甲基甘氨酰胺甲酸盐
标题化合物按照实施例73所述的程序制备。
LCMS(系统B)RT＝1.74min，ES+ve m/z 520/522(M+H)+。
实施例113
5-氯-N-[1-{[3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧 基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺
标题化合物按照实施例61所述的程序使用中间体4和异氰酸乙酯制备。
LCMS(系统A)RT＝1.43min，ES+ve m/z 534/536(M+H)+。
实施例114
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-色氨酰胺
标题化合物通过实施例44所述的普通阵列方法制备。
LCMS(系统B)RT＝2.06min，ES+ve m/z 649/651(M+H)+。
实施例115
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-D-别苏氨酰胺甲酸盐
标题化合物通过实施例44所述的普通阵列方法制备。
LCMS(系统B)RT＝1.71min，ES+ve m/z 564/566(M+H)+。
实施例116
N-{[3-({4-(甲氧基)-3-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]甲基}乙酰胺
向冷却的(冰/水浴)N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺(制备参见实施例1)(30mg，0.06mmol)在THF(1mL)中的溶液中逐滴加入2M氢化铝锂的THF溶液(0.074mL，0.149mmol)，在0℃下搅拌悬浮液10分钟，然后在室温下搅拌1小时。用4滴水然后用氢氧化钠水溶液(2M，0.5mL)猝灭反应。搅拌30分钟后，除去固体，用THF(10mL)洗涤。减压浓缩滤液，并将残余物溶解于1∶1 MeOH-DMSO(1mL)，在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，其中使用含有TFA改性剂的乙腈水洗脱(方法B)。在Radleys排污装置中在氮气流下从合适的级分蒸发溶剂，得到标题化合物(18mg，64％)。LCMS(系统A)RT＝0.89min，ES+ve  m/z 471(M+H)+。
实施例117
4-[(4-(甲氧基)-3-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺
将4-{[3-氨基-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(32.4mg，0.2mmol)在吡啶(3.6mL)中的溶液加入5-甲基-噻吩磺酰氯(制备参见中间体32)(0.30mmol)。短时振摇反应混合物，并使之在21℃静置3小时，之后通过排污浓缩。将残余物溶解于1∶1 MeOH-DMSO(0.6mL)，在Xbridge柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，其中使用含有碳酸铵改性剂的乙腈水洗脱(方法C)。使用Genevac真空蒸发溶剂，得到标题化合物(12.5mg，14％)。LCMS(系统A)RT＝0.86min，ES+ve m/z 457(M+H)+。
实施例118
N-[1-{[3，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺
标题化合物按照实施例117所述的程序以阵列形式使用中间体33制备。
LCMS(系统A)RT＝1.08min，ES+ve m/z 474(M+H)+。
实施例119
N-({3-[(4-(甲氧基)-3-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)乙酰胺
标题化合物按照实施例117所述的程序使用中间体34以阵列形式制备。
LCMS(系统A)RT＝0.96min，ES+ve m/z 485(M+H)+。
实施例120
(3R)-N-({4-[(4-(甲氧基)-3-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-吗啉甲酰胺三氟乙酸盐
标题化合物按照实施例117所述的程序使用中间体35以阵列形式制备。然后用TFA切割BOC保护基。LCMS(系统A)RT＝0.69min，ES+ve m/z 556(M+H)+。
实施例121
N-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-氟-1H-吲唑-1-基)甲基] 苯基}甲基)乙酰胺
在室温下向HATU(122mg，0.198mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入乙酸(10.29mL，0.180mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.539mmol)，最后加入N-(1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-氟-1H-吲唑-3-基)-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体39)(81mg，0.18mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水-水(1∶1)洗涤，通过疏水滤芯，在真空下蒸发，以产生无色油。将残余物溶解于MeOH-DMSO(1mL)，并通过Mass Directed AutoPreparative HPLC MDAP纯化(Sunfire C18柱150mmx30mm i.d.5μm填充直径，环境温度)，其中用溶剂A/B洗脱(A：0.1％v/v甲酸水溶液，B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液)25分钟。将合适的级分在真空下蒸发，得到无色油(5.9mg，6％)。LCMS(系统B)：RT＝2.53min，ES+ve m/z 493/495(M+H)+。
实施例122
N-({3-[(4-氯-3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)乙酰胺
在氮气氛下在1分钟内向冰/水浴冷却的5-氯-N-{4-氯-1-[(3-氰基苯基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体42)(95mg，0.20mmol)在无水四氢呋喃(4mL)中的溶液中逐滴加入氢化铝锂(1M 溶液，在二乙醚中，0.513mL，0.513mmol)。将反应物在冰/水浴中搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应物在冰/水浴中再冷却，在1分钟内逐滴加入另一部分氢化铝锂(1M溶液，在二乙醚中，0.2mL)。将反应物在室温下搅拌1.5小时，然后冷却(冰/水浴)，并小心用水(逐滴)猝灭，直到没有更多的泡腾。然后用1∶1甲醇-二氯甲烷稀释反应混合物，以试图改善溶解度，并加至甲醇预调节的20g SCX-2柱。该柱用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨溶液洗脱。混合甲醇中的2M氨级分，在真空下蒸发，得到N-(1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-氯-1H-吲唑-3-基)-5-氯-2-噻吩磺酰胺(68mg，0.15mmol)，为灰白色固体。将该胺溶解于DMF(2mL)，并加入HATU(99mg，0.16mmol)、乙酸(8.3μL，0.14mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.076mL，0.44mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌4小时，在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水-水(1∶1)洗涤，通过疏水滤芯，在真空下蒸发，以产生黄色油，将其溶解于MeOH-DMSO(1∶1)(1mL)，并通过Mass Directed AutoPreparative HPLC纯化(Sunfire C18柱150mm×30mm i.d.5μm填充直径，环境温度)，其中用溶剂A/B洗脱(A：0.1％v/v甲酸水溶液，B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液)25分钟。将合适的级分在真空下蒸发，产生为黄色油的标题化合物(6.7mg，％)。LCMS(系统B)RT＝2.66min，ES+ve m/z 509/511(M+H)+。
实施例123
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-甲基-3-吗啉甲酰胺
用HATU(126mg，0.33mmol)和DIPEA(0.157ml，0.901mmol)处理4-甲基-3-吗啉甲酸盐酸盐(Chem-lmpex International)(60.0mg，0.33mmol)在乙腈(2mL)中的溶液。将得到的混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后加入N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐(制备参见中间体4)(150mg，0.300mmol)，在环境温度下搅拌得到的混合物1小时。反应混合物用DCM(3mL)和水(3mL)稀释。分离有机相，水层进一步用3mL DCM萃取。合并的有机溶液用水(3mL)洗涤，通过疏水滤芯干燥，并在排污氮气装置中浓缩。将残余物溶解于1∶1 MeOH-DMSO 2mL，使用含有碳酸铵改性剂的乙腈水在Xbridge柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化(方法C)。减压蒸发溶剂，得到需要的产物(53.1mg，30％)。LCMS(系统F)RT＝0.85min，ES+ve m/z 590/592(M+H)+。
实施例124和125
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-甲基-3-吗啉甲酰胺对映异构体1(实施例124)和对映异构体2(实施例125)
上述外消旋混合物(22mg)(制备参见实施例123)在Chiralpak AD(25cm)上通过手性HPLC拆分，使用50％EtOH-庚烷洗脱，30分钟等度洗脱，流速为15mL/min，在215nm检测，得到：
对映异构体1(7.51mg，34％)：分析手性HPLC[Chiralpak AD(25cm)，用50％EtOH-庚烷洗脱，流速为1mL/min，在215nm检测]RT＝13.2min，100％，[(]D20-34(c＝0.751，在氯仿中)，和
对映异构体2(8.3mg，38％)：分析手性HPLC RT＝17.7min，98％，％，[α]D 20+22(c＝0.83，在氯仿中)。
实施例126
(2S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基丙酰胺(实施例37的S-对映异构体)
N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐(制备参见中间体4)(100mg，0.2mmol)在DCM(5mL)和三乙胺(0.28mL，2mmol)中的悬浮液用(S)-2-乙酰氧基丙酰氯(0.065mL)处理。4小时后，通过蒸发除去溶剂，并将残余物溶解于甲醇(10mL)，然后用固体碳酸钾(277mg，2mmol)处理，使混合物在室温下放置3天。减压浓缩混合物，将残余物在2M HCl和乙酸乙酯之间分配。有机溶液用更多HCl、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将滤液减压蒸发，得到白色固体(113mg)。将样品溶解于1∶1 MeOH-DMSO 2mL，在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，其中使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱(方法A)。真空蒸发溶剂得到标题化合物(86mg，80％)：LCMS(系统A)RT＝0.97min，100％，ES+ve m/z 535/537(M+H)+；NMRδ(CD3OD)7.27-7.15(5H，m)，7.05(1H，br d，J 7Hz)，6.97(1H，d，J 8Hz)，6.89(1H，d，J 4Hz)，6.42(1H，d，J 8Hz)，5.47(2H，s)，4.33(2H，s)，4.12(1H，q，J 7Hz)，3.76(3H，s)，1.30(3H，d，J 7Hz)。
实施例127
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-甲基丙氨酰胺
N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐酸盐(制备参见中间体4)(529mg，1.06mmol)、N-BOC-α-甲基丙氨酸(Sigma)(248mg，1.22mmol)、HATU(503mg，1.32mmol)的混合物在DMF(2mL)和DIPEA(0.75ml，4.4mmol)中搅拌，直到该混合物溶解，然后在室温下静置过夜。然后在室温下用TFA(1.5mL，19.5mmol)处理混合物，45分钟后加入更多TFA(1.5mL，19.5mmol)。1.5小时后加入更多TFA(1mL)，搅拌混合物18小时。减压浓缩该混合物，并将残余物加至甲醇中，在离子交换柱(SCX-2)50g上通过SPE纯化，用MeOH洗脱，随后用MeOH中的10％氨水洗脱。混合合适的含氨级分并真空蒸发，得到粗产物。将样品溶解于1∶1 MeOH-DMSO 8mL，在Xbridge柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，使用含有碳酸铵改性剂的乙腈水洗脱(方法C)，收集RT～6.0min的峰。真空蒸发溶剂得到标题化合物(242mg，42％)：LCMS(系统C)RT＝2.01min，ES+ve m/z 548/550(M+H)+；NMRδ(CD3OD)7.26-7.13(4H，m)，7.10(1H，br d，J 7Hz)，7.05(1H，br s)，6.92(1H，d，J 8Hz)，6.86(1H，d，J 4Hz)，6.40(1H，d，J 8Hz)，5.45(2H，s)，4.31(2H，s)，3.77(3H，s)，1.31(6H，s)。
实施例128
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺
将N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体46)(70mg，0.15mmol)溶解于DCM(0.75mL)，向溶液中加入三乙胺(0.203ml，1.45mmol)。搅拌溶液5分钟，加入乙酸酐(0.013mL，0.13mmol)。搅拌反应物1小时，然后在氮气流下浓缩。将残余物溶解于MeOH-DMSO(1∶1)(1mL)，并通过Mass Directed AutoPrep在Sunfire C18柱上纯化，其中使用含有TFA改性剂的乙腈水洗脱(方法B)。真空蒸发溶剂得到标题化合物(26mg，34％)：LCMS(系统A)RT＝1.04min，ES+ve m/z 523/524(M+H)+。
实施例129
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺
将N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺甲酸盐(制备参见中间体54)(53mg，0.1mmol)溶解于MeOH，并加至SCX-2柱(5g)，用MeOH洗脱，然后用10％氨水的MeOH溶液洗脱。减压蒸发含氨级分，得到为白色结晶固体的游离碱(44mg，0.09mmol)。将其悬浮于氯仿(2mL)和三乙胺(1mL)中，然后用乙酸酐(0.024mL)处理。短时振摇混合物，直到均匀，然后在室温 下静置2小时。将该混合物用MeOH处理，使之静置消耗过量的乙酸酐，然后减压浓缩。将残余物溶解于1∶1 MeOH-DMSO 1mL，并通过Mass Directed AutoPrep在Xbridge柱上纯化，其中使用含有碳酸铵改性剂的乙腈水洗脱(方法C)。真空蒸发溶剂，将残余物溶解于DCM，用2M HCl溶液洗涤，并减压蒸发，得到标题化合物(25mg，52％)。LCMS(系统A)RT＝1.02min，ES+ve m/z 523/525(M+H)+。
实施例130
3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
将5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[1-[(3-氰基苯基)甲基]-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体53)(53mg，0.08mmol)在甲醇(10mL)中的溶液用2M NaOH溶液(1mL)处理，并在氮气下加热至60℃过夜。加入更多2M NaOH溶液(0.5mL)，将混合物加热至71℃一个周末。使混合物在冷却至室温，然后用2M HCl溶液处理至pH 0。用乙酸乙酯萃取该混合物，将有机溶液用2M HCl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至胶状物54mg。将残余物溶解于1∶1 MeOH-DMSO 1mL，并在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，其中使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱(方法A)，收集级分，RT＝7.77min 19％和8.73min，81％)。从主要级分(RT＝8.73min)真空蒸发溶剂得到3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酸(26mg，65％)，为白色固体：对于甲酸产物， LCMS(系统A)RT＝1.04min，ES+ve m/z 496/498(M+H)+。将次要成分(RT＝7.77min)减压蒸发，得到为白色固体的标题化合物(6.2mg，15％)：LCMS(系统A)RT＝0.97min，ES+ve m/z 495/497(M+H)+。
实施例131
(3R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺
将N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体54)(100mg，0.208mmol)悬浮于二氯甲烷(1mL)中，向反应混合物中加入(3R)-4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-吗啉甲酸(52.9mg，0.229mmol)和HATU(87mg，0.229mmol)，并搅拌5分钟。向反应混合物中加入DIPEA(0.109mL，0.624mmol)，并搅拌一个周末。向反应混合物中加入三氟乙酸(0.25mL，3.24mmol)并搅拌3.5小时。在氮气流下浓缩混合物，得到褐色残余物。将残余物溶解于1∶1 MeOH-DMSO(1mL)，并在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，其中使用含有TFA改性剂的乙腈水洗脱(方法B)。真空蒸发溶剂，得到所需产物的TFA盐，为灰白色残余物。将残余物溶解于甲醇并加至甲醇预调节的聚合碳酸酯(SAX)柱上。将样品用1.25M HCl的甲醇溶液洗脱。将级分真空浓缩，溶解于甲醇并加至甲醇预调节的SCX-2离子交换柱(2g)上。该柱用甲醇充分洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗涤。从含氨级分中蒸发溶剂得到标题化合物(30mg，24％)：LCMS(系统A)RT＝0.88min，ES+ve m/z 594/596(M+H)+。
实施例132
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体54)(100mg，0.208mmol)(中间体)溶解于二氯甲烷(0.5mL)和吡啶(0.5mL)，然后用2-氯-1，1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯(0.031mL，0.218mmol)处理。将该混合物搅拌2小时。LCMS显示剩余起始材料，因此向反应混合物中加入更多2-氯-1，1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯(0.021mL，0.146mmol)并搅拌1.5小时。LCMS显示剩余起始材料，因此向反应物中再加入一部分2-氯-1，1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯(0.015mL，0.104mmol)并搅拌1.25小时。在氮气流下浓缩反应混合物，得到黄色残余物，将其溶解于甲醇(1mL)，向溶液中加入碳酸钾(86mg，0.624mmol)。将反应混合物加热至40℃1小时，然后用2M HCl中和，并在真空下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)，用水(50mL)洗涤三次，用盐水(50mL)洗涤一次。在无水硫酸镁上干燥有机层，之后真空蒸发，得到黄色残余物。将样品溶解于1∶1 MeOH-DMSO(1mL)，并通过Mass Directed AutoPrep在Sunfire C18柱上纯化，其中使用含有TFA改性剂的乙腈水洗脱(方法B)。真空蒸发溶剂得到标题化合物(60mg，51％)。LCMS(系统A)RT＝1.04min，ES+ve m/z 481/483(M+H)+。
实施例133
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-甲基-3-吗啉甲酰胺
将N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体54)(250mg，0.520mmol)溶解于二氯甲烷(2.5mL)，向反应混合物中加入4-甲基-3-吗啉甲酸盐酸盐(104mg，0.572mmol)和HATU(217mg，0.572mmol)并搅拌5分钟。向混合物中加入DIPEA(0.272mL，1.559mmol)并搅拌一个周末。LCMS显示偶合完全，因此在排污单元中在氮气流下浓缩该反应物。将残余物溶解于1∶1 MeOH∶DMSO(1mL)，并在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，其中使用含有TFA改性剂的乙腈水洗脱(方法B)。真空蒸发溶剂得到所需产物的TFA盐，为橙色油。将该化合物溶解于甲醇，并通过聚合碳酸酯(SAX)柱，用甲醇洗脱该柱，真空蒸发溶剂，得到所需产物的游离碱，为橙色油(80mg)。碳酸酯柱进一步用1.25M HCl的甲醇溶液洗脱，真空蒸发该溶液，将残余物(150mg)溶解于甲醇并加至甲醇预调节的SCX-2离子交换柱(1g)上。该柱用甲醇充分洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗涤。从含氨级分中蒸发溶剂得到所需产物的另一部分游离碱，将其与先前的批次混合。
然后在Chiralpak IA(20mm×250mm，10mm填充)上通过手性HPLC分离拆分外消旋混合物(140mg)，流速为15mL/min，在300nm检测，用25％乙醇-庚烷洗脱(等度洗脱60分钟)，得到标题化合物的对映异构体1(67mg，20％)：LCMS(系统A)RT＝0.86min，ES+ve m/z 608/610(M+H)+，分析手性HPLC Chiralcel IA(4.6mm×250mm，10μm填充)，流速为1mL/min，在300nm检测，用35％乙醇-庚烷洗脱(等 度洗脱22分钟)RT＝13.5min，＞99.5％
和对映异构体2(67mg，20％)RT＝17.0min，＞99.5％
实施例134
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺
N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体61)(49mg，0.10mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液用HATU(38.7mg，0.10mmol)处理并在氮气下搅拌3分钟，之后加入DIPEA(0.018mL，0.10mmol)。将反应混合物再搅拌3分钟，之后加入乙酸(6.12mg，0.10mmol)，继续搅拌3小时。在排污单元中用氮气浓缩反应混合物，将样品在二氯甲烷中加至用DCM预平衡的氨丙基离子交换柱(1g)上。将样品用甲醇/二氯甲烷洗脱，在Radleys排污装置中在氮气流下干燥，得到粗产物。将样品溶解于1∶1 MeOH-DMSO(1mL)，并在Xbridge柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，其中使用含有碳酸铵改性剂的乙腈水洗脱(方法C)。使用Genevac真空蒸发溶剂，得到标题化合物(14.5mg，27％)：LCMS(系统A)RT＝1.06min，ES+ve m/z 523/525(M+H)+。
实施例135
(3S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺
将N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体61)(100mg，0.208mmol)悬浮于DCM(1mL)中，向反应混合物中加入(3S)-4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-吗啉甲酸(52.9mg，0.229mmol)和HATU(87mg，0.229mmol)，并搅拌5分钟。向反应混合物中加入DIPEA(0.109mL，0.624mmol)并搅拌一个周末。LCMS显示偶合完成。向反应物中加入三氟乙酸(0.25mL，3.24mmol)，搅拌1小时50分钟。LCMS显示反应完全，因此在氮气流下浓缩混合物。将样品溶解于1∶1 MeOH-DMSO(1mL)，在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，使用含有TFA改性剂的乙腈水洗脱(方法B)。真空蒸发溶剂，得到需要的产物(为TFA盐)。将残余物溶解于甲醇并加至甲醇预调节的SCX-2离子交换柱(10g)。该柱用甲醇充分洗涤，然后甲醇中的2M氨洗涤。从含氨级分中蒸发溶剂得到为无色玻璃样固体的标题化合物(71mg，57％)。LCMS(系统A)RT＝0.82min，ES+ve m/z 594/596(M+H)+。
实施例136
(3R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺
将N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体61)(100mg，0.208mmol)悬浮于二氯甲烷(1mL)中，向反应混合物中加入(3R)-4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-吗啉甲酸(52.9mg，0.229mmol)和HATU(87mg，0.229mmol)并搅拌5分钟。向反应混合物中加入DIPEA(0.109mL，0.624mmol)，并搅拌一个周末。LCMS显示偶合完全。向反应物中加入三氟乙酸(0.25mL，3.24mmol)并搅拌1小时50分钟。LCMS显示反应完全，因此在氮气流下浓缩混合物，得到褐色残余物。将残余物溶解于1∶1 MeOH-DMSO(1mL)，并在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，使用含有TFA改性剂的乙腈水洗脱(方法B)。真空蒸发溶剂得到为灰白色残余物的所需产物(为TFA盐)。将残余物溶解于甲醇并加至甲醇预调节的SCX-2离子交换柱(10g)上。该柱用甲醇充分洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗涤。从含氨级分中蒸发溶剂得到标题化合物(76mg，61％收率)。LCMS(系统A)RT＝0.83min，ES+ve m/z 594/596(M+H)+。
实施例137
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺
N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体61)(100mg，0.208mmol)在二氯甲烷(0.5mL)、吡啶(0.5mL)和氢氧化钾(11.67mg，0.208mmol)中的悬浮液用2-氯-1，1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯(0.054mL，0.37mmol)处理，并将混合物搅拌2.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，将橙色残余物溶解于1∶1 MeOH-DMSO(1mL)中，并在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，使用含有TFA改性剂的乙腈水洗脱(方法B)。真空蒸发溶剂得到标题化合物(58mg，49％)。LCMS(系统A)RT＝1.04min，ES+ve m/z 567/569(M+H)+。
实施例138
4-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸
将4-(甲氧基)-4-氧代丁酸(0.013g，0.1mmol)用2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(0.076g，0.2mmol)在无水DMF(0.2ml)和N，N-二异丙基乙胺(0.052ml，0.3mmol)中的溶液处理， 然后搅拌溶液10分钟。
向溶液中加入N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体4)(0.046g，0.1mmol)，在室温下搅拌得到的溶液18小时。通过genevac除去溶剂，将残余物溶解于DMSO(0.5ml)，并通过质量指导的自动制备HPLC纯化，得到4-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸甲酯。将其溶解于甲醇(0.2ml)，加入氢氧化钠(2M，0.15ml)和水(0.09ml)，在30℃搅拌反应混合物1小时。在排污单元中将溶液中和并浓缩，并将残余物通过质量指导的自动制备HPLC纯化(方法E)，得到标题化合物。LCMS(系统A)RT＝0.99min，ES+ve m/z 563/565(M+H)+
实施例139-145类似于实施例138使用N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺和合适的羧酸制备。
实施例139
实施例5-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-5-氧代戊酸
LCMS(系统A)RT＝0.97min，ES+ve m/z 577/579(M+H)+
实施例140
6-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-6-氧代己酸
LCMS(系统A)RT＝0.99min，ES+ve m/z 591/593(M+H)+
实施例141
3-({[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}羰基)苯甲酸
LCMS(系统A)RT＝1.05min，ES+ve m/z 611/613(M+H)+
实施例142
4-({[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}羰基)苯甲酸
LCMS(系统A)RT＝1.04min，ES+ve m/z 611/613(M+H)+
实施例143
反式-4-({[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}羰基)环己烷甲酸
LCMS(系统A)RT＝1.01min，ES+ve m/z 617/619(M+H)
实施例144
8-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-8-氧代辛酸
LCMS(系统A)RT＝1.04min，ES+ve m/z 619/621(M+H)+
实施例145
9-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-9-氧代壬酸)
LCMS(系统A)RT＝1.07min，ES+ve m/z 633/635(M+H)+
实施例146
2-({[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}羰基)苯甲酸
向N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体4)(0.046g，0.1mmol)在THF(0.5ml)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.035ml，0.2mmol)，然后加入邻苯二甲酸酐(0.014g，0.1mmol)。在室温下搅拌溶液18小时，在排污单元中浓缩，将残余物溶解于DMSO(0.5ml)，并通过质量指导的自动制备HPLC纯化(方法E)，得到标题化合物(35mg，51％)。
LCMS(系统A)RT＝1.03min，ES+ve m/z 611/613(M+H)+
实施例147
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(二氟甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺
将N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体70)(26mg，0.039mmol)悬浮于二氯甲烷(0.5mL)和三乙胺(0.055mL，0.39mmol)中，然后向悬浮液中加入乙酸酐(0.004mL，0.043mmol)。将混合物搅拌1小时，并在氮气流下浓缩，得到N[(3-{[3-{双[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(二氟甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺，不经进一步纯化而使用。将残余物溶解于甲醇(2mL)，并用NaOH(0.553mL，1.105mmol)处理，将反应混合物在60℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完全，因此将混合物在真空中浓缩，并用5％柠檬酸酸化。将溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用水(25mL)洗涤两次并用盐水(25mL)洗涤一次。将有机层在无水硫酸镁上干燥，之后真空蒸发，得到黄色残余物，将其溶解于1∶1 MeOH-DMSO(1mL)，并在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱(方法A)。真空蒸发溶剂得到标题化合物(7mg，36％)。LCMS(系统A)RT＝1.02min，ES+ve m/z 525/527(M+H)+。
实施例148
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺
将N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体72)(53mg，0.082mmol)悬浮于二氯甲烷(0.5mL)和三乙胺(0.115mL，0.823mmol)中。向悬浮液中加入乙酸酐(0.008mL，0.09mmol)，并搅拌1小时。LCMS显示剩余起始材料，向溶液中加入二氯甲烷(0.3mL)和乙酸酐(3.88uL，0.041mmol)，并搅拌2小时。LCMS显示只剩余少量起始材料，将反应混合物在真空中浓缩，得到灰白色残余物，将其溶解于甲醇(3mL)并用NaOH(1.546mL，3.09mmol)处理。将反应物在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩，并用5％柠檬酸酸化。将溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用水(25mL)洗涤两次，用盐水(25mL)洗涤一次。有机层在无水硫酸镁上干燥，之后真空蒸发。将黄色残余物溶解于1∶1 MeOH-DMSO(1mL)，并使用含有甲酸改性剂的乙腈水溶液在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化(方法A)。真空蒸发溶剂得到为无色玻璃样固体的标题化合物(17mg，43％)。LCMS(系统A)RT＝0.91min，ES+ve m/z 505/507(M+H)+。
实施例149
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺
在25℃和氮气下将硼氢化钠(3.09mg,0.082mmol)加入搅拌的N-({3-[(4-乙酰-3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)乙酰胺(制备参见中间体75)(40mg,0.068mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后缓慢加入1NHCl(5mL)，真空蒸发甲醇。产物用EtOAc(2×20mL)萃取，使合并的有机层通过疏水滤芯干燥，并浓缩。将残余物溶解于DMSO(1mL)，并在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱(方法A)。真空蒸发溶剂得到标题化合物(18mg,48%)。LCMS(系统A)RT=0.97min,ES+ve m/z519/521(M+H)+。
实施例150
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺
在室温下将溴化甲镁(二乙醚中的3M溶液)(0.256mL,0.768mmol)缓慢加入搅拌的N-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-氰基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)乙酰胺(制备参见中间体73)(64mg,0.128mmol)在THF(1mL)中的溶液中。搅拌反应物2小时。LCMS显示仍然剩余起始材料。因此加入更多的溴化甲镁(二乙醚中的3M溶液)(0.128mL，0.384mmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。加入0.5N HCl(4mL)，将产物用EtOAc(10mL×3)萃取。使合并的有机层通过疏水滤芯干燥并真空浓缩。将得到的黄色油溶解于THF(1mL)，在0℃和氮气下缓慢加入溴化甲镁(二乙醚中的3M溶液)(0.256mL，0.768mmol)。让反应物在大约20分钟内升温至室温并搅拌2小时。LCMS显示起始材料与产物共洗脱—在533[M+H]处的分子离子对应于希望的醇产物。缓慢加入1N HCl(4mL)，将产物用EtOAc(15mL×3)萃取。使合并的有机层通过疏水滤芯干燥并真空浓缩，得到黄色油，将其溶解于DMSO(1mL)，并在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱(方法A)。真空蒸发溶剂得到为黄色固体的标题化合物(23.2mg，30％)。LCMS(系统A)RT＝1.03min，ES+ve m/z 533/535(M+H)+。
实施例151
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将三乙胺(0.021mL，0.151mmol)加入到二氯甲烷(1mL)中的N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体77)(24mg，0.050mmol)中。加入2-氯-1，1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯(7.92μL，0.055mmol)，在室温下搅拌反应混合物2小时。在排污单元上浓缩反应混合物，加入碳酸钾(69.5mg，0.503mmol)和甲醇(2mL)，在室温上搅拌混合物1小时。浓缩混合物，用2NHCl酸化，用EtOAc(2×15ml)萃取。使合并的有机层通过疏水滤芯干燥，浓缩，得到粗产物。将残余物溶解于DMSO(1mL)中，在Sunfire C18 柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱(方法A)。在Radleys排污装置中在氮气流下除去溶剂，得到标题化合物(10.5mg，37％)。LCMS(系统A)RT＝0.99min，ES+ve m/z 563/565(M+H)+。
实施例152
(3R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺甲酸盐
将DIPEA(0.059mL，0.336mmol)加入到搅拌的(3R)-4-{[(1，1-二甲基乙基)氧代]羰基}-3-吗啉甲酸(19.41mg，0.084mmol)在DCM(1mL)中的溶液中。然后加入HATU(35.1mg，0.092mmol)，随后加入N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体77)(44mg，0.084mmol)，在室温下搅拌1小时。将混合物用二氧杂环己烷中的4M氯化氢(0.5mL，2mmol)处理，在室温下搅拌反应物0.5小时。反应混合物通过SCX-2柱，用甲醇洗涤，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。减压浓缩合适的含氨级分，将残余物溶解于DMSO-甲醇(1∶1)(1mL)，并通过MDAP纯化(方法A)，得到标题化合物(31.2mg，58％)。LCMS(系统C)RT＝2.04min，ES+ve m/z 590/592(M+H)+。
实施例153
(3S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺甲酸盐
与实施例152类似地制备标题化合物。
LCMS(系统C)RT＝2.04min，ES+ve m/z 590/592(M+H)+。
实施例154
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将三乙胺(0.034mL，0.244mmol)加入到二氯甲烷(1mL)中的N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体78)(40mg，0.081mmol)中。加入2-氯-1，1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯(0.013mL，0.090mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。在排污上浓缩反应混合物，加入碳酸钾(113mg，0.815mmol)和甲醇(2mL)，在室温下搅拌反应物1小时。LCMS显示乙酸基团被除去。浓缩反应混合物，用2N HCl酸化，并用EtOAc(2×15mL)萃取。使合并的有机层通过疏水滤芯干燥，并浓缩，得到为黄色油的粗产物。将残余物溶解于DMSO(1mL)，在Sunfire C18 柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱(方法A)。在Radleys排污装置中在氮气流下除去溶剂，得到标题化合物(11.5mg，24％)。LCMS(系统A)RT＝1.05min，ES+ve m/z 577/579(M+H)+。
实施例155
(3R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺甲酸盐
将DIPEA(0.057mL，0.326mmol)加入搅拌的(3R)-4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-吗啉甲酸(18.84mg，0.081mmol)在DCM(1mL)中的溶液中。然后加入HATU(31.0mg，0.081mmol)，然后加入N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体78)(40mg，0.081mmol)，在室温下搅拌反应物1小时。浓缩反应混合物，然后加入二氧杂环己烷中的4N氯化氢(0.020mL，0.081mmol)，在室温下搅拌反应物0.5小时。使反应混合物通过预调节的(MeOH)SCX-2柱，用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱。浓缩合适的含氨级分，将残余物溶解于DMSO(0.5mL)，并在Sunfire C18柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，使用含有甲酸改性剂的乙腈水洗脱(方法A)。在Radleys排污装置中在氮气流下除去溶剂，得到标题化合物(2.7mg，5％)。LCMS(系统F)RT＝0.84min，ES+ve m/z 604/606(M+H)+。
实施例156
(3S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基-1-甲基乙 基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺
与实施例155类似地制备标题化合物。
LCMS(系统F)RT＝0.84min，ES+ve m/z 604/606(M+H)+。
按照实施例44，使用HATU和用TFA切割BOC保护基，以阵列形式由中间体4和合适的酸制备实施例157-160。
实施例157
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-D-丝氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统D)RT＝0.80min，ES+ve m/z 550/552(M+H)+。
实施例158
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统A)RT=0.82min,ES+ve m/z560/562(M+H)+。
实施例159
(2S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-氮杂环丁烷甲酰胺三氟乙酸盐
LCMS(系统B)RT=1.82min,ES+ve m/z546/548(M+H)+。
实施例160
(3R)-N-({3-[(4-(甲氧基)-3-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-吗啉甲酰胺
LCMS(系统A)RT＝0.68min，ES+ve m/z 556(M+H)+
使用N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体61)，经HATU与4-甲基-3-吗啉甲酸盐酸盐偶合，然后通过手性HPLC拆分得到的外消旋混合物，制备实施例161和162：
实施例161
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-甲基-3-吗啉甲酰胺对映异构体1
LCMS(系统A)RT＝0.96min，ES+ve m/z 608/610(M+H)+。
实施例162
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-甲基-3-吗啉甲酰胺对映异构体2
LCMS(系统A)RT＝0.96min，ES+ve m/z 608/610(M+H)+。
实施例163
4-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
在环境温度下向4-{[3-[[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺(制备参见中间体79)(125.5mg，0.189mmol)在二氯甲烷(DCM)(1ml)中的溶液中逐滴加入TFA(0.292ml，3.78mmol)。在环境温度下搅拌得到的混合物30小时。在排污单元中在氮气流下浓缩反应混合物。使用高pH-MDAP纯化残余物，进一步通过MDAP纯化，得到标题化合物(3mg，3％)。LCMS(系统A)RT＝1.19min，ES+ve m/z 533/535(M+H)+。
实施例164
5-氯-N-(4-(甲氧基)-1-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吲唑-3-基)-2-噻吩磺酰胺
如上所述，通过用3-甲氧基苄基溴和碳酸钾的DMF溶液烷化5-氯-N-[4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-N-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-2-噻吩磺酰胺(制备参见中间体8)进行制备。LCMS(系统A)RT＝1.25min，ES+ve m/z 464/466(M+H)+。
实施例165
N-[1-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺
将1-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺(制备参见中间体80)(130mg，0.8mmol)在吡啶(2mL)中的溶液加至5-甲基-2-噻吩磺酰氯(0.24mmol)。短时振荡反应混合物，使之在21℃下静置3小时，之后通过排污浓缩。将残余物溶解于1∶1 MeOH-DMSO(1mL)，并在Xbridge柱上通过Mass Directed AutoPrep纯化，使用含有碳酸铵改性剂的乙腈水洗脱(方法C)。真空蒸发溶剂得到标题化合物(76mg)。LCMS(系统A)RT＝1.11min，ES+ve m/z 462(M+H)+。
实施例166
(3S)-N-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-吗啉甲酰胺甲酸盐
在室温下向O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(77mg，0.124mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(S)-4-Boc-吗啉-3-甲酸(26.2mg，0.113mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙胺0.059mL，0.339mmol)，最后加入N-(1-{[3-(氨基甲基)苯基] 甲基}-4-羟基-1H-吲唑-3-基)-5-氯-2-噻吩磺酰胺(甲酸盐)(制备参见中间体15)((56mg，0.113mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水∶水(1∶1)洗涤，通过疏水滤芯，并在真空下蒸发。将其用氯化氢(在1，4-二噁烷中的4M溶液)(1mL)处理，然后加入甲醇(～4mL)，直到反应物为溶解状态。在室温下搅拌反应物2小时。在真空下蒸发反应混合物，将残余物溶解于MeOH/DMSO(1mL)，使用方法B在(Sunfire C18柱方法A)上通过Mass Directed AutoPreparative HPLC(MDAP)纯化，用溶剂A/B洗脱25分钟(A：0.1％v/v甲酸水溶液，B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液)。混合合适的级分，在真空下蒸发，产生为无色油的标题化合物(13mg，19％)。LCMS(系统B)RT＝1.63min，ES+ve m/z 562/564(M+H)+。
生物学检测方法
CCR4拮抗剂活性的[35S]-GTPγS SPA结合测定
通过放射性配体[35S]-GTPγS竞争试验测定拮抗剂的效力。简言之，使表达CCR4的CHO膜通过23G针匀浆。然后在测定缓冲液(20mM HEPES，10mM MgCl2，100mM NaCl，0.05％BSA，40ug/ml皂苷，使用KOH 5M将pH调节为7.4)中将这些膜附着到WGA-包被的Leadseeker SPA珠上，以产生3μg/孔最终测定浓度(FAC)的膜和250μg/孔的FAC珠溶液。
在冰上60分钟预偶合后，加入GDP得到4.4uM FAC。然后将在测定缓冲液中制备的[35S]-GTPγS加入到珠/膜溶液中，获得0.33nM FAC。将人MDC加入到珠/膜/[35S]-GTPγS悬浮液中，得到表现出最大激动剂应答的80％(EC80)的FAC。将珠/膜/[35S]-GTPγS/激动剂悬浮液分配到白色Greiner聚丙烯384-孔板(45μl/孔)中，其中含有0.5μl化合物。然后密封最终测定溶液(45.5μl)，用离心机离心，然后在室温下孵育3-6小时。然后用Viewlux仪读板，并将发光作为相对于IC100标准拮抗剂引起的最大抑制应答的百分比作图。
实施例1-77、80、82、85、88-90、95、100-103、114-157、160、 164和165在上述试验中检测。
发现除了实施例101、116、120和156的pIC50≥6.4且＜7.0以外，所有测试的化合物的pIC50都≥7.0且＜8.4。
发现实施例2-4、6-8、10、12、16-18、21、26-28、33、35、37、43、44、48、51、52、55、57、70、71-73、80、85、102、114、124、125、127、133、134、138-140、142-144、148、149和151-153的pIC50≥7.8且＜8.4。
趋化因子刺激的细胞F-肌动蛋白含量增加
从在前10天没有用药的正常志愿者采血，并与1/9体积的3.8％柠檬酸三钠溶液混合。趋化因子诱导的CD4+CCR4+T细胞中F-肌动蛋白含量的升高通过Pilette等人(Eur.Respir.J；23：876-884，2004)的方法的改良方法进行测定。通过葡聚糖沉降分离外周血单核细胞(PBMC)，然后进行Percoll密度梯度离心。PBMC与FITC-偶联的抗人CD4和PE-偶联的抗-CCR4抗体或合适的同种型对照一起孵育15分钟。然后将细胞悬浮液以400g离心10分钟，将沉淀以107/mL重悬浮于测定缓冲液(不含酚红的RPMI 1640培养基，含有10mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白)中。在37℃下将得到的细胞悬浮液与拮抗剂或载体(0.1％DMSO)孵育30分钟，然后用激动剂刺激15秒。通过加入3％甲醛终止试验。固定的细胞用PBS洗两遍(以1000g离心5分钟以回收细胞)并在室温下与Alexa fluor-647鬼笔环肽(0.075U/mL)在溶血磷脂酰胆碱(93.75μg/ml)的存在下孵育20分钟以染色F-肌动蛋白。细胞用PBS洗一次，细胞的相对F-肌动蛋白含量通过流式细胞术进行测定。测定每个样品1000个CD4+CCR4+细胞的平均荧光强度，并表示为该样品中CD4+CCR4-细胞的平均强度的分数。
实施例1-81、83-86、89、90、95、96、102、103、113、110-113、116-122、124、125、128、129、157-160、163、164和166在上述试验中测试。
发现除了实施例163以外，所有测试的化合物的pA2都≥6.0。
发现实施例1-79、83-86、89、96、110-113、118、124、125、129、 158-160和166的pA2≥6.9。
本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，都通过引用并入本文，如同每个出版物具体且单独地通过引用并入本文。

Claims (16)

1.式(I)化合物或其盐
其中
R1选自(1)、(2)、(3)、(4)或(5)
(1)式(a)的基团
其中A选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)或(viii)
(i)氢；
(ii)任选地被一个或多个-NRaRb、-ORc、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、杂环基、苯基或杂芳基取代的C1-6烷基；
所述杂环基是含有一个或两个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和的4-7元单环；
所述杂芳基是含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香环或苯并稠合芳香环；
(iii)任选地被-C(O)ORc或-NRaRb基团取代的C3-7环烷基；
(iv)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的杂环基；
所述杂环基是含有一个或两个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和的4-7元单环；
(v)任选地被一个或多个卤素或C1-6烷基取代的杂芳基；
所述杂芳基是含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香环或苯并稠合芳香环；
(vi)-NRaRb；
(vii)被-(CH2)pC(O)OH基团取代的苯基，其中p为0、1、2或3；或
(viii)-(CH2)7C(O)OH
(2)式(b)的基团
其中B是C1-6烷基；
(3)-C(O)NRaRb或-CH2C(O)NRaRb；
(4)-S(O)2NRaRb；
(5)任选地被NRaRb取代的C1-6烷氧基；
Ra、Rb或Rc独立地是氢或C1-6烷基；
R2是卤素、C1-6烷基、CF3、羟基或C1-6烷氧基；
R3是卤素、CF3、羟基、C1-6烷氧基、CRdReOH或CHF2；其中Rd或Re独立地是氢或甲基；
R4是氢、卤素、C1-6烷基或CF3；
R5或R6独立地是氢、卤素或C1-6烷基；且
n为0或1。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中
R1选自(1)、(2)、(3)、(4)或(5)
(1)式(a)的基团
其中A选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)
(i)氢；
(ii)任选地被一个或多个-NRaRb、-ORc、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、杂环基、苯基或杂芳基取代的C1-6烷基；
所述杂环基是含有一个或两个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和的4-7元单环；
所述杂芳基是含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香环或苯并稠合芳香环；
(iii)任选地被-NRaRb基团取代的C3-7环烷基；
(iv)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的杂环基；
所述杂环基是含有一个或两个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和的4-7元单环；
(v)任选地被一个或多个卤素或C1-6烷基取代的杂芳基；
所述杂芳基是含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香环或苯并稠合芳香环；
(vi)-NRaRb；
(2)式(b)的基团
其中B是C1-6烷基；
(3)-C(O)NRaRb；
(4)-S(O)2NRaRb；
(5)任选地被NRaRb取代的C1-6烷氧基；
Ra、Rb或Rc独立地是氢或C1-6烷基；
R2是卤素、C1-6烷基、CF3、羟基或C1-6烷氧基；
R3是卤素、CF3、羟基、C1-6烷氧基、CH2OH或CHF2；
R4是氢、卤素、C1-6烷基或CF3；
R5或R6独立地是氢、卤素或C1-6烷基；且
n为0或1。
3.权利要求1或2的化合物，它为式(Ia)化合物或其盐
其中R1或R3如权利要求1或2中所定义。
4.权利要求1或2的化合物或其盐，其中R1为式(a)的基团
5.权利要求4的化合物或其盐，其中A为C1-6烷基。
6.权利要求4的化合物或其盐，其中A为被一个或多个-NRaRb、-ORc、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、吡咯烷基、苯基或咪唑基取代的C1-6烷基。
7.权利要求4的化合物或其盐，其中A为选自吡咯烷基、哌啶基或吗啉基的杂环基。
8.权利要求4的化合物或其盐，其中A为选自呋喃基、咪唑基、吡唑基或噁唑基的杂芳基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其盐，其中R3为甲氧基。
10.一种化合物，其为：
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]丙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-甲基丙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2,2-二甲基丙酰胺，
5-氯-N-[1-({3-[(甲酰氨基)甲基]苯基}甲基)-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺，
(3R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺，
(3S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺，
(2R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-哌啶甲酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2-甲基-D-丙氨酰胺，
3-氨基-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2,2-二甲基丙酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-甲基-D-脯氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-甲基-2-哌啶甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1-(甲基氨基)环丙烷甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-哌嗪甲酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2-甲基-L-丙氨酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-丙氨酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-D-丙氨酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]甘氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]丙二酰胺，
N4-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N1-甲基-L-天冬酰胺，
N4-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]天冬酰胺甲酯，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-(2-吡咯烷基)乙酰胺，
3-氨基-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]丁酰胺，
3-氨基-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-甲基丙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-甲基-L-脯氨酰胺，
(4S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-氟-L-脯氨酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N3-甲基-β-丙氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-(甲氧基)乙酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2,N2-二甲基丙氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基乙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2,N2,2-三甲基丙氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]四氢-3-呋喃甲酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2-甲基-N2-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基丙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1-甲基-L-脯氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1-甲基-D-脯氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-呋喃甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1-甲基-2-哌啶甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-组氨酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-D-亮氨酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-D-别异亮氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-苯丙酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-D-缬氨酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-赖氨酰胺，
(2R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-氮杂环丁烷甲酰胺，
(2S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-哌啶甲酰胺，
(4R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-氟-L-脯氨酰胺，
N-[1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-O-甲基丝氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4,4-二氟-D-脯氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
5-氯-N-{4-(甲氧基)-1-[(3-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-2-噻吩磺酰胺，
N-[1-[(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)甲基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺，
5-氯-N-[1-({3-[({[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯基}甲基)-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺，
5-氯-N-[1-({3-[({[(1-甲基乙基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯基}甲基)-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺，
N-[1-{[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺，
2-(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)-N-甲基乙酰胺，
3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺，
3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺，
3-[(4-(甲氧基)-3-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺，
3-{[3-{[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺，
3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺，
3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-7-氟-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺，
3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺，
N1-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-N2-甲基-D-丙氨酰胺，
N-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)乙酰胺，
N-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-吗啉甲酰胺，
5-氯-N-[1-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺，
5-氯-N-[1-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺，
5-氯-N-[1-{[4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺，
N-[1-{[3-(氨基磺酰基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-β-丙氨酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-谷氨酰胺，
N4-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-天冬酰胺，
N4-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-天冬氨酸1,1-二甲基乙酯，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-D-脯氨酰胺，
1-氨基-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]环丁烷甲酰胺，
1-氨基-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]环丙烷甲酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-(甲氧基)丙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]四氢-2-呋喃甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1H-咪唑-4-甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-呋喃甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-甲基-3-吗啉甲酰胺，
N-[(4-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺，
N-[(4-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺，
N1-[(4-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-N2-甲基-D-丙氨酰胺，
3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺，
3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-N,N-二甲基苯甲酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-丝氨酰胺，
4-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺，
5-氯-N-(4-(甲氧基)-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吲唑-3-基)-2-噻吩磺酰胺，
5-氯-N-(4-(甲氧基)-1-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吲唑-3-基)-2-噻吩磺酰胺，
5-氯-N-[1-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺，
5-氯-N-[1-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺，
3-({4-(甲氧基)-3-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酰胺，
3-{[3-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺，
5-氯-N-[1-{[3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺，
(3R)-N-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-吗啉甲酰胺，
N1-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-N2-甲基甘氨酰胺，
5-氯-N-[1-{[3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-色氨酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-D-别苏氨酰胺，
N-{[3-({4-(甲氧基)-3-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]甲基}乙酰胺，
4-[(4-(甲氧基)-3-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺，
N-[1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺，
N-({3-[(4-(甲氧基)-3-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)乙酰胺，
(3R)-N-({4-[(4-(甲氧基)-3-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-吗啉甲酰胺，
N-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-氟-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)乙酰胺，
N-({3-[(4-氯-3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)乙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-甲基-3-吗啉甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-甲基-3-吗啉甲酰胺对映异构体1，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-甲基-3-吗啉甲酰胺对映异构体2，
(2S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基丙酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-甲基丙氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺，
3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯甲酰胺，
(3R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-6-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-甲基-3-吗啉甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺，
(3S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺，
(3R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
4-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸，
5-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-5-氧代戊酸，
6-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-6-氧代己酸，
3-({[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}羰基)苯甲酸，
4-({[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}羰基)苯甲酸，
反式-4-({[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}羰基)环己烷甲酸，
8-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-8-氧代辛酸，
9-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-9-氧代壬酸，
2-({[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}羰基)苯甲酸，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(二氟甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
(3R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺甲酸盐，
(3S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺甲酸盐，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
(3R)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺，
(3S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺，
N1-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-D-丝氨酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-L-脯氨酰胺，
(2S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-氮杂环丁烷甲酰胺，
(3R)-N-({3-[(4-(甲氧基)-3-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-吗啉甲酰胺，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-甲基-3-吗啉甲酰胺对映异构体1，
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-5-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4-甲基-3-吗啉甲酰胺对映异构体2，
4-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-N,N-二乙基苯甲酰胺，
5-氯-N-(4-(甲氧基)-1-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吲唑-3-基)-2-噻吩磺酰胺，
N-[1-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺，
(3S)-N-({3-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-羟基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-吗啉甲酰胺
中的任一个或其盐。
11.一种化合物，其为：
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]乙酰胺,
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-3-吗啉甲酰胺,
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺,
N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基丙酰胺,
(2S)-N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基丙酰胺,
或其盐。
12.一种化合物，其为N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
14.一种联合药物产品，其包含根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种其它治疗活性剂。
15.根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗CCR4受体拮抗剂适用的疾病或病症的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中CCR4受体拮抗剂适用的疾病或病症是哮喘。
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