CN102351774A - 吲哚-4-甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吲哚-4-甲醛的制备方法，具有以下步骤：①将5-氨基异喹啉和乙腈加入到反应装置中并搅拌，然后加入碘甲烷，升温至70℃～100℃反应0.5h～2h；反应完全后，经后处理得到5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐；②将5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐、催化剂以及混合溶剂加入到高压反应装置中并密封，在0.3MPa～2MPa的内部压力以及100℃～140℃的温度下反应10h～40h；反应完全后，经后处理得到吲哚-4-甲醛。本发明的方法工艺简单，收率高，生产周期短，催化剂用量少，溶剂用量少，生产成本低。
Description
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体涉及一种吲哚-4-甲醛的制备方法。
背景技术
吲哚-4-甲醛是一种重要的医药和有机化工中间体，可以合成许多具有生理活性和药理活性的化合物，如用于治疗帕金森氏症（或称作震颤性麻痹症）和阻止促乳释放素的释放的麦角灵。
中国专利文献CN101245045公开了一种吲哚-4-甲醛的合成方法，它是以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯为原料，先经过硼氢化钠还原得到2-甲基-3-硝基苯苯甲醇，然后经催化氧化得到2-甲基-3-硝基苯甲醛，再用乙二醇保护醛基，再进行缩合，最后还原环化并水解得到吲哚-4-甲醛。该方法的不足在于：需要五步反应，最后一步反应收率仅25.8%，部分反应中间体须柱层析分离纯化，导致工艺路线繁琐，收率低，不适合规模化生产。
文献《J.Heterocyclic Chem》2000年第37期第1293页公开了另一种制备方法，即用5-氨基异喹啉为原料，经季铵化之后再开环缩合得到目标产物吲哚-4-甲醛。该方法的不足在于：开环缩合采用的无机盐催化剂用量太大（亚硫酸氢钠20倍当量，亚硫酸钠10倍当量），反应时间长（需192h），溶剂用量大（原料与溶剂的重量体积比高达1g/300mL），这样导致其生产周期长，生产成本高，而且废渣、废水排放量大，不适于工业化大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种工艺简单、收率高、生产周期短、生产成本低、适于工业化大规模生产的吲哚-4-甲醛的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种吲哚-4-甲醛的制备方法，具有以下步骤：①将5-氨基异喹啉和乙腈加入到反应装置中并搅拌，然后加入碘甲烷，升温至70℃～100℃反应0.5h～2h；反应完全后，经后处理得到5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐；②将5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐、催化剂以及混合溶剂加入到高压反应装置中并密封，在0.3MPa～2MPa的内部压力以及100℃～140℃的温度下反应10h～40h；反应完全后，经后处理得到吲哚-4-甲醛。
上述步骤①中所述的5-氨基异喹啉与碘甲烷的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选1∶1～1∶1.1。
上述步骤②中所述的5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐与混合溶剂的重量体积比为1g/5mL～1g/40mL，优选1g/20mL～1g/30mL。
上述步骤②中所述的混合溶剂由乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯以及三乙胺中的一种与水按照1∶1～3∶1的体积比组成，优选由乙酸正丁酯与水按照1.5∶1～2∶1的体积比组成。
上述步骤②中所述的催化剂由无机盐催化剂和相转移催化剂组成；所述的相转移催化剂为季铵盐相转移催化剂或者叔胺型相转移催化剂。所述的无机盐催化剂为亚硫酸钠和亚硫酸氢钠；所述5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐与亚硫酸钠的摩尔比为1∶1～1∶3，所述5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐与亚硫酸氢钠的摩尔比为1∶2～1∶6。所述的季铵盐型相转移催化剂为四丁基氯化铵或者四丁基溴化铵；5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐与季铵盐型相转移催化剂的摩尔比为1∶0.05～1∶4，优选1∶0.1～1∶1。所述的叔胺型相转移催化剂为三乙胺或者三丁胺；5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐与叔胺型相转移催化剂重量体积比为1g/1mL～1g/9mL，优选1g/3mL～1g/4mL。
上述步骤①中的反应温度优选80℃～90℃，反应时间优选0.5h～1h；上述步骤②中的反应温度优选115℃～125℃。反应时间优选20h～30h。
本发明具有的积极效果：（1）本发明的方法工艺简单，只需要两步反应即可得到吲哚-4-甲醛，且收率高达90%左右。（2）本发明的开环缩合反应是在高压下进行的，而且添加了相转移催化剂，这样可以保证反应在40h内完成，生产周期短。而采用相转移催化剂与无机盐催化剂共同组成催化体系，这样可以大大减少催化剂用量，从而大大降低了生产成本。另外采用混合溶剂，这样使得5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐与溶剂的重量体积比不到1g/40mL，大大降低了溶剂用量，进一步降低了生产成本。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的制备方法具有以下步骤：
①向250mL的三颈烧瓶中加入7.21g的5-氨基异喹啉（50mmol）和180mL的乙腈，搅拌溶解，然后加入3.11mL的碘甲烷（7.10g，50mmol），升温至85℃反应0.5h～1h。TLC检测反应完全后，降温至5℃静置20h，然后抽滤，用乙醇对滤饼进行重结晶，最后干燥得11.94g的浅灰色固体5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐，收率为84%。
②在已干燥的装有搅拌子的压力反应容器中加入624mg的亚硫酸氢钠（6mmol）、378mg的亚硫酸钠（3mmol）、267.2mg的四丁基氯化铵（0.96mmol）、6mL的乙酸正丁酯、3mL的水以及343.2mg步骤①制得的5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐（1.20mmol），密封后，在0.5MPa的内部压力以及120℃的温度下搅拌反应20h。TLC检测反应完全后，萃取分离出有机相，然后依次用10wt%的盐酸溶液、10wt%的碳酸钠溶液、水以及饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，接着减压蒸除溶剂，用乙醇重结晶，最后干燥得到153.3mg的浅黄色固体粉末，收率为88%。
（实施例2）
本实施例的步骤②与实施例1相同，不同之处在于步骤①：
①向250mL的三颈烧瓶中加入7.21g的5-氨基异喹啉（50mmol）和180mL的乙腈，搅拌溶解，然后加入3.42mL的碘甲烷（7.81g，75mmol），升温至80℃反应1h～2h。TLC检测反应完全后，降温至5℃静置20h，然后抽滤，用乙醇对滤饼进行重结晶，最后干燥得11.50g的浅灰色固体5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐，收率为83%。
（实施例3）
本实施例的步骤②与实施例1相同，不同之处在于步骤①：
①向250mL的三颈烧瓶中加入7.21g的5-氨基异喹啉（50mmol）和180mL的乙腈，搅拌溶解，然后加入4.66mL的碘甲烷（10.65g，55mmol），升温至90℃反应0.5h～1h。TLC检测反应完全后，降温至5℃静置20h，然后抽滤，用乙醇对滤饼进行重结晶，最后干燥得11.80g的浅灰色固体5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐，收率为81%。
（实施例4）
本实施例的步骤①与实施例1相同，不同之处在于步骤②：
在已干燥的装有搅拌子的压力反应容器中加入624mg的亚硫酸氢钠（6mmol）、378mg的亚硫酸钠（3mmol）、1.5mL的三乙胺、4.5mL的乙酸正丁酯、3mL的水以及343.2mg步骤①制得的5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐（1.20mmol），密封后，在1MPa的内部压力以及110℃的温度下搅拌反应25h。TLC检测反应完全后，萃取分离出有机相，然后依次用10wt%的盐酸溶液、10wt%的碳酸钠溶液、水以及饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压蒸除溶剂，用乙醇重结晶，最后干燥得到156.8mg的浅黄色固体粉末，收率为90%。
（实施例5）
本实施例的步骤①与实施例1相同，不同之处在于步骤②：
在已干燥的装有搅拌子的压力反应容器中加入624mg的亚硫酸氢钠（6mmol）、378mg的亚硫酸钠（3mmol）、267.2mg的四丁基氯化铵（0.96mmol）、7.4mL的乙酸乙酯、4mL的水以及286mg步骤①制得的5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐（1.00mmol），密封后，在0.8MPa的内部压力以及115℃的温度下搅拌反应25h。TLC检测反应完全后，萃取分离出有机相，然后依次用10wt%的盐酸溶液、10wt%的碳酸钠溶液、水以及饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压蒸除溶剂，用乙醇重结晶，最后干燥得到158.6mg的浅黄色固体粉末，收率为91%。
（实施例6）
本实施例的步骤①与实施例1相同，不同之处在于步骤②：
在已干燥的装有搅拌子的压力反应容器中加入624mg的亚硫酸氢钠（6mmol）、378mg的亚硫酸钠（3mmol）、322.4mg的四丁基溴化铵（1.00mmol）、9mL的乙酸正丙酯、3mL的水以及429mg步骤①制得的5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐（1.50mmol），密封后，在2MPa的内部压力以及100℃的温度下搅拌反应40h。TLC检测反应完全后，萃取分离出有机相，然后依次用10wt%的盐酸溶液、10wt%的碳酸钠溶液、水以及饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压蒸除溶剂，用乙醇重结晶，最后干燥得到155.0mg的浅黄色固体粉末，收率为89%。
（实施例7）
本实施例的步骤①与实施例1相同，不同之处在于步骤②：
在已干燥的装有搅拌子的压力反应容器中加入624mg的亚硫酸氢钠（6mmol）、378mg的亚硫酸钠（3mmol）、2.6mL的三乙胺、2mL的乙酸正丁酯、2mL的水以及858mg步骤①制得的5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐（3mmol），密封后，在0.3MPa的内部压力以及140℃的温度下搅拌反应10h。TLC检测反应完全后，萃取分离出有机相，然后依次用10wt%的盐酸溶液、10wt%的碳酸钠溶液、水以及饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压蒸除溶剂，用乙醇重结晶，最后干燥得到151.6mg的浅黄色固体粉末，收率为87%。
Claims (10)
1.一种吲哚-4-甲醛的制备方法，其特征在于具有以下步骤：
①将5-氨基异喹啉和乙腈加入到反应装置中并搅拌，然后加入碘甲烷，升温至70℃～100℃反应0.5h～2h；反应完全后，经后处理得到5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐；
②将5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐、催化剂以及混合溶剂加入到高压反应装置中并密封，在0.3MPa～2MPa的内部压力以及100℃～140℃的温度下反应10h～40h；反应完全后，经后处理得到吲哚-4-甲醛。
2.根据权利要求1所述的吲哚-4-甲醛的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的5-氨基异喹啉与碘甲烷的摩尔比为1∶1～1∶1.5。
3.根据权利要求1所述的吲哚-4-甲醛的制备方法，其特征在于：步骤②中所述的5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐与混合溶剂的重量体积比为1g/5mL～1g/40mL。
4.根据权利要求3所述的吲哚-4-甲醛的制备方法，其特征在于：5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐与混合溶剂的重量体积比为1g/20mL～1g/30mL。
5.根据权利要求1或3或4所述的吲哚-4-甲醛的制备方法，其特征在于：步骤②中所述的混合溶剂由乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯以及三乙胺中的一种与水按照1∶1～3∶1的体积比组成。
6.根据权利要求5所述的吲哚-4-甲醛的制备方法，其特征在于：所述的混合溶剂由乙酸正丁酯与水按照1.5∶1～2∶1的体积比组成。
7.根据权利要求1所述的吲哚-4-甲醛的制备方法，其特征在于：步骤②中所述的催化剂由无机盐催化剂和相转移催化剂组成；所述的相转移催化剂为季铵盐相转移催化剂或者叔胺型相转移催化剂。
8.根据权利要求7所述的吲哚-4-甲醛的制备方法，其特征在于：所述的无机盐催化剂为亚硫酸钠和亚硫酸氢钠；5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐与亚硫酸钠的摩尔比为1∶1～1∶3，5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐与亚硫酸氢钠的摩尔比为1∶2～1∶6。
9.根据权利要求7所述的吲哚-4-甲醛的制备方法，其特征在于：所述的季铵盐型相转移催化剂为四丁基氯化铵或者四丁基溴化铵；5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐与季铵盐型相转移催化剂的摩尔比为1∶0.05～1∶4。
10.根据权利要求7所述的吲哚-4-甲醛的制备方法，其特征在于：所述的叔胺型相转移催化剂为三乙胺或者三丁胺；5-氨基-2-甲基异喹啉碘盐与叔胺型相转移催化剂重量体积比为1g/1mL～1g/9mL。
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