CN102579480A - 一种治疗腹泻的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了蒙脱石与葡萄糖酸锌组合用于治疗腹泻的最佳配比:蒙脱石3重量份、葡萄糖酸锌0.07重量份;加入药用辅料,用药剂学中常用的方法,制成散剂、片剂、混悬剂或凝胶剂等药剂类型。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗腹泻的药物组合物,具体涉及含锌药用原料和蒙脱石,属医药技术领域。
背景技术
腹泻在临床上可分为感染性和非感染性腹泻,又可从病程上分为急性、迁延性和慢性腹泻。腹泻是临床常见病,更是儿科多发病。腹泻是由多种原因引起的综合征。主要临床表现为腹泻和呕吐,严重者可引起脱水和电解质紊乱。腹泻可使水电解质失调和酸碱平衡紊乱,严重脱水、电解质紊乱及酸中毒都会对机体产生严重损害,如不及时抢救,还可能危及生命。
2005年WHO和联合国儿童基金会(UNICEF)联合发表了新修订的《腹泻病治疗指南》,强调所有患儿在腹泻发生时及早补锌。指出腹泻病的关键性治疗(预防和治疗脱水、继续喂养、选择性应用抗生素和补锌(10-14d,10-20mg/d)将明显降低腹泻病死亡率。
蒙脱石散作为一种高效的粘膜保护剂,病菌、病毒及其毒素的吸附剂,用于各种急、慢性腹泻病的治疗,高效无毒,现已在全世界100多个国家和地区上市。
锌与免疫功能和腹泻期间肠上皮修复有关。已证实,由于锌在金属酶、多核糖体、细胞膜、细胞功能上起重要作用,因而认为其对细胞生长和免疫系统功能有重要作用。锌能改善免疫状况和肠道的渗透压,上皮细胞和酶的功能,运输电解质。补锌能加速肠粘膜细胞再生,修复肠粘膜,有利于肠粘膜对水和钠的重吸收,使水和电解质分泌减少,缓解腹泻症状。锌是多种酶的辅酶,可增加肠粘膜刷状缘酶的水平,迅速缓解病人症状。锌还可以增加肠道分泌性lgA的分泌,提高机体抗病能力。腹泻时锌从肠道大量丢失,使原有缺锌加重。有腹泻症状的儿童,相对于健康儿童,他们血清的锌浓度平均降低3.1mmol/L,腹泻症状出现3周后,血清锌浓度进一步下降1.3mmol/L。锌制剂和口服补液盐的同时使用能降低急性腹泻的治疗疗程和治疗费用。
国内外文献报道关于蒙脱石与锌同时服用治疗腹泻,均取得较好临床疗效,但未有二者组合的制剂的报导。蒙脱石是吸附剂和肠粘膜保护剂,现临床上多为空腹或餐后1小时服用。锌制剂的不良反应是胃肠刺激可引起轻度恶心、呕吐和便秘等反应,为减轻锌制剂的不良反应、锌制剂说明书注意事项中都注明“宜餐后服用以减少胃肠道刺激”。二者用法不一致,前者要求空腹服用,后者要求餐后服用,二者服用时间不一致相互矛盾,给治疗和患者造成不便。急性腹泻病需尽快服药,同时腹泻病人食欲差不进食或进食少,空腹服用锌制剂会增加胃肠道刺激,病人依从性差,影响疗效,此外锌制剂味涩儿童不愿服药也会造成依从性差,二者组合的制剂可减少锌制剂胃肠道刺激,减少服药次数,增加其疗效,提高依从性,便于服用方便。
国际卫生组织和联合国儿童基金组织推荐加锌治疗腹泻,锌用量为10-20mg/日,折合成葡萄糖酸锌是70-140 mg/日,即0.07-0.14 g/日,分3次服用是0.023-0.047 g/次。蒙脱石用量为9g/日。文献报导中蒙脱石与加锌治疗腹泻的锌用量也为20mg/日。由于蒙脱石的离子吸附作用,影响锌的吸收,蒙脱石与锌同服锌的生物利用度降低,我们的试验发现,蒙脱石与锌制剂同服,锌按常规剂量服用不能发挥最佳疗效。即现有文献报道的锌用量为20mg/日与蒙脱石同时服用,不是二者的最佳配比,不能取得最好疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗腹泻的药物组合物,提供蒙脱石与锌的最佳配比,用于治疗腹泻。
一种治疗腹泻的药物组合物由下列重量份的有效成分组成:蒙脱石3份、葡萄糖酸锌0.07份。
本发明上述的一种治疗腹泻的药物组合物可以加入药用辅料,用药剂学中常用的方法,制成散剂、片剂、混悬剂或凝胶剂等药剂类型。
本发明上述的一种治疗腹泻的药物组合物制成散剂由下列重量份的原料组成:蒙脱石3份、葡萄糖酸锌0.07份、调味剂0.5-1份,按等量倍增法混匀,分装即得。
本发明上述的一种治疗腹泻的药物组合物制成散剂由下列重量份的原料组成:蒙脱石3份、葡萄糖酸锌0.07份、葡萄糖0.72份、阿司帕坦0.006份、香兰素0.004份。
本发明上述的一种治疗腹泻的药物组合物制成片剂由下列重量份的原料组成:蒙脱石3份、葡萄糖酸锌0.07份、调味剂0.3-1份、崩解剂0.1-0.5份。
本发明上述的一种治疗腹泻的药物组合物制成片剂由下列重量份的原料组成:蒙脱石3份、葡萄糖酸锌0.07份、葡萄糖0.72份、阿司帕坦0.006份、香兰素0.004份、微晶纤维素0.1份、羧甲基淀粉钠0.2份。
本发明上述的一种治疗腹泻的药物组合物制成混悬剂由下列重量份的原料组成:蒙脱石3份、葡萄糖酸锌0.07份、水30-100份、调味剂0.3-1份、Ph值调节剂适量。
本发明上述的调味剂为葡萄糖、阿司帕坦、香兰素、糖精钠、甜菊苷、蔗糖、柠檬酸、巧克力香精。
本发明上述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、纤维素。
本发明上述的Ph值调节剂为碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠。Ph值调节剂的用量是将蒙脱石、葡萄糖酸锌、调味剂加入水中搅匀后,慢慢加入Ph值调节剂,边加边搅拌,并不断检查Ph值,直至Ph值在7-9为止。
本发明上述的重量份单位是g、kg,如果重量单位是g时,处方重量是腹泻患者一次的口服剂量,腹泻患者一天服用3次,剂量是蒙脱石9g、葡萄糖酸锌0.21g。也可根据腹泻患者的年龄和具体病情增加或减少服用剂量,但蒙脱石和葡萄糖酸锌的比例不变。如果重量单位kg时,制成制剂后,分装即可。
本发明上述一种治疗腹泻的药物组合物,其中的葡萄糖酸锌可以替换为含锌的药用原料,包括硫酸锌、枸橼酸锌、醋酸锌、醋氨己酸锌、甘草锌;替换时要根据每种含锌的药用原料中锌元素的含量计算,使蒙脱石与锌元素之比与使用葡萄糖酸锌的锌元素含量相同。
至此完成了本发明,本发明的优点是提供了蒙脱石和葡萄糖酸锌的最佳配比,用于治疗各种急慢性腹泻,明显优于其他配比,其优点非本技术领域显而易见。下面通过试验例进一步说明本发明的优点。
试验例1 蒙脱石对葡萄糖酸锌的生物利用度的影响试验
受试制剂:取蒙脱石1 Kg、葡萄糖酸锌16.67 g、葡萄糖250 g、阿司巴甜1.67 g、香兰素1.67 g,按等量倍增法混匀,得蒙脱石散剂。
参比制剂:葡萄糖酸锌。
锌测定试剂盒:组分:含Tris-HCl缓冲液和5-Br-PADAP显色液。
实验动物:雄性Wistar大鼠,36只,分成3组,
试验设计:按体重将大鼠均匀分为3个试验组,每个试验组12只大鼠。分别为葡萄糖酸锌125 mg/kg组,蒙脱石散剂9.5 g/kg组(相当于葡萄糖酸锌125 mg/kg),蒙脱石散剂19 g/kg组(相当于葡萄糖酸锌250 mg/kg)。每个试验组随机分为2个小组,每个小组6只大鼠。第1小组取血时间为0.25 h, 1.0 h, 4.0 h和12.0 h;第2小组取血时间为0 h, 0.5 h, 2.0 h, 8.0 h和24.0 h,两组大鼠交替取血, 分别为0、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、12.0及24.0 h共计为9个采血点。2 剂量设计与分组:依据化学药物制剂人体生物利用度和生物等效研究技术指导原则【H】GCL2-1,2005.03。
给药途径:采用灌胃给药方式。
给药频率:动物禁食12小时后,单次给药。
样本采集及处理:于药前(0)h及药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、12.0、24.0 h,自大鼠颈静脉取血1 ml,4000r/min离心,分离血清,备用。12只大鼠均匀分组试验设计,单次口服受试制剂或参比制剂后不同时间点血清锌浓度测定数据
对AUC0-24、Cmax药代参数经对数转换后以方差分析(ANOVA)进行显著性检验,然后用双单侧t检验及(1–2α)%置信区间法判断受试制剂与参比制剂生物等效性;Tmax 经非参数法检验判断受试制剂与参比制剂生物等效。
大鼠单剂量灌胃葡萄糖酸锌(125mg/kg)和蒙脱石散剂9.5 g/kg(相当于葡萄糖酸锌125mg/kg)后,以AUC0-24 h计算,葡萄糖酸锌的相对生物利用度为63.2%。受试制剂中,葡萄糖酸锌AUC0-24h的90%置信区间为参比制剂相应参数的54.8%~104.5%,Cmax的90%置信区间为参比制剂相应参数的经DAS2.0软件处理未显示结果,计算得受试制剂为参比制剂的65.9%。以AUC0-24 h计算,蒙脱石散剂19 g/kg组(相当于葡萄糖酸锌250 mg/kg)与葡萄糖酸锌(125mg/kg)相当。
试验结果分析。蒙脱石具有阳离子交换的特性,在灌胃后葡萄糖酸锌中的锌离子与蒙脱石上的钠、钙、镁等阳离子进行交换,形成蒙脱石-锌复合物,对锌离子的释放具有一定程度的缓释作用。本领域的技术人员公知,腹泻病人均需要补锌,锌的吸收主要在十二指肠和空肠,形成蒙脱石-锌复合物后必然影响锌的生物利用度,单从补锌的角度看,蒙脱石和葡萄糖酸锌组合后,要达到与葡萄糖酸锌同样的补锌效果必须增加葡萄糖酸锌的用量。蒙脱石-锌复合物进入小肠和结肠后与肠液中存在的钠、钙、钾等阳离子离子进行交换,锌离子释放到肠液中而发挥疗效,由于交换过程为一平衡过程,对锌离子的释放具有一定程度的缓释作用,因此,服用蒙脱石和葡萄糖酸锌组合物,锌在肠道滞留时间较长,锌离子直接与损伤的肠粘膜接触,能更有效的加速肠粘膜细胞再生,修复肠粘膜,更有利于腹泻病的治疗。蒙脱石和葡萄糖酸锌组合物的最佳配比既可补锌,又可起到局部治疗作用,双重治疗效果更好。
试验例2
供试品:蒙脱石(M)、葡萄糖酸锌(Zn):锌含量14.3%。
蒙脱石与葡萄糖酸锌组合物(Mn- Zn),Mn : Zn:150:7;300:7;450:7;600:7。
造模用药及配制方法
将100mg Lipopolysaccharides(LPS)加入到250ml0.9%氯化钠注射液(NS)中,配制成终浓度为0.4mg/ml的溶液。造模用药溶媒0.9%氯化钠注射液(NS)。
实验动物SPF级Wistar大鼠80只,雄性,初始体重180g~220g,
模型制作方法:SPF级Wistar大鼠,体重200~250g,雄性。将检疫合格的大鼠尾静脉注射4mg/kg LPS,给药1次,对照组注射0.9%氯化钠注射液。
给药剂量与分组:将腹泻大鼠随机分为模型对照组;Mn治疗组;Zn治疗组;Mn-Zn治疗组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ。
实验结果
表1. 大鼠给药实验剂量与分组
表2. 大鼠治疗过程中死亡率(第1次实验)
表3. 大鼠经口灌胃给予不同比例Mn、Zn后组织病理(第1次实验)
表4. 大鼠治疗过程中死亡率(第2次实验)
n=10
表5. 大鼠经口灌胃给予不同比例Mn、Zn后组织病理(第2次实验)
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述
实施例1
称取蒙脱石3kg、葡萄糖酸锌70g、葡萄糖720g、阿司帕坦6g、香兰素4g,按等量倍增法混匀,分装成每袋3.8g,得散剂。腹泻病人每次1袋,加50ml水,搅匀后口服,一天3次。
实施例2
称取蒙脱石300g、枸橼酸锌3.1g,混匀后分装成每袋3.07g,得散剂。腹泻病人每次1袋,加50ml水,搅匀后口服,一天3次。
实施例3
称取蒙脱石3kg、葡萄糖酸锌70g、葡萄糖720g,按等量倍增法混匀,分装成每袋3.79g,得散剂。腹泻病人每次1袋,加50ml水,搅匀后口服,一天3次。
实施例4
称取蒙脱石3kg、硫酸锌44g、葡萄糖720g、香兰素4g,按等量倍增法混匀,分装成每袋3.794g,得散剂。腹泻病人每次1袋,加50ml水,搅匀后口服,一天3次。
实施例5
称取蒙脱石3kg、醋酸锌33.6g、阿司帕坦6g、香兰素4g,按等量倍增法混匀,分装成每袋3.08g,得散剂。腹泻病人每次1袋,加水搅匀后口服,一天3次。
实施例6
称取蒙脱石3kg、醋氨己酸锌62.7g、葡萄糖720g、阿司帕坦6g、香兰素4g、微晶纤维素100g、羧甲基淀粉钠200g,按等量倍增法混匀,湿法制粒,干燥,整粒,压制成3000片,得片剂。腹泻病人每次3片,水冲服,一天3次。
实施例7
称取蒙脱石1kg、甘草锌26.7g、阿司帕坦1g、香兰素4g、微晶纤维素50g、羧甲基淀粉钠50g,按等量倍增法混匀,湿法制粒,干燥,整粒,再加入纤维素50g,混匀,压制成1000片,得片剂。腹泻病人每次3片,加入50ml水中,待片剂崩解后搅匀口服,一天3次。
实施例8
称取蒙脱石1kg、葡萄糖酸锌23.3g、阿司帕坦1g、香兰素4g、羧甲基淀粉钠50g、低取代羟丙甲纤维素20g,按等量倍增法混匀,湿法制粒,干燥,整粒,再加入微晶纤维素20g,混匀,压制成1000片,得片剂。腹泻病人每次3片,水冲服,一天3次。
实施例9
称取蒙脱石30克,葡萄糖酸锌0.7g、琼脂0.5克,加入去离子水至100毫升,搅拌均匀,再将搅拌均匀的混合液,用胶体磨处理成蒙脱石颗粒细度小于20μm的均匀液体,经钴60照射灭菌,分装即得每100毫升含蒙脱石30克的蒙脱石混悬液。腹泻病人每次10毫升,一天3次。
实施例10
称取蒙脱石3kg、葡萄糖酸锌70g、蔗糖720g、阿司帕坦6g、香兰素4g、水90kg、充分搅匀,慢慢加入碳酸钠,边加边搅拌,并不断检查Ph值,直至Ph值到9为止。得蒙脱石混悬剂。
实施例11
称取蒙脱石3kg、葡萄糖酸锌70g、阿司帕坦6g、香兰素4g、水300kg、充分搅匀,慢慢加入碳酸氢钠,边加边搅拌,并不断检查Ph值,直至Ph值到7,用胶体磨研磨2次,得蒙脱石混悬剂。
实施例12
称取蒙脱石3kg、葡萄糖酸锌70g、糖精钠6g、香兰素4g、水200kg、充分搅匀,慢慢加入醋酸钠,边加边搅拌,并不断检查Ph值,直至Ph值到8,用均浆机混匀,得蒙脱石混悬剂。
Claims (8)
1.一种治疗腹泻的药物组合物,其特征在于由下列重量份的有效成分组成:蒙脱石3份、葡萄糖酸锌0.07份。
2.根据权利要求1的一种治疗腹泻的药物组合物,其特征在于加入药用辅料,制成散剂、片剂、混悬剂或凝胶剂。
3.根据权利要求1或权利要求2的一种治疗腹泻的药物组合物,其特征在于制成散剂由下列重量份的原料组成:蒙脱石3份、葡萄糖酸锌0.07份、调味剂0.5-1份。
4.根据权利要求1或权利要求2或权利要求3的一种治疗腹泻的药物组合物,其特征在于制成散剂由下列重量份的原料组成:蒙脱石3份、葡萄糖酸锌0.07份、葡萄糖0.72份、阿司帕坦0.006份、香兰素0.004份。
5.根据权利要求1或权利要求2的一种治疗腹泻的药物组合物,其特征在于制成片剂由下列重量份的原料组成:蒙脱石3份、葡萄糖酸锌0.07份、调味剂0.3-1份、崩解剂0.1-0.5份。
6.根据权利要求1或权利要求2或权利要求5的一种治疗腹泻的药物组合物,其特征在于物制成片剂由下列重量份的原料组成:蒙脱石3份、葡萄糖酸锌0.07份、葡萄糖0.72份、阿司帕坦0.006份、香兰素0.004份、微晶纤维素0.1份、羧甲基淀粉钠0.2份。
7.根据权利要求1或权利要求2的一种治疗腹泻的药物组合物,其特征在于制成混悬剂由下列重量份的原料组成:蒙脱石3份、葡萄糖酸锌0.07份、水30-100份、调味剂0.3-1份、Ph值调节剂适量。
8.根据权利要求7的一种治疗腹泻的药物组合物,其特征在于Ph值调节剂为碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠;Ph值调节剂的用量是将蒙脱石、葡萄糖酸锌、调味剂加入水中搅匀后,慢慢加入Ph值调节剂,边加边搅拌,并不断检查Ph值,直至Ph值在7-9为止。
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