CN102335194A - 一种蒙脱石的复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种蒙脱石的复方制剂，其特征在于用蒙脱石加锌盐组成，蒙脱石与锌盐处方重量比是：蒙脱石∶锌＝1∶0.0016-0.044。用于治疗腹泻、消化性溃疡和锌缺乏。优点是无副作用、生产工艺简单，治疗腹泻、消化性溃疡和锌缺乏效果好。

Description

一种蒙脱石的复方制剂

发明领域

本发明涉及药品，具体涉及一种蒙脱石的复方制剂，属药品领域。

发明背景

腹泻、消化性溃疡和锌缺乏都是常见病和多发病。

WHO和UNICEF已经联合发表了新修订的腹泻管理推荐指南，该指南得到了美国国际开发署和全世界许多专家的协助支持，在以往的推荐指南的基础上，同时考虑了腹泻治疗最近两项重要的研究成果：①含较低浓度葡萄糖和NaCl的ORS新配方有助于缩短腹泻持续时间，减少大便的量以及减少静脉补液；②强调所有患儿在腹泻(急性、持续性、或血便)开始后均需补锌，补充锌有利于缩短腹泻的病程、减轻病情并预防未来2-3个月内的腹泻复发。

锌制剂常用于治疗消化性溃疡，如甘草锌、醋氨己酸锌。

有报道，缺锌在发展中国家的儿童中普遍存在，这些国家和地区的儿童腹泻时，肠内锌的丢失更加加剧了已经存在的锌缺乏。

现临床使用的锌制剂，硫酸锌、醋酸锌、甘草锌、枸橼酸锌、醋氨己酸锌或葡萄糖酸锌，口服后，在胃酸的作用下，均可生成氯化锌，氯化锌可对胃肠黏膜产生强烈的刺激和腐蚀作用。故现临床使用的补锌制剂都有腹痛、恶心、呕吐等副作用。为减少副作用的发生，一般锌制剂都要求饭后服用，饭后服用又降低了锌的生物利用度，同时患者的依从性差，影响治疗。

已公开的文献，用锌制剂辅佐治疗腹泻的报道很多，但都是和其他药物(包括蒙脱石)分开服用，或间隔一定时间服用，这样的服用方法，不能避免锌的副作用。

蒙脱石空间结构上呈对称的双八面体，扫描电镜下呈层纹状。内部结构由于Al³⁺不同程度地被Mg²⁺等取代，引起内部电荷的不平衡，相应形成三个电荷中心，即层内，层间和层端，其中层内和层间带电负性，而层端带正电，为了平衡电荷，蒙脱石就具有吸附阳离子到层间的特性，且只要所处介质中阳离子(不论有机阳离子或无机阳离子)浓度高于其层间的阳离子的浓度，层间域中的离子就会被交换出来。根据层间域中的可交换的钠、钙、氢离子的种类，天然蒙脱石有钠基蒙脱石、钙基蒙脱石。目前在医药领域应用主要是钙基蒙脱石，作为吸附剂和粘膜保护剂，口服用于治疗各种原因引起的急、慢性腹泻，包括感染性腹泻和非感染性腹泻，也用各种原因引起的腹痛、腹胀及其消化性溃疡。

发明专利201010112871.4，公开了一种治疗染性疾病的药物，用锌基蒙脱石治疗上呼吸道感染、消化道感染、生殖道感染、皮肤感染等感染性疾病。尚没有涉及消化性溃疡和锌缺乏的治疗，尽管涉及了消化道感染，还不是针对腹泻病的治疗，因为腹泻包括感染性腹泻和非感染性腹泻。并且该专利制备方法是：将提纯后的蒙脱石，加入水，搅匀，用超声波分散，加入水溶性锌盐，锌离子的量超过蒙脱石的离子交换容量，搅拌，离心除水后，用水洗至洗涤液无锌盐的酸根反应，除水，烘干、磨细。工艺繁琐，增加生产成本。

发明内容

本发明的目的是克服现技术的不足，提供一种补锌、无副作用、生产工艺简单，治疗腹泻、消化性溃疡和锌缺乏效果好的药物。

本发明的目的是这样实现的：

一种蒙脱石的复方制剂，其特征在于用蒙脱石加锌盐组成的复方制剂，治疗腹泻、消化性溃疡和锌缺乏。

本发明蒙脱石加锌盐组成的复方制剂，处方重量比是：蒙脱石∶锌＝1∶0.0016-0.044。

本发明蒙脱石加锌盐组成的复方制剂，处方重量比优化为：蒙脱石∶锌＝1∶0.002-0.03。

上述处方重量比中的锌，是复方制剂所用锌盐中含锌的量。锌盐可以是硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、枸橼酸锌、醋氨己酸锌或甘草锌中的一种以上，其用量可以通过计算含锌的量得到。

本发明的药物剂型是加入或不加入药用辅料制成分散片剂和散剂。

本发明的药物的服用方法，用时将药物投入半杯温开水(约50毫升)中，充分分散混匀后，口服。

本发明所述的分散片剂是1克/片。治疗腹泻的服用方法是：成人每次3片，一日3次；儿童1岁以下每次1片，一日3次；1～2岁每次1-2片，一日3次；2岁以上每次2～3片，一日3次，服用时将分散片投入半杯温开水(约50毫升)中，充分分散混匀后，口服。

本发明所述的散剂是3克/袋。治疗腹泻的服用方法是：成人每次1袋，一日3次。儿童1岁以下每日1袋，分3次服；1～2岁每日1～2袋，分3次服；2岁以上每日2～3袋，分3次服，服用时将散剂倒入半杯半杯温开水(约50毫升)中，充分混匀后，口服。

本发明所述的药物作为补锌药，口服，按每天每千克体重2mg锌给药，分3次服用。服用时将分散片或散剂放入半杯温开水(约50毫升)中，充分混匀后，口服。

本发明所述的药物用于治疗消化性溃疡，口服，成人按每天30-150mg锌给药，分3次服用。服用时将分散片或散剂放入半杯温开水(约50毫升)中，充分混匀后，口服。

本发明的实质并不是一个简单药物组合，蒙脱石有离子交换性，本发明的药物服用时，在水中充分混匀，蒙脱石中的可交换阳离子和锌盐中的锌离子，发生交换反应，形成了锌基蒙脱石，锌基蒙脱石控释锌离子，且蒙脱石有抗胃酸的能力，可避免锌盐形成氯化锌，因而避免了锌盐的副作用。蒙脱石和锌盐组成的复方制剂，即可发挥蒙脱石保护消化道粘膜，吸附细菌、病毒及其毒素的作用，又可避免锌盐的副作用，蒙脱石在复方中既是有效成分，又是锌离子的输送传导载体，控释锌离子可提高锌的生物利用度。治疗腹泻、消化性溃疡和锌缺乏效果明显好于单味药，毒性明显低于分开服用，或间隔一定时间服用。

为了表明本发明的效果，试验如下：

试验一，本发明的药物与硫酸锌对大鼠小肠粘膜超微结构的毒性试验。

1、材料

硫酸锌，分析纯，济南朝旭仪器设备有限公司提供；

本发明的药物，自制，取蒙脱石1000g、硫酸锌195g，充分混匀。此复方药物，蒙脱石∶锌＝1∶0.044；

原子吸收分光光度计，LAA951型，美国；

电子显微镜，TEM-2000EX型，日本。

2、方法

2.1动物分组采用山东省医学科学院实验动物中心提供的istar大鼠共60只，雌雄各半，按随机排列表法分为本发明的药物组和硫酸锌组二组，每组30只。

2.2动物模型的建立

2.2.1饲料配方：

2.2.1.1取本发明药物，加适量的水充分混匀，加入正常锌饲料中，充分搅拌混合均匀，干燥，加入量为每kg饲料含锌1g。

2.2.1.2取硫酸锌，加入正常锌饲料中，充分搅拌混合均匀，加入量为每kg饲料含锌1g。

2.2.2饲养方法：动物房洁净无尘，室温控制在24℃左右，湿度50％，在不锈钢笼具内饲养，食具为玻璃器皿，使用前用酸、双蒸水清洗。各组大鼠饲以相应的含锌饲料，自由饮用去离子水。

2.3组织学观察

以相应的含锌饲料饲养至60日时，各组随机取3只大鼠，在乙醚麻醉下行Zamboni’s液心脏灌注固定后，取空肠近端2cm处肠段行常规电镜制片观察。

3、结果

本发明的药物组所有被观察动物，粘膜微绒毛分布均匀，排列整齐，细胞连接复合体正常。正常组动物肠上皮细胞、淋巴细胞、浆细胞和杯状细胞的胞浆密度均一，细胞器结构完整，形态、大小及分布正常；杯状细胞持续缓慢分泌，分泌小泡之间隔膜清晰完整，无融合现象。硫酸锌组所有被观察动物，上皮细胞内高尔基复合体和粗面内质网扩张，细胞高度水肿，线粒体明显肿胀、嵴断裂、数量减少或消失。结果说明，本发明药物的直接毒性作用明显低于硫酸锌。

试验二，本发明的药物与蒙脱石散治疗小儿秋季腹泻的疗效观察。

1、材料

本发明的药物，自制，取蒙脱石1000g、葡萄糖酸锌17.4g(葡萄糖酸锌，由江西新赣江药业有限公司提供，含锌为14.37％。)，充分混匀，得散剂，此复方药物，蒙脱石∶锌＝1∶0.0025；

蒙脱石散，有济南宏济堂制药有限公司提供，每袋3g。

2、一般资料

选择大便检查轮状病毒阳性确诊的秋季腹泻患儿66例。年龄6个月-3岁，男32例，女34例。随机分为两组：治疗组32例，男15例，女17例，年龄6个月-3岁。对照组34例，男17例，女17例，年龄6个月-3岁。

3、治疗方法

治疗组使用本发明药物散剂，1岁以下每日1袋，分3次服；1～2岁每日1～2袋，分3次服；2岁以上每日2～3袋，分3次服，服用时将散剂倒入半杯温开水(约50毫升)中，充分混匀后，口服。

对照组使用蒙脱石散剂，1岁以下每日1袋，分3次服；1～2岁每日1～2袋，分3次服；2岁以上每日2～3袋，分3次服，服用时将散剂倒入半杯温杯开水(约50毫升)中，充分混匀后，口服。

两组病例均口服补液或静脉补液维持水电解质平衡，所有病例除呕吐严重影响进食外均不禁食，继续喂养。用药均为1周。分别观察腹泻的次数、性状及次量，腹泻的天数以及治疗前及治疗后，血清中锌元素的浓度。

3、临床疗效判定标准

显效：治疗72h内粪便性状及次数恢复正常，全身症状消失；有效：治疗72h内粪便性状及次数明显好转，全身症状明显改善；无效：治疗72h内粪便性状、次数及全身症状均无好转甚至恶化。采用χ2检验和t检验，进行统计分析。

4、结果

治疗组综合疗效明显高于对照组(P＜0.01)，两组的平均止泻时间也有明显统计学差异(P＜0.01)，见表1；治疗组发病初期血清锌浓度降低与对照组差异无统计学意义(P＞0.05)，1周后治疗组血锌浓度均显著高于对照组，见表2。

表1两组疗效比较

试验三，本发明的药物治疗消化性溃疡疗效观察

1、材料

本发明的药物，自制，取蒙脱石1000g、醋酸锌47.2g(醋酸锌，分析纯，济南朝旭仪器设备有限公司提供)，充分混匀，湿法制粒，得分散片，此复方药物，蒙脱石∶锌＝1∶0.014。

2、一般资料

患者年龄18-65岁，性别不限，由胃镜检查证实为活动性胃溃疡(GU)或十二指肠溃疡(DU)，且溃疡长径在3-20mm，无严重脏器功能不全及用药的禁忌证，GU应由胃镜检查排除胃癌，共33例，其中，DU20例，GU13例。

3、治疗方法

每次3片(每片重1g)，一日3次，服用时将分散片投入半杯开水(约50毫升)中，充分分散混匀，待温热时口服，疗程：DU4周，GU6周。试验开始前每例患者均作胃镜，并进行血、尿、粪常规，肝、肾功能检查，符合条件者进入临床试验。服药中每2周随访一次，记录症状变化情况及有无不良反应。于治疗结束后3d内复查胃镜及血、尿、粪常规，肝、肾功能。试验期间禁用其他抗溃疡药物。

4、疗效评定

①溃疡愈合的判断：胃镜下由同一医师进行观察，愈合(溃疡消失，伴或不伴有炎症)；有效(溃疡最大长径缩小≥50％)；无效(溃疡最大长径缩小＜50％)。②上腹疼痛症状的分级：0级(无疼痛)，1级(轻微疼痛，不影响工作、不需服抗酸药)，2级(较明显疼痛，进食或服抗酸药可缓解)，3级(严重疼痛，进食或服抗酸药亦不能缓解)。③不良反应：治疗中注意观察患者有无消化系统、神经及皮肤等不良反应。对出现的不良反应及检查异常者，应进行随访，以清楚不良反应与药物的关系。并按1，有关；2，可能有关；3，可能无关；4，无关；5，无法评价5级评定。1和2项计为所试药物的不良反应。

5、结果本发明药物治疗治疗消化性溃疡效果好，基本无不良反应。

5.1治疗消化性溃疡愈合情况见表1。

表1治疗消化性溃疡溃疡愈合情况

5.2治疗消化性溃疡疼痛缓解情况见表2。

表2治疗消化性溃疡疼痛缓解情况(例％)

5.3不良反应，33例中，有1例DU患者发生便秘，其余患者未发现不良反应。

具体实施例

实施例1：

取蒙脱石1000g、枸橼酸锌94g、蔗糖粉100g，充分混匀，得散剂。此复方药物，蒙脱石∶锌＝1∶0.03。

实施例2：

取蒙脱石1000g、甘草锌200g，充分混匀，湿法制粒，干燥，整粒，加润滑剂适量，混匀，压片，得分散片。此复方药物，蒙脱石∶锌＝1∶0.01。

实施例3：

取蒙脱石1000g、氯化锌33.5g糖精钠粉2g，充分混匀，得散剂。此复方药物，蒙脱石∶锌＝1∶0.0016

实施例4：

取蒙脱石1000g、醋氨己酸锌157.6g、糖精钠粉2g、香兰素粉1g，充分混匀，得散剂。此复方药物，蒙脱石∶锌＝1∶0.025

实施例5：

取蒙脱石1000g、硫酸锌159g、葡萄糖100g，充分混匀，湿法制粒，干燥，整粒，加润滑剂适量，混匀，压片，得分散片。此复方药物，蒙脱石∶锌＝1∶0.036。

实施例6：

取蒙脱石1000g、醋酸锌135g，充分混匀，得散剂。此复方药物，蒙脱石∶锌＝1∶0.04。

Claims (5)

1.一种蒙脱石的复方制剂，其特征在于用蒙脱石与锌盐组成的复方制剂，治疗腹泻、消化性溃疡和锌缺乏。

2.根据权利要求1的一种蒙脱石的复方制剂，其特征在于处方重量比是：蒙脱石∶锌＝1∶0.0016-0.044。

3.根据权利要求1的一种蒙脱石的复方制剂，其特征在于处方重量比是：蒙脱石∶锌＝1∶0.002-0.03。

4.根据权利要求1的一种蒙脱石的复方制剂，其特征在于锌盐是硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、枸橼酸锌、醋氨己酸锌或甘草锌中的一种。

5.根据权利要求1的一种蒙脱石的复方制剂，其特征在于药物剂型是分散片剂和散剂。