CN102311388A - 一种工业化生产3,4-二甲基吡唑及其磷酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种工业化生产3,4-二甲基吡唑及其磷酸盐的方法，主要解决现有合成方法存在的生产工艺要求苛刻、使用原料价格昂贵等问题。本发明该工艺操作简便，成本低，收率高，反应条件易于实现大规模工业化生产。本发明的技术方案为：一种工业化生产3,4-二甲基吡唑及其磷酸盐的方法，包括以下步骤：用2-丁酮和固体甲醛在碱性水溶液中反应经蒸馏分离得到3-羟甲基-丁酮，3-羟甲基-丁酮在酸性条件下再与肼盐反应得到3,4-二甲基吡唑，经与磷酸成盐得到3,4-二甲基吡唑磷酸盐。本发明获得的3,4-二甲基吡唑磷酸盐是一种高效的硝化酶抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及3,4-二甲基吡唑及其磷酸盐的一种制备方法，特别是一种工业化生产3,4-二甲基吡唑及其磷酸盐的方法。
背景技术
3,4-二甲基吡唑磷酸盐是一种高效的硝化酶抑制剂。目前世界上应用最广泛的尿素，必须通过土壤中的尿激酶的酶解，转化成氨基甲酸铵，以铵态氮的形式被植物吸收。由于土壤中的尿激酶的活性很高，转化尿素释放铵态氮的速度很快，农作物来不及吸收，其中部分未被农作物吸收的铵态氮被土壤中的硝化菌（酶）转化成硝态氮，通过浸出和挥发引起大气和土壤环境变坏。3,4-二甲基吡唑磷酸盐可以和尿素以一定的比例配制成复合肥料，一方面可以抑制土壤中的硝化菌（酶）的活性，减慢铵态氮被土壤中的硝化菌（酶）转化成硝态氮的速度，从而提高尿素的利用率，增强肥效；另一方面还可以提供N、P等元素，起到较好的土壤改良和环境保护作用。
已有文献[JOC; 12; 1955; 1681]报道，3,4-二甲基吡唑的合成方法是用丁酮和异丙醇钠在甲酸异丙酯中反应制得中间体，再在氢氧化钠溶液中和水合肼反应生成3,4-二甲基吡唑，未见其报道3,4-二甲基吡唑磷酸盐的制备方法。该方法产品的收率不高（72%），所用溶剂价格较贵，操作复杂，并应用到大量乙醚，不适合大规模的工业化生产要求。已有专利US6022979报道的生产过程是以丁酮和甲酸甲酯为起始原料制在甲醇钠溶液中得中间体，或者在高压釜中用丁酮与一氧化碳经高压反应制得中间体，再分离出该中间体和一水合肼（100%）在硫酸溶液中反应生成3,4-二甲基吡唑，未见其报道3,4-二甲基吡唑磷酸盐的制备方法。该方法或是操作复杂，生产流程时间长，或是要求一定压力的反应，生产条件要求高，使用的原料一水合肼（100%）价高难得，极易发生副反应，并且副反应产物3-乙基吡唑难与产品分离，产品纯度不高，收率低（40~65%）。US6229022报道的生产过程中是用3-甲基-2-丁酮与水合肼为原料生成3,4-二甲基吡唑，未见其报道3,4-二甲基吡唑磷酸盐的制备方法。该生产过程使用的原料3-甲基-2-丁酮价格昂贵，反应中使用大量的硫酸，后处理操作困难，不适合大规模的工业化生产要求。目前国内未见3,4-二甲基吡唑极其磷酸盐的生产制备专利或文献报道。
发明内容
本发明的目的提供一种简单的工业化生产3,4-二甲基吡唑及其磷酸盐的方法。主要解决现有合成方法存在的生产工艺要求苛刻、使用原料价格昂贵等问题。本发明该工艺操作简便，成本低，收率高，反应条件易于实现大规模工业化生产。
本发明的技术方案为：一种工业化生产3,4-二甲基吡唑及其磷酸盐的方法，包括以下步骤：用2-丁酮和固体甲醛反应得到3-羟甲基-丁酮，再与肼盐反应得到3,4-二甲基吡唑，经与磷酸成盐得到3,4-二甲基吡唑磷酸盐。其反应式如下：
具体步骤：a) 将2-丁酮和固体甲醛在碱性水溶液反应，经蒸馏分离得到3-羟甲基-丁酮；b)第二步成环反应，3-羟甲基-丁酮与肼盐在酸性条件下反应，反应结束后体系经碱化，萃取，有机层蒸馏得到结构为式（I）的3,4-二甲基吡唑；c) 3,4-二甲基吡唑与磷酸成盐可得到纯度大于98%的3,4-二甲基吡唑磷酸盐产品。
步骤a) 2-丁酮和固体甲醛的反应在机械搅拌釜内进行，过量的2-丁酮作为反应溶剂使用。搅拌速度在20rpm~60rpm；热交换装置包括但不限于夹套循环冷冻装置和回流冷却装置，冷却介质包括但不限于冰水或氯化钙冷冻液。优选a)反应在常压下进行，将2-丁酮与固体甲醛（摩尔比为1∶1到5∶1）加入水中混合预冷到5~15℃，开始滴加碱性水溶液，最适合的滴加温度范围为8~12℃。碱水溶液滴加完成后，反应体系8~12℃保温反应1~4小时，最适合的保温反应时间为1小时。然后反应体系3~6℃保温反应12~24小时，最适合的保温反应时间为16~18小时。反应结束后，体系加入盐酸或硫酸水溶液调节pH6~7, 经常压蒸馏出过量的酮和水，残留物减压蒸馏得到3-羟甲基-丁酮（95~100℃/15mmHg）。步骤a)所用的碱性水溶液，为碱金属和碱土金属的氢氧化物水溶液，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁等水溶液。
步骤b)成环反应在机械搅拌釜内进行，搅拌速度在20rpm~40rpm；热交换装置包括但不限于夹套循环冷冻装置和回流冷却装置，冷却介质包括但不限于冰水或氯化钙冷冻液。反应在常压下，往肼盐水溶液加入酸（摩尔比为1∶1到6∶1）混合，升温到100~150℃，滴加3-羟甲基-丁酮，滴加时间为2~8小时，滴加完成后100~150℃反应12~24小时。反应结束后体系冷却，用氢氧化钠或氢氧化钾调节到碱性，萃取，有机相经减压蒸馏得到3,4-二甲基吡唑。步骤b)所用的肼盐为盐酸肼、硫酸肼或磷酸肼。优选盐酸肼或硫酸肼。步骤b)酸性条件所用的酸包括有机酸和无机酸，例如盐酸，硫酸，磷酸，醋酸。优选盐酸或硫酸。
步骤c) 把3,4-二甲基吡唑溶在溶剂中，滴加磷酸，搅拌，过滤得到3,4-二甲基吡唑磷酸盐。产品经高效液相检测，含量>98%。所述溶剂为水，各种醇类溶剂（包括但不限于甲醇，乙醇），四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺, 乙二醇单甲醚，乙二醇二甲醚，乙二醇单乙醚，乙二醇二乙醚，1,4-二氧六环， 乙腈等，或各种比例的一种以上上述溶剂的混合溶液。成盐过程温度为0~70℃，搅拌速度为20~30rpm，搅拌时间为30~60分钟。所得3,4-二甲基吡唑磷酸盐的总收率以2-丁酮的投料量计算为75~85%。
本发明的有益效果：在本发明中，整个反应流程对温度的要求不高（0~150℃），反应过程过量的2-丁酮可以实现回收套用；并且由于反应过程在水中进行，减少了后处理的操作难度；本发明同时提供了简易的产品精制工艺和溶剂回收流程。本发明具有反应条件温和，工艺简单，产品纯度高等特点，适合工业化生产。因此，相比其它现有专利，本发明的突出的实质性特点是由于以下几方面的改进：⑴反应过程在水溶液中进行，减少了后处理的操作难度。⑵反应过程中反应条件温和，并且易于操作，节约了大量成本。⑶反应后处理过程中采用的精制工艺操作简单，无需用到复杂的设备，产品纯度及收率得到很大提高（总收率为75-85%；纯度达到98%以上）。
具体实施方式
实施例1
1号反应釜中的生产工艺：
在1号反应釜中加入360 Kg的2-丁酮, 30 Kg的固体甲醛，90 Kg水，搅拌冷却到0~10℃，搅拌速度20rpm，滴加1 mol/L 的氢氧化钠水溶液90 Kg，控制滴加速度保持反应体系的温度在5~12℃。滴加完成后，反应体系常压8~12℃保温1小时，再在3~6℃保温18小时，加入1 mol/L 的硫酸水溶液调节pH=6.5~7。常压蒸馏，收集未反应的过量的2-丁酮（90℃/750 mmHg）。 残留物减压蒸馏收集96 Kg 3-羟甲基-丁酮（90~95℃/10 mmHg），气相检测纯度96%，收率90%。
2号反应釜中的生产工艺：
在常压下，往2号反应釜中加入硫酸肼130Kg，水180Kg，搅拌，搅拌速度20rpm，滴加浓硫酸100 Kg，搅拌升温到100℃，滴加3-羟甲基-丁酮96Kg, 反应体系的温度保持在100~120℃回流脱水，反应时间为18小时。反应体系温度到达140℃。反应结束后，冷却，用碱液调节pH9~10，加入乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸钠干燥进入3号反应釜备用。
3号反应釜中的生产工艺：
在常压下，3号反应釜中的料液经蒸馏回收大部分乙酸乙酯后，残留物经减压蒸馏，收集3，4-二甲基吡唑产品90 Kg (105~110℃/10mmHg)。产品纯度为96%，收率为90%。
4号反应釜中的生产工艺：
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑90 Kg（纯度为96%）, 无水乙醇500L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度20rpm，搅拌时间为15分钟。往上述溶液中滴加80%（质量百分浓度）磷酸115.5Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌30分钟。过滤，白色固体用50Kg冰乙醇漂洗，通过压滤分离，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐168 Kg，纯度为98.7%，收率为95%。
实施例2
1号反应釜中的生产工艺：
在1号反应釜中加入216 Kg的2-丁酮, 30 Kg的固体甲醛，90 Kg水，搅拌冷却到0~10℃，搅拌速度30rpm，滴加1 mol/L 的氢氧化钠水溶液80 Kg，控制滴加速度保持反应体系的温度在5~12℃。滴加完成后，反应体系常压8~12℃保温1小时，再3~6℃保温18小时，加入1 mol/L 的盐酸水溶液调节pH=6.5~7。常压蒸馏，收集未反应的过量的2-丁酮（90℃/750 mmHg）。 残留物减压蒸馏收集94 Kg 3-羟甲基-丁酮（90~95℃/10 mmHg），气相检测纯度96%，收率88%。
2号反应釜中的生产工艺：
在常压下，往2号反应釜中加入盐酸肼68.5Kg，浓盐酸400 Kg，搅拌，搅拌速度30rpm，搅拌升温到100℃，滴加3-羟甲基-丁酮94Kg, 反应体系的温度保持在100~120℃回流脱水，反应时间为16小时。反应体系温度到达130℃。反应结束后，冷却，用碱液调节pH9~10，加入乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸钠干燥进入3号反应釜备用。
3号反应釜中的生产工艺：
在常压下，3号反应釜中的料液经蒸馏回收大部分乙酸乙酯后，残留物经减压蒸馏，收集3，4-二甲基吡唑产品88 Kg (105~110℃/10mmHg)。产品纯度为96%，收率为88%。
4号反应釜中的生产工艺：
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑88 Kg （纯度为96%）, 无水甲醇500L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度30rpm，搅拌时间为20分钟。往上述溶液中滴加80%（质量百分浓度）磷酸113 Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌30分钟，过滤，白色固体用50Kg冰甲醇漂洗，通过离心甩滤分离，50℃真空干燥，得产品3，4-二甲基吡唑磷酸盐166.5Kg，纯度为98.4%，收率为96%。
实施例3
1号反应釜中的生产工艺：
在1号反应釜中加入108 Kg的2-丁酮, 30 Kg的固体甲醛，90 Kg水，搅拌冷却到0~10℃，搅拌速度30rpm，滴加1 mol/L 的氢氧化钠水溶液90 Kg，控制滴加速度保持反应体系的温度在5~12℃。滴加完成后，反应体系常压8~12℃保温1小时，再3~6℃保温18小时，加入1 mol/L 的盐酸水溶液调节pH=6.5~7。常压蒸馏，收集未反应的过量的2-丁酮（90℃/750 mmHg）。 残留物减压蒸馏收集89 Kg 3-羟甲基-丁酮（90~95℃/10 mmHg），气相检测纯度95%，收率83%。
2号反应釜中的生产工艺：
在常压下，往2号反应釜中加入硫酸肼110Kg，水100Kg，搅拌，滴加浓硫酸550 Kg，搅拌升温到100℃，滴加3-羟甲基-丁酮89Kg, 反应体系的温度保持在100~120℃回流脱水，反应时间为20小时。反应体系温度到达145℃。反应结束后，冷却，用碱液调节pH9~10，加入乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸钠干燥进入3号反应釜备用。
3号反应釜中的生产工艺：
在常压下，3号反应釜中的料液经蒸馏回收大部分乙酸乙酯后，残留物经减压蒸馏，收集3,4-二甲基吡唑产品77.5 Kg (105~110℃/10mmHg)。产品纯度为95%，收率为92%。
4号反应釜中的生产工艺：
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑77.5 Kg （纯度为95%）, 四氢呋喃350L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度30rpm，搅拌时间为20分钟。往上述溶液中滴加80%（质量百分浓度）磷酸94Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌40分钟，过滤，白色固体用50Kg冰四氢呋喃漂洗，50℃真空干燥，得产品3，4-二甲基吡唑磷酸盐146.6 Kg，纯度为99.5%，收率为98%。
实施例4
1号反应釜中的生产工艺：
在1号反应釜中加入72 Kg的2-丁酮, 30 Kg的固体甲醛，90 Kg水，搅拌冷却到0~10℃，搅拌速度30rpm，滴加1 mol/L 的氢氧化钾水溶液100 Kg，控制滴加速度保持反应体系的温度在5~12℃。滴加完成后，反应体系常压8~12℃保温1小时，再3~6℃保温18小时，加入1 mol/L 的盐酸水溶液调节pH=6.5~7。常压蒸馏，收集未反应的过量的2-丁酮（90℃/750 mmHg）。 残留物减压蒸馏收集93 Kg 3-羟甲基-丁酮（90~95℃/10 mmHg），气相检测纯度95%，收率87%。
2号反应釜中的生产工艺：
在常压下，往2号反应釜中加入85%磷酸（质量百分浓度）315 Kg，水50Kg,磷酸肼120Kg，搅拌，升温到100℃，滴加3-羟甲基-丁酮93Kg, 反应体系的温度保持在100~120℃回流脱水，反应时间为20小时。反应体系温度到达145℃。反应结束后，冷却，用碱液调节pH9~10，加入乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸钠干燥进入3号反应釜备用。
3号反应釜中的生产工艺：
在常压下，3号反应釜中的料液经蒸馏回收大部分乙酸乙酯后，残留物经减压蒸馏，收集3，4-二甲基吡唑产品80 Kg (105~110℃/10mmHg)。产品纯度为95%，收率为95%。
4号反应釜中的生产工艺：
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑80 Kg（纯度为95%）, 二甲基甲酰胺300L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度30rpm，搅拌时间为10分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸87Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌40分钟，过滤，白色固体用50Kg冰乙醇漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐148.7 Kg，纯度为99.2%，收率为96%。
实施例5
1号反应釜中的生产工艺：
在1号反应釜中加入72 Kg的2-丁酮, 30 Kg的固体甲醛，90 Kg水，搅拌冷却到0~10℃，搅拌速度20rpm，滴加1 mol/L 的氢氧化钾水溶液100 Kg，控制滴加速度保持反应体系的温度在5~12℃。滴加完成后，反应体系常压8~12℃保温1小时，再3~6℃保温16小时，加入1 mol/L 的盐酸水溶液调节pH=6.5~7。常压蒸馏，收集未反应的过量的2-丁酮（90℃/750 mmHg）。 残留物减压蒸馏收集93 Kg 3-羟甲基-丁酮（90~95℃/10 mmHg），气相检测纯度95%，收率87%。
2号反应釜中的生产工艺：
在常压下，往2号反应釜中加入硫酸肼110Kg，水160Kg，搅拌，滴加浓硫酸180 Kg，搅拌升温到100℃，滴加3-羟甲基-丁酮93Kg, 反应体系的温度保持在100~120℃回流脱水，反应时间为20小时。反应体系温度到达145℃。反应结束后，冷却，用碱液调节pH9~10，加入乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸钠干燥进入3号反应釜备用。
3号反应釜中的生产工艺：
在常压下，3号反应釜中的料液经蒸馏回收大部分乙酸乙酯后，残留物经减压蒸馏，收集3，4-二甲基吡唑产品80 Kg (105~110℃/10mmHg)。产品纯度为96%，收率为96%。
4号反应釜中的生产工艺：
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑80 Kg（纯度为96%）, 乙二醇单甲醚350L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度30rpm，搅拌时间为20分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸92.3 Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌30分钟，过滤，白色固体用50Kg冰乙二醇单甲醚漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐152Kg，纯度为98.8%，收率为97%。
实施例6
1号反应釜中的生产工艺：
在1号反应釜中加入360 Kg的2-丁酮, 30 Kg的固体甲醛，90 Kg水，搅拌冷却到0~10℃，搅拌速度30rpm，滴加1 mol/L 的氢氧化钠水溶液100 Kg，控制滴加速度保持反应体系的温度在5~12℃。滴加完成后，反应体系常压8~12℃保温1小时，再3~6℃保温16小时，加入1 mol/L 的盐酸水溶液调节pH=6.5~7。常压蒸馏，收集未反应的过量的2-丁酮（90℃/750 mmHg）。 残留物减压蒸馏收集98 Kg 3-羟甲基-丁酮（90~95℃/10 mmHg），气相检测纯度95%，收率92%。
2号反应釜中的生产工艺：
在常压下，往2号反应釜中加入硫酸肼110Kg，水160Kg，搅拌，滴加浓硫酸380 Kg，搅拌升温到100℃，滴加3-羟甲基-丁酮98Kg, 反应体系的温度保持在100~120℃回流脱水，反应时间为16小时。反应体系温度到达140℃。反应结束后，冷却，用碱液调节pH9~10，加入乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸钠干燥进入3号反应釜备用。
3号反应釜中的生产工艺：
在常压下，3号反应釜中的料液经蒸馏回收大部分乙酸乙酯后，残留物经减压蒸馏，收集3，4-二甲基吡唑产品84 Kg (105~110℃/10mmHg)。产品纯度为95%，收率为95%。
4号反应釜中的生产工艺：
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑84 Kg（纯度为95%）, 乙二醇二甲醚350L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度30rpm，搅拌时间为20分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸96Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌30分钟，过滤，白色固体用30Kg冰乙二醇二甲醚漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐150.1Kg，纯度为98.5%，收率为98%。
实施例7
丁酮的回收套用
1号反应釜中的生产工艺：
在1号反应釜中加入216 Kg的回收的2-丁酮, 30 Kg的固体甲醛，90 Kg水，搅拌冷却到0~10℃，搅拌速度20rpm，滴加1 mol/L 的氢氧化钠水溶液100 Kg，控制滴加速度保持反应体系的温度在5~12℃。滴加完成后，反应体系常压8~12℃保温1小时，再3~6℃保温18小时，加入1 mol/L 的盐酸水溶液调节pH=6.5~7。常压蒸馏，收集未反应的过量的2-丁酮（90℃/750 mmHg）。 残留物减压蒸馏收集96 Kg 3-羟甲基-丁酮（90~95℃/10 mmHg），气相检测纯度94%，收率90%。
2号反应釜中的生产工艺：
在常压下，往2号反应釜中加入硫酸肼110Kg，水160Kg，搅拌，滴加浓硫酸198 Kg，搅拌升温到100℃，滴加3-羟甲基-丁酮96Kg, 反应体系的温度保持在100~120℃回流脱水，反应时间为16小时。反应体系温度到达140℃。反应结束后，冷却，用碱液调节pH9~10，加入乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸钠干燥进入3号反应釜备用。
3号反应釜中的生产工艺：
在常压下，3号反应釜中的料液经蒸馏回收大部分乙酸乙酯后，残留物经减压蒸馏，收集3，4-二甲基吡唑产品82 Kg (105~110℃/10mmHg)。产品纯度为95%，收率为95%。
4号反应釜中的生产工艺：
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑82 Kg（纯度为95%）, 无水乙醇350L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度30rpm，搅拌时间为10分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸93.5 Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌50分钟，过滤，白色固体用50Kg冰乙醇漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐147.3 Kg，纯度为98.2%，收率为98%。
实施例8
4号反应釜中用不同溶剂进行成盐生产
实施例8-1
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑100 Kg（纯度为96%）, 二甲基乙酰胺350L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度15rpm，搅拌时间为10分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸121Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌50分钟，过滤，白色固体用50Kg冰乙醇漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐187.3 Kg，纯度为98.4%，收率为95%。
实施例8-2
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑100 Kg（纯度为96%）, 乙二醇单乙醚450L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度30rpm，搅拌时间为10分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸115Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌30分钟，过滤，白色固体用50Kg冰乙二醇单乙醚漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐185.1 Kg，纯度为98.5%，收率为94%。
实施例8-3
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑100 Kg（纯度为96%）, 乙二醇二乙醚350L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度30rpm，搅拌时间为10分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸145Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌40分钟，过滤，白色固体用50Kg冰乙二醇二乙醚漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐193 Kg，纯度为98.5%，收率为98%。
实施例8-4
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑100 Kg（纯度为96%）, 二氧六环300L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度20rpm，搅拌时间为20分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸110Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌40分钟，过滤，白色固体用50Kg冰乙醇漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐181Kg，纯度为98.6%，收率为92%。
实施例8-5
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑100 Kg（纯度为96%）, 乙腈300L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度20rpm，搅拌时间为20分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸115Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌40分钟，过滤，白色固体用50Kg冰乙醇漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐185Kg，纯度为98.6%，收率为94%。
实施例8-6
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑100 Kg（纯度为96%）, 无水乙醇100L， 二氧六环250L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度20rpm，搅拌时间为20分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸115Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌40分钟，过滤，白色固体用50Kg冰乙醇漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐183.1Kg，纯度为98.7%，收率为93%。
实施例8-7
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑100 Kg（纯度为96%）, 无水乙醇100L，乙二醇二乙醚250L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度20rpm，搅拌时间为20分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸110Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌40分钟，过滤，白色固体用50Kg冰乙醇漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐187.4Kg，纯度为98.5%，收率为95%。
实施例8-8
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑100 Kg（纯度为96%）, 二甲基甲酰胺100L，乙二醇二甲醚250L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度20rpm，搅拌时间为20分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸110Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌40分钟，过滤，白色固体用50Kg冰乙醇漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐181.5Kg，纯度为98.5%，收率为92%。
实施例8-9
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑100 Kg（纯度为96%）, 二甲基乙酰胺100L，乙二醇二乙醚100L，无水乙醇200L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度20rpm，搅拌时间为20分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸115Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌40分钟，过滤，白色固体用50Kg冰乙醇漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐183.5Kg，纯度为98.4%，收率为93%。
实施例8-10
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑100 Kg（纯度为96%）, 无水甲醇100L，乙二醇单乙醚50L，乙二醇二乙醚250L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度20rpm，搅拌时间为20分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸120Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌40分钟，过滤，白色固体用50Kg冰甲醇漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐185Kg，纯度为98.6%，收率为94%。
实施例8-11
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑100 Kg（纯度为96%）, 无水乙醇200L，乙腈200L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度20rpm，搅拌时间为20分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸120Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌40分钟，过滤，白色固体用50Kg冰乙醇漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐187.7 Kg，纯度为98.2%，收率为95%。
实施例8-12
在常温下，往4号反应釜中加入3,4-二甲基吡唑100 Kg（纯度为96%）, 无水乙醇200L，四氢呋喃200L，搅拌得到澄清溶液，搅拌速度20rpm，搅拌时间为20分钟。往上述溶液中滴加85%（质量百分浓度）磷酸115Kg，体系的温度保持在20~30℃。磷酸滴加完成后，体系0~5℃冷冻搅拌40分钟，过滤，白色固体用50Kg冰乙醇漂洗，50℃真空干燥，得产品3,4-二甲基吡唑磷酸盐189 Kg，纯度为98.5%，收率为96%。
以上对本发明提供的工业化生产3,4-二甲基吡唑及其磷酸盐的方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及核心思想，因此，上述实施例内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (15)
1.一种工业化生产3,4-二甲基吡唑的方法，其特征是包括以下步骤：a) 将2-丁酮和固体甲醛在碱性水溶液中反应，经蒸馏分离得到3-羟甲基-丁酮；b)第二步成环反应，3-羟甲基-丁酮与肼盐在酸性条件下反应，反应结束后体系经碱化，萃取，有机层经减压蒸馏得到的3,4-二甲基吡唑。
2.一种工业化生产3,4-二甲基吡唑磷酸盐的方法，其特征是包括以下步骤：a) 将2-丁酮和固体甲醛在碱性水溶液反应，经蒸馏分离得到3-羟甲基-丁酮；b)第二步成环反应，3-羟甲基-丁酮与肼盐在酸性条件下反应，反应结束后体系经碱化，萃取，有机层经减压蒸馏得到3,4-二甲基吡唑；c) 3,4-二甲基吡唑与磷酸成盐可得到3,4-二甲基吡唑磷酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是步骤a) 2-丁酮与固体甲醛摩尔比为1∶1到5∶1。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是步骤a)反应在常压下，在机械搅拌釜内进行，搅拌速度在20rpm~60rpm。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是步骤a)所用的碱性水溶液为碱金属和碱土金属的氢氧化物水溶液。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是步骤a) 碱性水溶液需滴加，滴加温度范围为8~12℃；碱水溶液滴加完成后，反应体系8~12℃保温反应1~4小时，然后反应体系3~6℃保温反应12~24小时。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征是碱水溶液滴加完成后，反应体系8~12℃保温反应1小时，然后反应体系3~6℃保温反应16~18小时。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是步骤b)成环反应在常压下，在机械搅拌釜内进行，搅拌速度在20rpm~40rpm。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是步骤b) 所用的肼盐为盐酸肼、硫酸肼或磷酸肼中的一种；步骤b) 所述的酸性条件指的是盐酸、硫酸或磷酸中的一种。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是步骤b)反应中所用肼盐与酸的摩尔比为1∶1到6∶1。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是步骤b) 滴加3-羟甲基-丁酮的反应体系温度为到100~150℃，滴加时间为2~8小时，滴加完成后反应体系100~150℃反应12~24小时。
12.根据权利要求2所述的方法，其特征是步骤c)所用的溶剂为水、醇类溶剂、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚、1,4-二氧六环或乙腈中的一种或一种以上上述溶剂的混合溶液。
13.根据权利要求2所述的方法，其特征是步骤c)反应体系温度为0~70℃。
14.根据权利要求2所述的方法，其特征是步骤c)磷酸与3,4-二甲基吡唑摩尔比为1.05∶1到1∶1.05。
15.根据权利要求2所述的方法，其特征是步骤c)通过压滤或离心甩滤分离出3,4-二甲基吡唑磷酸盐。
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