CN102327360B - 一种治疗宫颈糜烂的凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗宫颈糜烂的凝胶制剂，包括：1)由黄柏，黄连，乳香，没药和冰片原料药制成温敏凝胶A；2)由儿荼原料药制成凝胶B；所述的原料药组成为：黄柏6-15份、黄连16-25份、乳香8-20份、没药8-20份、冰片0.06-0.16份、儿荼16-25份。本发明还提供了上述凝胶制剂的制备方法，温敏凝胶A和凝胶B序贯联合应用。本发明凝胶制剂使用方便、工艺稳定、疗效显著、患者依从性好，特别适用于未生育患者。
Description
技术领域
本发明属于中药制剂领域，特别涉及一种治疗宫颈糜烂的贯序给药凝胶制剂及其制备方法。
背景技术
慢性宫颈炎以局部炎症为主，炎症性糜烂(宫颈糜烂)是慢性宫颈炎最常见的病理改变。当宫颈糜烂存在时，其阴道内子宫颈的粘膜完全剥离，露出底部粗糙组织面，如溃疡样，无上皮覆盖，其临床病理学检查可见病变处有大量炎细胞浸润及炎性充血、水肿，腺体闭锁，积存粘性或脓性分泌物。宫颈糜烂是妇女的多发病和常见病，尤其是已婚、已生育过的妇女，几乎60-80％有不同程度的宫颈糜烂，宫颈糜烂可引起白带增多，白带带血或性交后出血，常有腰酸背痛、月经失调、不孕不育等，严重的宫颈糜烂如不予治疗，少数可发生子宫颈癌前病变或子宫颈癌。
现有宫颈糜烂的手术治疗方法如激光、冷冻、高频电等，创伤大、易留瘢痕、复发率高。微波治疗宫颈糜烂的疗效可以肯定，但在术后2-3d由于坏死痂皮脱落，阴道可流多量水样分泌物，2周内可出现少量出血，2-4w内坏死组织全部脱落，出现新鲜肉芽面。新生的鳞状上皮开始生长，逐渐将肉芽组织全部覆盖而痊愈，大约需要4-8w。这个过程中因为分泌物多、疗程长，很多患者感觉外阴潮湿不适。因此，对轻、中度感染患者以及不愿手术患者仍会倾向于选择药物治疗。
宫颈糜烂属祖国医学带下病范畴。“湿、热、毒”为慢性宫颈炎的中医病理本责。“燥湿敛疮、祛腐生肌、清热解毒”为治疗本病的首要治则。中药外用治疗宫颈糜烂，具有疗效显著、稳固持久的优势，且能将不良反应的发生率降至最低，适用范围广，特别适用于未生育患者，减轻患者的后顾之忧，增加依从性和治愈率。
对于轻中度、单纯型患者，中药外用疗效好，能够充分体现出中医整体观念、辨证论治的独特指导思想和安全便捷、无明显毒副作用、疗效显著、稳固持久的优势，且能将不良反应的发生率降至最低，适用范围广，特别适用于未生育患者，减轻患者的后顾之忧，从而增加依从性和治愈率。
传统中药组方在使用过程中，要求患者煎煮后应用其水煎液对阴道冲洗，以达到治疗宫颈糜烂的效果。由于使用过程繁琐，使得患者用药依从性下降，影响疗效。利用现代药剂学技术将中药处方制成合适的制剂，既方便患者给药，又规范传统中药制剂。
发明内容
为了解决现有技术所存在的问题，本发明的目的在于提供一种使用方便、工艺稳定、疗效显著且患者用药依从性好的治疗宫颈糜烂的贯序给药凝胶制剂及其制备方法。
为实现上述目的本发明所采用的技术方案是：一种治疗宫颈糜烂的中药凝胶制剂包括：
1)由黄柏、黄连、乳香、没药和冰片原料药制成温敏凝胶A；
2)由儿荼原料药制成凝胶B；
所述的原料药重量组成为：黄柏6-15份、黄连16-25份、乳香8-20份、没药8-20份、冰片0.06-0.16份、儿荼16-25份。
所述的原料药重量组成优选为：黄柏10份、黄连20份、乳香15份、没药15份、冰片0.08份、儿荼20份。
本发明中黄柏有清热燥湿，解毒疗疮之功，对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌以及大肠杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、绿脓杆菌和脑膜炎双球菌等均具有抑制作用，还有抗溃疡和抑制真菌的作用。黄连具有清热解毒燥湿之功，现代药理学证实：黄连中的生物碱能抑制微生物的RNA及蛋白质的合成，具有光谱抗菌作用。乳香具有活血、止痛、消肿、生机等功效，没药外用对粘膜溃疡的治疗作用非常明显，临床常用外用于宫颈糜烂、子宫颈炎等妇科病症，既消炎止痛又可促进溃疡面愈合。黄柏和黄连治疗中下焦湿热之疾疗效显著，为君药。乳香没药为祛瘀活血之上品，治疗宫颈糜烂能发挥祛瘀生新作用，为臣药。儿荼和冰片均有清热作用，儿荼还有收敛之功，冰片对于热毒肿胀的宫颈炎有明显的消肿作用，为方中的佐药和使药，一起促进宫颈热毒消退，带下减少，加快创面愈合。
本发明中温敏凝胶A和凝胶B序贯联合应用。
本发明中各药味联合应用具备协同作用，但也存在配伍反应。如黄柏、黄连具有清热解毒燥湿的作用，儿茶具有对糜烂局部收敛之功，药理作用上对治疗宫颈糜烂有协同作用，但前者的有效成分为生物碱类物质，后者儿荼则含有鞣质，鞣质与前两者所含的生物碱会发生化学反应生成鞣质生物碱沉淀，为避免儿荼的加入降低黄连、黄柏有效成分的提取，本发明将黄连、黄柏、乳香、没药、冰片制成有效成分主要为盐酸小檗碱的对温度敏感型温敏凝胶A，将儿荼制成有效成分主要为儿荼素和表儿荼素的凝胶B，两种凝胶序贯给药对宫颈糜烂治疗。
在室温条件下温敏凝胶A呈流体状的液体，经阴道推入宫颈部位后，可在体温下由流体转变成固体凝胶，均匀、细密地覆盖在病变的宫颈粘膜表面，药物缓慢释出，持续发挥作用。同时水凝胶特有的柔软性能促使其与宫颈糜烂面更有效接触，对促进糜烂面的愈合有很好的效果。
本发明所述治疗宫颈糜烂的凝胶制剂的制备方法：
1)所述的黄柏、黄连、乳香、没药按组成量称取后，用水提取得到密度为1.025-1.100g/ml的浓缩液a与冰片加适量药用辅料c制成温敏凝胶A；
2)所述的儿荼按组成量称取后用酒精提取得到密度为1.000-1.100g/ml的浓缩液b加适量药用辅料d制成凝胶B。
所述的药用辅料c包括2％的壳聚糖溶液、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和甘油；所述药用辅料d包括卡波姆940、三乙醇胺和甘油。
所述的2％壳聚糖溶液、甘油、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188与浓缩液a量比为20ml∶10ml∶18g∶3g∶50ml；所述的卡波姆940、甘油、三乙醇胺与浓缩液b的量比为1g∶10g∶1ml∶80ml。
所述的浓缩液a的制备方法为：黄柏6-15份、黄连16-25份、乳香8-20份、没药8-20份加10-20重量倍的水浸泡35-80分钟，煎煮三次，第一次煎煮10-30分钟，第二次煎煮15-60分钟，第三次煎煮1-3小时，第二和三次煎煮加水量与第一次相同，浓缩得煎煮液得到密度为1.025-1.100的浓缩液a；
所述的浓缩液b的制备方法为：16-25份儿荼加入2-8倍浓度为35％-75％乙醇，45℃-75℃超声提取20-55分钟，浓缩提取液后得到密度为1.000-1.100的浓缩液b。
所述的浓缩液a的制备方法优选为：黄柏10份、黄连20份、乳香15份、没药15份加14重量倍的水浸泡60分钟，煎煮三次，第一次煎煮15分钟，第二次煎煮30分钟，第三次煎煮2小时，第二和三次煎煮加14重量倍水，浓缩得煎煮液得到密度为1.060g/ml的浓缩液a；
所述的浓缩液b的制备方法优选为：20份儿荼加入5倍50％乙醇，60℃超声提取35分钟，浓缩提取液后得到密度为1.022g/ml的浓缩液b。
本发明中2％壳聚糖溶液和泊罗沙姆188对温敏凝胶的特性具有显著影响，凝胶的胶凝温度随着2％壳聚糖溶液的用量、泊罗沙姆188的质量分数的增加而升高，呈现正性相关；泊洛沙姆188用量的增加不会显著改变同一质量分数的泊洛沙姆407温敏凝胶的pH值，壳聚糖用量的增加会改变泊罗沙姆407温敏凝胶的pH值。
本发明所得温敏凝胶A胶凝温度为24.0℃，体温下凝胶强度大，体外可持续释放药物在9.0h左右。所得凝胶B细腻光洁、呈半透明；释放药物快，体外可持续释放药物在7.0h以上；对角叉菜胶所致的大鼠足趾肿胀具有明显的抑制作用，抗炎作用时间与凝胶剂量呈正性相关。
本发明凝胶制剂使用方便、工艺稳定、疗效显著、患者依从性好，特别适用于未生育患者。将黄柏、黄连、乳香、没药水煎液和冰片制成温敏凝A，在室温条件下呈流体状的液体，经阴道推入宫颈部位后，可在体温下由流体转变成固体凝胶，均匀、细密地覆盖在病变的宫颈粘膜表面。将儿荼制成凝胶B，两种凝胶序贯给药避免鞣质与生物碱会发生化学反应生成鞣质生物碱沉淀，同时凝胶特有的柔软性能促使其与宫颈糜烂面更有效接触，药物缓慢释出，持续发挥作用，对促进糜烂面的愈合有很好的效果。
具体实施方式
实施例1
1)温敏凝胶A的制备方法为：黄柏6g、黄连25g、乳香20g、没药8g加600ml水浸泡80分钟，煎煮三次，第一次煎煮10分钟，第二次煎煮15分钟，第三次煎煮3小时，第二、三次煎煮均加入600ml水，浓缩得煎煮液得到密度为1.030g/ml的浓缩液50ml，加入0.06g冰片以及2％的壳聚糖溶液20.0ml、甘油10.0ml、18.0g泊洛沙姆407、3.0g泊洛沙姆188，加蒸馏水定容至100ml，搅拌均匀即得温敏凝胶A。
2)凝胶B的制备方法为：40g儿荼加入2倍75％乙醇，45℃超声提取20分钟，浓缩提取液后得到密度为1.020g/ml浓缩液40.0ml，加：0.5g卡波姆940、5.0g甘油、0.5mL三乙醇胺，加蒸馏水至50.g，搅拌均匀即得凝胶B。
实施例2
1)温敏凝胶A的制备方法为：黄柏15g、黄连16g、乳香8g、没药20g加1200ml水浸泡35分钟，煎煮三次，第一次煎煮30分钟，第二次煎煮60分钟，第三次煎煮1小时，第二、三次煎煮均加入1200ml水，浓缩得煎煮液得到密度为1.025g/ml的浓缩液50ml，加入0.12g冰片以及2％的壳聚糖溶液20.0ml、甘油10.0ml、18.0g泊洛沙姆407、3.0g泊洛沙姆188，加蒸馏水定容至100ml，搅拌均匀即得温敏凝胶A。
2)凝胶B的制备方法为：50g儿荼加入8倍35％乙醇，45℃超声提取55分钟，浓缩提取液后得到密度为1.050g/ml浓缩液40.0ml，加：0.5g卡波姆940、5.0g甘油、0.5mL三乙醇胺，加蒸馏水至50.0g，搅拌均匀即得凝胶B。
实施例3
1)温敏凝胶A的制备方法为：黄柏13g、黄连18g、乳香13g、没药17g加900ml水浸泡45分钟，煎煮三次，第一次煎煮13分钟，第二次煎煮35分钟，第三次煎煮2.5小时，第二、三次煎煮均加入900ml水，浓缩得煎煮液得到密度为1.032g/ml的浓缩液50ml，加入0.12g冰片以及2％的壳聚糖溶液20.0ml、甘油10.0ml、18.0g泊洛沙姆407、3.0g泊洛沙姆188，加蒸馏水定容至100ml，搅拌均匀即得温敏凝胶A。
2)凝胶B的制备方法为：45g儿荼加入3倍60％乙醇，50℃超声提取50分钟，浓缩提取液后得到密度为1.028g/ml浓缩液40ml，加：0.5g卡波姆940、5.0g甘油、0.5mL三乙醇胺，加蒸馏水至50g，搅拌均匀即得凝胶B。
实施例4
1)温敏凝胶A的制备方法为：黄柏9g、黄连23g、乳香11g、没药9g加1020ml水浸泡50分钟，煎煮三次，第一次煎煮25分钟，第二次煎煮40分钟，第三次煎煮1.5小时，第二、三次煎煮均加入1020ml水，浓缩得煎煮液得到密度为1.050g/ml的浓缩液50ml，加入0.09g冰片以及2％的壳聚糖溶液20.0ml、甘油10.0ml、18.0g泊洛沙姆407、3.0g泊洛沙姆188，加蒸馏水定容至100ml，搅拌均匀即得温敏凝胶A。
2)凝胶B的制备方法为：55g儿荼加入15倍65％乙醇，70℃超声提取35分钟，浓缩提取液后得到密度为1.052g/ml浓缩液45ml，加：0.5g卡波姆940、5.0g甘油、0.5mL三乙醇胺，加蒸馏水至50g，搅拌均匀即得凝胶B。
实施例5
1)温敏凝胶A的制备方法为：黄柏10g、黄连21g、乳香12g、没药17g加840ml水浸泡55分钟，煎煮三次，第一次煎煮20分钟，第二次煎煮35分钟，第三次煎煮2小时，第二、三次煎煮均加入840ml水，浓缩得煎煮液得到密度为1.051g/ml的浓缩液50ml，加入0.1g冰片以及2％的壳聚糖溶液20.0ml、甘油10.0ml、18.0g泊洛沙姆407、3.0g泊洛沙姆188，加蒸馏水定容至100ml，搅拌均匀即得温敏凝胶A。
2)凝胶B的制备方法为：40g儿荼加入7倍65％乙醇，60℃超声提取30分钟，浓缩提取液后得到密度为1.038g/ml浓缩液45ml，加：0.5g卡波姆940、5.0g甘油、0.5mL三乙醇胺，加蒸馏水至50g，搅拌均匀即得凝胶B。
实施例6
1)温敏凝胶A的制备方法为：黄柏10g、黄连20g、乳香15g、没药15g加840ml水浸泡60分钟，煎煮三次，第一次煎煮15分钟，第二次煎煮30分钟，第三次煎煮2小时，第二、三次煎煮均加入840ml水，浓缩得煎煮液得到密度为1.060g/ml的浓缩液50ml，加入0.08g冰片以及2％的壳聚糖溶液20.0ml、甘油10.0ml、18.0g泊洛沙姆407、3.0g泊洛沙姆188，加蒸馏水定容至100ml，搅拌均匀即得温敏凝胶A。
2)凝胶B的制备方法为：50g儿荼加入5倍50％乙醇，60℃超声提取35分钟，浓缩提取液后得到密度为1.022g/ml浓缩液45ml，加：0.5g卡波姆940、5.0g甘油、0.5mL三乙醇胺，加蒸馏水至50g，搅拌均匀即得凝胶B。
本实施例所制得温敏凝胶A的盐酸小檗碱高效液相色谱法分析条件：
Zorbox extend C18色谱柱(4.6mm*250mm，5μm)，流动相：乙腈-2％乙酸(含0.2％三乙胺)为35∶65，检测波长：347nm，流速：1.0mL·min-1，柱温：35℃；进样量20μL。
此条件下测定盐酸小檗碱，分离度好，日内精密度、日间精密度和加样回收率均符合要求，操作方法简单易行，重现性好。试验测得凝胶A中盐酸小檗碱的含量为10.48mg/g。
本实施例所制得凝胶B的儿荼素和表儿荼素含量测定色谱条件：
Zorbox ext end C18色谱柱(4.6mm*250mm，5μm)，流动相：0.3％磷酸溶液(含0.5％三乙胺)∶乙腈(87∶13)，流速1.0mL·min-1，柱温35℃，检测波长280nm，进样量20μL。此条件下测定儿荼素和表儿荼素，分离度好，日内精密度和加样回收率均符合要求，且操作方法简单易行，重现性好。试验测得凝胶B中儿荼素和表儿荼素的含量49.19mg/g。
性能测试：
本发明实验性大鼠宫颈糜烂模型的建立：
取苯酚15.0g，阿拉伯树胶20.0g制成25％苯酚胶浆，将12号注射针头尖端减去，磨平，使头部光滑，备用。取SD大鼠，装入大鼠固定桶中，使得大鼠呈头朝下的倒立姿势，用处理过的注射针头轻轻插入大鼠阴道深处约2cm处，注入25％苯酚胶浆0.15mL，棉球适当固定阴道口，保持大鼠倒立状态5min，每3天1次给苯酚胶浆，共4次。造模过程中观察阴道变化，造模4次后大部分大鼠阴道口红肿，有脓性物流出。
取实施例6所制得温敏凝胶A和凝胶B序贯联合应用对实验性宫颈炎大鼠的疗效：
分组和给药：造模成功次日，将苯酚胶浆造模成功大鼠30只，未造模大鼠10只，共40只进行分组：A空白对照组：未造模大鼠10只，注射用水0.2mL/只；B模型对照组：造模成功大鼠10只，注射用水0.2mL/只；C治糜灵栓组：造模成功大鼠10只，治糜灵栓0.3g/只；D治糜温敏凝胶联合儿荼凝胶治疗组，简称治糜儿荼组：造模成功大鼠10只，温敏凝胶A 0.2mL/只，7天，后给凝胶B 0.2mL/只，3天。连续给药10天。给药时将SD大鼠装入大鼠固定桶中，使大鼠呈头朝下的倒立姿势，用处理过的注射针头轻轻插入大鼠阴道深处约2cm处给药，棉球适当固定阴道口，保持大鼠倒立状态5min。
病理组织学检查：给药结束后次日，处死大鼠，取阴道至子宫分角处组织随即放入装有10％甲醛溶液中浸泡固定，24h后作病理组织学检查，常规取材，脱水，石蜡包埋，制片(4μm厚)，HE染色。
苯酚胶浆造模实验性大鼠宫颈糜烂，病理组织学检查未造模大鼠空白对照组和造模大鼠对照组、治糜灵栓组以及治糜温敏凝胶联合儿荼凝胶治疗组，结果表明：模型对照组阴道和子宫颈组织均有明显损伤，主要表现为上皮和黏膜坏死，腔内有大量炎性渗出物。治糜儿荼组和治糜灵栓组阴道和子宫颈组织病变较模型对照组减轻，病变处组织已经机化修复，接近正常。
Claims (5)
1.一种治疗宫颈糜烂的中药凝胶制剂的制备方法，其特征在于:
1）将原料药黄柏、黄连、乳香、没药按组成量称取后，用水提取得到密度为1.025-1.100g/ml的浓缩液a与冰片加适量药用辅料c制成温敏凝胶A；
2）将原料药儿茶按组成量称取后用酒精提取得到密度为1.000-1.100g/ml的浓缩液b加适量药用辅料d制成凝胶B；
所述的原料药重量组成为：黄柏6-15份、黄连16-25份、乳香8-20份、没药8-20份、冰片0.06-0.16份、儿茶16-25份。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药用辅料c包括2%的壳聚糖溶液、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和甘油；所述药用辅料d包括卡波姆940、三乙醇胺和甘油。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的2%壳聚糖溶液、甘油、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188与浓缩液a量比为20ml:10ml:18g:3g：50ml;所述的卡波姆940、甘油、三乙醇胺与浓缩液b的量比为1g：10g:1ml：80ml。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:
浓缩液a的制备方法为：黄柏6-15份、黄连16-25份、乳香8-20份、没药8-20份加10-20重量倍的水浸泡35-80分钟，煎煮三次，第一次煎煮10-30分钟，第二次煎煮15-60分钟，第三次煎煮1-3小时，第二和三次煎煮加水量与第一次相同，浓缩得煎煮液得到密度为1.025-1.100g/ml的浓缩液a；
浓缩液b的制备方法为：16-25份儿茶加入2-8倍浓度为35%-75%乙醇,45℃-75℃超声提取20-55分钟，浓缩提取液后得到密度为1.000-1.100g/ml浓缩液b。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
浓缩液a的制备方法为：黄柏10份、黄连20份、乳香15份、没药15份加14重量倍的水浸泡60分钟，煎煮三次，第一次煎煮15分钟，第二次煎煮30分钟，第三次煎煮2小时，第二和三次煎煮加14重量倍水，浓缩得煎煮液得到密度为1.060g/ml的浓缩液a；
浓缩液b的制备方法为：20份儿茶加入5倍50%乙醇,60℃超声提取35分钟，浓缩提取液后得到密度为1.022g/ml的浓缩液b。
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