CN102091285B

CN102091285B - 一种清热醒脑的药物制剂及制备方法和用途

Info

Publication number: CN102091285B
Application number: CN2009102279920A
Authority: CN
Inventors: 张纲; 姜海; 魏峰
Original assignee: Shenwei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shenwei Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2009-12-11
Filing date: 2009-12-11
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2029-12-11
Also published as: CN102091285A

Abstract

本发明公开了一种清热醒脑复方制剂及其制备方法和用途，它包括以下重量份比的原料麝香0.5～5.0份、郁金10～40份、栀子10～40份、金银花10～40份等；其制备方法是将郁金、栀子、金银花，加水浸泡后，蒸气蒸溜，收集蒸馏液；将水牛角加入稀盐酸水解、中和、过滤，收集水解液；将麝香、猪去氧胆酸、黄芩苷、冰片共研成细粉；制成含有药物活性成分的混合物；再加入制剂辅料，制备成各种剂型。其用途是在制备醒脑药物以及制备解热药物中的应用。

Description

一种清热醒脑的药物制剂及制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物制剂及其制备方法和用途，具体地说涉及一种用于清热醒脑的药物制剂及其制备方法和用途。

背景技术

安宫牛黄丸是我国传统药物中最负盛名的传统中成药，它源于清代瘟病学家吴鞠通的《瘟病条辩》，由牛黄、犀角、麝香、冰片、雄黄、郁金、朱砂、珍珠、黄连、黄芩、栀子十一味中药组成，具有清热解毒、镇惊开窍之功效，主治热邪内陷、邪入心包、神昏谵语、高热烦躁及惊厥抽搐等症。临床应用发现，安宫牛黄丸治疗急性脑血管病疗效甚佳，是治疗高热惊厥、脑卒中的要药。由于安宫牛黄丸所含某些药物如犀角来源稀缺，价值昂贵，雄黄和朱砂中所含砷汞对人体有害，同时又受到原剂型(丸剂)的制约，极大地影响了药物的生产和临床应用。

为进一步改进其处方和剂型，进而提高其疗效，自上世纪70年代起，对安宫牛黄丸的药方组成及其所含有效成分的研究就没有停止过，在安宫牛黄丸原方的基础上，国内先后成功开发了清开灵注射液(处方为胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩苷、金银花)；复方麝香注射液(处方为麝香、郁金、广藿香、石菖蒲、冰片、薄荷脑)；醒脑静注射液(处方为麝香、栀子、郁金、冰片)等畅销注射剂品种。改进后的注射剂起效迅速，适宜于急重病症。但其用药的安全性日益引起人们的高度关注。再者注射剂成本较高，对患者而言，医疗费用负担较重，日常使用也极为不便。而上述制剂的口服液其疗效有待进一步提高。另外，据临床反馈，现有的清开灵制剂还存在着“清热有余，开窍不足”的问题。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种服用方便，且临床效果好的清热醒脑药物制剂，同时提供一种该制剂的制备方法以及该制剂的医药用途。

本发明的目的是这样实现的：

本发明所提供的清热醒脑复方制剂，是由以下重量份比的原料制成：

麝香0.5～5.0份、郁金10～40份、栀子10～40份、金银花10～40份、水牛角2.5～5份、猪去氧胆酸0.5～5.0份、黄芩苷0.5～5.0份、冰片0.05～1份。

本发明复方制剂中的麝香辛温，气极香，入心、脾经，走窜之性甚烈，既善开窍通闭，又善活血通经，为开经络之壅遏；郁金辛苦寒，归肝、心、肺经，有疏脾解郁、活血化瘀之功效；栀子苦寒，归心、肺、三焦经；金银花甘寒，归肺、心、胃经；水牛角具有强心、镇静、抗惊厥之作用；猪去氧胆酸能抑制胆酸的形成及溶解脂肪，降低血中胆固醇和甘油三酯；黄芩苷具有抑菌、利尿、解痉之作用；冰片辛苦凉，入心、脾、肺经，通诸窍。

本发明制剂的组方是经科学设计、筛选，巧妙利用各药物组分的特点，使其彼此相辅相成，同时促进药物活性成分透过血脑屏障，由此形成了良好的协同作用。

本发明复方制剂集清热解毒与芳香开窍于一体，可在增强脑体缺氧耐受性的同时，减轻脑血管病变部位的炎性反应，改善缺血组织的微循环。

本发明复方制剂的优选配方为(原料重量份比)：

麝香1～2份、郁金10～20份、栀子10～20份、金银花10～20份、水牛角2.5～ 3.5份、猪去氧胆酸4～5.0份、黄芩苷4～5.0份、冰片0.5～1份。

本发明同时提供了该复方制剂的制备方法，它包括以下步骤：

(a)称取以下重量份比的原料：

麝香0.5～5.0份、郁金10～40份、栀子10～40份、金银花10～40份、水牛角2.5～5份、猪去氧胆酸0.5～5.0份、黄芩苷0.5～5.0份、冰片0.05～1份；

(b)将郁金、栀子、金银花，加水浸泡后，蒸气蒸馏，收集蒸馏液；

(c)将水牛角加入稀盐酸水解、中和、过滤，收集水解液；

(d)将麝香、猪去氧胆酸、黄芩苷、冰片共研成细粉；

(e)将以上蒸馏液、水解液混合后，再与d步中的细粉混合，制成含有药物活性成分的混合物；再加入制剂辅料，制备成各种剂型。

上述含有药物活性成分的混合物加入水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等制剂辅料可制备成口服液体制剂；也可以乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖等为赋形剂，以淀粉等为崩解剂，以硬脂酸、滑石粉等为润滑剂，制成胶囊剂或片剂；也可以明胶、聚乙烯醇等为辅料制备成软胶囊剂或滴丸剂。其中以软胶囊剂或滴丸剂临床效果尤佳。

本发明在此提供一种该复方制剂软胶囊的制备方法，它包括以下步骤：

(a)称取以下重量份比的原料：

(c)将水牛角加入稀盐酸水解、中和、过滤，收集水解液；

(d)将麝香、猪去氧胆酸、黄芩苷、冰片共研成细粉；

(e)将以上蒸馏液、水解液混合后，再与d步的细粉混合，即制成含有药物活性成分的混合物；

(f)软胶囊壳体由以下重量份比的组分制成：明胶1～2份，甘油1～3份，水0.5～1份，聚乙二醇1～2份；

(g)按(f)步所述重量比，将明胶放入水中浸泡使其膨胀，待明胶溶化后将其他物料一并加入，搅拌混合均匀；混合制成软胶囊的囊壳；

(h)用上述囊壳将含有药物活性成分的混合物作为内容物压制或滴制为软胶囊。

本发明在此还提供了一种该复方制剂滴丸的制备方法，它包括以下步骤：

(a)称取以下重量份比的原料：

001]3.5份、猪去[0035] (c)将水牛角加入稀盐酸水解、中和、过滤，收集水解液；

(d)将麝香、猪去氧胆酸、黄芩苷、冰片共研成细粉；

(e)将以上蒸馏液、水解液混合后，减压浓缩得相对密度为1.25～1.45的稠膏，干燥，粉碎成细粉；与d步中的细粉混合后(即制成含有药物活性成分的混合物)，按1∶4的重量比与聚乙二醇6000混合，加热至熔融，滴制成丸。

本发明清热醒脑复方制剂，具有清热解毒，豁痰开窍，醒脑安神作用，可用于治疗热病神昏，中风偏瘫，神志不清等病症。尤其具有良好的醒脑、及解热作用。

药理试验也证明该药物制剂可在制备醒脑药物以及制备解热药物中予以应用。

本发明复方制剂安全有效，便于服用，且疗效优于同类口服复方制剂。其制备方法易于操作，成本低，且所制备的药物疗效确切，药效稳定。

本发明制剂在用于醒脑或解热时，其成人的服用剂量一般为：每天600～6000mg(以含有药物活性成分的混合物的重量计)比较合适。医师亦依据病人的具体病情予以斟酌。

具体实施方式

以下通过具体实施例，对本发明作进一步的详述。

实施例1

(a)称取以下重量的药物组分

麝香10g、郁金100g、栀子100g、金银花100g、水牛角25g、猪去氧胆酸5g、黄芩苷5g、冰片1g。

(b)将郁金、栀子、金银花，加水浸泡后12小时，蒸气蒸馏，收集蒸馏液；

(c)将水牛角加入稀盐酸水解10小时、加入氢氧化钠溶液中和至中性，过滤，收集水解液；

(d)将麝香、猪去氧胆酸、黄芩苷、冰片共研成细粉，过100目筛；

(e)将以上蒸馏液、水解液混合后，再与猪去氧胆酸、黄芩苷、冰片的混合细粉混匀，即制成含有药物活性成分的混合物；

(f)软胶囊壳体由以下重量份比的组分制成：明胶100g，甘油100g，水50g，聚乙二醇100g；

(h)用上述囊壳将含有药物活性成分的混合物作为内容物压制成1000粒软胶囊(0.5g/粒)。

实施例2

(a)称取以下重量的药物组分

麝香10g、郁金200g、栀子200g、金银花200g、水牛角25g、猪去氧胆酸4g、黄芩苷5g、冰片0.5g。

(b)将郁金、栀子、金银花，加水浸泡后18小时后，蒸气蒸馏，收集蒸馏液；

(c)将水牛角加入稀盐酸水解18小时，加入氢氧化钠溶液中和至ph值6.5，过滤，收集水解液；

(d)将麝香、猪去氧胆酸、黄芩苷、冰片共研成细粉；

(e)将以上蒸馏液、水解液混合后，减压浓缩得相对密度为1.25的稠膏，干燥，粉碎成细粉；再与d步中的细粉混合后(即制成含有药物活性成分的混合物)，按1∶4的重量比与聚乙二醇6000混合，加热至熔融，滴制成丸(50mg/粒)。

本实施例采用本发明优选的组分用量配比，减低麝香等贵重中药原料的用量，有效减低了药物的成本。

实施例3

(a)称取以下重量的药物组分

麝香50g、郁金300g、栀子200g、金银花100g、水牛角50g、猪去氧胆酸50g、黄芩苷50g、冰片0.5g。

(d)将麝香、猪去氧胆酸、黄芩苷、冰片共研成细粉；

(e)将以上蒸馏液、水解液混合后，减压浓缩得相对密度为1.25的稠膏，干燥，粉碎成细粉；再与d步中的细粉混合后(即制成含有药物活性成分的混合物)，加入适量的糊精、硬脂酸、滑石粉按照常规制剂方法制成片剂；

实施例4毒理研究

取上述实施例1所制的清热醒脑软胶囊内容物，经口给与Wistar大鼠，LD50＞45g/kg，相当于临床拟用日剂量的300倍。

取实施例1所制的清热醒脑软胶囊内容物，按临床拟用日剂量的30、60及120倍给Wistar大鼠连续灌胃给药1个月，并持续观察60天。

结果显示，各实验组大鼠一般反应良好。其活动、生长情况及其生理功能与生理盐水对照组比较均无显著差异，肠、肝、肾等脏器病理检查亦未发现异常改变。

急毒和长毒试验结果显示：该药无明显的毒副作用，安全性良好。

实施例5药效学试验

(一)高热

取健康家兔，于实验前测正常肛门温1次。选体温波动不过0.3℃的动物供试验用。试验共设5组，每组8只。空白对照组，灌胃给与蒸馏水，试验组1、试验组2、试验组3分别灌胃给与实施例1、实施例2、实施例3所制药物(150mg/kg)，阳性对照药清开灵口服液组(3ml/kg)。试验当日清晨先测动物基础体温，以0.5ml/kg的伤寒副伤寒甲、乙三联菌苗给家兔耳静脉注射后，按组分别灌胃药液或水。给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h各测肛温一次，共计6次，以不同时间所测肛温与基础肛温之差值为体温变化的指标。试验结果见表1。

结果显示，清热醒脑软胶囊对菌苗引起家兔的体温升高有明显的抑制效果，并能加速发热动物的体温恢复正常，提示有明显的解热作用，解热作用略强于清开灵口服液，但无显著性差异(p＞0.05)。

表1清热醒脑软胶囊对伤寒菌苗诱导的家兔体温的影响

注：与空白对照组比，^**P＜0.01，^*P＜0.05*

(二)促醒

采用实验力撞击的方式建立颅脑损伤性昏迷模型，结果造成100只Wistar大鼠中28只死亡，将存活的72只大鼠分为4组，模型对照组、试验组(试验组1、试验组2、试验组3)三组各19只，模型对照组灌胃给与生理盐水，一日一次；

试验组分别灌胃给与实施例1、实施例2、实施例3所制药物(150mg/kg)，一日一次。在实验过程中，又有不同数量的大鼠死亡，未死亡动物均在3日内恢复意识。各组未死亡并恢复意识的大鼠的百分率分别为：模型组37％，试验组1：84％，试验组2：79％，试验组3：76％。结果表明，与模型组相比，本发明药物有明显的促醒作用。(p＜0.01)。实验结果见表2。

表2清热醒脑软胶囊对伤寒菌苗诱导的家兔体温的影响

注：与模型组比，^**P＜0.01

上述实验表明，本发明药物制剂具有显著的解热、促醒作用，采用本发明所提供的制备方法以及优先的药物组分制成的药物，其效果更为显著。

实施例6～8

实施例6、7按照本发明所述软胶囊制备方法，制成软胶囊，实施例8按照本发明所述滴丸制备方法，制成滴丸制剂；各组分的配比重量如下：

以上制剂实施例，只是药物组分的配比有所不同，但均具有本发明所述效果。

Claims

1.一种清热醒脑复方制剂，其特征在于它是由以下重量份比的原料制成：

2.根据权利要求1所述的一种清热醒脑复方制剂，其特征在于它是由以下重量份比的原料制成：麝香1～2份、郁金10～20份、栀子10～20份、金银花10～20份、水牛角2.5～3.5份、猪去氧胆酸4～5.0份、黄芩苷4～5.0份、冰片0.5～1份。

3.一种清热醒脑复方制剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

(a)称取以下重量份比的原料：

(c)将水牛角加入稀盐酸水解、中和、过滤，收集水解液；

(d)将麝香、猪去氧胆酸、黄芩苷、冰片共研成细粉；

4.一种清热醒脑软胶囊的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

(a)称取以下重量份比的原料：

(c)将水牛角加入稀盐酸水解、中和、过滤，收集水解液；

(d)将麝香、猪去氧胆酸、黄芩苷、冰片共研成细粉；

(e)将以上蒸馏液、水解液混合后，再与d步中的细粉混合，即制成含有药物活性成分的混合物；

(g)按f步所述重量比，将明胶放入水中浸泡使其膨胀，待明胶溶化后将其他物料一并加入，搅拌混合均匀；混合制成软胶囊的囊壳；

5.一种清热醒脑软滴丸的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

(a)称取以下重量份比的原料：

(c)将水牛角加入稀盐酸水解、中和、过滤，收集水解液；

(d)将麝香、猪去氧胆酸、黄芩苷、冰片共研成细粉；

(e)将以上蒸馏液、水解液混合后，减压浓缩得相对密度为1.25～1.45的稠膏，干燥，粉碎成细粉，与d步中的细粉混合后，按1∶4的重量比与聚乙二醇6000混合，加热至熔融，滴制成丸。

6.权利要求1所述的清热醒脑复方制剂在制备醒脑药物中的应用。

7.权利要求1所述的清热醒脑复方制剂在制备解热药物中的应用。